專利名稱：2－甲基－3－硝基苯基烷基胺衍生物或其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物或其鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)化合物作為一種重要的有機(jī)合成中間體，廣泛應(yīng)用于化工和醫(yī)藥領(lǐng)域。
式中n是1或2，R1和R2表示氫、直鏈或支鏈C1-C5烷基、芐基或表示可被烷基取代的苯基。
目前，2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)的制備方法主要有以下幾種1)歐洲專利EP 0113964描述了在四氫呋喃中用硼烷還原劑還原酰胺，制備得到化合物(I)(n＝2，R1，R2為氫、直鏈或支鏈C1-C5的烷基、芐基)。
2)文獻(xiàn)J.Med.Chem.1985，28，10，1533-1536描述了在四氫呋喃中用硼烷還原劑還原2-甲基-3-硝基苯甲酸，制備得到化合物(III)(n＝2，R1，R2為正丙烷基)。
就工業(yè)生產(chǎn)而言，上述文獻(xiàn)報(bào)道的方法有明顯的缺點(diǎn)它們均用到了價(jià)格昂貴、劇毒的硼烷還原劑，該還原劑本身特性決定了反應(yīng)需要在絕對(duì)無水的條件下操作，對(duì)反應(yīng)體系要求嚴(yán)格，無論在實(shí)驗(yàn)室還是在工業(yè)上都難以操作。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種經(jīng)濟(jì)、安全和方便地制備2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)或其鹽的方法。
以2-甲基-3-硝基苯基烷基酸(II)為原料在路易斯酸的存在下經(jīng)金屬硼烷還原劑還原，得到中間體2-甲基-3-硝基苯基烷基醇(III)；化合物(III)經(jīng)磺?；玫絉′取代的磺酸的2-甲基-3-硝基苯基烷酯(V)，化合物(V)再與R1，R2取代胺(VI)發(fā)生取代發(fā)應(yīng)得到2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)，根據(jù)需要化合物(I)可與常規(guī)酸反應(yīng)得到相應(yīng)的鹽。
2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)的化合物，式中n表示1或2；R1和R2 分別表示氫、直鏈或支鏈C1-C5的烷基、芐基或者表示可被烷基取代的苯基；本發(fā)明所述化合物(I)的制備方法采用如下反應(yīng)進(jìn)行， 式中n、R1和R2具有上述化合物(I)所給的含義，R′表示可被鹵素取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基、可被烷基取代的苯基，該方法包含如下步驟(1)2-甲基-3-硝基苯基烷基酸(II)在有機(jī)溶劑中在路易斯酸的存在下采用金屬硼還原劑還原得到2-甲基-3-硝基苯基烷基醇(III)；(2)化合物(III)在有機(jī)堿性物質(zhì)作用下和R′SO2Cl(IV)在常用有機(jī)溶劑中進(jìn)行磺?；磻?yīng)得到R′取代的磺酸的2-甲基-3-硝基苯基烷酯(V)；(3)化合物(V)與R1，R2取代的胺(VI)在常用有機(jī)溶劑中進(jìn)行胺化反應(yīng)得到2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)。
優(yōu)選的，R1和/或R2為正丙基；較優(yōu)選的n表示2。
優(yōu)選的，R′表示對(duì)甲苯基、甲基或者三氟甲基。
第一步還原反應(yīng)，所述的金屬硼還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀，所述的路易斯酸對(duì)還原反應(yīng)起到催化的作用，常用的路易斯酸為三氟化硼或者三氯化鋁；反應(yīng)采用的有機(jī)溶劑為低級(jí)醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等)、水、芳香烴(如甲苯、二甲苯等)、醚類(如四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二惡烷等)、鹵代烷烴(二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)等。
所述反應(yīng)還原劑的用量可為1摩爾量的化合物(II)使用等摩爾量到6倍摩爾量的還原劑，常采用為1摩爾量到3倍摩爾量的還原劑。
第二步磺酰化反應(yīng)，還原反應(yīng)得到的化合物(III)與化合物(IV)反應(yīng)使用一種或者多種有機(jī)堿性物質(zhì)作為敷酸劑，以利于反應(yīng)的進(jìn)行，常用的有機(jī)堿性物質(zhì)為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、喹啉、二異丙基乙基胺等。反應(yīng)溶劑為低級(jí)醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等)、酮(如丙酮等)、芳香烴(如甲苯、二甲苯等)、醚類(如四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二惡烷等)、鹵代烷烴(二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈等；反應(yīng)物的物質(zhì)量之比為1摩爾量的化合物(III)使用等1爾量到3倍摩爾量的化合物(IV)，優(yōu)選為1摩爾量到2倍摩爾量的化合物(IV)。
第三步胺化反應(yīng)，通過磺?；磻?yīng)得到化合物(V)與取代胺(VI)反應(yīng)，制備得到目標(biāo)化合物(I)。反應(yīng)溶劑為低級(jí)醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等)、芳香烴(如甲苯、二甲苯等)、醚類(如四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二惡烷等)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈等；反應(yīng)物的物質(zhì)量比可為1摩爾量的化合物(V)使用1摩爾量至20摩爾量的化合物(VI)，常采用5摩爾量到15摩爾量的化合物(VI)。
本發(fā)明制備的衍生物(I)，可根據(jù)需要，與常規(guī)酸反應(yīng)制備得到相應(yīng)的鹽。這些常規(guī)酸可為無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、磷酸等；有機(jī)酸如馬來酸、富馬酸、草酸、酒石酸、檸檬酸等。
本發(fā)明的方法與上述文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比，由于采用金屬硼還原劑取代價(jià)格昂貴、劇毒的硼烷還原劑，使得反應(yīng)操作更簡(jiǎn)單方便(無需絕對(duì)無水條件)，是一種經(jīng)濟(jì)地制備2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)或其鹽的方法，不僅適合實(shí)驗(yàn)室少量制備，也適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施方法下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容，這些實(shí)施例并非是對(duì)本發(fā)明范圍或精神的限制。
實(shí)施例1 2-甲基-3-硝基苯甲醇的制備將2-甲基-3-硝基苯甲酸(45.3g，0.25mol)溶于300ml四氫呋喃溶液中，低溫?cái)嚢柘?，加入硼氫化鈉(12.3g，0.325mol)，再滴加三氟化硼的乙醚溶液(44ml，0.35mol)。攪拌反應(yīng)完全。冰浴下，向反應(yīng)液中滴加水450mL。減壓除去四氫呋喃溶劑，用二氯甲烷萃取減壓的剩余物，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，即得到黃色2-甲基-3-硝基苯甲醇(37.2g，89％)。
實(shí)施例2 2-甲基-3-硝基苯甲醇的制備將2-甲基-3-硝基苯甲酸(48g，0.265mol)溶于300ml二乙二醇二甲醚溶液中，冷去攪拌下，加入硼氫化鈉(12.5g，0.33mol)，待溫度降至5℃時(shí)，滴加三氯化鋁(16.8g，0.126mol)的二乙二醇二甲醚60mL溶液，加完后室溫?cái)嚢柚钡椒磻?yīng)完全。減壓除去溶劑，冷卻后，倒入含70mL濃鹽酸的500mL的冰水中，析出固體，過濾，水洗，得粗品，乙醇重結(jié)晶得到黃色2-甲基-3-硝基苯甲醇(38g，86％)。
實(shí)施例3 甲磺酸2-甲基-3-硝基芐酯的制備將2-甲基-3-硝基苯甲醇(36g，0.22mol)溶入300mL二氯甲烷中，并加入三乙胺(43.9mL，0.33mol)。冰浴攪拌下，滴加甲磺酰氯(18.8mL，0.24mol)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。加入適量飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，分層，水層用適量二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)層。水洗，5％碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，油泵抽干得甲磺酸2-甲基-3-硝基芐酯(47.4g，88％)。
實(shí)施例4 N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)芐胺的制備將甲磺酸2-甲基-3-硝基芐酯(47g，0.19mol)懸浮于25mL乙醇中，并加入二正丙胺(262mL，1.9mol)，加熱回流2.5h。蒸出溶劑，剩余物溶于適量乙酸乙酯中，水洗，5％碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮后柱層析分離，得到N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)芐胺(38.0g，80％)實(shí)施例5 N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)芐胺鹽酸鹽的制備將N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)芐胺(35g，0.14mol)溶于50mL濃度為3N的鹽酸水溶液中，攪拌、過濾、干燥得到N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)芐胺鹽酸鹽(34.9g，87％)。
實(shí)施例6 N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)芐胺酒石酸鹽的制備將N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)芐胺(18g，0.072mol)及酒石酸(12g，0.08mol)溶于25mL乙醇溶液中，攪拌、過濾、干燥得到N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)芐胺酒石酸鹽(23.9g，83％)。
實(shí)施例7 2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙醇的制備將2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙酸(40.0g，0.2mol)溶于250mL四氫呋喃中，冷去攪拌下，加入硼氫化鈉(10g，0.26mol)，加完后待溫度降至5℃時(shí)，滴加三氟化硼的乙醚溶液(35.2ml，0.28mol)。反應(yīng)完全后冷卻向反應(yīng)液中滴加400水mL。減壓除去四氫呋喃，用二氯甲烷萃取減壓的剩余物，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，即得到淺黃色油狀物2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙醇(37g，99％)。
實(shí)施例8 甲磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯的制備將2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙醇(22.12g，0.122mol)溶入200mL二氯甲烷中，并加入三乙胺(25.5mL，0.183mol)。冰浴攪拌下，滴加甲磺酰氯(10.45mL，0.134mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)完全后，加入適量飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，分層，水層用適量二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層。水洗，5％碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，烘干得到甲磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯(29.38g，93％)。
實(shí)施例9 對(duì)甲苯磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯的制備將2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙醇(20g，0.11mol)溶入200mL二氯甲烷中，并加入吡啶(44.4mL，0.55mol)。冰浴攪拌下，滴加對(duì)甲苯磺酰氯(25.3g，0.132mol)，室溫?cái)嚢柽^夜。加入適量飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，分層，水層用適量二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)層。水洗，5％碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，油泵抽干得對(duì)甲苯磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯(31g，84％)。
實(shí)施例10 三氟甲磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯的制備將2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙醇(18.1g，0.1mol)溶入200mL二氯甲烷中，并加入吡啶(40.4mL，0.5mol)。冰浴攪拌下，滴加三氟甲磺酰氯(28.5g，0.11mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)完全后，加入適量飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，分層，水層用適量二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層。水洗，5％碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，油泵抽干得三氟甲磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯(23.8g，76％)。
實(shí)施例11 N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺的制備將甲磺酸2-甲基-3-硝基芐酯(29.38g，0.113mol)懸浮于15mL乙醇中，并加入二正丙胺(156mL，1.13mol)。加熱回流反應(yīng)，蒸出溶劑，剩余物溶于適量乙酸乙酯中，水洗，5％碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮后減壓蒸餾，收集140-145℃/0.6mmHg餾分，得到N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺(24.0g，85％)。
實(shí)施例12 N-正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺的制備將甲磺酸2-甲基-3-硝基苯基乙基酯(20g，0.077mol)懸浮于20mL乙醇中，并加入正丙胺(64mL，0.77mol)，加熱回流10h。蒸出溶劑，剩余物溶于適量乙酸乙酯中，水洗，5％碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮后，柱分離得到N-正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺(13.8g，81％)實(shí)施例13 N-芐基-N-正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺的制備將N-芐基正丙胺(25.7g，0.17mol)及甲磺酸2-甲基-3-硝基苯基乙基酯(21.68g，0.0837mol)溶入100mL無水乙醇中，加熱回流18h，基本反應(yīng)完全，除去溶劑，柱分離，得到淺黃色油狀物N-芐基-N-正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺(20.1g，77％)。
實(shí)施例14 N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺的制備將對(duì)甲苯磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯(29g，0.087mol)懸浮于15mL乙醇中，并加入二正丙胺(119mL，0.87mol)。加熱回流過夜。蒸出溶劑，剩余物溶于適量乙酸乙酯中，水洗，5％碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮后減壓蒸餾，收集140-145℃/0.6mmHg餾分，得到N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺(16.53g，76％)。
實(shí)施例15 N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽的制備將N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺(29.38g，0.113mol)溶于40mL濃度為3N的鹽酸水溶液中，攪拌、過濾、干燥得到N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽(24.0g，85％)。
實(shí)施例16 N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺酒石酸鹽的制備將N-(2-甲基-3-硝基苯基乙基)-N-丙基-1-丙胺(28g，0.106mol)及酒石酸(16.5g，0.11mol)溶于50mL乙醇溶液中，攪拌、過濾、干燥得到N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺酒石酸鹽(35.5g，81％)。
權(quán)利要求
1. 2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)或其鹽的制備方法， 式中n表示1或2，R1和R2分別表示氫、直鏈或支鏈C1-C5烷基、芐基或表示可被烷基取代的苯基，該方法包含如下步驟(1)2-甲基-3-硝基苯基烷基酸(II)在有機(jī)溶劑中在路易斯酸存在下采用金屬硼還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)得到2-甲基-3-硝基苯基烷基醇(III)；(2)化合物(III)在有機(jī)堿性物質(zhì)作用下和R′SO2Cl(IV)在常用有機(jī)溶劑中進(jìn)行磺?；磻?yīng)得到R′取代的磺酸的2-甲基-3-硝基苯基烷酯(V)，其中，R′表示可被鹵素取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基或可被烷基取代的苯基；(3)化合物(V)與R1，R2取代的胺(VI)在常用有機(jī)溶劑中進(jìn)行胺化反應(yīng)得到2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)；(4)根據(jù)需要，化合物(I)進(jìn)行成鹽反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述步驟(1)中的路易斯酸為三氟化硼或者三氯化鋁。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，R′為對(duì)甲苯基、甲基或者三氟甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R1和/或R2為正丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，n為2。
全文摘要
一種制備2－甲基－3－硝基苯基烷基胺衍生物(I)或其鹽的制備方法，該方采用2－甲基－3－硝基苯基烷基酸(II)為原料，經(jīng)在路易斯酸的存在下金屬硼還原劑還原，磺?；磻?yīng)和胺化取代得到2－甲基－3－硝基苯基烷基胺衍生物(I)，根據(jù)需要，化合物(I)與常規(guī)酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)。該方法由于避免了價(jià)格昂貴、劇毒的硼烷還原劑的使用，使得反應(yīng)操作更加簡(jiǎn)單方便，是一種經(jīng)濟(jì)地制備2－甲基－3－硝基苯基烷基胺衍生物(I)或其鹽的方法，不僅適合實(shí)驗(yàn)室少量制備，也適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C209/08GK1887853SQ20051002716
公開日2007年1月3日 申請(qǐng)日期2005年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月27日
發(fā)明者潘強(qiáng)彪, 賈慧琴 申請(qǐng)人:上海奧博生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司, 浙江華海藥業(yè)股份有限公司