專利名稱：取代的吡咯烷－2－酮的制作方法
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及新的3，5-二取代的吡咯烷-2-酮化合物、其制備方法、其作為藥物的應(yīng)用、其在診斷中的應(yīng)用、其用作PET配體的應(yīng)用和包含該類化合物的藥物或診斷組合物以及與所說化合物、其制造和應(yīng)用有關(guān)的其它方面。

背景技術(shù)：
α-7煙堿樣乙酰膽堿受體激動劑可用于治療精神障礙如精神分裂癥、躁狂、抑郁和焦慮，并且可用于治療神經(jīng)變性病癥如老年癡呆、阿耳茨海默氏病以及其它智力損傷病癥，如注意缺陷多動障礙(ADHD)；帕金森氏病、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮性側(cè)索硬化以及多發(fā)性硬化和其它下述病癥。
本發(fā)明要解決的問題是要提供新型的具有有利藥學(xué)性質(zhì)的α-7-煙堿樣乙酰膽堿受體激動劑(α7煙堿樣乙酰膽堿受體激動劑或α7-nAChR激動劑)。
本發(fā)明的一般描述 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一類新的以3，5-二取代的吡咯烷-2-酮化合物和/或其一種或多種鹽為基礎(chǔ)的α7-nAChR結(jié)合性化合物。
在這些化合物的有利性質(zhì)中，其具有良好的作為α7-nAChR激動劑的活性，并且對于其它受體如人肌肉煙堿能(nicotinergic)受體、α3β4煙堿能受體和/或尤其是-α4β2煙堿能受體而言，其作為激動劑或拮抗劑的活性足夠低。
本發(fā)明的詳細(xì)描述 本發(fā)明尤其涉及式I的(3，5-二取代的吡咯烷-2-酮)化合物和/或其鹽(優(yōu)選其可藥用的鹽)，
其中 R1是氫或未取代或取代的低級烷基， R2是未取代或取代的芳基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的烷基、取代的鏈烯基或未取代或取代的炔基， R3和R4彼此獨立地是未取代或取代的烷基，或者 NR3R4是未取代或取代的雜環(huán)，并且 n是1或2。
除非特別說明，否則在本發(fā)明說明書中所用的一般術(shù)語和名稱優(yōu)選地具有下面的含義(其中在各情況中，可以獨立或者聯(lián)合地用更具體的定義替換更一般的術(shù)語以定義本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案) 術(shù)語“低級”或“C1-C7-”定義了一種具有最多7個并且包括7個，尤其是最多4個并且包括4個碳原子的部分，所說的部分是直鏈或支鏈的。低級或C1-C7-烷基例如是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，或還可以是正戊基、正己基或正庚基。
在存在取代基的情況中，例如在選自烷基、芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、碳環(huán)和雜環(huán)的“被取代的”部分的情況中，只要在化學(xué)上可能，則取代基有利地選自烷基，優(yōu)選C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基(尤其是正己基)；環(huán)烷基，尤其是C3-C8-環(huán)烷基，如環(huán)戊基或環(huán)己基；苯基或(1-或2-)萘基，其各自是未取代的或被一個或多個，尤其是最多3個選自C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、鹵代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、硝基、氰基和鹵素，如氟、氯或溴的取代基所取代；未取代的、被C1-C7-烷氧基或鹵素取代的苯基-C1-C7-烷基如芐基、二(甲氧基)芐基或氯芐基；羥基；羥基-C1-C7-烷基，如羥基甲基；烷氧基，優(yōu)選C1-C7-烷氧基，尤其是甲氧基、乙氧基或正己氧基；苯氧基；烷酰氧基，尤其是C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基；C1-C7-烷酰硫基，如甲硫基；鹵素；氨基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基，如二甲基氨基；C1-C7-烷酰基氨基，如乙?；被?；C1-C7-烷酰基，如乙?；?；羧基；C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基；氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲?；籆1-C7-烷基磺?；?，如甲磺酰基；氨磺?；?；具有5至7個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或飽和的具有一至三個選自O(shè)、N(或NH)和S的雜原子的雜環(huán)基或者與苯環(huán)稠合的該類雜環(huán)基，其未被取代或被最多三個獨立地選自鹵素如氯和C1-C7-烷基如甲基的部分所取代，例如吡咯烷基，如吡咯烷-1-基、噻吩基，如噻吩-2-基或噻吩-3-基、鹵代-噻吩基，如3-氯-噻吩-2-基、噻唑基，如2-噻唑基、C1-C7-烷基-取代的噻唑基，如2-甲基-噻唑-4-基、吡啶基，如吡啶-2-或吡啶-3-基、吲哚基，如吲哚-4-基、C1-C7-烷基吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、喹啉基，如喹啉-5-基或喹啉-8-基、苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基或苯并呋喃-5-基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基、2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，如3，4-(-O-CH2-O-)苯基、2，1，3-苯并_二唑基，如3，4-(＝N-O-N＝)苯基、2，1，3-苯并噻二唑基，如3，4-(＝N-S-N＝)苯基；以及在芳基取代基的情況中，與芳基環(huán)的兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體優(yōu)選地選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝(在這里以及以下提到的各種情況中，具有兩個而不是苯并部分的三個共軛雙鍵，從而一起形成2，1，3-苯并_二唑基)和＝N-S-N＝(在這里以及以下提到的各種情況中，具有兩個而不是苯并部分的三個共軛雙鍵，從而一起形成了2，1，3-苯并噻二唑基)。在前面和隨后的內(nèi)容中提及“取代的”部分的情況中，在本發(fā)明第一個優(yōu)選的實施方案中，所說的取代基選自一個或多個，尤其是最多三個獨立地選自這些取代基的取代基。在任何雜環(huán)基部分或雜環(huán)的情況中提及“不飽和的”時，其指的是存在最大數(shù)目的非累積雙鍵。
未取代或取代的烷基R1或R2優(yōu)選地是未取代的或優(yōu)選地被(尤其是在末端碳原子上被)一個或多個，優(yōu)選一個以上關(guān)于“被取代的”所描述的取代基所取代的C1-C7-烷基，所說的取代基優(yōu)選獨立地選自 未取代或取代的芳基，尤其是未取代或取代的苯基或未取代或取代的萘基，其中所說的取代基優(yōu)選地選自C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基(尤其是正己基)；苯基或(1-或2-)萘基，其各自是未取代的或被一個或多個，尤其是最多三個選自烷基，優(yōu)選C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、烷氧基，優(yōu)選C1-C7-烷氧基，如甲氧基或乙氧基、鹵代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、硝基、氰基和鹵素，如氟、氯或溴的取代基所取代；鹵代-低級烷基，如三氟甲基、硝基、氰基、羥基；羥基-C1-C7-烷基，如羥基甲基；烷酰氧基，尤其是C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基；鹵素，尤其是氟、氯或溴；氨基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基，如二甲基氨基；C1-C7-烷?；被缫阴；被籆1-C7-烷?；?，如乙酰基；羧基；C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基；氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲?；籆1-C7-烷基磺?；缂谆酋；话被酋；慌c芳基環(huán)中的兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體優(yōu)選地選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；以及 未取代或取代的雜環(huán)基，尤其是具有5至7個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或飽和的具有一至三個選自O(shè)、N(或NH)和S的雜原子的雜環(huán)基或者與苯環(huán)稠合的該類雜環(huán)基，它是未取代的或被最多三個獨立地選自鹵素如氯和C1-C7-烷基如甲基的部分所取代，例如噻吩基，尤其是噻吩-2-基或噻吩-3-基、噻唑基，如2-噻唑基、吡啶基，如吡啶-2-或吡啶-3-基、苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基、吲哚基，如吲哚-4-基、C1-C7-烷基-吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基或苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基。
在未取代或取代的芳基中，芳基優(yōu)選地是具有6至14個環(huán)碳原子的單、二或三環(huán)的芳族烴基，尤其是苯基、萘基或芴基，其各自是未取代的或被一個或多個，尤其是1至3個優(yōu)選地選自以上關(guān)于“被取代的”所描述的取代基(單價或二價結(jié)合的)的取代基所取代。就R2而言，未取代或取代的芳基優(yōu)選地是萘基或者尤其是苯基，其各自是未取代的或被一個或多個，尤其是最多三個獨立地選自下面的部分所取代烷基，優(yōu)選C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基(尤其是正己基)；環(huán)烷基，尤其是C3-C8-環(huán)烷基，如環(huán)戊基或環(huán)己基；未取代的、被鹵素和/或C1-C7-烷氧基取代的苯基-或萘基-C1-C7-烷基，如芐基或2，4-二甲氧基芐基；鹵代-低級烷基，如三氟甲基；硝基；氰基；苯基或(1-或2-)萘基，其中的苯基或萘基優(yōu)選存在于所述取代的芳基用于同分子的剩余部分結(jié)合的鍵的對位并且是未取代的或被一個或多個，尤其是最多三個選自下列的取代基所取代C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、鹵代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、苯氧基、C1-C7-烷硫基，如甲硫基、硝基、氰基、鹵素，如氟、氯或溴，以及與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體優(yōu)選地選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；羥基；羥基-C1-C7-烷基，如羥基甲基；烷氧基，優(yōu)選C1-C7-烷氧基，尤其是甲氧基、乙氧基或正己氧基；鹵代-低級烷氧基，如三氟甲氧基；苯氧基；烷酰氧基，尤其是C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基；鹵素，如氟、氯或溴；氨基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基，如二甲基-氨基；C1-C7-烷?；被?，如乙?；被?；C1-C7-烷?；缫阴；?；羧基；C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基；氨基甲?；-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基；氨磺?；?；C1-C7-烷基磺?；缂谆酋；慌c芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體優(yōu)選地選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；和具有3至10個，尤其是5至7個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或飽和的具有一至三個選自O(shè)、N(或NH)和S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)基或者與苯環(huán)稠合的該類雜環(huán)基，并且其是未取代的或被最多三個獨立地選自鹵素如氯和C1-C7-烷基如甲基的部分所取代；例如吡咯烷基，如吡咯烷-1-基、噻吩基，如噻吩-2-基或噻吩-3-基、鹵代-噻吩基，如3-氯-噻吩-2-基、噻唑基，如2-噻唑基、C1-C7-烷基-取代的噻唑基，如2-甲基-噻唑-4-基、吡啶基，如吡啶-2-或吡啶-3-基、苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基或苯并呋喃-5-基、吲哚基，如吲哚-4-基、C1-C7-烷基-吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、喹啉基，如喹啉-5-基或喹啉-8-基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基、2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，如3，4-(-O-CH2-O-)苯基、2，1，3-苯并_二唑基，如3，4-(＝N-O-N＝)苯基、或2，1，3-苯并噻二唑基，如3，4-(＝N-O-N＝)苯基。
未取代或取代的環(huán)烷基優(yōu)選地是C3-C8-環(huán)烷基，如環(huán)戊基或環(huán)己基或尤其是環(huán)丙基，其中，如果存在取代基的話(其是優(yōu)選的情況)，優(yōu)選存在一個選自上面所定義的未取代或取代的芳基，尤其是未取代或者被一個或多個，尤其是最多三個鹵素取代基，尤其是氟、氯或溴取代的苯基的取代基。
就未取代或取代的雜環(huán)基而言，雜環(huán)基優(yōu)選地是具有3至8個、優(yōu)選5至7個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或飽和的具有一至三個選自O(shè)、N(或NH)和S的雜原子的雜環(huán)基或者與苯環(huán)稠合的該類雜環(huán)基，并且其是未取代的或被最多三個獨立地選自以上“取代基”項下所提到的基團(tuán)所取代；未取代或取代的雜環(huán)基優(yōu)選地是未取代或取代的選自吡咯烷基，如吡咯烷-1-基、咪唑基(十分優(yōu)選)，如咪唑-2-基、噻吩基(十分優(yōu)選)，如噻吩-2-基、噻唑基(十分優(yōu)選)，如2-噻唑基、吡啶基，如吡啶-2-或吡啶-3-基、吲哚基，如吲哚-4-基、喹啉基，如喹啉-5-基或喹啉-8-基、苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基或苯并呋喃-5-基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基或苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基的部分；其中未取代或取代的雜環(huán)基尤其是選自 (a)未取代或取代的噻吩基，如噻吩-3-基或尤其是噻吩-2-基、鹵代-噻吩基，如5-溴-噻吩-2-基、C1-C7-烷基噻吩基，如5-甲基-噻吩-2-基、(未取代或取代的芳基)-噻吩基，尤其是4-或5-(未取代或取代的苯基或萘基)-噻吩-2-基，其中苯基或萘基取代基的定義如上面“取代基”項下所述，優(yōu)選地是一個或多個，尤其是最多兩個獨立地選自下列的取代基鹵素，如氟、氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基、鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、C1-C7-烷氧基、鹵代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、硝基、氰基以及與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝、以及被上面所定義的未取代或鹵代或C1-C7-烷基-取代的雜環(huán)基取代的噻吩基，尤其是噻吩基，如噻吩-2-基或噻吩-3-基、氯-噻吩基，如3-氯-噻吩-2-基、吡啶基，如吡啶-3-基、噻唑基，如噻唑-4-基、C1-C7-噻唑基，如2-甲基-噻唑-4-基、喹啉基，如喹啉-5-基或喹啉-8-基，或苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基； (b)未取代或取代的噻唑基，尤其是未取代或取代的噻唑-5-基，其中取代基的定義如“取代基”項下所述，尤其是一個或多個，優(yōu)選最多三個，最優(yōu)選一個獨立地選自下面的取代基(i)未取代或取代的芳基(尤其是在(未取代或取代的芳基或未取代或取代的芳基-C1-C7-烷基)-噻唑(尤其是-5-)基，更尤其是2-(未取代或取代的苯基、苯基-C1-C7-烷基(尤其是芐基)或萘基)-噻唑-5-基，其中芳基或尤其是苯基或萘基取代基的定義如上所述的情況中，優(yōu)選地有一個或多個，尤其是最多兩個獨立地選自下列的取代基鹵素，如氟、氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基、鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、C1-C7-烷氧基、鹵代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、硝基、氰基以及與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；(ii)上面所定義的雜環(huán)基，尤其是噻吩基，如噻吩-2-基或噻吩-3-基、氯-噻吩基，如3-氯-噻吩-2-基、吡啶基，如吡啶-3-基、噻唑基，如噻唑-4-基、C1-C7-噻唑基，如2-甲基-噻唑-4-基、喹啉基，如喹啉-5-基或喹啉-8-基或苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基；和(iii)未取代或取代的芳基-C1-C7-烷基，如未取代或取代的芐基，其中所說的取代基優(yōu)選地選自上述的那些取代基，尤其是鹵素，如氯、C1-C7烷氧基，如甲氧基；和 (c)未取代或(尤其是單-或二-)取代的咪唑基，尤其是未取代或在1-氮上取代的4-或5-取代的咪唑-2-基，其中4-或5-取代基優(yōu)選地選自未取代和取代的芳基，尤其是苯基，其中芳基，尤其是苯基的取代基優(yōu)選地選自鹵素，如氯、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、以及與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-和-O-CH2-CH2-O-，并且如果存在的話，所說的1-氮取代基優(yōu)選地選自芳基-C1-C7-烷基，如芐基，其中所說的芳基或尤其是苯環(huán)是未取代的或被一個或多個取代基，尤其是最多三個取代基，優(yōu)選C1-C7-烷氧基，如甲氧基所取代。
未取代或取代的烷基R2優(yōu)選地是上面所定義的未取代或取代的烷基。優(yōu)選地是被未取代或取代的芳基，尤其是未取代或取代的苯基或萘基在末端取代的乙基，其中的取代基，優(yōu)選一個或多個，尤其是最多三個取代基獨立地選自上面“取代基”項下所述的取代基，尤其是選自鹵素，如氟、氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基或叔丁基、鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、鹵代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、羥基、羥基-C1-C7-烷基，如羥基甲基、硝基、氰基、氨基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基，如二甲基氨基、N-C1-C7-烷?；被?，如乙?；被?、C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基、C1-C7-烷?；缫阴；Ⅳ然?、C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基、氨基甲?；-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，如N，N-二(乙基)-氨基甲?；被酋；?、苯基；與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；和未取代或取代的上面所定義的雜環(huán)基，尤其是吡啶基，如吡啶-2-基或吡啶-3-基、噻唑基，如噻唑-2-基、吲哚基，如吲哚-5-基、C1-C7-烷基-吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、苯并呋喃基，如5-苯并呋喃基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基、或苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基。
取代的鏈烯基R2優(yōu)選地是C2-C4-鏈烯基，尤其是乙烯基，其在末端被未取代或取代的芳基，尤其是未取代或取代的苯基所取代(其中所說的芳基或苯基的取代基優(yōu)選地是最多三個鹵素取代基，如氯)，并且在1-位(與式I中的中央吡咯烷酮環(huán)相結(jié)合的碳)上攜帶氫或C1-C7-烷基；從而使得其雙鍵就末端取代基和式I中的中央吡咯烷酮環(huán)而言為順，反-或優(yōu)選地為反式-并且最優(yōu)選地為順式-構(gòu)型。
未取代或取代的炔基R2優(yōu)選地是未取代或者優(yōu)選被取代的(尤其是被末端取代的)C2-C4-炔基，尤其是乙炔基(H-C≡C-)，在取代的情況中，其被未取代或取代的芳基，尤其是未取代或取代的苯基或萘基所取代，其中的取代基，優(yōu)選一個或多個，尤其是最多三個取代基優(yōu)選獨立地選自上面“取代基”項下所述的取代基，尤其是選自鹵素，如氟、氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基或叔丁基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、羥基、羥基-C1-C7-烷基，如羥基甲基、氰基、氨基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基，如二甲基氨基、N-C1-C7-烷?；被?，如乙酰基氨基、C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基、C1-C7-烷酰基，如乙酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基、氨基甲?；?，N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲?；?、氨磺酰基、苯基以及與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝所取代；或者被未取代或取代的上面所定義的雜環(huán)基，尤其是吡啶基，如吡啶-2-基或吡啶-3-基、噻唑基，如噻唑-2-基、吲哚基，如吲哚-5-基、C1-C7-烷基-吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、苯并呋喃基，如5-苯并呋喃基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基或苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基所取代。
在R3和R4彼此獨立地是未取代或取代的低級烷基的情況中，優(yōu)選甲基、正丙基或尤其是乙基。
未取代或取代的雜環(huán)NR3R4優(yōu)選地是具有(包括與其結(jié)合的氮)3至10個環(huán)原子，更優(yōu)選5至7個環(huán)原子的環(huán)，該環(huán)是未取代的或被一個或多個上面“取代基”項下所述的取代基所取代，優(yōu)選被最多三個選自C1-C7-烷基如甲基和苯基的取代基所取代；其中最多兩個，優(yōu)選最多一個環(huán)原子是選自N、O和S的雜原子；并且該環(huán)是飽和的或者包含一個或多個雙鍵；并且其優(yōu)選地是1，2，3，4-異喹啉基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、N-吡咯烷基、N-(4-苯基)-1，2，3，4-四氫吡啶基或優(yōu)選地是N-吡咯烷基、N-氮雜環(huán)庚烷基或尤其是N-哌啶基。
符號n表示1或2，優(yōu)選地表示1。
由于在式I的化合物及其鹽中存在不對稱碳原子，所以該化合物可以以光學(xué)活性形式如獨立的對映異構(gòu)體形式或兩種或多種光學(xué)異構(gòu)體混合物的形式存在，例如可以為外消旋混合物或非對映異構(gòu)體形式。所有光學(xué)異構(gòu)體以及其包括外消旋混合物在內(nèi)的混合物都是本發(fā)明的一部分。此外，由于中央吡咯烷酮環(huán)形成的使得取代基R2和R3R4N-(CH2)n-彼此相對而言為E-或Z-形式(反式或順式)的平面以及還可能存在的另外的雙鍵或至少部分不飽和的環(huán)(當(dāng)其存在時，也可以為E-或Z-形式(順式或反式))，所以式I的化合物還可以各順式和反式異構(gòu)體混合物的形式存在，或者優(yōu)選地在所涉及的鍵或環(huán)上僅為這些形式中的一種。所說的化合物就吡咯烷酮環(huán)取代基而言優(yōu)選地為Z(順式)-形式。
式I化合物的鹽，尤其是酸加成鹽(如果在式I的化合物中存在堿性基團(tuán)，如攜帶R3和R4的氮或者存在氨基的話)、與堿形成的鹽(如果在式I的化合物中存在酸性基團(tuán)，如膦酰甲基(phosponomethyl)部分的話)，或者，在存在多個成鹽基團(tuán)的情況中，其還可以為混合鹽或內(nèi)鹽。這些鹽尤其是式I化合物可藥用的鹽。酸加成鹽例如是由具有攜帶R3和R4的堿性氮基團(tuán)的式I化合物形成的，例如其與無機酸，例如氫鹵酸，如鹽酸、硫酸或磷酸形成的鹽，或者與有機羧酸、磺酸、硫酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸，例如乙酸、甲磺酸、N-環(huán)己基磺酸(形成環(huán)己烷氨基磺酸鹽)形成的鹽或者與其它酸性有機化合物，如抗壞血酸形成的鹽。式I化合物中的酸性基團(tuán)，如羧基可以例如與適宜的堿形成鹽，如得自元素周期表第Ia、Ib、IIa和IIb族金屬的無毒的金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，或堿土金屬鹽，例如鎂鹽或鈣鹽，還可以是鋅鹽或銨鹽，并且還可以是與氨或有機胺或季銨化合物形成的鹽。既具有酸性基團(tuán)又具有堿性基團(tuán)的式I的化合物還可以形成內(nèi)鹽。對于制造、分離和/或純化而言，還可以使用不可藥用的鹽，例如高氯酸鹽或吡啶甲酸鹽。
當(dāng)在這里提及化合物(尤其是式I的化合物)時，在存在成鹽基團(tuán)的情況中，如果沒有明確指出，則其總是指游離化合物和/或其鹽，并且還包括該類化合物或鹽的溶劑化物，例如，水合物。
當(dāng)進(jìn)行體外實驗和用動物進(jìn)行試驗時，在下文被稱為本發(fā)明化合物的本發(fā)明的化合物以及其可藥用鹽的酸加成鹽表現(xiàn)出有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，因此可被用作藥物。
因此，發(fā)現(xiàn)新型3，5-二取代的吡咯烷-2-酮化合物是nAChR的膽堿能配體。此外，本發(fā)明優(yōu)選的化合物還表現(xiàn)出選擇性α7-nAChR活性。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物特別是所說受體的激動劑、部分激動劑、拮抗劑或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
由于其藥理學(xué)性質(zhì)，所以預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于治療許多疾病或病況如CNS相關(guān)疾病、PNS相關(guān)疾病、涉及炎癥的疾病、疼痛和由于化學(xué)物質(zhì)濫用而造成的戒斷癥狀；與CNS相關(guān)的疾病或病況包括泛化性焦慮癥、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)和記憶力缺陷和機能障礙、阿耳茨海默氏病、ADHD、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、ALS、prionic神經(jīng)變性病癥如Cretzfeld-Jacob病和庫魯病、Gilles de la Tourette’s綜合征、精神病、抑郁和抑郁性病癥、躁狂、躁郁癥、精神分裂癥、精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷、強迫癥、恐慌癥、進(jìn)食障礙、發(fā)作性睡眠、AIDS-癡呆、老年癡呆、與年齡有關(guān)的輕度認(rèn)知機能障礙、孤獨癥、誦讀困難、遲發(fā)性運動障礙、癲癇、和驚厥性病癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、短暫缺氧、假性癡呆、月經(jīng)前期綜合征、晚期黃體期綜合征、慢性疲乏綜合征和時差綜合征。此外，本發(fā)明的化合物還可用于治療內(nèi)分泌性病癥，如甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、高血壓和心律失常以及心絞痛、運動過度、早瀉和勃起困難。本發(fā)明的化合物還可用于治療炎性病癥(Wang等人，Nature 2003，421，384)、包括炎性皮膚病癥、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和腹瀉在內(nèi)的病癥或情況。本發(fā)明的化合物還可用于治療由中斷使用成癮性物質(zhì)如煙草、尼古丁、阿片樣物質(zhì)、苯并二氮雜_類物質(zhì)和酒精而造成的戒斷綜合征。本發(fā)明的化合物還可用于治療疼痛，例如由偏頭痛造成的疼痛、術(shù)后疼痛、幻肢痛或與癌癥有關(guān)的疼痛。所說的疼痛包括炎性或神經(jīng)性疼痛、中樞性疼痛、慢性頭痛、與糖尿病性神經(jīng)病有關(guān)的疼痛、與治療后神經(jīng)痛或外周神經(jīng)損傷有關(guān)的疼痛。最后，其還可以治療變性性眼病，包括可能直接或間接涉及視網(wǎng)膜細(xì)胞變性的眼病，包括廣義的局部缺血性視網(wǎng)膜病、前房缺血性視神經(jīng)病、所有形式的視神經(jīng)炎、老年性黃斑變性(AMD)，其干性形式(干AMD)和/或其濕性形式(濕AMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、囊樣黃斑水腫(CME)、視網(wǎng)膜脫落、色素性視網(wǎng)膜炎、斯塔加特氏病、Best’s卵黃形視網(wǎng)膜變性、利伯氏先天性黑矇和其它遺傳性視網(wǎng)膜變性、病理性近視、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和Leber’s遺傳性耳神經(jīng)病。
另一方面，本發(fā)明的化合物可用作診斷劑和/或PET配體，例如可用于對各種組織中的煙堿受體進(jìn)行鑒定和定位。
具體地講，本發(fā)明的物質(zhì)是α7煙堿樣乙酰膽堿受體(α7 nAChR)激動劑。
在功能試驗中，如下面的試驗中所示的那樣，本發(fā)明的物質(zhì)對α7nAChR表現(xiàn)出高親和力 a)對α7nAChR的親和力的功能性試驗是用穩(wěn)定表達(dá)α7nAChR的大鼠垂體細(xì)胞系進(jìn)行的。簡單地說，在實驗前72小時，將重組表達(dá)nAChRα7的GH3細(xì)胞接種到黑色96-孔板上并將其在37℃下在潮濕的氣氛(5％CO2/95％空氣)中進(jìn)行培養(yǎng)。在實驗當(dāng)天，通過輕彈該板來除去培養(yǎng)基并在存在2.5mM probenicid(Sigma)的情況下代之以100μl包含熒光鈣敏感性染料Fluo-4的生長培養(yǎng)基。將這些細(xì)胞在37℃下在潮濕的氣氛(5％CO2/95％空氣)中培養(yǎng)1小時。將這些板輕彈以除去過量的Fluo-4，用Hepes-緩沖鹽溶液(單位mMNaCl130，KCl5.4，CaCl22，MgSO4 0.8，NaH2PO4 0.9，葡萄糖25，Hepes 20；pH 7.4；HBS)將其洗滌兩次并在適當(dāng)時重新填充100μl包含拮抗劑的HBS。將其在存在拮抗劑的情況下繼續(xù)培養(yǎng)3至5分鐘。然后，將這些板放置到成像板式讀數(shù)器中并記錄熒光信號在該試驗中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出約5至約9的pEC50值。優(yōu)選在該試驗中的部分激動劑和強效激動劑。
b)為了對本發(fā)明化合物對人神經(jīng)元nAChRα4β2的拮抗活性進(jìn)行評估，用穩(wěn)定表達(dá)人α4β2亞型的人上皮細(xì)胞系來進(jìn)行相似的功能試驗(Michelmore等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.(2002)366，235)。在該試驗中，本發(fā)明優(yōu)選的化合物對α7nAChR亞型表現(xiàn)出選擇性。
c)為了對本發(fā)明化合物對“神經(jīng)節(jié)亞型”(α3β4)——煙堿樣受體(α1β1γδ)和5-HT3受體的肌肉型——的拮抗活性進(jìn)行評估，用穩(wěn)定表達(dá)人神經(jīng)節(jié)亞型的人上皮細(xì)胞系——一種內(nèi)源性表達(dá)人肌肉型煙堿樣受體的細(xì)胞系或內(nèi)源性表達(dá)鼠科動物5-HT3受體的細(xì)胞系來進(jìn)行與a)下所述試驗相似的功能試驗(Michelmore等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.(2002)366，235)。尤其優(yōu)選對α3β4nAChR(肌肉型煙堿樣受體)以及5-HT3受體活性很弱或者沒有活性的化合物。
在S.Leonard等人在Schizophrenia Bulletin 22，431-445(1996)中所述的表現(xiàn)出感覺控制缺陷的小鼠模型(DBA/2-小鼠)中，本發(fā)明的化合物在約10至約40μM的濃度下誘導(dǎo)了顯著的感覺控制。
還表明本發(fā)明的化合物在嚙齒動物注意力試驗(Robbins，J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci.(2001)13，326-35)，即5選項系列反應(yīng)時間試驗(5-CSRTT)中可以增加注意力。在該試驗中，大鼠必須對包含5個孔的壁進(jìn)行觀察。當(dāng)在其中一個洞出現(xiàn)閃光時，大鼠必須在5秒內(nèi)作出將鼻子戳到正確孔上的響應(yīng)以便可以獲得傳送到位于該壁另一側(cè)的喂食器內(nèi)的食物小丸獎賞。
本發(fā)明的化合物還在小鼠和大鼠的社交認(rèn)知試驗中表現(xiàn)出增強學(xué)習(xí)/記憶力的作用(Ennaceur和Delacour，Behav.Brain Res.(1988)31，47-59)。
因此，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和治療(包括減輕和預(yù)防)各種病癥，尤其是上述的病癥。在文獻(xiàn)例如Wang等人，J.Biol.Chem.275，5626-5632(2000)中記錄了α7nAChR激動劑在神經(jīng)變性中的應(yīng)用。
對于上述或其它病癥的治療而言，本發(fā)明化合物(活性成分)的適宜劑量當(dāng)然將根據(jù)例如主體、給藥方式和被治療病況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及所用本發(fā)明特定物質(zhì)的相對效力來進(jìn)行變化。例如，可以用可確定特定活性物質(zhì)在血漿中的濃度可以在對于治療效果而言可接受的水平上保留多久的已知的體外和體內(nèi)技術(shù)來確定所需活性物質(zhì)的量。一般而言，表明約0.01至約30.0mg/kg p.o.的日劑量可以在動物體內(nèi)獲得令人滿意的結(jié)果。就人而言，所示日劑量為約0.7至約1400mg/天p.o.，例如約50至200mg(70kg的男性)，其方便地被每天給藥一次或者以每天最多4個分割劑量的形式被給藥或者以緩釋形式被給藥。因此，口服劑型適宜地包含約1.75或2.0至約700或1400mg混有適宜可藥用稀釋劑或載體的本發(fā)明的化合物。
藥物組合物包含例如約0.1％至約99.9％，優(yōu)選約20％至約60％所說的活性成分(活性成分混合物)。
包含本發(fā)明化合物的組合物的實例包括例如固體分散體、水溶液，例如包含增溶劑的水溶液、微乳和混懸液，例如式I化合物的鹽或游離式I化合物的0.1至1％，例如0.5％的混懸液。可以用適宜的緩沖劑將該組合物緩沖至pH為例如3.5至9.5，例如pH 4.5。
本發(fā)明的化合物還可在商業(yè)上用作研究化學(xué)品。
對于本發(fā)明的應(yīng)用而言，式I的化合物和/或其可藥用的鹽可以以單一活性物質(zhì)的形式進(jìn)行給藥或者可以與一種或多種其它式I的活性物質(zhì)和/或其可藥用的鹽或常用于治療這里所述的病癥或另外的病癥的其它活性劑聯(lián)合給藥，其可以以常規(guī)方式給藥，例如口服給藥，例如以片劑、膠囊的形式口服給藥，或者以鼻噴霧的形式給藥，或者胃腸外給藥，例如以注射溶液或混懸液的形式給藥。
在聯(lián)合給藥的情況中，根據(jù)本發(fā)明，用于將所說的組合伴侶單獨給藥的藥物組合物和/或用于以固定組合形式給藥的藥物組合物，即包含至少兩種組合伴侶的單蓋侖制劑組合物可以用本身已知的方式來進(jìn)行制備，并且是那些適于胃腸給藥(如口服或直腸給藥)和胃腸外給藥于包括人在內(nèi)的哺乳動物的組合物，其僅包含治療有效量的至少一種藥理學(xué)活性組合伴侶或者還包含一種或多種可藥用的載體，尤其是適用于腸或胃腸外應(yīng)用的載體。
用于腸或胃腸外給藥的聯(lián)合療法的藥物制劑有例如單位劑型形式的制劑，如糖衣片、片劑、膠囊或栓劑，或者還可以是安瓿劑。如果沒有特別指明，則這些制劑是用本身已知的方式進(jìn)行制備的，例如，是通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥方法來進(jìn)行制備的。應(yīng)當(dāng)清楚的是，因為可以通過給予一個或多個劑量單位來代替單一劑量單位達(dá)到必需的有效量，所以各劑型的單個劑量中所包含的組合伴侶的單位含量本身并不需要構(gòu)成有效量。
具體地講，各組合伴侶的治療有效量可以被同時或以任何次序相繼給藥，并且這些組分可以被獨立(例如在固定或可變的時期后相繼)給藥或者以固定組合的形式被給藥。例如，本發(fā)明的治療(減輕)病癥的方法包括以聯(lián)合治療有效量，優(yōu)選以協(xié)同有效量同時或者以任何次序相繼(i)將游離或可藥用鹽形式的組合伴侶(a)(本發(fā)明的化合物)進(jìn)行給藥和(ii)將游離或可藥用鹽形式的組合伴侶(b)(例如不同的本發(fā)明化合物或者不同結(jié)構(gòu)式的活性成分)給藥，所說的有效量例如相當(dāng)于這里所述數(shù)量的日劑量。各組合伴侶可以在治療過程中以分割或單組合形式在不同的時間被獨立給藥。此外，術(shù)語“給藥”還包括使用可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成組合伴侶本身的組合伴侶的前體藥物。因此，本發(fā)明應(yīng)當(dāng)被理解為包括所有該類同時和/或交替治療方案并且術(shù)語“給藥”也具有相應(yīng)解釋。
所用組合伴侶的有效劑量例如可以根據(jù)所用的特定化合物或藥物組合物、給藥方式、被治療的病癥和/或被治療病癥的嚴(yán)重程度來進(jìn)行變化。因此，應(yīng)根據(jù)包括給藥途徑、代謝以及患者的腎和肝功能在內(nèi)的許多因素來對該劑量方案進(jìn)行選擇。本領(lǐng)域普通的主治醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定和開出預(yù)防、減輕、抵銷或抑制所說病癥所需的單一活性成分的有效量。如果要獲得位于產(chǎn)生功效而不會產(chǎn)生毒性范圍內(nèi)的活性成分濃度的最佳精度的話，需要一種以靶部位對活性成分利用度的動力學(xué)為基礎(chǔ)的方案。
根據(jù)上文所述，本發(fā)明還提供了 (1)用于對哺乳動物，尤其是人進(jìn)行診斷或治療處理的式I的化合物和/或其鹽；其尤其是可用作α-7受體激動劑，例如用于治療(包括減輕)任何一種或多種病癥，尤其是上下文所述的任何一種或多種特定病癥。
(2)包含作為活性成分的式I的化合物和/或其可藥用的鹽并且還包含可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物。
(2’)用于治療或預(yù)防其中α-7受體的活化起一定作用或者涉及α-7的活化和/或其中涉及α-7受體活性的病癥，尤其是任何一種或多種上下文所述病癥的藥物組合物，其包含式I的化合物和/或其可藥用的鹽、以及可藥用的稀釋劑或載體。
(3)用于在需要該類治療的個體中治療所述的病癥，尤其是任何一種或多種上文所述的特定病癥的方法，其包括施用有效量的式I的化合物或其可藥用的鹽。
(3’)用于治療或預(yù)防其中α-7受體的活化起一定作用或者涉及α-7的活化和/或其中涉及α-7受體活性的病癥的方法，其包括給有需要的哺乳動物施用治療有效量的式I的化合物和/或其可藥用的鹽。
(4)式I的化合物和/或其可藥用的鹽在制備用于治療或預(yù)防其中α-7受體的活化起一定作用或者涉及α-7的活化和/或其中涉及α-7受體活性的疾病或病況，尤其是一種或多種上述病癥的藥物中的應(yīng)用。
(5)如上面所定義的方法，其包括將治療有效量的式I的α-7激動劑和/或其可藥用的鹽和第二種藥學(xué)活性化合物和/或其可藥用的鹽同時或者相繼給藥，所說的第二種藥學(xué)活性化合物和/或其鹽尤其是用于治療任何一種或多種上下文所述病癥的物質(zhì)。
(6)包含治療有效量式I的α-7激動劑和/或其可藥用的鹽以及第二種藥學(xué)活性化合物和/或其可藥用的鹽的組合，所說的第二種藥學(xué)活性化合物尤其是用于治療任何一種或多種上文所述特定病癥的物質(zhì)。
本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案涉及如下式I化合物和/或其(優(yōu)選可藥用的)鹽，其中 R1是C1-C7-烷基，尤其是甲基； R2是 未取代或被一個或多個，尤其是最多三個取代基所取代的苯基，所說的取代基獨立地選自C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基(尤其是正己基)；C3-C8-環(huán)烷基，如環(huán)戊基或環(huán)己基；未取代的、被鹵素和/或C1-C7-烷氧基取代的苯基-或萘基-C1-C7-烷基，如芐基或2，4-二甲氧基芐基；苯基或(1-或2-)萘基，其中的苯基或萘基優(yōu)選存在于所述取代的苯基用于同分子的剩余部分結(jié)合的鍵的對位并且是未取代的或被一個或多個，尤其是最多三個選自下列的取代基所取代C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、鹵代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、苯氧基、C1-C7-烷硫基，如甲硫基、硝基、氰基、鹵素，如氟、氯或溴以及與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；羥基；羥基-C1-C7-烷基，如羥基甲基；C1-C7-烷氧基，尤其是甲氧基、乙氧基或正己氧基；苯氧基；烷酰氧基，尤其是C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基；鹵素，尤其是氟、氯或溴；鹵代-C1-C7烷基，如三氟甲基；硝基；氨基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基，如二甲基氨基；C1-C7-烷?；被?，如乙酰基氨基；C1-C7-烷酰基，如乙?；?；羧基；C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基；氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲?；话被酋；?；C1-C7-烷基磺?；缂谆酋；?；與苯基或萘基環(huán)中的兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、--O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；和具有5至7個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或飽和的具有一至三個選自O(shè)、N(或NH)和S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)基或與苯環(huán)稠合的該類雜環(huán)基，并且其是未取代的或被最多三個選自鹵素如氯和C1-C7-烷基如甲基的部分所取代，例如吡咯烷基，如吡咯烷-1-基、噻吩基，尤其是噻吩-2-基或噻吩-3-基、噻唑基，如2-噻唑基、吡啶基，如吡啶-2-或吡啶-3-基、苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基、吲哚基，如吲哚-4-基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基和苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基； C3-C8-環(huán)烷基，尤其是環(huán)戊基、環(huán)己基或優(yōu)選地是環(huán)丙基，其優(yōu)選在除與式I中的中央吡咯烷酮環(huán)相結(jié)合的環(huán)碳原子之外的環(huán)碳原子上、尤其是在2-位上被未取代的或被一個或多個，尤其是最多三個獨立地選自剛才關(guān)于取代的苯基R2所述的取代基取代的苯基，尤其是苯基或鹵代苯基，如氟、氯或溴代苯基所取代； 具有5至7個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或飽和的具有一至三個選自O(shè)、N(或NH)和S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)基或與苯環(huán)稠合的該類雜環(huán)基，如未取代或取代的選自吡咯烷基，如吡咯烷-1-基、咪唑基，如咪唑-2-基(十分優(yōu)選)、噻吩基，如噻吩-2-基(十分優(yōu)選)、噻唑基，如2-噻唑基(十分優(yōu)選)、吡啶基，如吡啶-2-或吡啶-3-基、吲哚基，如吲哚-4-基、喹啉基，如喹啉-5-基或喹啉-8-基、苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基或苯并呋喃-5-基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基和苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基的部分；從而所說的雜環(huán)基未被取代或被最多三個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代鹵素，如氟、氯或溴；C1-C7-烷基，如甲基；未取代或取代的苯基或未取代或取代的萘基，它們均具有最多三個獨立地選自下列的取代基C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基；未取代的或在苯環(huán)上被最多三個鹵素取代基如氟、氯或溴取代的苯基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基；鹵素，如氟、氯或溴；鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基；鹵代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基；氰基；硝基；與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；未取代或取代的苯基-C1-C7烷基，其中所說的取代基是最多三個獨立地選自鹵素如氯和C1-C7-烷氧基如甲氧基的取代基；和具有5至7個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或飽和的具有一至三個選自O(shè)、N(或NH)和S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)基或與苯環(huán)稠合的該類雜環(huán)基，并且其是未取代的或被最多三個獨立地選自鹵素如氯和C1-C7-烷基如甲基的部分所取代，例如噻吩基，如噻吩-2-基或噻吩-3-基、鹵代-噻吩基，如3-氯-噻吩-2-基、C1-C7-烷基噻吩基，如5-甲基-噻吩-2-基、噻唑基，如2-噻唑基、C1-C7-烷基-取代的噻唑基，如2-甲基-噻唑-4-基、吡啶基，如吡啶-2-或吡啶-3-基、苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基或喹啉基，如喹啉-5-基或喹啉-8-基； 取代的烷基，其是C1-C7-烷基，優(yōu)選地是C2-C4-烷基，其被未取代或取代的苯基或萘基所取代，其中所說的取代基，優(yōu)選一個或多個，尤其是最多三個取代基獨立地選自鹵素，如氟、氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基、乙基、異丙基或叔丁基、鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、鹵代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、羥基、羥基-C1-C7-烷基，如羥基甲基、硝基、氰基、氨基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基，如二甲基氨基、N-C1-C7-烷?；被?，如乙酰基氨基、C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基、C1-C7-烷酰基，如乙?；?、羧基、C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基、氨基甲?；-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，如N，N-二(乙基)-氨基甲酰基、氨磺?；?、苯基；與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；和未取代或取代的選自吡啶基，如吡啶-2-基或吡啶-3-基、噻唑基，如噻唑-2-基、吲哚基，如吲哚-5-基、C1-C7-烷基-吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、苯并呋喃基，如5-苯并呋喃基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基和苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基的雜環(huán)基； 未取代或取代的鏈烯基，其是C1-C7-鏈烯基，優(yōu)選地是C2-C4-鏈烯基，尤其是乙烯基，其被未取代或具有最多三個鹵素取代基，尤其是氯的取代的苯基在末端取代并在1-位(與式I中的中央吡咯烷酮環(huán)相結(jié)合的碳)上攜帶氫或C1-C7-烷基；從而使得其雙鍵就末端取代基和式I中的中央吡咯烷酮環(huán)而言為順，反-或優(yōu)選地為反式-并且最優(yōu)選地為順式-構(gòu)型； 或未取代或取代的炔基，其是C2-C4-炔基，尤其是乙炔基，其被未取代或取代的苯基或萘基所取代(尤其是被末端取代)，其中所說的取代基，優(yōu)選一個或多個，尤其是最多三個取代基獨立地選自鹵素，如氟、氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基或叔丁基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、羥基、羥基-C1-C7-烷基，如羥基甲基、氰基、氨基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基，如二甲基氨基、N-C1-C7-烷?；被?，如乙?；被1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基、C1-C7-烷酰基，如乙?；?、羧基、C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲?；鏝，N-二(乙基)-氨基甲?；?、氨磺酰基、苯基、以及與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；或者被具有5至7個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或飽和的具有一至三個選自O(shè)、N(或NH)和S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)基或與苯環(huán)稠合的該類雜環(huán)基所取代，所說的雜環(huán)基是未取代的或被最多三個獨立地選自鹵素如氯和C1-C7-烷基如甲基的部分所取代，尤其是吡啶-2-基或吡啶-3-基、噻唑基，如噻唑-2-基、吲哚基，如吲哚-5-基、C1-C7-烷基-吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、苯并呋喃基，如5-苯并呋喃基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基或苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基； R3和R4是C1-C7-烷基，尤其是正丙基或優(yōu)選地是乙基，或者和與其結(jié)合的氮一起形成具有3至10個環(huán)原子(包括所說的與其結(jié)合的氮)的環(huán)，更優(yōu)選地為N-哌啶基(十分優(yōu)選)、N-吡咯烷基或N-氮雜環(huán)庚烷基環(huán)；并且 n是2或優(yōu)選地是1。
本發(fā)明一個更優(yōu)選的實施方案涉及如下式I的化合物和/或其鹽(優(yōu)選可藥用的鹽)，其中 R1是C1-C7-烷基，尤其是甲基； R2是 未取代或被一個或多個，尤其是最多三個取代基取代的苯基，所說的取代基獨立地選自C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基(尤其是正己基)；C1-C7-烷氧基，尤其是正己氧基；C3-C8-環(huán)烷基，如環(huán)戊基或環(huán)己基；苯基或(1-或2-)萘基，其中的苯基或萘基優(yōu)選存在于所述取代的苯基用于同分子的剩余部分結(jié)合的鍵的對位并且是未取代的或被一個或多個，尤其是最多三個選自下列的取代基所取代鹵素，如氟、氯或溴；與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；吡咯烷基，尤其是4-吡咯烷-1-基；和噻吩基，尤其是噻吩-2-基或噻吩-3-基，優(yōu)選位于其作為取代基連接到其上的苯基的4-位上， C3-C8-環(huán)烷基，尤其是環(huán)戊基、環(huán)己基或優(yōu)選地是環(huán)丙基，其優(yōu)選在除與式I中的中央吡咯烷酮環(huán)相結(jié)合的環(huán)碳原子之外的環(huán)碳原子上、尤其是在2-位上被苯基或鹵代苯基如氟、氯或溴代苯基所取代； 咪唑基，如咪唑-2-基、噻吩基，如噻吩-2-基(十分優(yōu)選)或噻唑基，如2-噻唑基，它們各自是未取代的或被最多三個獨立地選自未取代或取代的苯基或未取代或取代的萘基的部分所取代，其中，如果苯基或萘基被取代，則在各種情況中其具有最多三個獨立地選自下列的取代基C1-C7-烷基，如甲基；C1-C7-烷氧基，尤其是甲氧基、鹵素，如氟、氯或溴、鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、氰基、硝基、與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝、鹵素，如氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基、噻吩基，如噻吩-2-基(優(yōu)選的)或噻吩-3-基、鹵代-噻吩基，如3-氯-噻吩-2-基和喹啉基，如喹啉-8-基或尤其是喹啉-8-基的取代基所取代； 未取代或取代的乙烯基，其被未取代或具有最多三個鹵素取代基，尤其是氯的取代的苯基所取代并且在1-位(與式I中的中央吡咯烷酮環(huán)相結(jié)合的碳)上攜帶氫或C1-C7-烷基，尤其是甲基；從而使得其雙鍵就末端取代基和式I中的中央吡咯烷酮環(huán)而言為順，反-或優(yōu)選地為反式-并且最優(yōu)選地為順式-構(gòu)型； 或者未取代或取代的乙炔基，其被未取代或取代的苯基所取代，其中所說的取代基，優(yōu)選一個或多個，尤其是最多三個取代基獨立地選自鹵素，如氟、氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基或叔丁基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、羥基、羥基-C1-C7-烷基，如羥基甲基、氰基、氨基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基，如二甲基氨基、N-C1-C7-烷?；被?，如乙?；被?、C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基、C1-C7-烷?；?，如乙?；1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，如N，N-二(乙基)-氨基甲酰基、氨磺?；约芭c芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；或者被具有5至7個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或飽和的具有一至三個選自O(shè)、N(或NH)和S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)基或與苯環(huán)稠合的該類雜環(huán)基所取代，并且所說的雜環(huán)基是未取代的或被最多三個獨立地選自鹵素如氯和C1-C7-烷基如甲基的部分所取代，尤其是吡啶-2-基或吡啶-3-基、噻唑基，如噻唑-2-基、吲哚基，如吲哚-5-基、C1-C7-烷基-吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、苯并呋喃基，如5-苯并呋喃基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基或苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基； R3和R4和與其結(jié)合的氮一起形成具有4至8個環(huán)原子(包括與其結(jié)合的氮)的環(huán)，更優(yōu)選地為N-哌啶基(十分優(yōu)選)、N-吡咯烷基或N-氮雜環(huán)庚烷基環(huán)；并且 n是1。
本發(fā)明另一個更優(yōu)選的實施方案涉及如下式I的化合物和/或其鹽(優(yōu)選可藥用的鹽)，其中 R1是C1-C7-烷基，尤其是甲基； R2是C1-C7-烷基，優(yōu)選C2-C4-烷基，其被未取代或取代的苯基或萘基所取代，其中所說的取代基，優(yōu)選一個或多個，尤其是最多三個取代基獨立地選自上面“被取代的”項下所述的取代基，優(yōu)選選自鹵素，如氟、氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基或叔丁基、鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、鹵代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、羥基、羥基-C1-C7-烷基，如羥基甲基、硝基、氰基、氨基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基，如二甲基氨基、N-C1-C7-烷?；被?，如乙?；被1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基、C1-C7-烷?；缫阴；?、羧基、C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲?；?，如N，N-二(乙基)-氨基甲?；?、氨磺?；?、苯基；與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；和未取代或取代的選自吡啶基，如吡啶-2-基或吡啶-3-基、噻唑基，如噻唑-2-基、吲哚基，如吲哚-5-基、C1-C7-烷基-吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、苯并呋喃基，如5-苯并呋喃基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基和苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基的雜環(huán)基； R3和R4和與其結(jié)合的氮一起形成4至8個環(huán)原子(包括所說的與其結(jié)合的氮)的環(huán)，更優(yōu)選地為N-哌啶基(十分優(yōu)選)、N-吡咯烷基或N-氮雜環(huán)庚烷基環(huán)；并且 n是1。
尤其優(yōu)選的(就其本身以及其應(yīng)用而言)是在實施例中所給出的任何一種或多種化合物和/或其可藥用的鹽，尤其是選自實施例A1、A3、A5、A29、A42、A48、A51、A52、A53、A67、B1、B2、B3、C2、D1、D3、D5、D7、D8、D9、D10、D11、D12至D28、D30至D35、D37至D41、D43至D47、D50至D59、E1、E3、E5、E7、E9、E12、E13、E14、E15、E18、E20、E21、E24、E28、E29、E33、E35、E36、E37、E38、E41、E44、G3、G7、G8、H2、H5、H6和H3所給出的化合物，或者在更廣方面選自本發(fā)明實施例F1、F3、F5、F8、F10、F11、F13至F19、F22、F23、F24的化合物；尤其是其在上述試驗系統(tǒng)中活性最高的激動劑的異構(gòu)體形式；和/或其可藥用的鹽。
制造方法 式I的化合物和/或其鹽可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法來進(jìn)行制備，但是由于式I化合物以及一些起始材料是新的，其制備方法也是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明優(yōu)選地還涉及制造式I化合物的方法，其中 (a)對于其中n是1且R1、R2、R3和R4具有上下文式I化合物中所給出含義的式I化合物的合成而言，將其中R1和R2的定義如上下文式I化合物的定義所述的式II的亞甲基化合物或當(dāng)存在成鹽基團(tuán)時該化合物的鹽
與式III的亞氨基化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)， HN(R3R4)(III) 其中R3和R4具有上下文式I化合物中所示的含義；從而得到相應(yīng)的式I的化合物和/或其可藥用的鹽； 或 (b)對于其中n是2且R1、R2、R3和R4具有上下文式I化合物中所給出的含義的式I化合物的合成而言，將式IV的氨基化合物或其鹽
其中R1、R2、R3和R4具有上下文中關(guān)于式I化合物所給出的含義，與下面的化合物進(jìn)行反應(yīng) (i)為了形成未取代或取代的雜環(huán)NR3R4，將其與式(V)的化合物進(jìn)行反應(yīng)， X-K-X(V) 其中X是一種離去基團(tuán)，K是與式IV中的氨基一起形成所說的雜環(huán)NR3R4的未取代或取代的部分，或者 (ii)為了引入未取代或取代的烷基R3和R4，將其與式VI的化合物進(jìn)行反應(yīng)， R3，4-X(VI) 其中R3，4是未取代或取代的烷基，X是一種離去基團(tuán)，從而得到相應(yīng)的式I的化合物； 并且，如果需要的話，將式I的化合物轉(zhuǎn)化成不同的式I的化合物、將所得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或不同的鹽、將所得的游離的式I化合物轉(zhuǎn)化成鹽、和/或?qū)⑺玫氖絀化合物的異構(gòu)體混合物分離成單個的異構(gòu)體。
這里所述的所有處理步驟都可以在已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，優(yōu)選地在特定提及的條件下，在不存在或者通常在存在溶劑或稀釋劑的情況下進(jìn)行，所說的溶劑或稀釋劑優(yōu)選對所用試劑為惰性并且能溶解這些物質(zhì)，其中可以不存在或者存在催化劑、縮合劑或中和劑，例如離子交換劑，通常為陽離子交換劑，例如H+型交換劑，根據(jù)反應(yīng)和/或反應(yīng)物的類型，反應(yīng)可以在降低、正?；蛏叩臏囟壤?100℃至約190℃，優(yōu)選約-80℃至約150℃，例如-80至-60℃的溫度、室溫、-20至40℃的溫度下或者所用溶劑的沸點下在大氣壓下或者在密閉容器中進(jìn)行，在適宜的情況中或者有利地在加壓下和/或在惰性氣氛，例如氬氣或氮氣下進(jìn)行。
除非在該方法的描述中特別說明，否則可以由其中選擇出適于任何特定反應(yīng)的溶劑的溶劑包括例如水；酯類，如低級烷基-低級鏈烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚類，如脂族醚類，例如乙醚或環(huán)狀醚類，例如四氫呋喃；液態(tài)芳族烴類，如苯或甲苯；醇類，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；或酚類，如苯酚；腈類，如乙腈；鹵代烴類，如二氯甲烷；酰胺類，如二甲基甲酰胺；堿類，如雜環(huán)氮堿類，例如吡啶；羧酸酐，如低級鏈烷酸酸酐，例如乙酸酐；環(huán)狀、直鏈或支鏈烴類，如環(huán)己烷、己烷或異戊烷、或這些溶劑的混合物，例如水溶液。在后處理例如通過色譜法或者分配進(jìn)行的后處理中也可以使用該類溶劑混合物。
在(a)和(b)下所述的反應(yīng)優(yōu)選地是在下面的反應(yīng)條件下進(jìn)行的 方法(a) 該反應(yīng)優(yōu)選地是在雙鍵的親核加成所用的常規(guī)反應(yīng)條件下進(jìn)行的，例如在存在或(如果式III的亞氨化合物在該反應(yīng)所用的溫度下為液體的話優(yōu)選)在不存在溶劑的情況下，優(yōu)選地在升高的溫度，例如40℃至該反應(yīng)混合物的回流溫度，優(yōu)選50至100℃的溫度下進(jìn)行；相對于式II的化合物而言，所用式III化合物的摩爾數(shù)優(yōu)選過量，例如摩爾數(shù)過量1.1至10倍。
方法(b) 該反應(yīng)優(yōu)選地是在氨基化合物對離去基團(tuán)X進(jìn)行親核置換常用的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行的；例如，該反應(yīng)是在適宜的(有利地為非質(zhì)子的)溶劑，如醚，例如二_烷或四氫呋喃；或腈類，如乙腈；或者還可以為醇類，如乙醇中進(jìn)行的；優(yōu)選地在存在堿，例如氮堿，如三乙胺或堿性鹽，如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉的情況下進(jìn)行；優(yōu)選地在10℃至該反應(yīng)混合物的回流溫度，例如20至100℃下進(jìn)行。
式V或VI化合物中的離去基團(tuán)X優(yōu)選地是芳基磺酰氧基，如甲苯磺酰氧基、低級鏈烷烴磺酰氧基，如甲磺酰氧基，或者尤其是鹵素，如氯、溴或碘，最優(yōu)選地是溴，或者可以就地形成，例如可以根據(jù)已知的方法由羥基形成。
在式V的化合物中，K優(yōu)選地是四亞甲基、五亞甲基或六亞甲基(從而和與其相結(jié)合的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基或氮雜環(huán)庚烷基部分)。
任選的反應(yīng)/轉(zhuǎn)化 如果需要的話，可以將式I的化合物轉(zhuǎn)化成另外的式I的化合物。
例如，其中R2是取代的低級炔基的式I化合物中的三鍵可以被還原成相應(yīng)的飽和鍵，從而得到其中R2是取代的低級烷基的式I的化合物。該反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)的反應(yīng)條件下進(jìn)行，例如可以在存在氫化催化劑，例如Pt或Pd(其可以為游離形式或者位于載體材料如碳上)的情況下，在適宜的溶劑，如醇，例如甲醇中來進(jìn)行。
可以通過與相應(yīng)的未取代或取代的苯化合物的硼酸進(jìn)行反應(yīng)而將式I化合物中的(尤其是2-)鹵代-，例如2-溴-噻吩基部分或(例如4-)溴苯基部分R2轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的(未取代或取代的(尤其是2-鹵代或三鹵代甲基)苯基)部分，從而得到相應(yīng)的2-(未取代或取代的苯基)-噻吩基或(未取代或取代的苯基)-苯基化合物。該反應(yīng)優(yōu)選在存在堿，如碳酸鈉的情況下在適宜的溶劑，如甲苯和醇，例如乙醇中、在存在催化劑，如Pd(OAc)2和三苯基膦的情況下進(jìn)行，優(yōu)選在升高的溫度，例如50℃至該反應(yīng)混合物的回流溫度，優(yōu)選約100℃下進(jìn)行。
可以將在1-氮上攜帶可除去的N-取代基(例如保護(hù)基團(tuán))，尤其是未取代或取代的芐基，如芐基或單-或二-(甲氧基)芐基，如2，4-二甲氧基芐基的未取代或取代的咪唑基(尤其是2-咪唑基)部分R2轉(zhuǎn)化成具有游離咪唑基氮的相應(yīng)部分，從而得到在未取代或取代的咪唑基R2中具有游離1-氮的相應(yīng)部分。該反應(yīng)是在用于除去(未取代或取代的)芐基保護(hù)基的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行的，例如可以如下面關(guān)于保護(hù)基團(tuán)所引用的標(biāo)準(zhǔn)教科書中所述的那樣來進(jìn)行，例如可以在存在酸，如三氟乙酸的情況下在適宜的溶劑，例如茴香醚中來進(jìn)行，或者可以通過在存在催化劑，如游離或優(yōu)選載體結(jié)合形式的貴金屬，例如Pd黑或尤其是Pd-C的情況下在適宜溶劑，例如醇如甲醇中在優(yōu)選20℃至反應(yīng)混合物的回流溫度，例如最高約100℃的溫度下使用適宜氫供體，如環(huán)己烯、環(huán)己二烯、順式-萘烷、甲酸或尤其是甲酸銨進(jìn)行的催化轉(zhuǎn)移氫化來進(jìn)行。
具有成鹽基團(tuán)的式I化合物的鹽可以用本身已知的方法由游離化合物來制備。例如，可以通過用酸或適宜的陰離子交換試劑對游離化合物進(jìn)行處理來獲得式I化合物的酸加成鹽。式I化合物的鹽通常可以通過例如用適宜的堿性物質(zhì)進(jìn)行處理被轉(zhuǎn)化成游離化合物，例如用堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物，典型地用碳酸鉀或氫氧化鈉進(jìn)行處理。還可以通過用適宜的鹽，例如其摩爾量相對于所說式I化合物的鹽而言過量的適宜的鹽進(jìn)行處理而將式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成另一種鹽。
可以以本身已知的方式用適宜的分離方法將式I化合物的立體異構(gòu)混合物，例如非對映異構(gòu)體或順/反異構(gòu)體的混合物以及起始材料的立體異構(gòu)混合物分離成相應(yīng)的異構(gòu)體。可以通過分級結(jié)晶、色譜法(例如使用硅膠的色譜法，例如薄層色譜法)、溶劑分配以及相似的操作將非對映異構(gòu)體混合物或順/反化合物的混合物分離成其各非對映異構(gòu)體或順/反異構(gòu)體。這種分離可以在一種起始化合物的水平上或者式I化合物本身的水平上進(jìn)行?？梢酝ㄟ^形成非對映異構(gòu)的鹽來對對映異構(gòu)體進(jìn)行分離，例如可以通過用對映異構(gòu)純的手性酸形成鹽來進(jìn)行分離，或者可以通過使用具有手性配體的色譜底物的色譜法，例如HPLC來進(jìn)行分離。
在下面對制備起始材料的方法以及上下文所述方法的一些例證方法進(jìn)行的描述中，在需要的情況中，不參與該反應(yīng)并且會擾亂所需反應(yīng)或?qū)е赂狈磻?yīng)的官能團(tuán)以被保護(hù)的形式存在。例如在文獻(xiàn)，例如標(biāo)準(zhǔn)教科書如J.F.W.McOmie，“有機化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in OrganicChemistry)”，Plenum Press，倫敦和紐約，1973年；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有機合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第3版，Wiley，紐約1999；“肽(The Peptides)”；第3卷(主編E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，倫敦和紐約，1981；“Methoden derorganischen Chemie”，Houben Weyl，4.Ausgabe，Band 15/I，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“Aminos_uren，Peptide，Proteine”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel1982；和/或Jochen Lehmann，“Chemie der KohlenhydrateMonosaccha-ride und Derivate”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中對官能團(tuán)的保護(hù)和各保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行了描述?？梢栽诔Ｒ?guī)條件下，優(yōu)選所述參考資料所述的條件下并且可以在適宜的反應(yīng)階段和步驟來除去保護(hù)基團(tuán)。必需被保護(hù)的基團(tuán)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的，因此只有當(dāng)對于下面所述的處理步驟而言很重要時才會提及保護(hù)基團(tuán)的引入、存在和/或除去。雖然沒有特殊提及，但應(yīng)當(dāng)清楚的是，在存在成鹽基團(tuán)并且形成的鹽不會導(dǎo)致不希望的反應(yīng)的情況中，起始材料還可以以鹽的形式使用。
由于游離形式和其鹽形式的起始材料(起始材料和中間體)之間的緊密關(guān)系，在適宜和方便的情況中，在上下文中任何地方涉及游離化合物或其鹽時應(yīng)被理解為分別還指相應(yīng)的鹽或游離化合物或鹽/游離化合物混合物。
所說的起始材料在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的或者可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法或者與該已知方法相似的方法來進(jìn)行制備。
式II的化合物例如可以通過將式VII的化合物 R2-CH＝NH-R1 (VII) 其中R1和R2的定義如式I化合物中所述， 與式VIII的丙烯酸酯化合物在優(yōu)選為0℃至50℃，優(yōu)選20至30℃的溫度下、在適宜的溶劑，例如醚，如四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)來制備，
其中，所述式VIII的化合物已經(jīng)在存在活性Zn(優(yōu)選事先通過用鹽酸進(jìn)行處理并在隨后用水、醇，例如乙醇，和無水醚，例如無水乙醚進(jìn)行洗滌而被活化)的情況下在適宜的溶劑中進(jìn)行了處理。
式VII的化合物例如可以通過將式IX的醛化合物 R2-CHO (IX) 其中R2的定義如式I化合物中所述，與式X的氨基化合物進(jìn)行反應(yīng)來制備， R1-NH2 (X) 其中R1的定義如式I化合物中所述(優(yōu)選地為甲基)，該反應(yīng)是在用于由醛合成亞胺的常規(guī)反應(yīng)條件下進(jìn)行的，例如在適宜的溶劑，如醇，例如甲醇或乙醇、水或兩種或多種這些溶劑的混合物中，在優(yōu)選的0℃至反應(yīng)混合物回流溫度的溫度下，例如約室溫至約80℃下或在回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
式IX的醛是已知的或者可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或者與已知方法相似的方法來進(jìn)行制備。例如，可以用實施例所述的方法或者與實施例所述方法相似的方法來進(jìn)行制備。
因此，其中R2是未取代或取代的炔基的式IX的化合物可以由其中R2a是式I化合物中所述的取代的低級炔基的取代基的式XI的化合物來獲得，R2a-C≡CH (XI) 首先將其與鋰化試劑，如丁基鋰或二異丙基氨基鋰在適宜的溶劑，如己烷和/或四氫呋喃中，在低溫，例如-50至-80℃下進(jìn)行反應(yīng)，然后將其與羰基化試劑，尤其是嗎啉-4-甲醛或原甲酸三低級烷基酯，如原甲酸三乙酯在存在ZnI2(見例如Org.Synth.Coll.Vol.IV，第801頁)的情況下在剛才所述的溶劑和溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
其中R2是被未取代或取代的芳基取代的咪唑基的式IX的化合物可以由式XII的化合物來進(jìn)行制備，Ar-CHO (XII) 其中Ar是未取代或取代的芳基，其是通過將式XII的化合物與氨或適宜的(尤其是C1-C7-烷基，優(yōu)選甲基或未取代或取代的苯基-C1-C7-烷基，如未取代或取代的芐基)胺在升高的溫度，例如30℃至回流溫度下，在適宜的溶劑如乙醇中進(jìn)行反應(yīng)，然后將所得的胺與甲苯磺?；谆惽杌镌诖嬖趬A，如堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉的情況下在存在或不存在適宜溶劑如甲醇或乙醇的情況下、在升高的溫度，例如30℃至100℃或反應(yīng)混合物的回流溫度(在存在溶劑時)下進(jìn)行反應(yīng)，得到其中Ar的定義如剛才所述并且alk是氫或優(yōu)選地是脂族取代基，優(yōu)選地是C1-C7-烷基，如甲基、或未取代或取代的苯基-C1-C7烷基，如芐基的相應(yīng)的式XIII的咪唑，
然后，首先將其與鋰化試劑，例如丁基鋰在適宜的溶劑例如醚如四氫呋喃中在低溫如-50至-80℃下進(jìn)行反應(yīng)，然后將其與N，N-二甲基甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選地在剛才所述的溶劑中和-80℃至室溫的優(yōu)選溫度下進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的式IX的化合物來進(jìn)行制備的?；蛘撸絏III的化合物可以由上述式XII的化合物通過將其在存在氰化鈉的情況下與甲苯磺?；谆惽杌镌诖嬖诨虿淮嬖谶m宜溶劑如甲醇或乙醇的情況下在0至50℃，例如室溫的優(yōu)選溫度下進(jìn)行反應(yīng)，然后將所得的4，5-二氫_唑衍生物與氨或適宜的(尤其是C1-C7-烷基，優(yōu)選甲基或未取代或取代的苯基-C1-C7-烷基，如未取代或取代的芐基)胺在升高的溫度例如30℃至回流溫度，例如100℃至140℃的溫度下在適宜的溶劑如甲苯或二甲苯中進(jìn)行反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的式XIII的化合物來進(jìn)行制備。
其中R2是5-(未取代或取代的芳基)-噻唑-2-基的式IX的化合物可以通過將2-鹵代噻唑，如2-溴噻唑在常規(guī)偶聯(lián)條件下進(jìn)行反應(yīng)來制備，例如可以將其與(未取代或(尤其是2-)-取代的芳基)硼酸在存在復(fù)合體催化劑(例如Pd(OAc)2)和三苯基膦的情況下在適宜的溶劑如甲苯和/或醇，例如乙醇中、優(yōu)選地在升高的溫度例如50℃至該反應(yīng)混合物的回流溫度，優(yōu)選約100℃下進(jìn)行反應(yīng)來制備，或者可以將其與相應(yīng)的(未取代或取代的芳基)碘化物(首先用Zn，然后用Pd(OAc)在存在三苯基膦的情況下進(jìn)行處理)進(jìn)行反應(yīng)；然后將所得的2-(未取代或取代的芳基)-取代的噻唑首先與鋰化試劑，如二異丙基氨基鋰在適宜的溶劑如醚，例如四氫呋喃中、在低溫例如-80至-50℃下進(jìn)行反應(yīng)，然后將其與N-甲?；?嗎啉在相同的條件下進(jìn)行反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的式IX的化合物?；蛘撸梢詫?未取代或取代的)芳基-硫代氨基甲酸酯與2-氯-丙二醛(propandial)在存在三氯化磷(phosphortrichloride)的情況下進(jìn)行反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的式IX的5-(未取代或取代的芳基)-噻唑-5-甲醛(見例如Chem.Ber.97，1986(1964)。
其中R2是(未取代或取代的芳基)-環(huán)丙-2-基的式IX的化合物可以與實施例C1相似地根據(jù)Tetrahedron Lett.42，6447(1986)的方法由相應(yīng)的(未取代或取代的芳基)-2-丙烯醛代替實施例C1中所用的反式-肉桂醛開始來進(jìn)行制備。
式IV的化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法或者與這相似的方法來進(jìn)行制備；例如，首先將上面所定義的式II的化合物與堿金屬氰化物，尤其是KCN在適宜的溶劑，例如水和N，N-二-低級烷基-烷酰胺，如二甲基甲酰胺的混合物中進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的其中R1和R2的定義如式I化合物中所述的式XIV的化合物，
將該化合物還原，優(yōu)選地用復(fù)合氫化物，如硼氫化鈉在存在CoCl2的情況下在適宜的溶劑如醇例如乙醇中、在0至50℃，例如約室溫的優(yōu)選溫度下進(jìn)行還原(見例如Chem.Commun.(1999)，第2333頁)。
式III、V和VI以及VIII、X的起始材料以及其它起始材料在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，可以通過商業(yè)途徑獲得和/或可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法或者與之相似的方法來進(jìn)行制備。
本發(fā)明還涉及其中用在所說方法任何階段以中間體形式獲得的化合物作為起始材料并進(jìn)行其余處理步驟、或者其中在反應(yīng)條件下形成起始材料或者起始材料以衍生物形式，例如被保護(hù)形式或者鹽的形式被使用、或者在所說的處理條件下制得用本發(fā)明的方法獲得的化合物并進(jìn)一步就地對其進(jìn)行處理的這些形式的方法。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用可以產(chǎn)生開始所述的十分有價值的式I化合物的那些起始材料。特別優(yōu)選與實施例中所提到的相類似的反應(yīng)條件和制造方法。本發(fā)明還涉及上下文所述的可用于合成式I化合物的新的起始材料。
實施例 用下面的實施例來對本發(fā)明進(jìn)行非限制性說明 縮寫 [α]20D旋轉(zhuǎn)方向 Et 乙基 ESI 電噴射離子化 醚乙醚 LDA 二異丙基氨基鋰 m.p. 熔點(℃) Me甲基 Me2 二甲基 Me3 三甲基 MS質(zhì)譜 Phe 苯基 THF 四氫呋喃 TosMIC甲苯磺?；谆惽杌? 實施例A1(+)-順式-5-(3，4-二甲基-苯基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 將5-(3，4-二甲基-苯基)-1-甲基-3-亞甲基-吡咯烷-2-酮(1.6g，7.4mmol)和哌啶(3.7ml)的溶液加熱至85℃并將其攪拌5小時。然后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將其真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠色譜進(jìn)行處理，用乙酸乙酯/乙醇/濃NH3水(9∶1∶0.1)進(jìn)行洗脫，得到油狀物形式的外消旋的標(biāo)題化合物(0.8g)。將該反應(yīng)混合物在Chiralcel OD-H(Daicel Chiral Technologies，Inc.，Exton USA；一種多糖型手性固定相)上用正己烷和異丙醇19∶1進(jìn)行拆分。將其(+)-對映異構(gòu)體的鹽酸鹽用異丙醇/乙醚進(jìn)行結(jié)晶，m.p.143-147℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C19H28N2O的MS(ESI)MH+m/z 301。
起始材料的制備如下 5-(3，4-二甲基-苯基)-1-甲基-3-亞甲基-吡咯烷-2-酮的制備 a)將3，4-二甲基-苯甲醛(1.0g，7.45mmol)(Aldrich)和33％甲胺的乙醇溶液(1.3ml)的混合物在室溫下攪拌60分鐘并將其真空蒸發(fā)，得到(3，4-二甲基-亞芐基)-甲基-胺(1.08g)。
b)將2-溴甲基-丙烯酸甲酯(4.0g，22.3mmol)(Aldrich)在冷卻下(內(nèi)部溫度低于30℃)緩慢加入到活性鋅粉(相繼用2M鹽酸、水、乙醇和無水乙醚進(jìn)行洗滌)(1.9g)和無水THF(15ml)中。在將其在室溫下攪拌30分鐘后，緩慢向其中加入(3，4-二甲基-亞芐基)-甲基-胺(1.08g，7.40mmol)在THF(4ml)中的溶液。在90分鐘后，在用冰冷卻的情況下向其中加入飽和NH4Cl溶液(5ml)并用乙酸乙酯對該混合物進(jìn)行萃取。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并對其進(jìn)行蒸發(fā)。用硅膠色譜進(jìn)行處理，用乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，得到黃色粉末形式的標(biāo)題化合物，m.p.180-184℃，C14H17NO的MS(ESI)MH+m/z216。
與實施例A1相似地制備下列式I的化合物 實施例A2(-)-順式-5-(3，4-二甲基-苯基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.138-142℃，[α]20D負(fù)(c＝0.5，HCl 1M)。C19H28N2O的MS(ESI)MH+m/z 301。
實施例A3(+)-順式-5-(3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.184-190℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C19H28N2O的MS(ESI)MH+m/z 301。
實施例A4(-)-順式-5-(3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.172-180℃，[α]20D負(fù)(c＝0.5，HCl 1M)。C19H28N2O的MS(ESI)MH+m/z 301。
實施例A5(+)-順式-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-5-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.208-210℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C21H30N2O的MS(ESI)MH+m/z 327。
實施例A6(-)-順式-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-5-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.234-238℃，[α]20D負(fù)(c＝0.5，HCl 1M)。C21H30N2O的MS(ESI)MH+m/z 327。
實施例A7(-)-順式-5-(4-溴-苯基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 m.p.55-58℃，[α]20D負(fù)(c＝0.5，HCl 1M)。C17H23BrN2O的MS(ESI)MH+m/z 351/353。
實施例A8至A68 就吡咯烷酮環(huán)上的取代基R2和(R3R4N)-CH2-而言為順式形式的下列式(A)的化合物是用這里所述的方法，尤其是前面實施例所述的方法制備的
這些化合物中的任何化合物都是異構(gòu)體的混合物或者純對映異構(gòu)體(尤其是在上述試驗系統(tǒng)中激動劑活性最強的異構(gòu)體)。在已經(jīng)對這些化合物進(jìn)行了具體描述的情況中，在這里意味著其是之前沒有提及的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物。
實施例B1(±)-順式-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-5-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮 將1-甲基-3-亞甲基-5-苯乙烯基-吡咯烷-2-酮(106mg，0.5mmol)和哌啶(0.3ml)的溶液加熱至85℃并將其攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將其真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠薄層色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/乙醇/濃NH3水9∶1∶0.1)，得到油狀物形式的標(biāo)題化合物(20mg)。C19H26N2O的MS(ESI)MH+m/z 299。
起始材料的制備如下 1-甲基-3-亞甲基-5-苯乙烯基-吡咯烷-2-酮的制備 a)將3-苯基-丙烯醛(1.0g，7.56mmol)(Aldrich)和40％甲胺水溶液(1.3ml)的混合物在85℃下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用乙醚對其進(jìn)行萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到甲基-(3-苯基-亞-2-丙烯基)-胺(1.05g)。
b)在冷卻下(內(nèi)部溫度低于30℃)，將2-溴甲基-丙烯酸甲酯(1.85g，10.3mmol)緩慢加入到活性鋅粉(0.9g)和無水THF(20ml)的混合物中。將其在室溫下攪拌30分鐘后，向其中緩慢加入甲基-(3-苯基-亞-2-丙烯基)-胺(0.50g，3.44mmol)在THF(20ml)中的溶液。在60分鐘后，在冰冷卻的情況下向其中加入飽和NH4Cl溶液(2ml)并用乙酸乙酯對該混合物進(jìn)行萃取。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并對其進(jìn)行蒸發(fā)。用硅膠色譜進(jìn)行處理，用環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1進(jìn)行洗脫，得到黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物，C14H15NO的MS(ESI)MH+m/z 214。
與實施例B1相似地制備下列式I的化合物 實施例B2(±)-順式-1-甲基-5-(E)-1-甲基-2-苯基-乙烯基)-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 C20H28N2O的MS(ESI)MH+m/z 313。
實施例B3(±)-順式-5-[(E)-2-(2-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 C20H27ClN2O的MS(ESI)MH+m/z 347/349。
實施例C11-甲基-5-(2-苯基-環(huán)丙基)-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 將1-甲基-3-亞甲基-5-(2-苯基-環(huán)丙基)-吡咯烷-2-酮(65mg，0.29mmol)在哌啶(0.3ml)中的溶液加熱至65℃C并將其攪拌5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻并對其進(jìn)行蒸發(fā)。將粗品用薄層色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/乙醇/濃氨水，90∶10∶1)，得到無色油狀物形式的標(biāo)題產(chǎn)物。[α]22D負(fù)(c＝0.25，在甲醇中)。C20H28N2O的MS(ESI)MH+m/z 313。
起始材料的制備如下 1-甲基-3-亞甲基-5-(2-苯基-環(huán)丙基)-吡咯烷-2-酮的制備 a)將2-苯基-環(huán)丙烷甲醛(470mg，3.21mmol)[例如根據(jù)Mori，Atsunori；Arai，Isao；Yamamoto，Hisashi；Nakai，Hisao；Arai，Yoshinobu，Tetrahedron 42，6447(1986)。使用純手性保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行的不對稱Simmons-Smith反應(yīng)(Asymmetric Simmons-Smith reactions usinghomochiral protecting groups)制得的]和40％甲胺水溶液(5.6ml)的混合物在80℃下攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯對其進(jìn)行萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到油狀物形式的甲基-[1-(2-苯基-環(huán)丙基)-亞甲基]-胺。
b)在冷卻下(內(nèi)部溫度低于30℃)，將2-溴甲基-丙烯酸甲酯(1.7g，9.6mmol)緩慢加入到活性鋅粉(0.8g)和無水THF(5ml)的混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60分鐘。將該反應(yīng)混合物保持在室溫下，向其中滴加甲基-[1-(2-苯基-環(huán)丙基)-亞甲基]-胺(5.1g，3.2mmol)在THF(5ml)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌90分鐘，隨后用飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)并用乙醚對其進(jìn)行萃取。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并對其進(jìn)行蒸發(fā)。用硅膠色譜進(jìn)行處理，用環(huán)己烷/丙酮80∶20對其進(jìn)行洗脫，得到黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物，C15H17NO的MS(ESI)MH+m/z 228。
與實施例C1相似地制備下列式I的化合物 實施例C25-[2-(2-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 m.p.87-90℃，[α]20D負(fù)(c＝0.35，甲醇)。C20H27ClN2O的MS(ESI)MH+m/z347/349。
實施例D1(+)-順式-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-5-間-甲苯基乙炔基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 將1-甲基-3-亞甲基-5-間-甲苯基乙炔基-吡咯烷-2-酮(1.6g，7.1mmol)和3.6ml哌啶的溶液加熱至85℃并將其攪拌90分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將其真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠色譜進(jìn)行處理，用乙酸乙酯/乙醇/濃NH3水(9∶1∶0.1)進(jìn)行洗脫，得到油狀物形式的外消旋的標(biāo)題化合物(510mg)。在Chiralpak AD(Daicel Chiral Technologies，Inc.，Exton，USA；手性固定相)上用正己烷和乙醇19∶1對該外消旋混合物進(jìn)行拆分。將(+)-對映異構(gòu)體的鹽酸鹽用異丙醇/乙醚進(jìn)行結(jié)晶，m.p.163-167℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C20H26N2O的MS(ESI)MH+m/z 311。
起始材料的制備如下 1-甲基-3-亞甲基-5-間-甲苯基乙炔基-吡咯烷-2-酮的制備 a)在-60℃下，在氬氣下將49.8ml n-BuLi在己烷中的溶液(1.6M)加入到1-乙炔基-3-甲基-苯(10.0g，36.2mmol)在無水THF(90ml)中的溶液中。在-60℃下1小時后，向其中加入嗎啉4-甲醛(4.6g，39.8mmol)。將該反應(yīng)混合物用冰/稀HCl溶液(30ml)終止反應(yīng)并用乙醚對其進(jìn)行萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并對其進(jìn)行蒸發(fā)。用硅膠色譜進(jìn)行處理，用環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1進(jìn)行洗脫，得到黃色液體形式的間-甲苯基-丙炔醛。
b)將間-甲苯基-丙炔醛(3.8g，26.4mmol)和33％甲胺的乙醇溶液(100ml)的混合物在室溫下攪拌45分鐘，在將其真空蒸發(fā)后，得到甲基-[3-間-甲苯基-亞丙-2-炔-(E)-基]-胺(3.8g)。
c)在冷卻下，將2-溴甲基-丙烯酸甲酯(13.0g，72.7mmol)緩慢加入到活性鋅粉和無水THF(18ml)的混合物中，從而使得其反應(yīng)溫度保持在低于30℃的溫度上。在將該混合物在室溫下攪拌20分鐘后，緩慢向其中加入甲基-[3-間-甲苯基-亞丙-2-炔-(E)-基]-胺(3.8g，24.2mmol)在THF(4ml)中的溶液。在將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌90分鐘后，在用冰冷卻的情況下向其中加入飽和NH4Cl溶液(2ml)，然后向其中加入乙酸乙酯(2ml)。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并對其進(jìn)行蒸發(fā)。用硅膠色譜進(jìn)行處理，用環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1進(jìn)行洗脫，得到黃色液體形式的標(biāo)題化合物。C15H15NO的MS(ESI)MH+m/z 226。
與實施例D1相似地制備下列式I的化合物 實施例D2(-)-順式-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-5-間-甲苯基乙炔基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.169-172℃，[α]20D負(fù)(c＝0.5，HCl 1M)。C20H26N2O的MS(ESI)MH+m/z 311。
實施例D3(+)-順式-1-甲基-5-苯基乙炔基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.197-201℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C19H24N2O的MS(ESI)MH+m/z 297。
實施例D4(-)-順式-1-甲基-5-苯基乙炔基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.199-203℃，[α]20D負(fù)(c＝0.5，HCl 1M)。C19H24N2O的MS(ESI)MH+m/z 297。
實施例D5(+)-順式-5-(2-氯-苯基乙炔基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.166-169℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C19H23ClN2O的MS(ESI)MH+m/z 331/333。
實施例D6(-)-順式-5-(2-氯-苯基乙炔基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.160-165℃，[α]20D負(fù)(c＝0.5，HCl 1M)。C19H23ClN2O的MS(ESI)MH+m/z 331/333 實施例D7(+)-順式-N-[2-(1-甲基-5-氧代-4-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-基乙炔基)-苯基]乙酰胺鹽酸鹽 m.p.135-140℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C21H27N3O2的MS(ESI)MH+m/z 354。
實施例D8(+)-順式-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基乙炔基)-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 [α]20D正(c＝0.25，HCl 1M)。C22H27N3O的MS(ESI)MH+m/z 350。
實施例D9(+)-順式-5-苯并呋喃-5-基乙炔基-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.217-222℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C21H24N2O2的MS(ESI)MH+m/z 337。
實施例D10至D60 就吡咯烷酮環(huán)上的取代基R2*-C≡C-和(R3R4N)-CH2-而言為順式形式的下列式(D)的化合物是用這里所述的方法，尤其是前面實施例中所述的方法制備的
這些化合物中的任何化合物都是異構(gòu)體的混合物或者純對映異構(gòu)體(尤其是在上述試驗系統(tǒng)中激動劑活性最強的異構(gòu)體)。在已經(jīng)對這些化合物進(jìn)行了具體描述的情況中，在這里意味著其是之前沒有提及的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物。
實施例E1(+)-順式-5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 將5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-甲基-3-亞甲基-吡咯烷-2-酮(4.1g，15.1mmol)和4.0ml哌啶的溶液加熱至65℃并將其攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將其真空蒸發(fā)。將該殘余物用乙醚進(jìn)行結(jié)晶，得到外消旋的標(biāo)題化合物，m.p.69-71℃。在Chiralcel OD-H(Daicel Chiral Technologies，Inc.，Exton，USA；基于多糖的手性固定相)上用正己烷和異丙醇19∶1對該反應(yīng)混合物進(jìn)行拆分。[α]27D正(c0.5，甲醇)。C15H21BrN2OS的MS(ESI)MH+m/z 357/359。
a)將5-溴-噻吩-2-甲醛(Aldrich)(4.0g，21.0mmol)和40％甲胺水溶液(3.7ml)的混合物在80℃下攪拌60分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用乙醚對其進(jìn)行萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到(5-溴-噻吩-2-基亞甲基)-甲基-胺。
b)在冷卻下(內(nèi)部溫度低于30℃)，將2-溴甲基-丙烯酸甲酯(10.3g，57.3mmol)緩慢加入到活性鋅粉(5.0g)和無水THF(35ml)的混合物中。在將該混合物在室溫下攪拌60分鐘后，緩慢向其中加入(5-溴-噻吩-2-基亞甲基)-甲基-胺(3.9g，19.1mmol)在THF(8ml)中的溶液。在60分鐘后，在用冰冷卻的情況下向其中加入飽和NH4Cl溶液(10ml)并用乙酸乙酯對該混合物進(jìn)行萃取。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并對其進(jìn)行蒸發(fā)。用硅膠色譜進(jìn)行處理，用環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1進(jìn)行洗脫，得到5-(5-溴噻吩-2-基)-1-甲基-3-亞甲基-吡咯烷-2-酮，m.p.177-180℃。
實施例E2(-)-順式-5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 標(biāo)題化合物是與前面的實施例相似地進(jìn)行制備的[α]26D負(fù)(c0.5，甲醇)。C15H21BrN2OS的MS(ESI)MH+m/z 357/359。
實施例E3(+)-順式-5-[5-(2-氯-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 將(+)-順式-5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮(1.0g，2.80mmol)、2-氯苯硼酸(657mg，4.2mmol)(Aldrich)、2M Na2CO3水溶液(4.0ml)和乙醇(2ml)在甲苯(15ml)中的溶液脫氣并用氬氣對其進(jìn)行充溢，然后向其中加入Pd(OAc)2(19mg)和三苯基膦(73mg)。將該混合物在100℃下攪拌2小時。在加入木炭后，對該混合物進(jìn)行過濾并用乙酸乙酯對濾液進(jìn)行萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并對其進(jìn)行蒸發(fā)。用硅膠色譜進(jìn)行處理，用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.9g)，m.p.73-75℃，[α]20D正(c0.5，HCl 1M)。C20H26N2O的MS(ESI)MH+m/z 311。
與實施例E3相似地制備下列式I的化合物 實施例E4(-)-順式-5-[5-(2-氯-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.168-172℃，[α]20D負(fù)(c0.5，HCl 1M)。C20H26N2O的MS(ESI)MH+m/z311。
實施例E5(+)-順式-5-[(3，5-二氯-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.179-181℃，[α]23D正(c0.25，HCl 1M)。C21H24Cl2N2OS的MS(ESI)MH+m/z 423/425。
實施例E6(-)-順式-5-[(3，5-二氯-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.179-181℃，[α]26D負(fù)(c0.25，甲醇)。C21H24Cl2N2OS的MS(ESI)MH+m/z 423/425。
實施例E7(+)-順式-5-[(2，4-二甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基-甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.238-239℃，[α]22D正(c0.25，水)。C23H30N2O3S的MS(ESI)MH+m/z415。
實施例E8(-)-順式-5-[2，4-二甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.240-241℃，[α]22D負(fù)(c0.25，水)。C23H30N2O3S的MS(ESI)MH+m/z415。
實施例E9(+)-順式-5-[5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.162-163℃，[α]23D正(c0.25，HCl 1M)。C21H25ClN2OS的MS(ESI)MH+m/z 389/391。
實施例E10(-)-順式-5-[5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.155-158℃，[α]23D負(fù)(c0.28，HCl 1M)。C21H25ClN2OS的MS(ESI)MH+m/z 389/391。
實施例E11至E20 就吡咯烷酮環(huán)上的取代基5-R2**-噻吩-2-基和1-哌啶基甲基而言為順式形式的下列式(E-I)的化合物是根據(jù)這里所述的方法，尤其是前面實施例所述的方法制備的
這些化合物中的任何化合物都是異構(gòu)體的混合物或者純對映異構(gòu)體(尤其是在上述試驗系統(tǒng)中激動劑活性最強的異構(gòu)體)。在已經(jīng)對這些化合物進(jìn)行了具體描述的情況中，在這里意味著其是之前沒有提及的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物。
實施例E42至E44 就吡咯烷酮環(huán)上的取代基4-R2**-噻吩-2-基和1-哌啶基甲基而言為順式形式的下列式(E-H)的化合物是根據(jù)這里所述的方法，尤其是前面實施例中所述的方法制備的
這些化合物中的任何一種都是異構(gòu)體的混合物或純對映異構(gòu)體(尤其是在上述試驗系統(tǒng)中激動劑活性最強的異構(gòu)體)。
實施例F1(+)-順式-5-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-5-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 將5-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-5-基]-1-甲基-3-亞甲基-吡咯烷-2-酮(1.6g，5.2mmol)和哌啶(2.1ml)的溶液加熱至75℃并將其攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將其真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠色譜進(jìn)行處理，用乙酸乙酯/乙醇/濃NH3水(9∶1∶0.1)進(jìn)行洗脫，得到油狀物形式的外消旋的標(biāo)題化合物(1.48g)。在Chiralpak AS(Daicel Chiral Technologies，Inc.，Exton，USA；手性固定相)上用正己烷和異丙醇3∶1對該反應(yīng)混合物進(jìn)行拆分。將(+)-對映異構(gòu)體形式的鹽酸鹽用異丙醇/乙醚進(jìn)行結(jié)晶，m.p.178-183℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C20H24ClN3OS的MS(ESI)MH+m/z 390/392。
起始材料的制備如下 5-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-5-基]-1-甲基-3-亞甲基-吡咯烷-2-酮的制備 a)將2-溴-噻唑(3.5g，21.3mmol)、2-氯苯硼酸(4.2g，26.8mmol)、2MNa2CO3水溶液(20ml)和乙醇(7ml)在甲苯(50ml)中的溶液脫氣并用氬氣進(jìn)行充溢，然后向其中加入Pd(OAc)2(145mg)和三苯基膦(565mg)。將該混合物在100℃下攪拌4小時。在加入木炭后，將該混合物過濾并將濾液用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并對其進(jìn)行蒸發(fā)。用硅膠色譜進(jìn)行處理，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(10∶1)進(jìn)行洗脫，得到2-(2-氯-苯基)-噻唑(3.4g)。
b)將2M LDA在THF中的溶液(13.9ml，27.8mmol)在-70℃下在氬氣下加入到2-(2-氯-苯基)-噻唑(4.2g，21.5mmol)在無水THF(160ml)中的溶液中并將其在-65℃下攪拌30分鐘。隨后，向其中滴加嗎啉-4-甲醛(3.2g，27.8mmol)并在-65℃下對其進(jìn)行攪拌。4小時后，將該混合物用在1M HCl中的冰終止反應(yīng)并用乙醚對該混合物進(jìn)行萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并對其進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物用環(huán)己烷進(jìn)行結(jié)晶，得到2-(2-氯-苯基)-噻唑-5-甲醛(3.25g)，m.p.95-97℃。
c)將2-(2-氯-苯基)-噻唑-5-甲醛(1.0g，4.5mmol)和40％甲胺水溶液(0.8ml)的混合物在80℃下攪拌45分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用乙醚對其進(jìn)行萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到[2-(2-氯-苯基)-噻唑-5-基亞甲基]-甲基-胺(1.0g)，m.p.81-83℃。
d)在冷卻下(內(nèi)部溫度低于30℃)，將2-溴甲基-丙烯酸甲酯(4.1g，22.9mmol)緩慢加入到活性鋅粉和無水THF(20ml)的混合物中。在將該混合物在室溫下攪拌1小時后，緩慢向其中加入[2-(2-氯-苯基)-噻唑-5-基亞甲基]-甲基-胺(1.8g，7.6mmol)在THF(10ml)中的溶液。在30分鐘后，將該反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl溶液(15ml)終止反應(yīng)并用乙酸乙酯對其進(jìn)行萃取。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并對其進(jìn)行蒸發(fā)。用硅膠色譜進(jìn)行處理，用乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，得到外消旋的標(biāo)題化合物(2.55g)，m.p.96-105℃。
與實施例F1相似地制備下列式I的化合物 實施例F2(-)-順式-5-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-5-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.171-176℃，[α]20D負(fù)(c＝0.5，HCl 1M)。C20H24ClN3OS的MS(ESI)MH+m/z 390/392。
實施例F3(+)-順式-5-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-噻唑-5-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.215-220℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C18H22ClN3OS2的MS(ESI)MH+m/z 396/398。
實施例F4(-)-順式-5-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-噻唑-5-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.207-210℃，[α]20D負(fù)(c＝0.5，HCl 1M)。C18H22ClN3OS2的MS(ESI)MH+m/z 396/398。
實施例F5(+)-順式-5-(2-苯并[1，2，5]_二唑-5-基)-噻唑-5-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.129-135℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C18H23N5O2S的MS(ESI)MH+m/z 398。
實施例F6(-)-順式-5-(2-苯并[1，2，5]_二唑-5-基)-噻唑-5-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.123-129℃，[α]20D負(fù)(c＝0.5，HCl 1M)。C18H23N5O2S的MS(ESI)MH+m/z 398。
實施例F7至F28 就吡咯烷酮環(huán)上的取代基5-R2***-噻唑-2-基和1-哌啶基甲基而言為順式形式的下列式(F)的化合物是根據(jù)這里所述的方法，尤其是前面實施例所述的方法制備的
這些化合物中的任何化合物都是異構(gòu)體的混合物或者純對映異構(gòu)體(尤其是在上述試驗系統(tǒng)中激動劑活性最強的異構(gòu)體)。在已經(jīng)對這些化合物進(jìn)行了具體描述的情況中，在這里意味著其是之前沒有提及的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物。
實施例G1(±)-順式-5-(5-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 將哌啶(560μl，5.6mmol)和5-(5-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-亞甲基-吡咯烷-2-酮(440mg，1.4mmol)的混合物在65℃下加熱24小時。對該混合物進(jìn)行蒸發(fā)并將殘余物(353mg)用薄層色譜進(jìn)行純化(AcOEt/EtOH/NH3，9∶1∶0.1)，得到38.2mg所需的化合物。MS(ESI)MH+m/z 397。
起始材料的制備如下 5-(5-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-亞甲基-吡咯烷-2-酮的制備 a)將5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1.5g，6.3mmol)在乙醇(10ml)和33％甲胺的乙醇溶液(4ml，31.7mmol)中的混合物加熱回流8小時。對該混合物進(jìn)行蒸發(fā)并將殘余物用乙醚進(jìn)行結(jié)晶，得到[1-(5-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-亞甲-(E)-基]-甲基-胺(1.34g)。
b)將位于無水THF(3ml)中的2-溴甲基-丙烯酸甲酯(2.96g，16.5mmol)加入到活性鋅粉在無水THF(3ml)中的混懸液中。將加料的速率維持在該反應(yīng)的反應(yīng)溫度不超過30℃的水平上。將該混合物在室溫下再攪拌1小時。向該鋅試劑中緩慢加入溶解于THF(3ml)中的[1-(5-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-亞甲-(E)-基]甲基-胺(1.3g，5.5mmol)。在60分鐘后，在用冰進(jìn)行冷卻的情況下向其中加入飽和NH4Cl溶液(3.5ml)并用乙酸乙酯對該混合物進(jìn)行萃取。將有機相干燥并對其進(jìn)行蒸發(fā)。用硅膠色譜進(jìn)行處理，用CH2Cl2/MeOH 95∶5進(jìn)行洗脫，得到440mg標(biāo)題化合物。
c)咪唑系統(tǒng)的一般合成法(方法A)(1-甲基咪唑衍生物) 5-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑 (i)將位于乙醇(67ml)中的40％甲胺水溶液(4.14g，53.28mmol)緩慢加入到胡椒醛(5g，33.3mmol)在乙醇(33ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在83℃下加熱16小時。對該溶液進(jìn)行蒸發(fā)并將殘余物用二氯甲烷進(jìn)行萃取。將有機相用硫酸鎂進(jìn)行干燥。將有機層蒸發(fā)，得到[1-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-亞甲-(E)-基]-甲基-胺(4.98g)粗品，其可直接用于下一步。
(ii)將碳酸鉀(8.4g，60.8mmol)加入到TosMIC(11.9g，60.8mmol)和[1-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-亞甲-(E)-基]-甲基-胺(4.9g，30.4mmol)的乳液中。將該混懸液在室溫下攪拌30分鐘，然后將其加熱回流16小時。對該溶液進(jìn)行蒸發(fā)并將殘余物吸收于二氯甲烷中，用鹽水進(jìn)行洗滌并用硫酸鎂對其進(jìn)行干燥。通過用硅膠色譜進(jìn)行處理來對該粗品進(jìn)行部分純化，用CH2Cl2/MeOH 92∶2進(jìn)行洗脫，在用乙醚重結(jié)晶后得到2.9g標(biāo)題化合物。
(iii)5-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛 在-78℃下，將1.6N正丁基鋰在THF中的溶液(13.5ml，21.5mmol)緩慢加入到5-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑(2.9g，14.3mmol)在THF(30ml)中的溶液中。然后，將該紅色溶液攪拌1.5小時，其后，向其中加入DMF(1.15g，15.8mmol)。使該溶液加溫至室溫并將其攪拌1小時。向該反應(yīng)混合物中加入乙醚。將有機相首先用1M HCl，然后用飽和NaHCO3溶液進(jìn)行洗滌。將該粗品用乙醚進(jìn)行結(jié)晶，得到1.46g標(biāo)題化合物。
用類似的方式制備下列式I的化合物 實施例G2(±)-順式-5-[5-(2-氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 MS(ESI)MH+m/z 387.1 實施例G3(±)-順式-5-(5-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-芐基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 MS(ESI)MH+-哌啶m/z 388.3 實施例G4(±)-順式-5-(4-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-芐基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 MS(ESI)MH+m/z 473.6 實施例G5(±)-順式-5-[1-芐基-4-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 MS(ESI)MH+m/z 463.6 實施例G6(±)-順式-5-[4-(2-氯-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-芐基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 MS(ESI)MH+m/z 523.5 實施例G7(±)-順式-5-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 MS(ESI)MH+-哌啶m/z 434.1 二取代的咪唑的制備如下所述 實施例G8(±)-順式-5-(5-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 一次將所有的甲酸銨(29.4mg，0.465mmol)都加入到鈀披炭(109mg)和(3RS，5SR)-5-(5-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-芐基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮(44mg，0.093mmol)在甲醇(1ml)中的混懸液中。將所得的混合物在回流下加熱1小時，冷卻至室溫并用Hyflo(硅藻土；Celite Corporation，Lompoc，USA)對其進(jìn)行過濾。將濾液的殘余物用硅膠色譜進(jìn)行純化，用CH2Cl2/EtOH/NH4OH 92∶8∶1)進(jìn)行洗脫，得到9.2mg所需的化合物。MS(ESI)MH+m/z＝383.1 起始材料是與實施例G1中的5-(5-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-亞甲基-吡咯烷-2-酮相似地進(jìn)行制備的，但是以5-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-芐基-1H-咪唑(其制備如下所述)作為原料 a)咪唑系統(tǒng)的一般合成法(方法B)(例如1-芐基咪唑衍生物) (i)5-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-芐基-1H-咪唑 將NaCN(180mg，3.7mmol)加入到胡椒醛(5.5g，36.6mmol)和TosMIC(7g，35.9mmol)在乙醇(100ml)中的混懸液中并將所得的混合物在室溫下攪拌15分鐘。通過蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物用己烷/乙醚(1∶1)的混合物進(jìn)行洗滌。將干燥的淡棕色粉末形式的5-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(甲苯-4-磺?；?-4，5-二氫-_唑(7.5g)與芐胺(9.3g，87mmol)一起在二甲苯(108ml)中進(jìn)行混合并將其在137℃下加熱16小時。除去二甲苯并用色譜法對該殘余物進(jìn)行純化(乙醚/EtOH 99∶1)，得到4-(2H-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-芐基-1H-咪唑(2.5g)。
實施例G9(±)-順式-1-甲基-5-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 該化合物是用相似的方式由(3RS，5SR)-5-[1-芐基-4-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮開始來進(jìn)行制備的。
MS(ESI)MH+m/z＝339.2 實施例G10(±)-順式-5-[4-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 將三氟乙酸(1.31ml，17mmol)加入到(3RS，5SR)-5-[4-(2-氯-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-芐基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮(177mg，0.34mmol)在茴香醚(1.8ml)中的溶液中。將該溶液在90℃下攪拌24小時，其后，再向其中加入一份三氟乙酸(0.5ml)。將該反應(yīng)再攪拌3小時。對該混合物進(jìn)行蒸發(fā)并將殘余物用飽和碳酸鈉溶液進(jìn)行處理，然后用二氯甲烷對其進(jìn)行萃取。將有機層干燥并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到589mg粗品，用硅膠色譜對其進(jìn)行純化，用CH2Cl2/EtOH/NH4OH 92∶8∶1進(jìn)行洗脫，得到26mg所需的化合物。MS(ESI)MH+m/z 373.2 (3RS，5SR)-5-[4-(2-氯-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-芐基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮的制備與實施例G8中的(3RS，5SR)-5-(5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-芐基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮相似。用2-氯苯甲醛代替胡椒醛。
實施例G11(+)-順式-5-[4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 該化合物是用相似的方式由(3RS，5SR)-5-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮開始來進(jìn)行制備的。MS(ESI)MH+m/z 369.0 實施例H1(+)-順式-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-5-(4’-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 將(+)-順式-5-(4-溴-苯基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮(實施例A7)(100mg，0.28mmol)、4-三氟甲基苯硼酸(81mg，0.43mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.4ml)和乙醇(0.15ml)在甲苯(3ml)中的溶液脫氣并用氬氣進(jìn)行充溢，然后向其中加入Pd(OAc)2(2mg)和三苯基膦(7.5mg)。將該混合物在100℃下攪拌2小時。在加入木炭后，對該混合物進(jìn)行過濾并將濾液用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并對其進(jìn)行蒸發(fā)。用硅膠色譜進(jìn)行處理，用乙酸乙酯/乙醇/濃NH3水(9∶1∶0.1)進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物(50mg)，m.p.134-140℃。C24H27F3N2O的MS(ESI)MH+m/z 417。
與實施例H1相似地制備下列式H的化合物 實施例H2(+)-順式-5-(2’-氯-聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.134-139℃。C23H27ClN2O的MS(ESI)MH+m/z 383/385。[α]20D正(c1.0，水)。
實施例H3(-)-順式-5-(2’-氯-聯(lián)苯-4-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 m.p.130-135℃。C23H27ClN2O的MS(ESI)MH+m/z 383/385，[α]20D負(fù)(c1.0，水)。
實施例H4順式-5-(2’，6’-二氯-聯(lián)苯-4基-)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 C23H26Cl2N2O的MS(ESI)MH+m/z 417/419。
實施例H5順式-5-(4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-苯基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 m.p.110-112℃。C24H28N2O3的MS(ESI)MH+m/z 393。
實施例H6順式-5-(4-苯并[1，2，5]_二唑-5-基-苯基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 C23H26N4O2的MS(ESI)MH+m/z 391。
實施例H7至H36 就吡咯烷酮環(huán)上的取代基5-R2***-Phe和3-(1-哌啶基或4-嗎啉基)-CH2-而言為順式形式的下列式(H)的化合物是根據(jù)這里所述的方法，尤其是前面實施例所述的方法制備的
這些化合物中的任何化合物都是異構(gòu)體的混合物或者純對映異構(gòu)體(尤其是在上述試驗系統(tǒng)中激動劑活性最強的異構(gòu)體)。在已經(jīng)對這些化合物進(jìn)行了具體描述的情況中，在這里意味著其是之前沒有提及的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物。
權(quán)利要求
1.式I的化合物，
其中
R1是氫或未取代或取代的低級烷基，
R2是未取代或取代的芳基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的烷基、取代的鏈烯基或未取代或取代的炔基，
R3和R4彼此獨立地是未取代或取代的烷基，或
R3和R4和相鄰的氮一起形成未取代或取代的雜環(huán)，并且
n是1或2。
2.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中
R1是C1-C7-烷基，尤其是甲基；
R2是未取代或被一個或多個，尤其是最多三個取代基所取代的苯基，所說的取代基獨立地選自C1-C7-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、未取代的、被鹵素和/或C1-C7-烷氧基取代的苯基-或萘基-C1-C7-烷基、苯基或(1-或2-)萘基，其中的苯基或萘基優(yōu)選存在于所述取代的苯基用于同分子的剩余部分結(jié)合的鍵的對位并且是未取代的或被一個或多個，尤其是最多三個選自下列的取代基所取代C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵代-C1-C7-烷氧基、苯氧基、C1-C7-烷硫基、硝基、氰基、鹵素和與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；羥基；羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、苯氧基、C1-C7-烷酰氧基、鹵素、鹵代-C1-C7烷基，如三氟甲基；硝基；氨基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷?；?、羧基；C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲?；?、氨磺酰基；C1-C7-烷基磺?；?、與苯基或萘基環(huán)中的兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；和具有5至7個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或飽和的具有一至三個選自O(shè)、N(或NH)和S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)基或與苯環(huán)稠合的該類雜環(huán)基，并且其是未取代的或被最多三個獨立地選自鹵素和C1-C7-烷基的部分所取代，例如吡咯烷基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基和苯并噻唑基；
取代的C3-C8-環(huán)烷基，其優(yōu)選在除與式I中的中央吡咯烷酮環(huán)相結(jié)合的環(huán)碳原子之外的環(huán)碳原子上被未取代的或被一個或多個，尤其是最多三個獨立地選自剛才關(guān)于取代的苯基R2所述的取代基取代的苯基所取代，尤其是被苯基或鹵代苯基，如氟-、氯-或溴-苯基所取代；具有5至7個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或飽和的具有一至三個選自O(shè)、N(或NH)和S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)基或與苯環(huán)稠合的該類雜環(huán)基，如未取代或取代的選自吡咯烷基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并噻唑基的部分，從而所說的雜環(huán)基未被取代或被最多三個獨立地選自下列的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C7-烷基；未取代或取代的苯基或未取代或取代的萘基，它們均具有最多三個獨立地選自下列的取代基C1-C7-烷基、未取代或在苯環(huán)上被最多三個鹵素取代基取代的苯基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵素、鹵代-C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷氧基、氰基；硝基；與苯環(huán)中的兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；未取代或取代的苯基-C1-C7烷基，其中所說的取代基是最多三個獨立地選自鹵素如氯和C1-C7-烷氧基如甲氧基的取代基；和具有5至7個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或飽和的具有一至三個選自O(shè)、N(或NH)和S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)基或與苯環(huán)稠合的該類雜環(huán)基，并且其是未取代的或被最多三個獨立地選自鹵素和C1-C7-烷基的部分所取代；取代的C1-C7-烷基，優(yōu)選C2-C4-烷基，其被未取代或取代的苯基或萘基所取代，其中所說的取代基，優(yōu)選一個或多個，尤其是最多三個取代基獨立地選自鹵素、C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵代-C1-C7-烷氧基、羥基、羥基-C1-C7-烷基、硝基、氰基、氨基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、N-C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰氧基、C1-C7-烷酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲?；-單-或N，N-二(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，如N，N-二(乙基)-氨基甲?；?、氨磺?；?、苯基；與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；和未取代或取代的選自吡啶基、噻唑基、吲哚基、C1-C7-烷基-吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基的雜環(huán)基；未取代或取代的C1-C7-鏈烯基，優(yōu)選C2-C4-鏈烯基，尤其是乙烯基，其被未取代或具有最多三個鹵素取代基的苯基在末端取代并在1-位攜帶氫或C1-C7-烷基；從而使得其雙鍵就末端取代基和式I中的中央吡咯烷酮環(huán)而言為順，反-或優(yōu)選地為反式-并且最優(yōu)選地為順式-構(gòu)型；或未取代或取代的C2-C4-炔基，尤其是乙炔基，其被未取代或取代的苯基或萘基所取代(尤其是被末端取代)，其中所說的取代基，優(yōu)選一個或多個，尤其是最多三個取代基獨立地選自鹵素、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵代-C1-C7-烷基、羥基、羥基-C1-C7-烷基、氰基、氨基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、N-C1-C7-烷?；被1-C7-烷酰氧基、C1-C7-烷?；?、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、氨磺?；⒈交?，以及與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；或者被具有5至7個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或飽和的具有一至三個選自O(shè)、N(或NH)和S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)基或與苯環(huán)稠合的該類雜環(huán)基所取代，所說的雜環(huán)基是未取代的或被最多三個獨立地選自鹵素和C1-C7-烷基的部分所取代，尤其是吡啶-2-基或吡啶-3-基、噻唑基、吲哚基、C1-C7-烷基-吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并噻唑基；
R3和R4是C1-C7-烷基，優(yōu)選乙基，或者和與其結(jié)合的氮一起形成具有3至10個環(huán)原子(包括所說的與其結(jié)合的氮)的環(huán)，更優(yōu)選地是N-哌啶基(十分優(yōu)選)、N-吡咯烷基或N-氮雜環(huán)庚烷基環(huán)；并且
n是2或優(yōu)選地是1。
3.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中
R1是甲基；
R2是未取代或被一個或多個，尤其是最多三個取代基取代的苯基，所說的取代基獨立地選自C1-C7-烷基；C1-C7烷氧基；C3-C8-環(huán)烷基、苯基或(1-或2-)萘基，其中的苯基或萘基優(yōu)選存在于所述取代的苯基用于同分子的剩余部分結(jié)合的鍵的對位并且是未取代的或被一個或多個，尤其是最多三個選自下列的取代基所取代鹵素、與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；吡咯烷基和噻吩基，優(yōu)選位于其作為取代基連接到其上的苯基的4-位上，C3-C8-環(huán)烷基，尤其是環(huán)戊基、環(huán)己基或優(yōu)選地是環(huán)丙基，其優(yōu)選在除與式I中的中央吡咯烷酮環(huán)相結(jié)合的環(huán)碳原子之外的環(huán)碳原子上、尤其是在2-位上被苯基或鹵代苯基所取代；
咪唑基、噻吩基或噻唑基，它們各自是未取代的或被最多三個獨立地選自未取代或取代的苯基或未取代或取代的萘基的部分所取代，其中，如果苯基或萘基被取代，則在各種情況中其具有最多三個獨立地選自下列的取代基C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵素、鹵代-C1-C7-烷基、氰基、硝基、與苯環(huán)中的兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝、噻吩基、鹵代-噻吩基和喹啉基；
未取代或取代的乙烯基，其被未取代或具有最多三個鹵素取代基的苯基在末端取代并在1-位攜帶氫或C1-C7-烷基；從而使得其雙鍵就末端取代基和式I中的中央吡咯烷酮環(huán)而言為順，反-或優(yōu)選地為反式-并且最優(yōu)選地為順式-構(gòu)型；或
未取代或取代的乙炔基，其被未取代或取代的苯基所取代，其中所說的取代基，優(yōu)選一個或多個，尤其是最多三個取代基獨立地選自鹵素、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵代-C1-C7-烷基、羥基、羥基-C1-C7-烷基、氰基、氨基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、N-C1-C7-烷?；被?、C1-C7-烷酰氧基、C1-C7-烷?；?、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲?；被酋；约芭c芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和N-S-N＝；或者被具有5至7個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或飽和的具有一至三個選自O(shè)、N(或NH)和S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)基或與苯環(huán)稠合的該類雜環(huán)基所取代，并且所說的雜環(huán)基是未取代的或被最多三個獨立地選自鹵素和C1-C7-烷基的部分所取代，尤其是吡啶-2-基或吡啶-3-基、噻唑基、吲哚基、C1-C7-烷基-吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并噻唑基；
R3和R4和與其結(jié)合的氮一起形成N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-氮雜環(huán)庚烷基環(huán)；并且
n是1。
4.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中
R1是C1-C7-烷基，尤其是甲基；
R2是C1-C7-烷基，優(yōu)選C2-C4-烷基，其被未取代或取代的苯基或萘基所取代，其中所說的取代基，優(yōu)選一個或多個，尤其是最多三個取代基獨立地選自鹵素、C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵代-C1-C7-烷氧基、羥基、羥基-C1-C7-烷基、硝基、氰基、氨基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、N-C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰氧基、C1-C7-烷?；?、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲?；-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲?；被酋；⒈交?；與芳基環(huán)中兩個相鄰碳原子相結(jié)合(從而和與其相結(jié)合的原子一起形成環(huán))的二價配體，其中所說的二價配體選自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；和未取代或取代的選自吡啶基、噻唑基、吲哚基、C1-C7-烷基-吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基的雜環(huán)基；
R3和R4和與其結(jié)合的氮一起形成一種具有4至8個環(huán)原子(包括所說的與其結(jié)合的氮)的環(huán)，更優(yōu)選地是N-哌啶基(十分優(yōu)選)、N-吡咯烷基或N-氮雜環(huán)庚烷基環(huán)；并且
n是1。
5.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其選自下表所示的式(D)的化合物
其為異構(gòu)體混合物或單一異構(gòu)體的形式。
6.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其選自
順式-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-5-間-甲苯基乙炔基-吡咯烷-2-酮；
順式-1-甲基-5-苯基乙炔基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
順式-5-(2-氯-苯基乙炔基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
順式-N-[2-(1-甲基-5-氧代-4-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-基乙炔基)-苯基]-乙酰胺；
順式-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基乙炔基)-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
順式-5-苯并呋喃-5-基乙炔基-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
(+)-順式-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-5-間-甲苯基乙炔基-吡咯烷-2-酮；
(+)-順式-1-甲基-5-苯基乙炔基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
(+)-順式-5-(2-氯-苯基乙炔基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
(+)-順式-N-[2-(1-甲基-5-氧代-4-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-基乙炔基)-苯基]-乙酰胺；
(+)-順式-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基乙炔基)-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
(+)-順式-5-苯并呋喃-5-基乙炔基-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮。
7.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其選自下表所示的式(E-I)的化合物和式(E-2)的化合物
或
其為異構(gòu)體混合物的形式或單一異構(gòu)體的形式。
8.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其選自下表所示的式(F)的化合物
其為異構(gòu)體混合物的形式或單一異構(gòu)體的形式。
9.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至8中任意一項所述的式I的化合物和/或其可藥用的鹽以及可藥用的稀釋劑和/或載體。
10.用于對包括人在內(nèi)的哺乳動物進(jìn)行診斷或治療處理，尤其是用作α-7-激動劑的如權(quán)利要求1至8中任意一項所述的式I的化合物和/或其可藥用的鹽。
11.如權(quán)利要求1至8中任意一項所述的式I的化合物和/或其可藥用的鹽用于制備治療或預(yù)防其中α-7受體的活化起一定作用或者涉及α-7受體的活化和/或其中涉及α-7受體活性的疾病或病況的藥物的應(yīng)用。
12.一種制備如權(quán)利要求1所定義的式I的化合物和/或其可藥用的鹽的方法，
其中
(a)對于其中n是1且R1、R2、R3和R4具有權(quán)利要求1中式I的化合物所給出的含義的式I化合物的合成而言，將其中R1和R2的定義如權(quán)利要求1中式I的化合物所述的式II的亞甲基化合物或當(dāng)存在成鹽基團(tuán)時該化合物的鹽，
與式III的亞氨基化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，
HN(R3R4)(III)
其中R3和R4具有權(quán)利要求1中關(guān)于式I化合物所示的含義；從而得到相應(yīng)的式I的化合物和/或其可藥用的鹽；
或
(b)對于其中n是2且R1、R2、R3和R4具有權(quán)利要求1中式I的化合物所給出的含義的式I化合物的合成而言，將式IV的氨基化合物或其鹽
其中R1、R2、R3和R4具有上下文中關(guān)于式I化合物所給出的含義，與下面的化合物進(jìn)行反應(yīng)
(i)為了形成未取代或取代的雜環(huán)NR3R4，將其與式(V)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，
X-K-X (V)
其中X是一種離去基團(tuán)，K是與式IV中的氨基一起形成所說的雜環(huán)NR3R4的未取代或取代的部分，或者
(ii)為了引入未取代或取代的烷基R3和R4，將其與式VI的化合物進(jìn)行反應(yīng)，
R3，4-X(VI)
其中R3，4是未取代或取代的烷基，X是一種離去基團(tuán)，
從而得到相應(yīng)的式I的化合物；
并且，如果需要的話，將式I的化合物轉(zhuǎn)化成不同的式I的化合物、將所得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或不同的鹽、將所得的游離的式I化合物轉(zhuǎn)化成鹽、和/或?qū)⑺玫氖絀化合物的異構(gòu)體混合物分離成單個的異構(gòu)體。
13.如權(quán)利要求1至8中任意一項所述的式(I)化合物的鹽。
14.如權(quán)利要求1至8中任意一項所述的式(I)化合物的可藥用的鹽。
15.用作PET配體的如權(quán)利要求1至8中任意一項所述的式I的化合物和/或其可藥用的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及其中R1、R2、R3、R4和n的定義如說明書中所述的式(I)的化合物、其制備方法、其作為藥物的應(yīng)用、在診斷中的應(yīng)用、作為PET配體的應(yīng)用以及包含該類化合物的藥物組合物或診斷組合物。
文檔編號C07D417/04GK1960971SQ200580017339
公開日2007年5月9日 申請日期2005年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月28日
發(fā)明者W·米勒, J·諾祖拉克, B·L·羅伊, D·費爾巴哈 申請人:諾瓦提斯公司