專利名稱：埃坡霉素的c的制作方法
背景技術(shù)：
Hfle等人在例如Angew.Chem.[應(yīng)用化學(xué)]1996，108，1671-1673中描述了天然物質(zhì)埃坡霉素A(R＝氫)和埃坡霉素B(R＝甲基)的細(xì)胞毒性作用。
埃坡霉素A(R＝H)，埃坡霉素B(R＝CH3)與紫杉醇相比，由于對乳細(xì)胞系和腸細(xì)胞系的體外選擇性以及它們對P-糖蛋白形成多抗性腫瘤系具有顯著更高的活性，以及優(yōu)于紫杉醇的物理性質(zhì)，例如水溶性高30倍，該新結(jié)構(gòu)的化合物類別對于研制治用于療惡性腫瘤的藥物是特別有利的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供大量的新的C1-C12-埃坡霉素組分，其可以用于合成各種埃坡霉素及其衍生物，例如在以下文獻中描述的WO 9907692、WO 0049020、WO0001333或DE 199210861。
本發(fā)明描述了通式I之C1-C15-埃坡霉素片段的制備，
其中R1a、R1b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)m基團，其中m＝2、3、4或5，，R2a、R2b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、芳基、C7-C20-芳烷基或一起代表-(CH2)n基團，其中n＝2、3、4或5，R3代表氫、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，R4a、R4b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)p基團，其中p＝2、3、4或5，R5代表氫、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，R6、R7分別代表氫原子，一起代表額外的健或者氧原子，G代表基團X＝CR8、二環(huán)或三環(huán)芳基，R8代表氫、鹵素、C1-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，它們都可以是取代的，X代表氧原子、二個烷氧基OR23、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基、H/OR9或基團CR10R11，其中R23代表C1-C20-烷基，R9代表氫或保護基PGX，R10、R11是相同或不同的并代表氫、C1-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，或R10和R11一起與亞甲基碳原子代表5-至7-元碳環(huán)，
R13代表CH2OR13a、CH2-Hal、CHO、CO2R13b或COHal，R14代表氫、OR14a、Hal或OSO2R14b，R13a、R14a代表氫、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2-芳烷基或一起代表-(CH2)o基團或一起代表CR15aR15b基團，R13b、R14b代表氫、C1-C20-烷基、芳基或C1-C20-芳烷基，R15a、R15b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)q基團，o代表2-4，q代表3-6，R20代表OPG3、NHR29或N3，Z代表氧原子或H/OR12，其中R12是氫或保護基PGZ，包括所有的立體異構(gòu)體以及它們的化合物，而且R13和R14中的游離羥基可被醚化或酯化，Z和R13中的羰基可被縮酮化、轉(zhuǎn)化為烯醇醚或被還原，以及R13和R14中的羥基可用堿轉(zhuǎn)化為鹽。
對于烷基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R13b、R14b、R15a、R15b和R23，可以是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基和癸基。
烷基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R13b、R14b、R15a、R15b和R23可以是全氟化的或者被1-5個鹵素原子、羥基、C1-C4-烷氧基或C6-C12-芳基(其可被1-3個鹵素原子取代)取代。
對于芳基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R13b、R14b、R15a和R15b，可以是取代和未取代的碳環(huán)芳基或具有1個或者更多個雜原子的雜環(huán)芳基，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基和噻唑基，它們可在一個或者多個位置處被以下基團取代鹵素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20-烷基、C1-C20-?；1-C20-?；趸?br> R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R13b、R14b、R15a和R15b中的芳烷基可在環(huán)中包含最多14個、優(yōu)選6-10個碳原子，并在烷基鏈中包含1-8個、優(yōu)選1-4個碳原子。對于芳烷基，例如可以是芐基、苯基乙基、萘基甲基、萘基乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基和吡啶基丙基。這些環(huán)可在一個或者多個位置處被以下基團取代鹵素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NO2、-N3、-CN、C1-C20-烷基、C1-C20-?；虲1-C20-?；趸?br> 對于烯基R2a和R2b，可以是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中至少一個C-C健被C＝C健替換，例如丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、異戊烯基、新戊烯基、庚烯基、庚二烯基、癸烯基或癸三烯基。
對于炔基R2a和R2b，可以是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中至少一個C-C健被C≡C健替換，例如丙炔基、丁炔基、戊炔基、異戊炔基、庚炔基、庚二炔基、癸炔基和癸三炔基。
優(yōu)選的化合物如下，其中R1a、R1b是相同的并代表C1-C6-烷基，或者一起代表-(CH2)m基團，其中m＝2、3或4，R2a、R2b是不同的并代表氫、C1-C6-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基或C7-C20-芳烷基，R5代表氫或C1-C6-烷基，R8代表氫、鹵素或C1-C6-烷基，R15a、R15b相同或不同并代表氫、C1-C6-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)q基團，q代表3-6。
特別優(yōu)選的是以下化合物，其中R1a、R1b是相同的并代表C1-C3-烷基，或者一起代表-(CH2)m基團，其中m＝2、3或4，R2a代表氫，R2b代表C1-C5-烷基、C2-C6-烯基，或C2-C6-炔基，R5代表氫或C1-C3-烷基，R6、R7一起代表額外的健，G代表基團X＝CR8或二環(huán)芳基，R8代表氫、氟、氯或C1-C3-烷基，X代表氧或基團CR10R11，R10代表氫，R11代表芳基，R13代表CH2OR13a或CO2R13b，R14代表OR14a，R13a、R14a一起代表CR15aR15b基團，R13b代表氫或C1-C6-烷基，R15a、R15b是相同的并代表C1-C3-烷基，或一起代表-(CH2)q-基團，或者R15a、R15b是不同的并代表氫或芳基，q代表4或5，Z代表氧。
新埃坡霉素衍生物的制備是基于三個部分片段A、B和C的連接。它們的連接處示于通式I’中。
A代表通式A-1的C1-C6片段(埃坡霉素編號系統(tǒng)) 其中R1a′、R1b′、R2a′、R2b′、R13′和R14′具有與R1a、R1b、R2a、R2b、R13和R14相同的定義，并包括所有的立體異構(gòu)體以及它們的混合物，而且R13和R14中的游離羥基可被醚化或酯化，A和R13中的羰基可被縮醛化、轉(zhuǎn)化為烯醇醚或被還原，以及A中的羥基可用堿轉(zhuǎn)化為鹽。
B代表以下通式的C7-C12片段(埃坡霉素編號系統(tǒng))
其中R3a′、R4a′、R4b′和R5′具有與R3a、R4和R5相同的定義，而且V代表氧原子、二個烷氧基OR17、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基、或H/OR16，W代表氧原子、二個烷氧基OR19、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基、或H/OR18，R16、R18相互獨立地代表氫或保護基PG1，R17、R19相互獨立地代表C1-C20-烷基。
C代表以下通式的C13-C15片段(埃坡霉素編號系統(tǒng)) 其中G′具有與通式I中G相同的定義，而且R7′代表氫原子，R20′代表鹵素、N3、NHR29、羥基、經(jīng)保護的羥基O-PG3、經(jīng)保護的氨基NR29PG3、任選被全氟化的C1-C10-烷基磺?；趸?、任選被C1-C4-烷基、硝基、氯或溴取代的苯甲酰基氧基、NR29SO2CH3基團、NR29C(＝O)CH3基團或CH2-C(＝O)-CH3基團，R21代表羥基、鹵素、經(jīng)保護的羥基OPG3、鹵化鏻基團PPh3+Hal-(Ph＝苯基；Hal＝F、Cl、Br、I)、膦酸酯基團P(O)(OQ)2(Q＝C1-C10-烷基或苯基)或氧化膦基團P(O)Ph2(Ph＝苯基)，R29代表氫或C1-C6-烷基。
對于烷基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R13b、R14b、R15a、R15b、R17、R19、R23和R29，可以是具有1-20個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基和癸基。
烷基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R13b、R14b、R15a、R15b、R17、R19、R23和R29可以是全氟化的或者被1-5鹵原子、羥基、C1-C4-烷氧基或C6-C12-芳基(其可被1-3個鹵原子取代)取代。
對于R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R13b、R14b、R15a和R15b，可以是取代和未取代的碳環(huán)芳基或具有1個或者更多個雜原子的雜環(huán)芳基，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，它們可在一個或者多個位置處被以下基團取代鹵素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20-烷基、C1-C20-?；駽1-C20-?；趸?。
對于二環(huán)和三環(huán)芳基G，可以是取代或未取代的碳環(huán)芳基或包含一個或多個雜原子的雜環(huán)芳基，例如萘基、蒽基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、噻吩并吡啶基、吡啶并吡啶基、苯并吡唑基、苯并三唑基、二氫吲哚基，它們可在一個或者多個位置處被以下基團取代鹵素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20-烷基、C1-C20-?；駽1-C20-酰基氧基。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R13b、R14b、R15a和R15b中的芳烷基可在環(huán)中包含最多14個、優(yōu)選6-10個碳原子，并在烷基鏈中包含1-8個、優(yōu)選1-4個碳原子。對于芳烷基，例如可以是芐基、苯基乙基、萘基甲基、萘基乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、和吡啶基丙基。這些環(huán)可在一個或者多個位置處被以下基團取代鹵素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NO2、-N3、-CN、C1-C20-烷基、C1-C20-?；駽1-C20-?；趸?br> 對于保護基PG的代表性例子，可以是烷基-和/或芳基-取代的甲硅烷基、C1-C20-烷基、可在環(huán)中另外包含氧原子的C4-C7-環(huán)烷基、芳基、C7-C20-芳烷基、C1-C20-?；约胺减；?br> 對于保護基PG中的烷基-、甲硅烷基-和?；?，它們可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。優(yōu)選為可以容易地從相應(yīng)烷基和甲硅烷基醚中斷裂的烷基或甲硅烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、芐基、對硝基芐基、和對甲氧基芐基以及烷基磺?；头蓟酋；τ邗；缈梢允羌柞；?、乙?；?、丙酰基、異丙?；?、戊酰基、丁?；虮郊柞；?，它們可被氨基和/或羥基取代。
對于氨基保護基，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的基團都是合適的，例如是alloc、boc、Z、芐基、f-moc、troc、stabase或benzostabase基團。
酰基PG可包含1-20個碳原子，其中優(yōu)選為甲?；⒁阴；?、丙?；?、異丙酰基和戊?；?。
由R1a和R1b形成的亞烷基中的指數(shù)m優(yōu)選代表1、2、3或4。
V、W和X中有可能的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基優(yōu)選為亞乙基縮酮或新戊基縮酮基。
部分片段A的制備通式A的部分片段(合成成分)可例如根據(jù)WO 99/07692或DE 101 64 592.9中所述來制備。
部分片段B的制備
通式B的部分片段(合成成分)可例如根據(jù)WO 99/07692中所述來制備。部分片段C的制備通式C的部分片段(合成成分)可例如根據(jù)DE 197 51 200.3、DE 199 07 480.1、WO99/07692和WO 00/01333中所述來制備。
通式AB的部分片段 其中R1a′、R1b′、R2a′、R2b′、R3′、R4a′、R4b′、R5、R13′、R14′、V和Z具有如上所述的定義，而PG14代表氫原子或保護基PG，是由上述片段A和B根據(jù)合成路線1中所示的方法得到的。
合成路線1
步驟aa(A+BAB)其中W代表氧原子、以及V中任選存在的額外的羰基和/或V(H/OR16)中任選存在的額外的羥基經(jīng)過保護的化合物B，任選在金屬鹵化物存在下，用通式A的羰基化合物的烯醇化物進行烷基化。該烯醇化物是在低溫下通過強堿如二異丙基酰胺鋰或六甲基二硅氮烷鋰的作用而產(chǎn)生的。
通式ABC的部分片段(AB+C) 其中R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3′、R4a′、R4b′、R5′、R6、R7、R13、R14、G和Z具有如上所述的定義，而PG14代表氫原子或保護基PG，是由上述片段AB和C根據(jù)合成路線2中所示的方法得到的。
合成路線2
步驟ac(AB+CABC)其中R21代表鹵化鏻基團PPh3+Hal-(優(yōu)選PPh3+I-)基或膦酸酯基或氧化膦基、且任選存在的額外添加經(jīng)過保護的化合物C，用合適的堿如n-丁基鋰、二異丙基酰胺鋰、叔丁醇鉀、六甲基二硅氮烷鈉或鋰脫除質(zhì)子，然后與其中V代表氧原子的化合物AB反應(yīng)。
由此得到的片段ABC包含以下16元大環(huán)化合物的C1-C15的環(huán)碳原子，如相同申請人的專利申請中所述，例如根據(jù)WO 99/07692、WO 99/049154或WO 00/01333中所述的方法，將它們轉(zhuǎn)化為所希望的目標(biāo)化合物。
因此，本發(fā)明還涉及通式II之埃坡霉素衍生物的制備方法， 其中A-K代表基團-O-C(＝O)、-OCH2-、-CH2C(＝O)-、-NR29-C(＝O)-、-NR29-SO2-，而取代基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R6、R7、G、OPG2和Z具有如通式I中所述的定義，其中根據(jù)本發(fā)明的方法得到的通式I化合物進行環(huán)化，形成通式II的化合物。
通過在此描述的方法(A+BAB+CABC)，近來可引入在合成上非常昂貴的片段C。其結(jié)果是，與連接順序C+BBC+AABC相比，所獲得的片段C的量減少，這對于制備片段ABC而言是經(jīng)濟且環(huán)保的。
具體實施例方式
實施例1(3S，6R，7S，8S，12Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-3，7，15-三-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-15-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-十五碳-12-烯酸實施例1a(4S，4′R，5′S，6′S，10′RS)-4-(2，6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-羥基-10-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-十一烷-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷(A)和(4S，4′R，5′S，6′S，10′RS)-4-(2，6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-羥基-10-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-十一烷-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷(B)13.8ml二異丙基胺在350ml無水四氫呋喃中的溶液在-30℃和無水氬氣氛下與39.5ml的2.5M n-丁基鋰己烷溶液混合，攪拌30分鐘，并冷卻至-70℃。在20分鐘內(nèi)，滴加22.6g(94mmol)類似于WO 99/07692、WO 99049154和WO 00/01333中所述的方法制備的(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-庚-6-烯-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷在350ml四氫呋喃中的溶液，使其在2小時內(nèi)加熱至-30℃。接著再冷卻至-70℃，與12.8g無水氯化鋅在130ml四氫呋喃中的溶液混合，并在15分鐘后，16.8g(43.9mmol)按照類似于WO 99/07692、WO 99049154和WO 00/01333中所述的方法制備的m(2S，6RS)-2-甲基-6-(叔丁基-二苯基甲硅烷基氧基)-庚醛在400ml四氫呋喃中的溶液。在-70℃下再攪拌2.5小時，傾倒在飽和的氯化銨溶液中，，并用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并的有機萃取液用水和氯化銨溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并除去溶劑后的殘留物在硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離出19.8g(31.8mmol，72％)標(biāo)題化合物A、2.28g(3.7mmol，8％)標(biāo)題化合物B以及12.5g的(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-庚-6-烯-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷，它們都是無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)of Aδ＝0.80(3H)，0.96-1.06(16H)，1.10-1.74(4H)，1.23(3H)，1.30(3H)，1.37(3H)，1.57(3H)，2.21(1H)，2.43(1H)，2.88(1H)，3.32(1H)，3.44(1H)，3.86(2H)，3.97(1H)，4.12(2H)，4.97(1H)，5.03(1H)，5.70(1H)，7.31-7.44(6H)，7.64-7.70(4H)ppm.
1H-NMR(CDCl3)of Bδ＝0.89-1.55(36H)，1.66(1H)，2.30(1H)，2.40(1H)，2.66(1H)，3.28(1H)，3.51(1H)，3.78-417(3H)，4.97(1H)，5.03(1H)，5.70(1H)，7.32-7.46(6H)，7.64-7.71(4H)ppm.
實施例1b(4S，4′R，5′S，6′S，10′RS)-4-(2，6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-(2H-四氫吡喃-2-基氧基)-10-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-十一烷-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷19.7g(31.7mmol)根據(jù)實施例1a制備的化合物A在500ml無水二氯甲烷中的溶液與40ml的3，4-二氫-(2H)-吡喃和1.6g的p-甲苯磺酸吡啶鎓鹽混合，并在23℃下攪拌2天。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取，而合并的有機萃取液在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后，殘留物在細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到22.0g(31.1mmol，98％)無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87-1.91(42H)，2.14-2.41(1H)，2.57(1H)，3.14-4.28(8H)，4.40-4.53(1H)，4.90-5.05(2H)，5.58-5.89(1H)，7.31-7.45(6H)，7.64-7.70(4H)ppm.
實施例1c(4S，4′R，5′S，6′S，10′RS)-4-(2，6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-(2H-四氫吡喃-2-基氧基)-10-羥基-十一烷-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷22.0g(31.1mmol)根據(jù)實施例1b制得的化合物在400ml四氫呋喃中的溶液與62.3ml的1M四丁基氟化銨四氫呋喃溶液混合，并在80℃下攪拌12小時。將其傾倒在飽和氯化鈉溶液中，用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并的有機相在硫酸鈉上干燥，在過濾和除去溶劑后得到的殘留物在細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到13.6g(29.0mmol，93％)無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.91-1.81(34H)，2.14-2.42(1H)，2.58(1H)，3.15-3.46(2H)，3.63-4.29(6H)，4.38-4.57(1H)，4.89-5.06(2H)，5.57-5.88(1H)ppm.
實施例1d(4S，4′R，5′S，6′S)-4-(2，6-二甲基-3，10-二氧代-4-烯丙基-5-(2H-四氫吡喃-2-基氧基)-十一烷-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷13.6g(29.0mmol)根據(jù)實施例1c制得的化合物在480ml無水二氯甲烷中的溶液與大約1g分子篩(4A)、6.06g的N-甲基嗎啉-N-氧化物、以及400mg的四丙基過鐐酸銨混合，然后在23℃下攪拌18小時。蒸發(fā)濃縮，而殘留物在細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到11.6g(24.9mmol，86％)無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.91-1.83(29H)，2.13(3H)，2.05-2.63(4H)，3.15-4.02(5H)，4.22(1H)，4.40+4.51(1H)，4.90-5.05(2H)，5.57-5.88(1H)ppm.
實施例1e(4S，4′R，5′S，6′S，10′E/Z，13′S)-4-(2，6，10-三甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-(2H-四氫吡喃-2-基氧基)-13-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-13-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-十三碳-10-烯-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷6.72g類似于WO 99/07692、WO 99049154和WO 00/01333中所述的方法制備的[(3S)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-丙基]-三苯基碘化鏻在45ml無水四氫呋喃中的溶液在0℃下與9.5ml的1M六甲基二硅氮烷鈉四氫呋喃溶液混合，然后與3.0g(6.43mmol)根據(jù)實施例1d制得的化合物在45ml四氫呋喃中的溶液混合。在23℃下反應(yīng)5小時，傾倒在飽和氯化銨溶液中，然后用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并的有機萃取液用水和飽和氯化銨溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，在過濾和除去溶劑后得到的殘留物在細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到4.25g(5.52mmol，86％)無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.12(3H)，0.03(3H)，0.88(9H)，0.82-2.65(37H)，2.83(3H)，3.14-4.29(7H)，4.40-4.56(1H)，4.73(1H)，4.88-5.04(2H)，5.15(1H)，5.58-5.89(1H)，7.32(1H)，7.72(1H)，7.86(1H)ppm.
實施例1f(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-15-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-15-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-十五碳-12-烯-1，3，7-三醇10.3g(13.4mmol)根據(jù)實施例1e制得的化合物在270ml乙醇中的溶液與5.33g的p-甲苯磺酸單水合物混合，并在23℃下攪拌5小時。蒸發(fā)濃縮，殘留物放入二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，并在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物未經(jīng)純制就進一步反應(yīng)。
實施例1g(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-6-烯丙基-1，3，7，15-四-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-15-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-十五碳-12-烯-5-酮根據(jù)實施例1f制得的粗產(chǎn)物(最多13.4mmol)在340ml無水二氯甲烷中的溶液在0℃下與20.8ml的2，6-二甲基吡啶、20.2ml三氟甲烷磺酸-(叔丁基二甲基甲硅烷基酯)混合，并在0-23℃下攪拌4小時。用1M鹽酸洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，并在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后，殘留物在細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到12.0g(12.1mmol，91％)無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.13-0.08(24H)，0.88(36H)，0.89-1.67(19H)，1.91(2H)，2.19-2.52(4H)，2.83(3H)，3.13(1H)，3.49-3.71(2H)，3.75(1H)，3.85(1H)，4.74(1H)，4.92(1H)，4.98(1H)，5.15(1H)，5.75(1H)，7.32(1H)，7.73(1H)，7.86(1H)ppm.
實施例1h(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-6-烯丙基-1-羥基-3，7，15-三-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-15-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-十五碳-12-烯-5-酮12.0g(12.1mmol)根據(jù)實施例1g制得的化合物在由205ml二氯甲烷和100ml甲醇組成的混合物中的溶液在0℃下與2.68g的外消旋樟腦-10-磺酸混合，并在0℃下攪拌3小時。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取，然后合并的有機萃取液在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后，殘留物在細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到9.07g(10.4mmol，86％)無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.13(3H)，0.01-0.11(15H)，0.80-0.95(30H)，0.99-1.68(13H)，1.48+1.65(3H)，1.86-2.00(3H)，2.20-2.52(4H)，2.83(3H)，3.12(1H)，3.65(2H)，3.77(1H)，4.03(1H)，4.74(1H)，4.91-5.03(2H)，5.16(1H)，5.75(1H)，7.32(1H)，7.73(1H)，7.86(1H)ppm.
實施例1i(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-3，7，15-三-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-15-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-十五碳-12-烯醛1.81ml草酰氯在95ml無水二氯甲烷中的溶液在-70℃下與2.94ml二甲基亞砜在10ml二氯甲烷中的溶液混合，并在10分鐘后與9.07g(10.4mmol)根據(jù)實施例1h制得的化合物在95ml二氯甲烷中的溶液混合。在-70℃下攪拌30分鐘，與9.2ml的三乙胺混合，并在-20℃下攪拌30分鐘。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取，而合并的有機萃取液在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后，殘留物在細(xì)硅膠上用由己烷和乙酸乙酯組成的溶劑混合物進行色譜純制。分離得到8.83g(10.1mmol，97％)淡黃色油狀的標(biāo)題化合物。
實施例1k(3S，6R，7S，8S，12Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-3，7，15-三-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-15-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-十五碳-12-烯酸(A)和(3S，6R，7S，8S，12E，15S)-4，4，8，12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-3，7，15-三-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-15-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-十五碳-12-烯酸(B)8.83g(10.1mmol)根據(jù)實施例1i制得的化合物在由310ml叔丁醇、235ml四氫呋喃和78ml水組成的混合物中的溶液在0℃下與4.41g磷酸二氫鈉單水合物、70ml的2-甲基-2-丁烯、和7.5g亞氯酸鈉混合，然后在0℃下攪拌1小時。將其傾倒在飽和硫大硫酸鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，而合并的有機萃取液在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后，殘留物在細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到3.86g(4.34mmol，43％)標(biāo)題化合物A以及3.96g(4.46mmol，44％)標(biāo)題化合物B，它們都是無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)，Aδ＝-0.12(3H)，-0.03(3H)，0.00(3H)，0.07(6H)，0.15(3H)，0.85-0.90(27H)，0.96(3H)，1.03-1.95(4H)，1.06(3H)，1.18(3H)，1.73(3H)，1.74-1.95(3H)，2.22-2.60(7H)，2.83(3H)，3.20(1H)，3.66(1H)，4.46(1H)，4.79(1H)，4.93(1H)，4.99(1H)，5.29(1H)，5.71(1H)，7.47(1H)，7.75(1H)，8.28(1H)ppm.
1H-NMR(CDCl3)，Bδ＝-0.10(3H)，0.01(6H)，0.06(3H)，0.12(3H)，0.16(3H)，0.89(30H)，1.00-1.48(5H)，1.11(3H)，1.2l(3H)，1.34(3H)，1.76-2.03(2H)，2.25-2.64(6H)，2.84(3H)，3.24(1H)，3.80(1H)，4.35(1H)，4.67(1H)，4.93-5.04(2H)，5.12(1H)，5.76(1H)，7.46(1H)，7.75(1H)，7.82(1H)ppm.
實施例2(3S，6R，7S，8S，12Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-5-氧代-6-烯丙基-3，7，15-三-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-15-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-十五碳-12-烯酸實施例2a(2S)-2-甲基-6-氧代-庚醇20g(87.6mmol)的根據(jù)類似于DE 197 51 200.3中描述的方法制得的(2S)-2-甲基-6-氧代-庚烷-1-(四氫吡喃-2-基氧基)在400ml無水乙醇中的溶液與8.33g的p-甲苯磺酸單水合物混合，并在23℃下攪拌2.5小時。蒸發(fā)濃縮，殘留物放入二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的混合物進行色譜純制。分離得到10.6g(73.5mmol，83.9％)無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(3H)，1.13(1H)，1.41(1H)，1.48-1.76(4H)，2.14(3H)，2.45(2H)，3.48(2H)ppm.
實施例2b2-甲基-2-((2S)-2-甲基-1-羥基-戊-5-基)-1，3-二氧戊環(huán)10.6g(73.5mmol)根據(jù)實施例2a制得的化合物在550ml無水甲苯中的溶液與50ml乙二醇和催化量的p-甲苯磺酸單水合物混合，然后在水分離器中回流3小時。冷卻后，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，并在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的混合物進行色譜純制。分離得到11.6g(61.6mmol，83.8％)無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.92(3H)，1.12(1H)，1.31(3H)，1.32-1.69(5H)，3.42(2H)，3.50(2H)，3.93(4H)ppm.
實施例2c2-甲基-2-((2S)-2-甲基-1-氧代-戊-5-基)-1，3-二氧戊環(huán)在無水氬氣氛下將3.63ml草酰氯在200ml二氯甲烷中的溶液冷卻至-70℃，與5.92ml二甲基亞砜在20ml二氯甲烷中的溶液混合，并在10分鐘后，滴加5.0g(26.6mmol)根據(jù)實施例2b制得的化合物在200ml二氯甲烷中的溶液。45分鐘后，與18.3ml三乙胺混合，并使其在1小時內(nèi)升溫至0℃。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物放入少量的乙醚中，在Celite上過濾并蒸發(fā)濃縮。分離得到5.1g(最多26.2mmol)淡黃色油狀的標(biāo)題化合物，其未經(jīng)純制即進一步反應(yīng)。
1H-NMR(CDCl3)，經(jīng)純制的分析樣品δ＝1.09(3H)，1.30(3H)，1.32-1.77(6H)，2.34(1H)，3.92(4H)，9.61(1H)ppm.
實施例2d(4S，4′R，5′S，6′S，10′RS)-4-[2，6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-羥基-9-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-壬烷-2-基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷(A)以及(4S，4′S，5′R，6′S，10′RS)-4-[2，6-二甲基-3-氧代-4-烯丙基-5-羥基-9-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-壬烷-2-基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷(B)使9.71ml二異丙基胺在200ml無水四氫呋喃中的溶液在-30℃和無水氬氣氛下與27.7ml的2.5M n-丁基鋰正己烷溶液混合，攪拌30分鐘，然后冷卻至-70℃。20分鐘內(nèi)，滴加15.96g(66.4mmol)根據(jù)類似于WO 99/07692、WO 99049154和WO 00/01333中所述的方法制備的(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-庚-6-烯-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷在200ml四氫呋喃中的溶液，并使其在2小時內(nèi)升溫至-30℃。再冷卻至-70℃，與9.04g無水氯化鋅在92ml四氫呋喃中的溶液混合，并在15分鐘后滴加5.1g(最多26.2mmol)根據(jù)實施例2c制得的化合物在240ml四氫呋喃中的溶液。在-70℃再攪拌2小時，傾倒在飽和氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并的有機萃取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，在過濾和除去溶劑后得到的殘留物在細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到8.22g(19.3mmol，73.5％)標(biāo)題化合物A、0.706g(1.65mmol，6.3％)標(biāo)題化合物B和10.2g的(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-庚-6-烯-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷，它們都是無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)，Aδ＝0.87(3H)，0.96(3H)，1.10(1H)，1.23(3H)，1.31(6H)，1.37(3H)，1.22-1.40(2H)，1.43-1.84(6H)，2.23(1H)，2.43(1H)，2.94(1H)，3.34(1H)，3.48(1H)，3.81-4.01(6H)，4.13(1H)，4.97(1H)，5.03(1H)，5.71(1H)ppm.
1H-NMR(CDCl3)，Bδ＝0.88(1H)，0.97(3H)，1.07(3H)，1.16(3H)，1.31(6H)，1.40(3H)，1.08-1.75(8H)，2.32(1H)，2.42(1H)，2.69(1H)，3.31(1H)，3.56(1H)，3.81-4.00(6H)，4.08(1H)，4.98(1H)，5.04(1H)，5.72(1H)ppm.
實施例2e(3S，6R，7S，8S)-4，4，8-三甲基-5-氧代-十三烷-1，3，7-三醇6.78g(15.9mmol)根據(jù)實施例2d制得的化合物A在由200ml乙醇和50ml水組成的混合物中的溶液與6.7g的p-甲苯磺酸單水合物混合，并在23℃下攪拌4小時。與飽和碳酸氫鈉溶液混合，用二氯甲烷萃取，而合并的有機萃取液在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物未經(jīng)純制即進一步反應(yīng)。分離得到5.8g(最多15.9mmol)無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.91(3H)，1.06(3H)，1.14(1H)，1.21(3H)，1.48(1H)，1.57-1.74(4H)，2.13(3H)，2.26(1H)，2.39-2.56(4H)，2.92(1H)，3.28(1H)，3.32(1H)，3.41(1H)，3.72(1H)，3.81-3.94(2H)，4.04(1H)，4.99(1H)，5.05(1H)，5.70(1H)ppm.
實施例2f(3S，6R，7S，8S)-4，4，8-三甲基-1，3，7-三-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-十三烷-5-酮
5.8g(最多15.9mmol)根據(jù)實施例2e制得的化合物在240ml二氯甲烷中的溶液在-70℃和無水氬氣氛下與22ml的2，6-二甲基吡啶、21.7ml三氟甲烷磺酸-叔丁基二甲基甲硅烷基酯混合，并在15小時內(nèi)，使其升溫至23℃。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取合并的有機萃取液用1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，并在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到4.77g(6.96mmol，43.8％)標(biāo)題化合物以及4.37g由甲硅烷基烯醇醚標(biāo)題化合物組成的異構(gòu)體混合物，其在四氫呋喃中用四丁基氟化銨處理可轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.01-0.10(18H)，0.89(27H)，0.95(3H)，1.05(3H)，1.09(1H)，1.20(3H)，1.33-1.76(6H)，2.14(3H)，2.26(1H)，2.35-2.50(3H)，3.13(1H)，3.55(1H)，3.65(1H)，3.76(1H)，3.86(1H)，4.94(1H)，4.99(1H)，5.75(1H)ppm.
實施例2g(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S)-4，4，8，12-四甲基-6-烯丙基-1，3，7，15-四-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-15-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-十五碳-12-烯-5-酮7.2g按照類似于WO 99/07692、WO 99049154和WO 00/01333中所述的方法制備的[(3S)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-丙基]-三苯基碘化鏻在50ml無水四氫呋喃中的溶液在0℃下與10.2ml的1M六甲基二硅氮烷鈉之四氫呋喃溶液混合，然后與4.73g(6.90mmol)根據(jù)實施例2f制得的化合物在50ml四氫呋喃中的溶液混合。使其在23℃下反應(yīng)5小時，傾倒在飽和氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并的有機萃取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，在過濾和除去溶劑后得到的殘留物在細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的流動溶劑進行色譜純制。分離得到6.18g(6.25mmol，90.6％)無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.13-0.08(24H)，0.88(36H)，0.89-.67(19H)，1.91(2H)，2.19-2.52(4H)，2.83(3H)，3.13(1H)，3.49-3.71(2H)，3.75(1H)，3.85(1H)，4.74(1H)，4.92(1H)，4.98(1H)，5.15(1H)，5.75(1H)，7.32(1H)，7.73(1H)，7.86(1H)ppm.
類似于實施例1制備以下的AB片段實施例3 SumC13H24O3C24H32O2Si C37H58O5SiMol 228.32 380.62610.94 Sum C42H66O6Si C26H48O6C26H46O6Mol695.06 456.65 454.64
SumC18H34O5Mol 330.46實施例4 Sum C24H34O2S C36H56O5Si C40H62O6SiMol382.62 596.92 667.02 SumC25H46O6C25H44O6Mol 442.64 440.62實施例5 SumC24H34O2Si C18H26O3C42H60O5SiMol 382.62 290.42 659.00
Sum C47H68O6Si C31H50O6C31H48O6Mol757.14 518.74 516.72實施例6 Sum C18H32O3SiC24H34O2Si C42H66O5Si2Mol 324.53 382.62 707.15 Sum C47H74O6Si2C28H48O6C28H46O6Mol 791.26 489.68478.66
實施例7 SumC12H22O3C24H32O2SiMol 214.30 380.60 SumC36H54O5Si C41H62O6SiC25H44O6C25H42O6Mol 594.91679.03 440.62438.61
由此制得的AB成分的甲基酮化合物接著可與各種C成分的Wittig鹽結(jié)合并轉(zhuǎn)化為特別優(yōu)選的活性成分(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，1-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮
(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮
(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮
(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮
(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮
(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，1-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，1-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨基甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮
權(quán)利要求
1.制備通式I之C1-C15-埃坡霉素片段的方法， 其中R1a、R1b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)m-基團，其中m＝2、3、4或5，R2a、R2b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)n-基團，其中n＝2、3、4或5，R3代表氫、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，R4a、R4b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)p-基團，其中p＝2、3、4或5，R5代表氫、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，R6、R7分別代表氫原子，一起代表額外的健或者氧原子，G代表基團X＝CR8-、二環(huán)或三環(huán)芳基，R8代表氫、鹵素、C1-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，它們都可以是取代的，X代表氧原子、二個烷氧基OR23、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基、H/OR9或基團CR10R11，其中R23代表C1-C20-烷基，R9代表氫或保護基PGX，R10、R11是相同或不同的并代表氫、C1-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，或R10和R11與亞甲基碳原子一起代表5-至7-元碳環(huán)，R13代表CH2OR13a、CH2-Hal、CHO、CO2R13b或COHal，R14代表氫、OR14a、Hal或OSO2R14b，R13a、R14a代表氫、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2-芳烷基或一起代表-(CH2)o-基團或一起代表CR15aR15b基團，R13b、R14b代表氫、C1-C20-烷基、芳基或C1-C20-芳烷基，R15a、R15b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)q-基團，o代表2-4，q代表3-6，R20代表OPG3、NHR29或N3，Z代表氧原子或H/OR12，其中R12是氫或保護基PGZ，包括所有的立體異構(gòu)體以及它們的化合物，而且R13和R14中的游離羥基可被醚化或酯化，Z和R13中的羰基可被縮酮化、轉(zhuǎn)化為烯醇醚或被還原，以及R13和R14中的羥基可用堿轉(zhuǎn)化為鹽，該方法的特征在于，通式A的C1-C6片段(埃坡霉素編號系統(tǒng)) 其中R1a′、R1b′、R2a′、R2b′、R13′和R14′具有與R1a、R1b、R2a、R2b、R13和R14相同的定義，包括所有的立體異構(gòu)體及其混合物，而且R13和R14中的游離羥基可被醚化或酯化，A和R13中的游離羰基可被縮酮化、轉(zhuǎn)化為烯醇或被還原，而且A中的游離酸基可用堿轉(zhuǎn)化為它們的鹽，與以下通式B的C7-C12片段(埃坡霉素編號系統(tǒng))反應(yīng)， 其中R3a′、R4a′、R4b′和R5′與R3a、R4和R5中所述的定義相同，V代表氧原子、二個烷氧基OR17、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基或H/OR16，W代表氧原子、二個烷氧基OR19、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基或H/OR18，R16、R18相互獨立地代表氫或保護基PG1，R17、R19相互獨立地代表C1-C20-烷基，以形成通式AB的部分片段 其中R1a′、R1b′、R2a′、R2b′、R3′、R4a′、R4b′、R5、R13′、R14′、V和Z具有如上所述的定義，以及PG14代表氫原子或保護基PG，該通式AB的部分片段與通式C的C13-C15片段(埃坡霉素編號系統(tǒng))反應(yīng)， 其中G′具有與通式I中G相同的定義，而且R7′代表氫原子，R20′代表鹵素、N3、NHR29、羥基、經(jīng)保護的羥基O-PG3、經(jīng)保護的氨基NR29PG3、任選全氟化的C1-C10-烷基磺酰基氧基、任選被C1-C4-烷基、硝基、氯或溴取代的苯甲?；趸?、NR29SO2CH3基團、NR29C(＝O)CH3基團或CH2-C(＝O)-CH3基團，R21代表羥基、鹵素、經(jīng)保護的羥基OPG3、鹵化鏻基團PPh3+Hal-(Ph＝苯基；Hal＝F、Cl、Br、I)、膦酸酯基團P(O)(OQ)2(Q＝C1-C10-烷基或苯基)或氧化膦基團P(O)Ph2(Ph＝苯基)，R29代表氫或C1-C6-烷基，以形成通式ABC的化合物(＝通式I的化合物) 其中R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3′、R4a′、R4b′、R5′、R6、R7、R13、R14、G和Z具有如上所述的定義，以及PG14代表氫原子或保護基PG。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中制得如下的通式I化合物，其中R1a、R1b是相同的并代表C1-C6-烷基，或一起代表-(CH2)m-基團，其中m＝2、3或4，R2a、R2b是不同的并代表氫、C1-C6-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基或C7-C20-芳烷基，R5代表氫、C1-C6-烷基，R8代表氫、鹵素、C1-C6-烷基，R15a、R15b相同或不同并代表氫、C1-C6-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)q-基團，q代表3-6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中制得以下的通式I化合物，其中R1a、R1b是相同的并代表C1-C3-烷基，或一起代表-(CH2)m-基團，其中m＝2、3或4，R2a代表氫，R2b代表C1-C5-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，R5代表氫或C1-C3-烷基，R6、R7一起代表額外的健，G代表基團X＝CR8-或二環(huán)芳基，R8代表氫、氟、氯或C1-C3-烷基，X代表氧或基團CR10R11，R10代表氫，R11代表芳基，R13代表CH2OR13a或CO2R13b，R14代表OR14a，R13a、R14a一起代表CR15aR15b基團，R13b代表氫或C1-C6-烷基，R15a、R15b是相同的并代表C1-C3-烷基，或一起代表-(CH2)q-基團，或者R15a、R15b是不同的并代表氫或芳基，q代表4或5，Z代表氧。
4.制備通式II的埃坡霉素衍生物的方法， 其中取代基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R6、R7、G、OPG2和Z與通式I中的定義相同，而且A-K代表基團-O-C(＝O)、-OCH2-、-CH2C(＝O)-、-NR29-C(＝O)-或-NR29-SO2-，其中根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的方法得到的通式I的埃坡霉素前體產(chǎn)物進行環(huán)化反應(yīng)。
5.通式AB的化合物 其中R1a′、R1b′、R2a′、R2b′、R3′、R4a′、R4b′、R5、R13′、R14′、V和Z具有如上所述的定義，而PG14代表氫原子或保護基PG。
全文摘要
本發(fā)明描述了制備埃坡霉素的C
文檔編號C07D417/06GK1816514SQ200480019005
公開日2006年8月9日 申請日期2004年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月3日
發(fā)明者烏爾里?！た死瓲? 貝恩德·布赫曼, 沃爾夫?qū)な╉f德, 維爾納·斯庫巴拉 申請人:舍林股份公司