專利名稱：雜環(huán)取代的戊醇衍生物、其制備方法及其作為抗炎劑的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)取代的戊醇衍生物，特別是被喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吲唑、2，3-二氮雜萘(phthalazine)、1，5-二氮雜萘(naphthyridine)、苯并噻唑、二氫吲哚酮、二氫異吲哚酮、苯并咪唑或吲哚取代的戊醇衍生物，制備該衍生物的方法及其作為抗炎劑的應用。
背景技術：
在諸如WO 00/32584、DE 100 38 639 A1和WO 02/10143的現(xiàn)有技術中，已披露了以下通式的抗炎劑 其中Ar包括2-苯并[c]呋喃酮、硫代2-苯并[c]呋喃酮、苯并噁嗪酮或2，3-二氮雜萘酮。在實驗中，這些化合物顯示了在抗炎作用與非希望的代謝作用之間的分離作用，而且優(yōu)于以前已被描述的非甾體糖皮質(zhì)激素或者表現(xiàn)出至少同樣良好的作用。
另外，WO03/059899公開了其中Q代表芳香碳環(huán)基團的化合物。
然而，與其他的甾體受體相比，這些現(xiàn)有技術中的化合物的選擇性仍需要提高。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供與其他甾體受體相比選擇性得到提高的化合物。
該目的是通過本發(fā)明的化合物實現(xiàn)的。
本發(fā)明因此涉及以下的通式I化合物及其外消旋物或單獨存在的立體異構體、以及生理學相容的鹽 其中A代表芳基、芐基或苯乙基，其中所述芳基、芐基或苯乙基任選被一個或者多個選自于以下組中的基團取代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子與直接相鄰的環(huán)碳原子連接，或NR4R5，其中R4和R5相互獨立地為氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R1和R2相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或與鏈中的碳原子一起代表C3-C6環(huán)烷基環(huán)，R3代表C1-C8烷基，其任選地被一個或者多個選自于以下組中的基團取代鹵素、羥基或C1-C3烷氧基，或代表任選部分或全部氟化的C1-C3烷基，任選被取代的選自于以下組中的基團C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C7-雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(C1-C8烷基)C3-C8環(huán)烷基、(C1-C8烷基)芳基或(C1-C8-烷基)雜芳基，B代表任選被甲基或乙基取代的亞甲基或羰基，以及Q代表喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、苯并噻唑基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其通過任意位置連接并任選被一個或者多個選自于以下組中的基團取代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5相互獨立地為氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5-烷基，其中不包括2，3-二氮雜萘酮化合物。
鑒于現(xiàn)有技術WO 98/54159和WO 00/32584，排除2，3-二氮雜萘酮化合物。它們是通過其中Q＝2，3-二氮雜萘與可能的取代基羥基組合的權利要求1定義制得的，因為羥基2，3-二氮雜萘化合物與2，3-二氮雜萘酮化合物為互變平衡形式。
本發(fā)明的一個方面是通式I的化合物及其外消旋物或單獨存在的立體異構體、以及生理學相容的鹽，其中A代表芳基、芐基或苯乙基，其中所述芳基、芐基或苯乙基任選地被一個或者多個選自于以下組中的基團取代C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C1-C5-全氟烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子與直接相鄰的環(huán)碳原子連接，或NR4R5，其中R4和R5相互獨立地為氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R1和R2相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或與鏈中的碳原子一起代表C3-C6-環(huán)烷基環(huán)，R3代表C1-C3-烷基或者任選部分或完全氟化的C1-C3烷基，B代表任選被甲基或乙基取代的亞甲基或羰基，以及Q代表喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基或苯并噻唑基，它們通過任意位置連接并任選地被一個或者多個選自于以下組中的基團取代C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C1-C5全氟烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5相互獨立地為氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5-烷基，其中不包括2，3-二氮雜萘酮化合物。
本發(fā)明的一個方面是通式I的化合物及其外消旋物或單獨存在的立體異構體、以及生理學相容的鹽，其中A代表芳基、芐基或苯乙基，其中所述芳基、芐基或苯乙基任選地被一個或者多個選自以下組中的基團取代C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C1-C5-全氟烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子與直接相鄰的環(huán)碳原子連接，或NR4R5，其中R4和R5相互獨立地為氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，R1和R2相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或與鏈中的碳原子一起代表C3-C6-環(huán)烷基環(huán)，R3代表C1-C3烷基或任選部分或完全氟化的C1-C3-烷基，B代表任選被甲基或乙基取代的亞甲基或羰基，以及Q代表喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、1，5-二氮雜萘基或苯并噻唑基，它們通過任意位置連接并任選地被一個或者多個選自于以下組中的基團取代C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C1-C5-全氟烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5相互獨立地為氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基。
本發(fā)明涉及以下的通式I化合物，其中R3代表C1-C8-烷基，其任選相互獨立地被一個或者多個選自于以下組中的基團取代鹵素、羥基或C1-C3-烷氧基，或任選部分或完全氟化的C1-C3-烷基。
本發(fā)明特別涉及以下的通式I化合物，其中R3是C1-C3-烷基或任選部分或完全氟化的C1-C3-烷基，優(yōu)選為CF3和C2F5基團。
C1-C5-或C1-C8-烷基可以是直鏈或支鏈的，并可代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基，優(yōu)選為甲基或乙基。
對于部分或完全氟化的C1-C3-烷基，例如可以是以下部分或完全氟化的直鏈或支鏈基團氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、四氟乙基和五氟乙基。其中優(yōu)選三氟甲基或五氟乙基。
C1-C5全氟烷基定義為完全氟化的直鏈或支鏈烷基，如CF3、C2F5、C3F7、C4F9或C5F11。
烷基R1和R2與鏈中的碳原子一起形成3-至6-元環(huán)。R1和R2優(yōu)選為甲基或乙基。
烷基R4和R5優(yōu)選為C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基可以是直鏈或支鏈的。
A和Q中的C1-C5-烷氧基可以是直鏈或支鏈的，并代表例如甲氧基，乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基，優(yōu)選為甲氧基或乙氧基。
A和Q中的C1-C5-烷硫基可以是直鏈或支鏈的，并代表甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基或正戊硫基、2，2-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基，優(yōu)選為甲硫基或乙硫基。
鹵素原子或鹵素代表氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟、氯或溴。
NR4R5基團可代表例如NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)(CO)CH3、N(CH3)(CO)CH3、N[(CO)CH3]2、N(H)CO2CH3、N(CH3)CO2CH3或N(CO2CH3)2.
對于?；鵕4和R5，優(yōu)選為(CO)-C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基可以是直鏈或支鏈的。
C2-C6-或C2-C5烯基是直鏈或支鏈的，例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基或異丁烯基。
C2-C6-或C2-C5炔基是直鏈或支鏈的，例如C≡C、丙炔基、異丙炔基、丁炔基或異丁炔基。
對于環(huán)烷基，例如可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
C1-C8-烷基(C3-C8)環(huán)烷基例如可以是環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基或環(huán)庚基甲基。與鏈的連接可通過烷基來進行。
雜環(huán)基是非芳香性的，并且例如可以是吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷或哌啶。
對于芳基，可以是苯基和萘基，而對于(C1-C8)烷基芳基，可以是芐基和高芐基。如果所述芳基代表A，則優(yōu)選苯基。
雜芳基包括例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基和嘧啶基。
(C1-C8-烷基)雜芳基包括上述烷基與單環(huán)雜環(huán)化合物的所有組合，特別是與列出名稱的雜環(huán)化合物的組合。與鏈的連接可通過烷基來進行，而該烷基又可連接在所述雜環(huán)化合物的任意化學上可行的位置處。
R3中各基團的取代基可以是C1-C6-烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6-烷氧基、鹵素、羥基和NR4R5。
在環(huán)中，經(jīng)取代的芳基、芐基或苯乙基攜帶1-4或1-3個取代基，優(yōu)選為2個取代基。
A的取代基可相互獨立地選自于以下組中C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-(其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子連接在直接相鄰的環(huán)碳原子上)或NR4R5(其中R4和R5相互獨立地為氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基)。
優(yōu)選為C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C1-C5-全氟烷基、鹵素、羥基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-。
特別優(yōu)選為C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C1-C5-全氟烷基、鹵素、羥基、-O-(CH2)n-O-和-O-(CH2)n-CH2-。具體而言，本發(fā)明還涉及其A的取代基選自于以下組中的化合物C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C1-C5-全氟烷基、鹵素和羥基。
本發(fā)明還涉及其A的取代基選自于以下組中的化合物-O-(CH2)-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-，優(yōu)選-O-(CH2)n-O-和-O-(CH2)n-CH2-。
本發(fā)明涉及式I的化合物，其中A代表苯基，并且其取代基選自于以下組中羥基、C1-C5-烷氧基和鹵素。
環(huán)A中的以下定義和取代模式也是本發(fā)明的主題2，5-二取代的苯基衍生物和2，4-二取代的苯基衍生物。
對于基團B，優(yōu)選為未取代的亞甲基和羰基。
本發(fā)明特別涉及根據(jù)權利要求1的式I化合物，其中B代表任選被甲基或乙基取代的亞甲基。
本發(fā)明涉及根據(jù)權利要求1的化合物，其中Q代表通過任意位置連接的苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基(phthalazinyl)、1，7-或1，8-二氮雜萘基(naphthyridinyl)、吲唑基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
本發(fā)明另外涉及式I的化合物，其中Q代表通過任意位置連接的苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、2，3-二氮雜萘基或1，7-或1，8-二氮雜萘基。
優(yōu)選的Q基團是喹唑啉、苯并噻唑、1，5-二氮雜萘、吲唑、吲哚酮、苯并咪唑和異吲哚酮，特別優(yōu)選為喹唑啉、吲唑和苯并咪唑。
基團Q可通過任意環(huán)碳原子連接至鏈的(NH)-基團上。對于喹唑啉環(huán)、喹喔啉環(huán)、噌啉環(huán)和2，3-二氮雜萘環(huán)，優(yōu)選為5-和8-位；對于1，5-二氮雜萘環(huán)優(yōu)選為3-和5-位，而對于二氫吲哚酮、二氫異吲哚酮、苯并咪唑、吲唑、吲哚和苯并噻唑環(huán)，優(yōu)選為7-和4-位。
對于本發(fā)明，術語Q“可通過任意環(huán)碳原子或任意位置連接”是指在雜環(huán)化合物Q的碳原子之一以及式I化合物的NH基團之間的任意可行的化學連接。
Q可以被一個或者多個選自于以下組中的取代基取代C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C1-C5-全氟烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5相互獨立地為氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基。
優(yōu)選為C1-C3-烷基、C1-C5-烷氧基、羥基、C1-C5-全氟烷基和鹵素原子，特別優(yōu)選為C1-C3-烷基、羥基和鹵素原子。
本發(fā)明還包括實施例中公開的A、R1、R2、R3、R4、R5、B和Q的定義以及它們所有可能的組合。
由于存在非對稱中心，根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物可以不同的立體異構體的形式存在。外消旋物和單獨存在的立體異構體都是本發(fā)明的一部分。
對于它們的活性強度，本發(fā)明特別優(yōu)選單獨存在的立體異構體，即、(+)-對映體和(-)-對映體。
如果通式I的化合物為鹽的形式，其可以是鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、戊酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽或琥珀酸鹽，它們可通過本領域技術人員已知的方法來得到。
制備WO98/54159、WO00/32584和WO02/10143的化合物的方法也可用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物。對于作為本發(fā)明化合物的特征的苯并噻唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吲唑、2，3-二氮雜萘，1，7-和1，8-二氮雜萘、二氫吲哚酮、二氫異吲哚酮、苯并咪唑或吲哚基的連接，可進行以下方法步驟A1)對于B＝CO 通式(II)的α-酮基酸，其中A、R1和R2具有式(I)中所示的含義，按照本領域技術人員已知的方法用氨基苯并噻唑、氨基喹唑啉、氨基喹喔啉、氨基噌啉或氨基2，3-二氮雜萘衍生物(Q-NH2)轉(zhuǎn)化為α-酮基酰胺(III)，其中A、R1和R2具有如上所述的定義。例如，用例如在肽化學中已知的脫水偶聯(lián)試劑，如二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，或者例如用亞硫酰氯或POCl3在上游轉(zhuǎn)化所述酸為酰氯，然后與Q-NH2反應，由此可得到α-酮基酰胺(III)。
在催化劑如氟化物鹽或堿(如堿金屬碳酸鹽)存在下(J.Am.Chem.Soc.1989，111，393)，化合物(III)與烷基金屬化合物R3-M反應，其中R3具有如上所述的定義，而M代表堿金屬(鋰、鈉或鉀)或MgX或ZnX，其中X＝鹵素(氯、溴或碘)，或通過與化合物(IV)的反應，以形成標題化合物(I)，(R6)3Si-R3
(IV)其中R3具有如上所述的定義，而R6代表C1-C5-烷基，并且三個R6基團必須是不同的。
A2)對于B＝CO 或者，α-酮基酸(II)也可根據(jù)常規(guī)使用的方法，例如用亞硫酰氯在甲醇或乙醇中或者用碘甲烷和堿金屬碳酸鹽，被酯化為化合物(V)， 其中A、R1和R2如上所定義，而R7是C1-C4-烷基，然后類似于反應步驟A1)由化合物(III)與式R3-M的烷基化合物反應形成化合物(I)，其中R3具有如上所述的定義，而M代表堿金屬(鋰、鈉或鉀)或MgX或ZnX，其中X＝鹵素(氯、溴或碘)，或者與(R6)3Si-R3反應形成化合物(VI)。
在標準條件下，如堿金屬氫氧化物水溶液，酯(VI)被皂化為酸(VIa；R7＝H)。
該酸(VIa)在偶聯(lián)反應中與氨基喹唑啉、氨基喹喔啉、氨基噌啉、氨基吲唑、氨基2，3-二氮雜萘、氨基1，5-二氮雜萘、氨基苯并噻唑、氨基二氫吲哚酮、氨基二氫異吲哚酮、氨基苯并咪唑或氨基吲哚反應，任選在催化劑如二甲基氨基吡啶存在下使用標準的活化試劑如亞氯酰氯，形成標題化合物(I)。
B)對于B＝任選被甲基或乙基取代的亞甲基 a)通式(VII)或(VIII)的化合物 其中A、B和R1、R2以及R3與以上定義相同，而LG代表離去基團如鹵離子或磺酸鹽，與通式(IX)或(X)的化合物反應，Q-NH-R9Q-N＝C＝O(IX) (X)
其中R9代表氫原子、C1-C5?；蛲檠趸蚍佳趸驶?，而Q與以上定義相同，其中例如用堿金屬氫氧化物水溶液斷裂掉基團R9或者剛形成的噁唑烷酮(參見例如S.J.Brickner，D.K.Hutchinson，M.R.Barbachyn，P.R.Manninen，D.A.Ulanowicz，S.A.Garmon，K.C.Grega，S.K.Hendges，D.S.Toops，C.W.Ford，G.E.Zurenko J.Med.Chem.1996，39，673)，得到所希望的化合物(I)。
b)另一個方法包括使式(VII)或(VIII)的化合物與氮親核試劑如偶氮鹽或胺反應，其中對于第一種情況，按照本領域技術人員已知的方法進行還原反應，例如用復合氫化物試劑如氫化鋁鋰，或者通過過渡金屬催化的氫解反應，以得到式(XI)的化合物。
如上所述，基團R1-R3、A和B具有與上述相同的定義。
c)化合物(XI)可在堿催化下，例如在叔胺堿或堿金屬碳酸鹽或堿金屬氫氧化物存在下，或者在過渡金屬催化下，如鈀催化下，用鹵代喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吲唑、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、苯并噻唑、二氫吲哚酮、二氫異吲哚酮、苯并咪唑或吲哚，被轉(zhuǎn)化為所希望的化合物(I)(J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux，S.L.Buchwald Acc.Chem.Res.1998，31，805；J.F.Hartwig Acc.Chem.Res.1998，31，852)。
d)最后，標題化合物(I)也可通過用Q-NH2對式(XII)的化合物進行還原性胺化反應來合成，其中作為鈀催化下的還原劑例如可以考慮氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉。式(XII)的化合物可根據(jù)本領域技術人員已知的方法由化合物(VI)通過還原或者烷基化作用而得到。
根據(jù)對于B中的亞甲基的取代基的定義，R11代表甲基或乙基。
如果通式I的化合物是以鹽的形式存在，例如可以是鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽或琥珀酸鹽。
如果根據(jù)本發(fā)明的化合物為外消旋混合物的形式，它們可根據(jù)本領域技術人員熟知的外消旋體分離方法分離為純的、旋光性的形式。例如，外消旋混合物可通過在旋光性載體材料(CHIRALPAK AD)上的色譜法被分離為純的異構體。還可用旋光性酸對通式I之外消旋化合物中的游離羥基進行酯化，然后通過分級結(jié)晶或者色譜法分離所得的非對映異構體酯，接著將分離的酯分別皂化為旋光性異構體。作為旋光性酸，例如可以使用扁桃酸、樟腦磺酸或酒石酸。
本發(fā)明的物質(zhì)與糖皮質(zhì)激素受體(GR)以及其他甾體激素受體(鹽皮質(zhì)激素受體(MR)、孕激素受體(PR)和雄激素受體(AR))的結(jié)合是借助重組產(chǎn)生的受體來檢查的。Sf9細胞的胞漿制劑用表達GR的重組桿狀病毒感染，并用其進行結(jié)合研究。與參比物質(zhì)[3H]-地塞米松相比，本發(fā)明的物質(zhì)對于GR表現(xiàn)出高-非常高的親和性。
另外，在此描述的被喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吲唑、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、苯并噻唑、二氫吲哚酮、二氫異吲哚酮、苯并咪唑和吲哚取代的式(I)化合物對于糖皮質(zhì)激素受體表現(xiàn)出高的選擇性。實施例2由此說明以下的性質(zhì)IC50(GR)＝1.8nM；IC50(MR)，IC50(PR)，IC50(AR)＞1μM，而實施例52的化合物IC50(GR)＝10nmol；IC50(MR)，IC50(PR)，IC50(AR)＞1μmol。
GR介導的對細胞因子、粘連分子、酶和其他促炎性因子的轉(zhuǎn)錄的抑制作用被認為是糖皮質(zhì)激素的抗炎作用的基本分子機制。該抑制作用是由于GR與其他轉(zhuǎn)錄因子如AP-1和NF-kappa-B的相互作用產(chǎn)生的(有關綜述參見Cato，A.C.B.和Wade，E.，BioEssays 18，371-378，1996)。
在人單核細胞系THP-1中，根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物抑制由脂多糖(LPS)引發(fā)的細胞因子IL-8的分泌。這些細胞因子的濃度是通過市售的ELISA試劑盒在上清夜中測定的。
通式I化合物的抗炎作用是在動物實驗中通過在大鼠和小鼠中測試巴豆油誘發(fā)的炎癥而進行測試的(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。為此目的，將巴豆油的乙醇溶液局部給藥于動物的耳部。測試物質(zhì)也同時或者在巴豆油之前2小時進行局部或者全身給藥。16-24小時后，測量作為炎性浮腫量度的耳朵的重量，作為粒細胞侵入量度的過氧化物酶活性以及作為嗜中性粒細胞侵入量度的彈性酶活性。在該測試中，通式I的化合物在局部給藥和全身給藥后都抑制上述三個炎癥參數(shù)。
糖皮質(zhì)激素療法中在最經(jīng)常發(fā)生的副作用之一是所謂的“甾體糖尿病”(參見Hatz，H.J.，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien(糖皮質(zhì)激素免疫原理、藥理學和治療指南)，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。其原因是通過誘導對此負責的酶或者由于蛋白質(zhì)分解產(chǎn)生的游離氨基酸刺激了肝臟中的糖原異生作用(糖皮質(zhì)激素的分解代謝作用)。肝臟中的分解代謝的關鍵酶是酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(TAT)。該酶的活性可由肝勻漿通過分光光度法進行測定，并代表糖皮質(zhì)激素的非所希望的代謝作用的一個非常好的量度。為測量TAT的誘導作用，在給藥測試物質(zhì)后8小時時殺死動物，取出肝臟，并測量該勻漿中的TAT活性。在該測試中，在具有抗炎作用時的劑量，通式I的化合物幾乎不或者根本不誘發(fā)酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。
基于它們的抗炎作用以及抗變應性、免疫抑制和抗增殖作用，根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物可被用作用于治療或預防哺乳動物和人中的以下病理病癥的藥物。在此情況下，術語“疾病”代表以下適應癥(i)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的肺疾病-任意起源的慢性阻塞性肺病，主要是支氣管哮喘-不同起源的支氣管炎-所有形式的限制性肺疾病，主要是變態(tài)性小泡炎-所有形式的肺水腫，主要是毒性肺水腫-肉樣瘤病和肉芽腫病，特別是Boeck病(ii)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的風濕性疾病/自體免疫性疾病/過節(jié)疾病-所有形式的風濕性疾病，特別是類風濕關節(jié)炎、急性風濕性發(fā)燒、風濕性多肌痛-反應性關節(jié)炎-其他起源的炎性軟組織疾病-變性關節(jié)疾病時的關節(jié)癥狀(關節(jié)病)-創(chuàng)傷性關節(jié)炎-任意起源的膠原病，如全身性紅斑狼瘡、韌帶硬化、多肌炎、皮肌炎、Sjgren綜合癥、Still綜合癥、Felty綜合癥(iii)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的變應性-所有形式的變應性反應，如Quincke水腫、枯草熱、昆蟲叮咬，對藥物、血液衍生物、造影劑等的過敏反應，變應性休克，風疹，接觸性皮炎(iv)血管炎癥(血管炎)-結(jié)節(jié)性全動脈炎、temperalis動脈炎、結(jié)節(jié)性紅斑(v)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的皮膚疾病-特應性皮炎(主要是在兒童中)
-牛皮癬-毛發(fā)紅糠疹-不同病因引發(fā)的紅斑疾病，如輻射、化學品、燒傷等-大泡性皮膚病-青苔狀疾病-騷癢(例如，變應性起源的)-皮脂溢性濕疹-酒渣鼻-尋常性天皰瘡-多形滲出性紅斑-陰莖頭炎-外陰炎-脫發(fā)如斑形脫發(fā)-皮膚T-細胞淋巴瘤(vi)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的腎疾病-腎病綜合癥-所有的腎病(vii)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的肝疾病-急性肝細胞分解-不同起源的急性肝炎，如病毒性、毒性、藥物誘導的-慢性侵襲性肝炎和/或慢性間歇性肝炎(viii)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的胃腸道疾病-局限性腸炎(Crohn病)-潰瘍性結(jié)腸炎-胃炎-反流性食管炎-其他起源的潰瘍性結(jié)腸炎，如本地口炎性腹瀉
(ix)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的直腸疾病-肛門濕疹-裂隙-痔瘡-自發(fā)性直腸炎(x)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的眼疾病-變應性角膜炎、色素層炎、虹膜-結(jié)膜炎-瞼緣炎-視神經(jīng)炎-Chorioiditis-交感性眼炎(xi)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的耳-鼻-喉區(qū)域的疾病-變應性鼻炎、枯草熱-外耳炎，例如由接觸性皮炎、感染等導致的-中耳炎(xii)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的神經(jīng)疾病-腦水腫，源發(fā)性腫瘤誘導的腦水腫-多發(fā)性硬化-急性腦脊髓炎-腦膜炎-各種形式的驚厥，如嬰兒點頭狀痙攣(xiii)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的血液疾病-后天性溶血性貧血-自發(fā)性血小板減少(xiv)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的腫瘤疾病
-急性淋巴性白血病-惡性淋巴瘤-淋巴肉芽腫病-淋巴肉瘤-廣泛轉(zhuǎn)移，主要是在乳腺、支氣管和前列腺癌中(xv)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的內(nèi)分泌疾病-內(nèi)分泌眶病-甲狀腺毒性危象-De Quervain甲狀腺炎-橋本甲狀腺炎-Basedow病(xvi)器官和組織移植，移植物抗宿主疾病(xvii)嚴重的休克病癥，如變應性休克、全身性炎性應答綜合癥(SIRS)(xviii)以下情況中的替代治療-先天源發(fā)性腎上不足，如先天腎上腺生殖綜合征-后天源發(fā)性腎上不足，如Addison病、自身免疫性腎上腺炎、meta-感染性腫瘤、轉(zhuǎn)移等-先天繼發(fā)性腎上不足，如先天性垂體功能減退癥-后天繼發(fā)性腎上不足，如meta-感染性腫瘤等(xix)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的嘔吐-例如在細胞毒性劑誘導的嘔吐中與5-HT3拮抗劑聯(lián)用(xx)炎癥原因的疼痛，如腰痛。
另外，根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物可以用于治療和預防以上沒有提及的其他病癥，對于這些病癥現(xiàn)在可以使用合成的糖皮質(zhì)激素(在此方面參見Hatz，H.J.，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien(糖皮質(zhì)激素免疫原理、藥理學和治療指南)，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。
所有上述提到的適應癥(i)-(xx)都詳細描述在以下文獻中Hatz，H.J.，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien(糖皮質(zhì)激素免疫原理、藥理學和治療指南)，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998。
對于在上述病癥中的治療作用，合適的劑量取決于并隨以下因素變化例如通式I化合物的活性強度、宿主、給藥類型、待治療病癥的類型和嚴重程度、以及預防劑或治療劑的使用。
本發(fā)明還提供(i)根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物或其混合物在制備用于治療所述疾病的藥物中的應用；(ii)治療所述疾病的方法，該方法包括給藥一定量的本發(fā)明化合物，其中所述量抑制所述疾病，而且該量的化合物是給藥于需要此等藥物的患者；(iii)用于治療所述疾病的藥物組合物，該組合物包含根據(jù)本發(fā)明的化合物或其混合物以及至少一種藥物輔劑和/或載體。
當日劑量為1μg-100,000μg根據(jù)本發(fā)明的化合物/kg體重，在動物中通?？梢灶A期到令人滿意的結(jié)果。對于更大的動物，例如人，推薦的日劑量范圍是1μg-100,000μg/kg體重。優(yōu)選的劑量是10-30,000μg/kg體重，而更優(yōu)選的劑量是10-10,000μg/kg體重。例如，該劑量可合適地在每日給藥多次。為治療急性休克(如變應性休克)，可給藥明顯超出上述劑量的單個劑量。
基于新化合物的藥物制劑的配制可按照本領域技術人員已知的方式進行，其中活性成分用制劑學中通常使用的載體、填料、影響分解的物質(zhì)、粘合劑、濕潤劑、潤滑劑、吸收劑、稀釋劑、調(diào)味劑、著色劑等進行處理，然后轉(zhuǎn)化為所希望的給藥形式。在此情況下，可參考以下文獻Remington’s Pharmaceutical Science，15thEdition，Mack Publishing Company，East Pennsylvania(1980)。
對于口服給藥，特別合適的是片劑、包衣片劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、錠劑、混懸劑或溶液劑。
對于非胃腸道給藥，注射和輸注制劑是可行的。
對于關節(jié)內(nèi)注射，可使用相應制備的晶體混懸液。
對于肌肉注射，可使用水性和油性注射液或者混懸液以及相應的長效制劑。
對于直腸給藥，本發(fā)明的新化合物可以栓劑、膠囊、溶液(如灌腸劑的形式)和軟膏的形式用于全身和局部治療。
對于肺部給藥本發(fā)明的新化合物，這些化合物可以氣霧劑和吸入劑的形式使用。
對于向眼、外耳道、中耳、鼻腔、和副鼻竇局部給藥，本發(fā)明的新化合物可以是在相應的藥物制劑中的滴劑、軟膏和酊劑的形式。
對于局部給藥，可以使用凝膠、軟膏、油脂軟膏、乳膏、糊劑、粉末、乳液和酊劑形式的制劑。通式I化合物在這些制劑中的劑量應為0.01％-20％，以達到足夠的藥理學作用。
本發(fā)明還包括作為治療活性成分的根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物。另外，根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物作為治療活性成分是本發(fā)明的一部分，其還可一起包括藥物學相容和可接受的輔劑和載體。
本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的藥物活性化合物或其混合物或者其藥物學相容的鹽以及藥物學相容的鹽或藥物學相容的輔劑和載體。
具體實施例方式
以下實施例是用于更為詳細地解釋本發(fā)明，而不是用于限制本發(fā)明的范圍。重要前體的合成，如果沒有在本發(fā)明的實驗中公開，則已是現(xiàn)有技術并且例如可從WO98/54159和WO 02/10143中得到。
試驗實施例1 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2，3-二氮雜萘-5-基氧基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛將0.81ml(8.67mmol)草酰氯在15ml二氯甲烷中冷卻至-60℃，然后與1.6ml(22.6mmol)二甲基亞砜在10ml二氯甲烷內(nèi)混合。15分鐘后，添加1.0g(3.22mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇(WO 00/32584)在10ml二氯甲烷中的任意，并在-60℃下攪拌該混合物1小時。添加4.1ml(29mmol)三乙胺，并使該化合物加熱30分鐘至室溫。將其傾倒在50ml水中并用CH2Cl2萃取。合并的有機萃取物用洗滌飽和氯化鈉溶液，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-30％)進行色譜分離后，得到600mg產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.38(s，3H)，1.47(s，3H)，2.23(d，1H)，3.36(d，1H)，3.86(s，3H)，6.77(dd，1H)，6.87(dd，1H)，6.91(ddd，1H)，9.05(s，1H).
將200mg(0.65mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛在5ml甲苯中的溶液添加至70mg(0.48mmol)的5-氨基-2，3-二氮雜萘(I.A.Shaikh，F(xiàn).Johnson，A.P.Grollman，J.Med.Chem.1986，26，1329-1340)在2ml乙酸中的溶液內(nèi)。反應液回流6小時，同時分離出水，然后在分子篩(4A)上回流另外4小時。真空除去溶劑，然后通過與甲苯共同共沸蒸餾除去乙酸殘留物。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行色譜分離后，得到40mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2，3-二氮雜萘-5-基亞氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇。將20mg披鈀碳添加至10mg亞胺在10ml乙酸乙酯和1ml三乙胺中的溶液內(nèi)，然后在常壓下于氫氣氛中振搖2小時。通過過濾由溶液中除去催化劑，然后蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用進己烷-乙酸乙酯(0-70％)行色譜分離后，得到4mg所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.44(s，3H)，1.66(s，3H)，2.07(d，1H)，3.07(d，1H)，3.16(d，1H)，3.24(d，1H)，3.85(s，3H)，6.42(d，1H)，6.76(m，2H)，7.11(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.66(dd，1H)，9.38(s，1H)，9.48(s，1H).
實施例2 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇5-氨基-2-甲基喹唑啉使12.7g(mmol)的2-甲基-5-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(M.T.Bogert，V.J.Chambers J.Org Chem.1905，649-658)和37.5g五氯化磷在75ml磷酰氯中回流20小時。冷卻后，將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。有機相進行干燥，然后除去溶劑。得到14g的4-氯-2-甲基-5-硝基喹唑啉，將其中的4.5g(20.2mmol)溶解在225ml乙酸乙酯和22.5ml三乙胺中。添加2g披鈀碳，并在常壓下于氫氣氛中攪拌4小時，同時用冰進行冷卻。在Celite上通過過濾由溶液中除去催化劑，其中用200ml乙醇繼續(xù)進行洗滌，然后蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯-乙醇(0-10％)進行色譜分離后，得到530mg產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.87(s，3H)，4.52(br.，2H)，6.77(d，1H)，7.33(d，1H)，7.65(t，1H)，9.40(s，1H).
在20ml二氯乙烷和2ml乙酸中將180mg(0.48mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和50mg的5-氨基-2-甲基喹唑啉濃縮至5ml，同時緩慢且連續(xù)地除去溶劑5小時。真空除去殘留溶劑，然后通過與甲苯共同共沸蒸餾除去乙酸殘留物。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行色譜分離后，得到58mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基亞氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇。將20mg披鈀碳添加至所述亞胺在10ml乙酸乙酯和1ml三乙胺中的溶液內(nèi)，然后在常壓下于氫氣氛中振搖2小時。通過過濾由溶液中除去催化劑，然后蒸發(fā)濃縮。放入5ml氯仿中，并添加200mg經(jīng)活化的二氧化錳，然后攪拌30分鐘。在Celite上過濾并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行色譜分離后，得到22mg產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.47(s，3H)，1.56(s，3H)，2.38(d，1H)，2.77(d，1H)，2.83(s，3H)，3.16(dd，1H)，3.33(dd，1H)，3.85(s，3H)，4.70(br.，1H)，6.05(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.88(ddd，1H)，7.09(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.56(t，1H)，9.16(s，1H).
實施例3 4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇在0℃下使103mg(0.23mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇在10ml CH2Cl2中與5ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液混合。10小時后，添加另外5ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液，并在室溫下，于72小時后將反應液傾倒在飽和NaHCO3中，攪拌20分鐘并用CH2Cl2萃取。合并的有機萃取物用水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-2-丙醇(0-20％)進行色譜純制，得到80mg產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.51(s，3H)，1.58(s，3H)，2.37(d，1H)，2.81(s，3H)，2.91(d，1H)，3.25(dd，1H)，3.43(dd，1H)，5.05(br.，1H)，6.20(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.69(m，1H)，7.05(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.59(d，1H)，7.58(d，1H)，8.32(d，1H)，8.68(d，1H).
實施例4 4-(2，5-二氟苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
4-(2，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛在0℃下將5.4g(15.5mmol)的4-(2，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙基酯(WO 02/10143)溶解在乙醚中，并在20分鐘內(nèi)與1.76g(46.5mmol)氫化鋁鋰混合。在室溫下攪拌4小時，然后小心地添加足夠的飽和碳酸氫鈉溶液，直至觀察到?jīng)]有氣泡產(chǎn)生。混合物用乙酸乙酯稀釋，攪拌另外15分鐘，然后過濾除去所形成的沉淀物。蒸發(fā)濃縮并在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(50％)進行色譜純制。得到2.45g的2，5-二氟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇，其為淡黃色結(jié)晶油。將800mg(2.8mmol)的4-(2，5-二氟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇引入20ml二氯甲烷中，然后在0℃下添加9.5ml的DMSO和1.95ml三乙胺。該溶液緩慢與1.34g(8.4mmol)的SO3-吡啶復合物混合，然后在0℃下攪拌2小時。混合物在飽和氯化銨溶液和MTBE之間分散，分離各相，而含水相用MTBE萃取。合并的有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)濃縮并在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(30％)進行色譜純制。得到710mg所希望的產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.41(s，3H)，1.48(s，3H)，2.39(d，2H)，3.02(d，1H)，3.61(s，1H)，6.84-7.18(m，3H)，9.23(s，1H).
首先使240mg(0.84mmol)的4-(2，5-二氟-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛和200mg(1.26mmol)的5-氨基-2-甲基-喹唑啉類似于實施例2進行反應。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行色譜分離后，得到80mg的4-(2，5-二氟苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基亞氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇，并再放入乙酸乙酯/乙醇1∶1中，在氫氣氛(1atm)下用10mg鈀催化劑(10％，在活性炭上)進行氫化。室溫下5小時后，抽濾出催化劑，然后蒸發(fā)濃縮濾液。將殘留物放入氯仿中，然后類似于實施例2與二氧化錳反應。色譜純制后，得到15mg所希望的產(chǎn)物，其為紅棕色膜。MS(ESI)440(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ＝1.48(s，3H)，1.62(s，3H)，2.29(d，1H)，2.61(d，1H)，2.79(s，3H)，3.19-3.35(m，2H)，3.61(s，1H)，4.69-4.73(m，1H)，6.00(d，1H)，6.83-6.91(m，2H)，7.08-7.14(m，1H)，7.23(d，1H)，7.52(dd，1H)，9.14(d，1H).
實施例5 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基苯并噻唑-7-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇在5小時的時間內(nèi)將200mg(0.65mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛和126mg(0.77mmol)的7-氨基-2-甲基苯并噻唑(Libeer et al.Bull.Soc.Chim.Belg.；1971；80；43-47)在8ml乙酸中加熱至125℃。冷卻至室溫后，與214mg(1.01mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉混合，然后攪拌16小時。添加另外100mg(0.47mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，并在攪拌2小時后，添加甲苯，然后真空蒸發(fā)濃縮。將殘留物放入乙酸乙酯中，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液以及飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-50％)進行色譜分離后，得到221mg產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.45(s，3H)，1.58(s，3H)，2.25(d，1H)，2.78(d，1H)，2.82(s，3H)，3.14(s，1H)，3.16(dd，1H)，3.28(dd，1H)，3.48(dd，1H)，3.84(s，3H)，4.23(d，1H)，5.97(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.96(ddd，1H)，7.15(dd，1H)，7.21(t，1H)，7.42(d，1H).
實施例6 4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基苯并噻唑-7-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似于實施例3，使150mg(0.13mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基苯并噻唑-7-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇在15ml的CH2Cl2中與6.8ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液反應。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行色譜分離后，得到102mg產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.50(s，3H)，1.59(s，3H)，2.31(d，1H)，2.79(d，1H)，2.80(s，3H)，3.27(m，2H)，3.40(dd，1H)，3.54(dd，1H)，6.02(d，1H)，6.11(br.，1H)，6.65(dd，1H)，6.82(ddd，1H)，7.12(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.40(d，1H).
實施例7 1-(喹喔啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇將140mg(0.46mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛溶解在5ml二氯乙烷中，然后添加至80mg(0.55mmol)的5-氨基喹喔啉(J.Salon，V.Milata，N.Pronayova，J.Lesko Monatsh.Chem.2000，131，293-299)在2ml乙酸中的溶液內(nèi)。反應液在分子篩(4A)上回流5小時?；旌衔镌谒投燃淄橹g分散，然后萃取(CH2Cl2)。合并的有機相進行洗滌(飽和氯化鈉溶液)，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(0-50％)進行色譜純制后，得到82mg的1-(喹喔啉-5-基亞氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇，將其放入3ml甲醇中，然后與100μl乙酸和10mg(0.26mmol)的NaBH4混合。反應混合物在室溫下攪拌2天，并在此分別添加兩次10mg的NaBH4。該混合物在水和二氯甲烷之間分散，然后萃取(CH2Cl2)。合并的有機相進行洗滌(飽和氯化鈉溶液)，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(10-50％)進行色譜純制。得到40mg所希望的產(chǎn)物，其可由己烷/乙醚中重結(jié)晶。MS(ESI)438(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ＝1.46(s，3H)，1.61(s，3H)，2.26(d，1H)，2.80(d，1H)，2.99(s，1H)，3.22-3.49(m，3H)，3.85(s，3H)，6.07(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.91-6.99(m，1H)，7.19(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.46(d，1H)，8.61(d，1H)，8.80(d，1H).
實施例8 1-(喹喔啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例3，將30mg(68μmol)的1-(喹喔啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇溶解在3ml二氯甲烷中，然后在室溫下與3ml的三溴化硼溶液(1M in CH2Cl2)反應并攪拌24小時。該混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分散并用乙酸乙酯萃取。合并的有機相進行洗滌(飽和氯化鈉溶液)，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(20％)進行色譜純制。15mg得到所希望的產(chǎn)物。MS(ESI)424(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ＝1.46(s，3H)，1.53(s，3H)，2.28(d，1H)，2.58(d，1H)，2.97(br，1H)，3.30-3.56(m，4H)，6.18(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.76-6.83(m，1H)，7.15(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.46(d，1H)，8.65(d，1H)，8.83(d，1H).
實施例9 □-[(喹喔啉-5-基氨基)甲基]-1-(2-氯-5-氟苯基)-□-(三氟甲基)環(huán)丁烷乙醇1-(2-氯-5-氟苯基)-□-羥基-□-(三氟甲基)環(huán)丁烷丙醛類似于實施例4使3.1g(8.7mmol)的1-(2-氯-5-氟苯基)-□-羥基-□-(三氟甲基)環(huán)丁烷丙酸乙基酯(WO 02/10143)與990mg(26.1mmol)氫化鋁鋰反應。得到1.80g的1-(2-氯-5-氟苯基)-□-(羥基)-□-(三氟甲基)環(huán)丁烷丙醇，其為淡黃色油狀物。將493μl(2.56mmol)草酰氯引入20ml二氯甲烷中。在-75℃下，滴加802μl(11.3mmol)的DMSO，并在攪拌15分鐘后，滴加800mg(2.56mmol)的1-[(氯-5-氟苯基)-□-(羥基)-□-(三氟甲基)環(huán)丁烷丙醇在10ml二氯甲烷中的溶液。另外15分鐘后，滴加2.20ml(15.8mmol)三乙胺并在-60℃下攪拌另外30分鐘，然后在0℃下攪拌30分鐘。添加水使反應完全，分離各相并用二氯甲烷萃取。合并的有機相用洗滌水和飽和氯化鈉溶液，然后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)濃縮并在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(30％)進行色譜純制。得到810mg所希望的產(chǎn)物。MS(CI)342(M+NH4)；1H-NMR(CDCl3)δ＝1.74-1.92(m，1H)，2.00-2.70(m，5H)，2.86(d，1H)，3.19(d，1H)，3.52(s，1H)，6.79-6.93(m，1H)，7.10-7.24(m，2H)，8.94(s，1H).
將200mg(0.64mmol)的1-[2-氯-5-氟苯基]-□-羥基-□-(三氟甲基)環(huán)丁烷丙醛在2ml甲苯中的溶液添加至325mg(0.96mmol)的5-氨基喹喔啉(J.Salon，V.Milata，N.Pronayova，J.Lesko Monatsh.Chem.2000，131，293-299)在3ml乙酸中的溶液內(nèi)，并在室溫下攪拌24小時。該溶液在甲苯和水之間分散，含水相用甲苯萃取，合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，然后除去溶劑。將粗的□-[(喹喔啉-5-基亞氨基)甲基]-1-(2-氯-5-氟苯基)-□-(三氟甲基)環(huán)丁烷乙醇放入甲醇/乙酸1∶1中，然后與100mg(2.66mmol)的NaBH4混合。在室溫下攪拌6小時后，添加飽和NH4Cl溶液使反應停止，混合物用二氯甲烷稀釋。用二氯甲烷萃取后，合并的有機相進行洗滌(飽和氯化鈉溶液)，干燥(Na2SO4)，然后除去溶劑。得到280mg的產(chǎn)物，其為暗紅色樹脂，并可由己烷/乙醚中重結(jié)晶。MS(ESI)454(M+H).
實施例10 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-1，8-二氮雜萘-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇
1-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇使1.0g(3.4mmol)的2-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基-2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)環(huán)氧乙烷(WO 00/32584)在68ml THF中的溶液與1.1g疊氮化鈉和180mg氯化銨在14ml水和26ml乙醇中回流6小時。反應液蒸發(fā)濃縮，用乙醚稀釋，用水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-15％)進行色譜純制，得到950mg的1-疊氮基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇。將其溶解在29ml的THF中，并在0℃下分批地與270mg氫化鋁鋰混合。1小時后，該反應液用乙酸乙酯和水處理，然后在Celite上過濾。乙酸乙酯相干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)濃縮。得到920mg的胺。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(s，3H)，1.5(s，3H)，2.15(d，1H)，2.45(d，1H)，2.55(d，1H)，2.75(d，1H)，2.80(m)，3.8(s，3H)，6.8(dd，1H)，6.9(td，1H)，7.05(dd，1H)將202mg(1.13mmol)的5-氯-2-甲基-1，8-二氮雜萘(E.V.Brown，J.Org.Chem1965，1607-1609)添加至350mg(1.13mmol)的1-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和128mg(1.13mmol)的DABCO中。加熱1.5小時至150℃。經(jīng)冷卻的熔體在硅膠上用二氯甲烷/甲醇(0-10％)進行色譜純后，得到385mg所希望的產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.58(s，3H)，2.45(d，1H)，2.68(s，3H)，2.72(d，1H)，3.20(d，1H)，3.38(d，1H)，3.83(s，3H)，5.86(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.92(ddd，1H)，7.08(dd，1H)，7.11(d，1H)，7.71(d，1H)，8.50(d，1H).
實施例11 4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-1，8-二氮雜萘-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例3，使mg(0.13mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-1，8-二氮雜萘-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇在15ml的CH2Cl2中與ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液反應。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行色譜分離后，得到102mg產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.50(s，3H)，1.59(s，3H)，2.31(d，1H)，2.79(d，1H)，2.80(s，3H)，3.27(m，2H)，3.40(dd，1H)，3.54(dd，1H)，6.02(d，1H)，6.11(br.，1H)，6.65(dd，1H)，6.82(ddd，1H)，7.12(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.(d，1H).
實施例12 1-(噌啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇將240mg(0.78mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛和170mg(1.17mmol)of 5-氨基噌啉(J.R.Elkins，E.V.Brown J.Heterocycl.Chem.1968，639-646)溶解在10ml二氯乙烷中。添加1ml乙酸和30mg的粉末狀分子篩(4A)并在分子篩(4A)上回流6小時。將反應混合物分散在二氯甲烷和水之間，分離各相，含水相用CH2Cl2萃取，合并的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)濃縮并在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(20-50％)進行色譜純制。得到70mg的1-(噌啉-5-基亞氨基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇，將其中的30mg放入THF中，然后與10mg(0.16mmol)氰基硼氫化鈉和100μl乙酸混合。室溫下攪拌6小時后，將其分散在水和CH2Cl2之間，并分離各相。含水相用萃取CH2Cl2，合并的有機相用洗滌飽和氯化鈉溶液，然后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)濃縮，將殘留物重新放入氯仿中，添加一刮勺尖經(jīng)活化的二氧化錳，并在室溫下攪拌2小時。接著過濾除去二氧化錳，然后蒸發(fā)濃縮濾液。粗產(chǎn)物在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(20-50％)進行色譜純制。得到3.3mg所希望的產(chǎn)物，其為紅色薄膜。MS(ESI)438(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ＝1.48(s，3H)，1.53(s，3H)，2.59(dd，2H)，3.13(s，1H)，3.24(dd，1H)，3.37(dd，1H)，3.89(s，3H)，4.80-4.84(m，1H)，6.47(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.91-6.99(m，1H)，7.05(dd，1H)，7.76-7.87(m，2H)，8.11(d，1H)，9.08(d，1H).
實施例13 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉將50℃的2.4g(18.6mmol)的2，5-二氟苯胺在11ml水和1.6ml濃鹽酸(37％)中的溶液添加至3.35g(20.25mmol)水合氯醛和21.27g(149.7mmol)硫酸鈉在72ml水中的溶液內(nèi)，后者已在該溫度下1小時。在室溫下攪拌另外30分鐘，并在添加4.09g(58.9mmol)鹽酸羥胺在19ml水中的溶液后，將其加熱45分鐘至125℃并在該溫度下保持5分鐘。冷卻及另外1時后，過濾出沉淀的亮棕色沉淀物，用水洗滌并干燥。作為中間體得到3.0g(15.0mmol)的羥基亞胺，在60℃下將其分批地溶解在15ml濃硫酸中。添加完成后，加熱2小時至80℃，然后加熱4小時至90℃。使其冷卻，然后將該溶液傾倒在100g冰上。用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-45％)進行色譜分離后，得到1.2g(7.1mmol)的4，7-二氟靛紅。在10分鐘的時間內(nèi)向該靛紅在30ml的1M氫氧化鈉溶液中的溶液內(nèi)滴加1.8ml的30％過氧化氫溶液。室溫下攪拌2小時后，冷卻至0℃，添加5ml的4M鹽酸，并用50ml的水稀釋。用乙酸乙酯萃取，在硫酸上干燥，蒸發(fā)濃縮，并由此定量地得到1.27g的3，6-二氟鄰氨基苯甲酸，其未進一步純制就進行反應。該3，6-二氟鄰氨基苯甲酸在8ml乙酸酐中加熱45分鐘至100℃。冷卻后，真空下與甲苯進行共沸蒸餾，由此除去所產(chǎn)生的乙酸和過量的乙酸酐。殘留物與40ml的25％氨水溶液混合，同時用冰冷卻并攪拌72小時。用水稀釋，然后用乙酸酸化。用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)濃縮。如此得到的1.03g(5.25mmol)5，8-二氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮和6g五氯化磷在20ml磷酰氯中加熱12小時至125℃。冷卻后，將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。有機相進行干燥，然后除去溶劑。定量地得到1.7g的4-氯-5，8-二氟-2-甲基喹唑啉，將其溶解在60ml乙酸乙酯和5ml三乙胺中。將600mg的鈀添加至炭中并在常壓下于氫氣氛中振搖2小時(480ml氫氣吸收)。在Celite上通過過濾由溶液中除去催化劑，其100ml乙醇重新洗滌并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯-乙醇(0-40％)進行色譜分離后，得到550mg的5，8-二氟-2-甲基喹唑啉。890mg(13.7mmol)疊氮化鈉添加至240mg(1.3mmol)的5，8-二氟-2-甲基喹唑啉和300mg(1.13mmol)的18-冠-6在10ml DMF中的溶液內(nèi)，并將該混合物加熱8小時至125℃。真空除去溶劑，并在硅膠上用乙酸乙酯，進行色譜純制，得到52mg的產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.92(s，3H)，4.31(br.，2H)，6.67(dd，1H)，7.38(dd，1H)，9.37(s，1H).
在二氯乙烷中，將50mg醋酸鈉、0.05ml三氟乙酸和0.1ml乙酸添加至200mg(0.48mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和40mg(0.23mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉中。回流，并在4小時后，添加甲苯在真空中除去溶劑。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行色譜分離后，得到58mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亞氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇。將20mg披鈀碳添加至所述亞胺在10ml乙酸乙酯和1ml三乙胺中的溶液內(nèi)，然后在常壓下于氫氣氛中振搖1小時。通過過濾由溶液中除去催化劑，然后蒸發(fā)濃縮。放入5ml氯仿中，并添加200mg經(jīng)活化的二氧化錳，然后攪拌30分鐘。在Celite上過濾并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行色譜分離后，得到12mg產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.55(s，3H)，2.37(d，1H)，2.76(d，1H)，2.90(s，3H)，3.13(dd，1H)，3.27(dd，1H)，3.85(s，3H)，4.50(br.，1H)，5.94(dd，1H)，6.77(dd，1H)，6.91(ddd，1H)，7.08(dd，1H)，7.30(dd，1H)，9.16(s，1H).
實施例14 4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例3，使20mg(43μmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇在4ml的CH2Cl2中與2ml的M三溴化硼-CH2Cl2溶液反應。在硅膠上用己烷/2-丙醇(10％)進行色譜分離后，得到17mg產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.50(s，3H)，1.57(s，3H)，2.35(d，1H)，2.86(s，3H)，2.90(d，1H)，3.21(dd，1H)，3.36(dd，1H)，4.72(br.，1H)，6.08(dd，1H)，6.54(dd，1H)，6.68(ddd，1H)，7.03(dd，1H)，7.33(dd，1H)，9.19(s，1H).
實施例15 N-(2-甲基喹唑啉-5-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸酰胺在室溫下于氬氣中使104mg(0.41mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸(WO 00/32584)和100mg(0.63mmol)的5-氨基-2-甲基喹唑啉在2ml的DMF中與102mg(4.49mmol)二環(huán)己基碳二亞胺混合。在室溫下攪拌3小時，將反應混合物傾倒在水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行色譜分離后，得到64.9mg的N-(2-甲基喹唑啉-5-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酰胺，將其溶解在2.2ml的DMF中，然后冷卻至0℃。該溶液0.18ml的(三氟甲基)三甲基硅烷和243mg碳酸銫混合，并在室溫下攪拌6小時。添加水，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌并在硫酸鈉上干燥。將經(jīng)過蒸發(fā)濃縮的中間體放入2ml的THF中，然后添加100μl的1M四丁基氟化銨溶液。攪拌30分鐘，添加水，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌并在硫酸鈉上干燥。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-65％)進行色譜分離后，得到14.7mg的產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.44(s，3H)，1.46(s，3H)，2.85(d，1H)，2.91(s，1H)，3.04(d，1H)，3.89(s，3H)，4.18(s，1H)，6.77(m，2H)，6.94(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.86(t，1H)，8.05(d，1H)，9.08(s，1H)，9.12(s，1H).
實施例16 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇將154mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和80mg的1H-吲唑-4-基胺(得自Auwers Chem.Ber.，1920，53，1213)溶解在10ml的甲苯和1.5ml乙酸中，并在室溫下攪拌16小時。與乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液混合，乙酸乙酯相用碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(1.5+1)進行色譜分離后，得到172mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基亞氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。MS(EI+)423/424。
將148mg亞胺溶解在5ml甲醇和0.5ml乙酸中，與60mg氰基硼氫化鈉混合，并在0℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌6小時。與乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液混合，乙酸乙酯相用碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，干燥并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(1.5+1)進行色譜分離后，得到130mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。MS(EI+)425/426，1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.45(s，3H)，1.58(s，3H)，2.27(d，1H)，2.78(d，1H)，3.18(d，1H)，3.35(d，1H)，)，3.85(s，3H)，5.67(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.95(ddd，1H)，7.12(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.86(br，1H).
實施例17 4-(5-氟-2-羥基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似于實施例3，使127mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇與10ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液反應。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(40％)進行色譜分離后，得到60mg的4-(5-氟-2-羥基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。閃點164-165℃。
MS(EI+)411/4121H-NMR(D6-DMSO)；δ＝1.37(s，3H)，1.55(s，3H)，1.92(d，1H)，2.92(dd，1H)，3.03-3.18(2H)，5.16(t(br)，1H)，5.58(d，1H)，5.82(s，1H)，6.65(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.85(ddd，1H)，6.95(dd，1H)，7.00(dd，1H)，7.97(s，1H)，9.75(s，1H)，12.7(s，1H)實施例18 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇如實施例15中所述，使154mg的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和91mg的1-甲基-1H-吲唑-4-基胺(Sureau Chimia，1961，15，195)反應，以形成4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基亞氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇MS(EI+)437/438，并進一步用氰基硼氫化鈉還原為4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。MS(EI+)439/440，1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.59(s，3H)，2.27(d，1H)，2.77(d，1H)，3.05-3.20(3H)，3.38(d，1H)，3.82(s，3H)，4.00(s，3H)，5.60(d，1H)，6.75(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.95(ddd，1H)，7.12(dd，1H)，7.16(dd，1H)，7.75(s，1H).
實施例19 4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似于實施例3，由84mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇得到22mg的4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。閃點193-194℃，MS(EI+)425/426，1H-NMR(D6-DMSO)；δ＝1.40(s，3H)，1.53(s，3H)，1.91(d，1H)，2.95(dd，1H)，3.09-3.20(2H)，3.90(s，3H)，5.26(t(br)，1H)，)，5.62(d，1H)，5.83(s，1H)，6.73(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.85(ddd，1H)，6.99-7.05(2H)，7.93(s，1H)，9.75(s，1H)實施例20 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-2H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇如實施例15所述，使154mg的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和91mg的2-甲基-2H-吲唑-4-基胺(Sureau Chimia，1961，15，195)反應，以形成4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-2H-吲唑-4-基亞氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇[閃點92-94℃，MS(EI+)437/438]并進一步用氰基硼氫化鈉還原為4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-2H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。MS(EI+)439/440，1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.47(s，3H)，1.56(s，3H)，2.30(d，1H)，2.75(d，1H)，3.14(d，1H)，3.29(d(br)，1H)，3.33(s(br)，1H)，3.75(s(br)，1H)，3.85(s，3H)，4.15(s，3H)，5.55(d，1H)，6.86(d，1H)，6.95-7.07(2H)，7.10(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.66(s，1H)實施例21 4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-2H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似于實施例3，由132mg的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-2H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇得到100mg的4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-2H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。閃點182℃，MS(EI+)425/426，1H-NMR(D6-DMSO)；δ＝1.40(s，3H)，1.55(s，3H)，1.93(d，1H)，2.89(dd，1H)，3.05-3.17(2H)，4.07(s，3H)，5.00(t(br)，1H)，5.38(d，1H)，5.85(s，1H)，6.72-6.90(4H)，6.99(dd，1H)，8.16(s，1H)，9.73(s，1H)實施例22 4-(2，5-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似于實施例3，使207mg(0.73mmol)的4-(2，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛與150mg(1.10mmol)的1H-吲唑-4-基胺(得自Auwers Chem.Ber.，1920，53，1213)反應。得到110mg的4-(2，5-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-4-基亞氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。類似于實施例7用27mg(0.72mmol)的NaBH4對其中的50mg(0.12mmol)進行還原。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(20-30％)進行色譜分離后，得到18mg所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.48(s，3H)，1.62(s，3H)，2.27(d，1H)，2.52(d，1H)，3.23-3.38(m，2H)，5.67(d，1H)，6.83-7.01(m，3H)，7.08-7.18(m，2H)，7.89(s，1H)實施例23 4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-N-(1H-吲唑-4-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸酰胺在加熱下將122mg的4-二甲基氨基吡啶溶解在3ml的Sulfolan中，冷卻至室溫，然后與0.0525ml亞硫酰氯混合。室溫下45分鐘后，與192mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸(WO 98/54159)混合，并在室溫下再攪拌45分鐘。與90mg的1H-吲唑-4-基胺(得自Auwers Chem.Ber.，1920，53，1213)混合，加熱1小時至80℃，然后與碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯混合。乙酸乙酯相用水洗滌4次，干燥并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(50％)進行色譜分離后，得到150mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-N-(1H-吲唑-4-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸酰胺。MS(EI+)499/501，1H-NMR(D6-DMSO)；δ＝1.38(s，3H)，1.50(s，3H)，2.17(d，1H)，3.10(d，1H)，3.83(s，3H)，6.65(dd，1H)，6.97(d，1H)，7.03(d，1H)，7.08(s，1H)，7.10(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.92(s，1H)，9.45(s，1H)，13.1(s，1H)實施例24 4-(4-溴-2-羥基苯基)-2-羥基-N-(1H-吲唑-4-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸酰胺類似于實施例3，由100mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-N-(1H-吲唑-4-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸酰胺得到55mg的4-(4-溴-2-羥基苯基)-2-羥基-N-(1H-吲唑-4-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸酰胺。MS(EI+)485/487，1H-NMR(D6-DMSO)；δ＝1.42(s，3H)，1.48(s，3H)，2.23(d，1H)，3.15(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.83(d，1H)，6.95(d，1H)，7.00(s，1H)，7.10(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.95(s，1H)，9.61(s，1H)，9.95(s，1H)，13.12(s，1H)實施例25 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉將17g(70.5mmol)的3，6-二氟-2-N-新戊酰基氨基苯甲醛(L.Florvall，I.Fagervall，L.-G-Larsson，S.B.Ross，Eur.J.Med.Chem.34(1999)137-151)、9.2g的鹽酸乙脒、13.4g碳酸鉀和10.4g分子篩(4A)一起添加至70ml丁腈中。加熱17小時至145℃，同時劇烈攪拌，然后真空除去溶劑。殘留物在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(0-70％)進行色譜純制后，得到4.5g的7-氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉。
將1g(3.82mmol)的7-氟-5-N-新戊?；被?2-甲基喹唑啉溶解在74ml甲苯中，然后冷卻至-70℃。30分鐘后，滴加9.5ml(11.4mmol)的1.2M二異丁基氫化鋁甲苯溶液。使反應混合物加熱至-40℃，并在-40℃下4小時。緩慢添加水，并在室溫下攪拌30分鐘直至形成沉淀，該沉淀通過Celite過濾而被除去。分離各相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行色譜分離后，得到64mg產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.83(s，3H)，4.67(br.，2H)，6.50(dd，1H)，6.93(dd，1H)，9.23(s，1H).
將0.1ml四乙醇鈦添加至22mg(0.07mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和11mg(0.06mmol)的5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉在4ml甲苯中的溶液內(nèi)，并將該混合物在2.5小時內(nèi)加熱至100℃。冷卻后，將其傾倒在中水，并繼續(xù)劇烈攪拌。通過Celite過濾懸浮液，并用乙酸乙酯重新徹底洗滌。分離濾液的各相，然后用乙酸乙酯萃取。在硫酸鈉上干燥，并真空除去溶劑。如此得到的粗產(chǎn)物形式的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亞氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇添加至8ml乙酸乙酯中，5ml乙酸乙酯以及0.5ml三乙胺中，添加20mg披鈀碳，and it is shaken for然后在常壓下于氫氣氛中振搖1小時。通過過濾由溶液中除去催化劑，然后蒸發(fā)濃縮。放入5ml氯仿中，添加50mg經(jīng)活化的二氧化錳，然后攪拌20分鐘。在Celite上過濾并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行色譜分離后，得到18mg產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.47(s，3H)，1.54(s，3H)，2.44(d，1H)，2.70(d，1H)，2.81(s，3H)，3.15(dd，1H)，3.30(dd，1H)，3.86(s，3H)，4.97(br.，1H)，5.83(dd，1H)，6.79(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.92(ddd，1H)，7.06(dd，1H)，8.98(s，1H).
實施例26 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基1-1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似于實施例16，由4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和6-甲基-1H-吲唑-4-基胺(得自Auwers Chem.Ber.，1920，53，1213)得到所希望的產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.45(s，3H)，1.64(s，3H)，2.01(d，1H)，2.23(s，3H)，2.78(d，1H)，3.01(d，1H)，3.21(d，1H)，3.86(s，3H)，5.96(s，1H)，6.93(m，2H)，7.14(dd，1H)，7.21(s，1H)，7.73(s，1H).
實施例27 4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇2，6-二氟苯甲醚將20g(153.74mmol)的2，6-二氟苯酚溶解在200ml丙酮中并在氮氣氛下與42.5g(307.48mmol)碳酸鉀混合。添加19.1ml的碘甲烷(2當量)后，回流3.5小時。冷卻后，過濾反應混合物，用丙酮洗滌過濾殘留物，而濾液進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。殘留物在在硅膠上(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)上進行色譜純制。得到17.27g(77.9％)所希望的產(chǎn)物。應注意的是，該產(chǎn)物是略微揮發(fā)性的。浴溫應不超過30℃，而且適用于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器的真空。
2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈將10g(69.39mol)的2，6-二氟苯甲醚溶解在200ml的甲苯中，然后在室溫下與5.75g(83.27mmol)異丁酸腈混合。35分鐘內(nèi)，滴加166.5ml的0.5M六甲基disilazide鉀甲苯溶液。在此情況下，略微將溫度升高至27.5℃。室溫下攪拌16小時后，使該反應混合物與200ml水和400ml乙酸乙酯混合，然后用10％硫酸酸化至pH為4。分離有機相，而水相用乙酸乙酯(200ml)進行振搖。合并的有機萃取物用水和鹽水振搖。干燥溶劑、過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后，殘留物在硅膠上(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)色譜純制。分離7.66g(57.1％)所希望的化合物。
2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛將7.66g(39.64mmol)上述腈溶解在158ml的甲苯中。在-65至-60℃下，于40分鐘內(nèi)，滴加49.5ml的1.2M DIBAH甲苯溶液。該溫度下攪拌1小時后，滴加493ml的10％L-(+)-酒石酸溶液。100毫升后，溫度升高至-10℃?？焖偬砑邮Ｓ嗟木剖崛芤?，然后在室溫下劇烈攪拌該反應物2小時。反應混合物分別用400ml的醚振搖2次。合并的有機萃取物用水和鹽水振搖，干燥，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)出溶劑。所得的殘留物(7.8g＝102％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯在0℃下將21.3ml的2M LDA在THF中的溶液滴加至9.87g(39.75mmol)的2-乙氧基-膦?；宜崛一ピ?0ml無水THF中的溶液內(nèi)。0℃下攪拌30分鐘后，在0℃下快速添加7.8g(39.75mmol)的2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛在26mlTHF中的溶液。撤除冷卻浴，并在室溫下攪拌該反應物。將該反應混合物傾倒在水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用水和鹽水洗滌，干燥，并在過濾出干燥劑后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物在硅膠上(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)進行色譜純制。分離出8.39g(68.2％)所希望的化合物。
(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸使8.39g(27.03mmol)的(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯與270ml的1N NaOH在乙醇/水(2∶1)中混合，然后在室溫下攪拌2天。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去乙醇，而殘留物分別用150ml的乙醚萃取2次。合并的有機萃取物用水洗滌，并在TLC監(jiān)測后棄掉。含水相用濃鹽酸酸化至pH為3，然后分別用300ml的乙醚萃取2次。乙醚萃取物用水和鹽水洗滌，干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，而殘留物(5.89g＝77.2％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸在室溫下使5.89g(20.86mmol)的(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸與126ml的1M硫酸混合，并在添加21ml冰乙酸后，在90℃的浴溫下攪拌15小時。反應混合物與碳酸鉀固體混合至pH為9，同時小心地在冰浴中冷卻(泡沫嚴重)。用乙醚萃取2次。合并的有機萃取物用水洗滌，并在TLC之后棄掉。合并的含水相用濃鹽酸酸化至pH為4，然后分別用300ml的乙醚萃取2次。乙醚萃取物用水和鹽水洗滌，干燥，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。因為殘留物仍含有乙酸，分別用100ml的甲苯旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)2次。殘留物(4.14g＝78.1％)以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯將4.14g(16.28mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸溶解在97ml乙醇中，與1.79ml的硫酸混合，并回流4小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去乙醇，而殘留物小心地與共同飽和的碳酸氫鈉溶液混合，直至pH為9。分別用100ml的乙酸乙酯萃取2次，而合并的有機萃取物用水洗滌，然后用鹽水洗滌。干燥并過濾干燥劑，以及旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉溶劑后，殘留物在硅膠上(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)進行色譜純制。分離出4.16g(90.6％)所希望的化合物。
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-戊酸乙基酯將4.16g(14.74mmol)of 4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯溶解在24ml的THF中，然后在0℃下與2.51g(17.68mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷和36.1mg的四丁基氟化銨混合。在0-5℃下攪拌2.5小時后，將反應物傾倒在50ml冰-水中。分別用150ml的乙醚萃取2次，并按照常規(guī)方法處理合并的有機萃取物。在硅膠上(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)進行色譜純制后，得到5.24g(83.8％)所希望的化合物。
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-戊烷1-醇將5.24g(12.34mmol)of 4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-戊酸乙基酯溶解在45ml的乙醚中，然后在0-5℃下分批地與936.9mg(24.69mmol)的LiAlH4混合。在室溫下攪拌4.5小時后，反應混合物小心地與飽和NaHCO3混合，同時在冰浴中冷卻，然后在冷卻條件下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌過夜。進行常規(guī)處理后，得到4.11g(87.1％)由所希望的化合物以及該化合物組成的混合物，其中甲硅烷基已遷移。該混合物以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇將4.11g(10.75mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-戊烷-1-醇溶解在61ml的THF中，與3.39g(10.746mmol)的三水合Bu4NF混合，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物傾倒在水中，然后用乙醚萃取2次。按照常規(guī)方法有機相用水和鹽水洗滌。干燥并過濾除去干燥劑，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉溶劑后，殘留物在硅膠上(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)進行色譜純制。分離出2.71g(81.4％)所希望的化合物。
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛將765mg(6.03mmol)草酰氯在13ml二氯甲烷中的溶液引入一個經(jīng)過加熱的燒杯中。在-78℃下，滴加0.855ml的DMSO在.5ml二氯甲烷中的溶液，并再攪拌反應物5分鐘。接著，滴加1.7g(5.48mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇在5ml二氯甲烷中的溶液。攪拌15分鐘后，反應物小心地與3.79ml(27.40mmol)三乙胺混合，在-78℃下攪拌5分鐘，然后緩慢升至室溫。添加20ml水，并在室溫下再攪拌該反應物1小時。相分離后，用100ml二氯甲烷振搖水相一次。合并的有機萃取物用1％硫酸、5％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。根據(jù)常規(guī)方法，得到1.617g(96.2％)的醛，其以粗產(chǎn)物的形式用于下一步中。
類似于實施例25，由4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和5-氨基-2-甲基喹唑啉得到所希望的產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(3H)，1.57(3H)，2.35(1H)，2.75(1H)，2.82(3H)，3.00-3.40(3H)，4.00(3H)，4.75(1H)，6.10(1H)，6.90-7.02(2H)，7.05-7.18(1H)，7.25(1H)，7.55(1H)，9.10(1H).
實施例28 4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似于實施例16，由4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和1H-吲唑-4-基胺得到所希望的產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.49(3H)，1.60(3H)，2.30(1H)，2.71(1H)，3.18(1H)，3.30(1H)，4.05(3H)，5，75(1H)，6.85(1H)，6.90-7.20(4H)，7.80(1H).
實施例29 4-(3-氟-2-羥基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似于實施例3，由4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇得到所希望的產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(3H)，1.59(3H)，1.95(1H)，2.85-2.95(1H)，3.03-3.18(2H)，5.15(1H)，5.55(1H)，5.80(1H)，6.65(1H)，6.70-6.80(1H)，6.90(1H)，6.90-7.13(2H)，7.95(1H)，9.80(1H)，12.70(1H).
實施例30 2-[(5-氯-1H-吲唑-4-基氨基)-甲基]-1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇5-氯-4-硝基-1H-吲唑?qū)?.24g(12mmol)根據(jù)文獻((Mori等人，Chem.Pharm.Bull.1986，34，4859ff.；以及Brand和Zller，Chem.Ber.1907，3324 ff.)制得的4-氯-2-甲基-3-硝基苯基胺溶解在100ml乙酸中。在10℃下，滴加6.0ml的2M亞硝酸鈉水溶液。接著，將該懸浮液在15分鐘的時間內(nèi)添加至沸騰的乙酸(150ml)中，并使反應混合物回流4小時。真空除去乙酸后，將殘留物放入中乙酸乙酯以及飽和碳酸氫鈉溶液中。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑后，使粗產(chǎn)物(1.81g，76％)進一步反應。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.65(d，1H)，7.97(d，1H)，8.32(s，1H)，13.97(s，1H).
5-氯-1H-吲唑-4-基胺使由5-氯-4-硝基-1H-吲唑(872mg，4.41mmol)組成的溶液與150mg披鈀碳(10％)混合，并在室溫和氫氣氛下攪拌。45分鐘后，在玻璃料上抽濾除去催化劑，并用甲醇洗滌。濾液進行蒸發(fā)濃縮，然后將殘留物放入200ml乙酸乙酯中并加熱。重新抽濾蒸發(fā)濃縮濾液后，在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(100-33％己烷)進行純制。得到296mg(理論值的40％)產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝5.97(s，2H)，6.66(d，1H)，7.05(d，1H)，8.19(s，1H)，12.83(s，1H).
2-[(5-氯-1H-吲唑-4-基亞氨基)-甲基]-1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-戊烷-2-醇使由4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟-甲基戊醛(278mg，0.9mmol)和5-氯-1H-吲唑-4-基胺(121mg，0.72mmol)在20ml二甲苯中組成的溶液與乙酸鈦(IV)(0.42ml，2.0mmol)混合并回流10小時。冷卻至室溫后，蒸發(fā)掉二甲苯，而殘留物在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(30-100％乙酸乙酯)進行純制。得到123mg(理論值的37％)產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，3H)，1.57(s，3H)，2.38(d，1H)，3.22(d，1H)，3.94(d，3H)，4.91(s，1H)，6.41-6.52(m，2H)，6.90(d，1H)，7.28(d，1H)，7.38(d，1H)，7.56(s，1H)，7.72(s，1H)，10.26(br，1H).
2-[(5-氯-1H-吲唑-4-基氨基)-甲基]-1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基-4-甲基戊烷-2-醇使2-[(5-氯-1H-吲唑-4-基亞氨基)-甲基]-1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇(49mg，0.11mmol)在5.0ml甲醇中的溶液與15mg硼氫化鈉混合并在室溫下攪拌。在4天的時間內(nèi)，分批添加總共300mg的硼氫化鈉。反應混合物用10％乙酸中和。除去溶劑后，將殘留物放入飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取，合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑并通過制備性薄層在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(50％乙酸乙酯)進行色譜純制后，得到24mg(47％)產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.48(s，3H)，1.59(s，3H)，2.39(d，1H)，2.72(d，1H)，3.55-3.59(m，2H)，4.01(d，3H)，4.80-4.84(m，1H)，6.80(d，1H)，6.86-6.98(m，2H)，7.11(d，1H)，7.22(d，1H)，7.70(s，1H).
實施例31 1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-甲基]-戊烷-2-醇5-甲基-1H-吲唑-4-基胺在0℃下使5.0ml發(fā)煙硝酸混入2，4-二甲基苯胺(12.4ml，100mmol)在80ml濃硫酸中的溶液內(nèi)，并在4℃下攪拌20分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物傾倒在600ml冰-水中，并用5N氫氧化鈉溶液將pH設定為10。抽濾出沉淀物，用水洗滌并干燥。得到15.72g(理論值的95％)的2，4-二甲基硝基苯基胺，其為區(qū)域異構體混合物。
類似于5-氯-4-硝基-1H-吲唑的制備，2，4-二甲基硝基苯基胺(2.0g，12mmol)與6.0ml的2M亞硝酸鈉水溶液在乙酸(250ml)中進行反應，得到1.14g(理論值的57％)的產(chǎn)物，其為兩種區(qū)域異構體的混合物。
MS(ES+，乙腈/水1∶1+0.01％甲酸)m/z(％)178(M+1，100).
類似于5-氯-1H-吲唑-4-基胺的制備，使前一個反應的區(qū)域異構體混合物(1.0g，5.64mmol)與100mg披鈀碳在甲醇中于氫氣氛和室溫下反應16小時。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(33％己烷，然后100％乙酸乙酯)純制后，得到53mg(理論值的6％)的5-甲基-1H-吲唑-4-基胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.12(s，3H)，5.41(s，2H)，6.57(d，1H)，6.90(d，1H)，8.10(s，1H)，12.5(s，1H).
將4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟-甲基戊醛(308mg，1.0mmol)和5-甲基-1H-吲唑-4-基胺(148mg，1.0mmol)引入15.0ml二甲苯中，然后與乙酸鈦(IV)(0.42ml，2.0mmol)混合。回流3小時后，使反應混合物冷卻至室溫。添加乙酸乙酯以及飽和氯化鈉溶液后，在室溫下劇烈攪拌30分鐘。抽濾出沉積的沉淀物，分離水相，而有機相在硫酸鈉上進行干燥。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(30-40％乙酸乙酯)進行色譜純制。得到345mg(理論值的79％)的1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-甲基-1H-吲唑-4-基亞氨基)甲基]-戊烷-2-醇。
使由1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-甲基-1H-吲唑-4-基亞氨基)-甲基]-戊烷-2-醇(151mg，0.34mmol)組成的溶液溶解在20ml甲醇中，與30mg披鈀碳(10％)混合并在室溫和氫氣氛下攪拌。20小時后，添加30mg披鈀碳，并使反應混合物在室溫下再攪拌28小時。在Celite上過濾出催化劑并用甲醇洗滌。蒸發(fā)濃縮濾液并通過制備性薄層在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(50％乙酸乙酯)進行色譜純制后，得到28mg(理論值的19％)產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.47(s，3H)，1.60(s，3H)，2.18(s，3H)，2.37(d，1H)，2.70(d，1H)，3.48(s，2H)，4.00(d，3H)，6.88-6.97(m，3H)，7.07(d，1H)，7.11(d，1H)，7.67(s，1H).
實施例32
4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇1-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-1-甲基乙醇在室溫和氬氣氛下使25.5g的4-乙酰基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯與57.2ml的甲基氯化鎂溶液(3M THF溶液)在375ml THF中混合。在室溫下攪拌16小時，然后添加至冰/2H鹽酸中。用乙酸乙酯萃取，有機相用水和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。得到27.89g棕色油狀的1-[苯并(1，3)間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-1-甲基乙醇。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.6(s，6H)，5.95(s，2H)，6.76(dd，1H)，6.82(t，1H)，6.91(dd，1H)4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯在-70℃下使5.0g的1-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-1-甲基乙醇和7.8g的2-三甲基甲硅烷氧基-丙烯酸-乙基酯在100ml二氯甲烷中與2.4ml的氯化錫(IV)混合。5分鐘后，將該溶液添加至碳酸鉀溶液中并劇烈攪拌。通過硅藻土進行過濾，分離各相，而水相用二氯甲烷萃取。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上(己烷/乙酸乙酯0-＞10％)進行色譜純制后，得到3.4g無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.25(t，3H)，1.44(s，6H)，3.31(s，2H)，4.12(q，2H)，5.92(s，2H)，6.7-6.82(m，3H)4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙基酯在-70℃下使4.42g的4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯和6.9ml三氟甲基-三甲基硅烷在95ml的THF中緩慢地與3.2ml的TBAF溶液(1H在THF中)混合。＝70℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌2小時，添加-刮勺尖的固體四丁基氟化銨(TBAF)。攪拌1小時后，將其添加至0.1N鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上(己烷/乙酸乙酯0-＞10％)進行色譜純制后，得到4.55g黃色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.19(t，3H)，1.39(s，3H)，1.46(s，3H)，2.29(d，1H)，2.74(d，1H)，3.59(dq，1H)，4.05(dq，1H)，5.92(s，1H)，5.98(s，1H)，6.68-6.85(m，3H)4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醇在0℃下使2.92g的4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙基酯在100ml乙醚中分批地與478mg氫化鋁鋰混合。攪拌10小時后，將其添加至飽和碳酸氫鈉溶液中并通過硅藻土進行過濾。分離各相，而含水相用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上(己烷/乙酸乙酯0-＞10％)進行色譜純制后，得到2.44g黃色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.42(s，3H)，1.51(s，3H)，2.22(d，1H)，2.36(d，1H)，2.9(bs，1H)，3.41(d，1H)，3.51(d，1H)，5.92(s，1H)，5.95(s，1H)，6.69-6.85(m，3H)4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛在-78℃下使0.650ml草酰氯在16.0ml二氯甲烷中的溶液與1.2ml的DMSO在3.0ml二氯甲烷中混合。5分鐘后，在-78℃下滴加2g的4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醇在7.0ml二氯甲烷中的溶液。15分鐘后，與4.6ml三乙胺混合并緩慢加熱至室溫。用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉進行干燥并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上(己烷/乙酸乙酯0-＞5％)進行色譜純制后，得到1.64g黃色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.40(s，3H)，1.44(s，3H)，2.24(d，1H)，3.1(d，1H)，3.64(bs，1H)，5.94(s，1H)，5.99(s，1H)，6.67-6.9(m，3H)，9.05(s，1H)類似于實施例2的制備，由125mg的5-氨基-2-甲基喹唑啉和237mg的4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛并用在活性炭上的鈀進行還原，得到現(xiàn)有的亞胺。在活性炭上的鈀存在下，于空氣中在二甲苯內(nèi)加熱所述產(chǎn)物，由此進行氧化還原。得到61mg標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.48(s，3H)，1.56(s，3H)，2.35(d，1H)，2.53(d，1H)，2.85(s，3H)，3.23(dd，1H)，3.41(dd，1H)，4.74(bt，1H)，5.90(s，1H)，5.93(s，1H)，6.17(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.84-6.93(m，2H)，7.28(d，1H)，7.58(t，1H)，9.21(s，1H)實施例33 4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例25，使90mg的4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和50mg的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉在10ml的甲苯中反應。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行色譜分離后，得到58mg的4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基亞氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇。將20mg披鈀碳添加至所述亞胺在10ml乙酸乙酯和1ml三乙胺中的溶液內(nèi)，然后在常壓下于氫氣氛中振搖2小時。通過過濾由溶液中除去催化劑，然后蒸發(fā)濃縮。放入5ml氯仿中，添加200mg經(jīng)活化的二氧化錳，然后攪拌10分鐘。在Celite上過濾并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行色譜分離后，得到15mg產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.26(s，3H)，1.48(s，3H)，2.34(d，1H)，2.54(d，1H)，2.91(s，3H)，3.19(dd，1H)，3.34(dd，1H)，4.58(br.，1H)，5.89(d，1H)，5.94(d，1H)，6.05(dd，1H)，6.71-6.85(m，3H)，7.32(dd，1H)，9.27(s，1H).
實施例34
4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例30的制備，得到由168mg的4-氨基-1H-吲唑和383mg的4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛組成的相應的亞胺，然后進一步用488mg氰基硼氫化鈉還原，得到240mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.44(s，3H)，1.58(s，3H)，2.27(d，1H)，2.54(d，1H)，3.22(dd，1H)，3.41(dd，1H)，4.01-4.17(m，1H)，5.81(d，1H)，5.92s，2H)，6.73-6.99(m，4H)，7.12(t，1H)，7.88(s，1H)實施例35和36(-)-4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇以及(+)-4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇分離(+/-)-4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇在手性載體材料上(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)用己烷/乙醇(90∶10，vvv)進行色譜分離，以分離對映體混合。由此得到(-)-對映體MS(esi)M++1＝422，[α]D-50.9°°(c＝1.0，CHCl3)以及(+)-對映體MS(esi)M++1＝422，[α]D+54.3°°(c＝1.0，CHCl3)實施例37 4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-1-(6-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似于實施例16，由4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和6-甲基-1H-吲唑-4-基胺(得自Auwers Chem.Ber.，1920，53，1213)得到所希望的產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.44(s，3H)，1.65(s，3H)，2.06(d，1H)，2.23(s，3H)，2.8(d，2H)，3.09(d，1H)，5.89(s，1H)，5.91(s，1H)，6.05(s，1H)，6.75(dd，1H)，6.86(t，1H)，6.94(dd，1H)，7.22(s，1H)，7.73(s，1H).
實施例38 4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-1-(2-甲基-苯并噻唑-7-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例30的制備，由100mg的7-氨基-2-甲基苯并噻唑(Libeer等人Bull.Soc.Chim.Belg.；1971；80；43-47)和154mg的4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛得到相應的亞胺，然后進一步用63mg氰基硼氫化鈉還原，得到8mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.42(s，3H)，1.53(s，3H)，2.01(d，1H)，2.10(d，1H)，2.78(s，3H)，5.29(d，1H)，5.67(d，1H)，6.00(s，2H)，6.13(s，1H)，6.63-6.82(m，3H)，7.18-7.30(m，2H)實施例39 4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-1-(2-甲基-1，8-二氮雜萘-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例10，使1-氨基-4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇與5-氯-2-甲基-1，8-二氮雜萘反應，以形成所希望的產(chǎn)物。1NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.49(s，3H)，1.57(s，3H)，2.41(d，1H)，2.49(d，1H)，2.74(s，3H)，3.32(d，1H)，3.50(d，1H)，5.89(s，1H)，5.93(s，1H)，6.06(d，1H)，6.76-6.92(m，3H)，7.23(d，1H)，8.05(d，1H)，8.61(d，1H)實施例40 4-(2，3-二氫苯并呋喃基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇4-(2，3-二氫苯并呋喃基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛類似于4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醇(實施例32)的合成方法，由513mg的4-(2，3-二氫苯并呋喃基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯(WO 00/32584)起始，得到142mg的4-(2，3-二氫苯并呋喃基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醇(部分2)和84mg標題化合物(部分1)。
部分11H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.39(s，3H)，1.45(s，3H)，2.18(d，1H)，3.19(t，2H)，3.34(d，1H)，3.62(bs，1H)，4.51-4.63(m，2H)，6.8(t，1H)，6.91(d，1H)，7.11(d，1H)，8.96(s，1H)部分21H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.41(s，3H)，1.48(s，3H)，2.25(d，1H)，2.48(d，1H)，3.2(t，2H)，3.42(bs，1H)，4.56(t，2H)，6.85(t，1H)，7.06-7.15(m，2H)類似于實施例30的制備，由32mg的4-氨基-1H-吲唑和75mg的4-(2，3-二氫苯并呋喃基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相應的亞胺，然后進一步用134mg氰基硼氫化鈉還原，得到64mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.45(s，3H)，1.57(s，3H)，2.31(d，1H)，2.64(d，1H)，3.05-3.19(m，2H)，3.21(d，1H)，3.39(d，1H)，4.48-4.63(m，2H)，5.76(d，1H)，6.85(d，1H)，6.92(t，1H)，7.05-7.23(m，3H)，7.85(s，1H)
實施例41 4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇3-氯-2-甲氧基芐基氰將39.4g(221.3mmol)的NBS和100mg的過氧化苯甲酰添加至31.6g(201.7mmol)3-氯-2-甲氧基甲苯在500ml CCl4中的溶液內(nèi)?；亓?6小時，冷卻，然后過濾。由濾液中除去溶劑，并溶解在214ml二甲基甲酰胺和142ml的水中。在0℃下添加20.9g(322.1mmol)氰化鉀并攪拌16小時。反應混合物用水稀釋，然后用叔丁基-甲基醚萃取數(shù)次。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌數(shù)次并在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑，并硅膠上(己烷/乙酸乙酯20％)進行色譜純制后，得到29.7g的產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)δ＝3.76(s，2H)，3.95(s，3H)，7.08(t，1H)，7.31(d，1H)，7.37(d，1H)4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基--2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇在0℃下使29.7g(163.7mmol)的4-氯-2-甲氧基芐基氰和46.5g(327.4mmol)的碘甲烷在260ml的DMF中分批地與13.2g(327.4mmol)氫化鈉(60％，在油中)混合。攪拌過夜，然后與水和乙酸乙酯混合。分離各相，而水相用乙酸乙酯萃取數(shù)次。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上(己烷/乙酸乙酯95∶5)進行色譜純制后，得到32.4g無色油狀的2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-2-甲基丙腈。在-78℃下使7g(33.4mmol)的腈緩慢地在甲苯中與41.6ml(50.1mmol)的二異丁基氫化銨溶液(20％甲苯溶液)混合，并在3小時后于-78℃下滴加5.55ml的異丙醇。加熱至-5℃，然后添加380ml的10％酒石酸水溶液。用醚稀釋后，劇烈攪拌，分離有機相，而水相用醚萃取數(shù)次。用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上(己烷/乙酸乙酯95∶5)進行色譜純制后，得到7.1g無色油狀的2-(4-氯-甲氧基-苯基)-2-甲基丙醛。20分鐘內(nèi)使8.95g(33.4mmol)的2-二乙基膦?；?2-乙氧基乙酸乙基酯在30ml四氫呋喃中的溶液與19ml(38mmol)的2M二異丙基酰胺鋰在四氫呋喃-庚烷-甲苯中的溶液混合，同時用冰冷卻，然后在0℃下攪拌15分鐘。在0℃下于30分鐘內(nèi)滴加7.1g(33.4mmol)的2-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛在27ml四氫呋喃中的溶液。室溫下20小時后，添加水，并用醚和乙酸乙酯萃取數(shù)次。用飽和氯化銨溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜在硅膠上(己烷/乙酸乙酯10％)進行純制，并得到8.5g的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-乙氧基-2-烯-戊酸乙基酯。該中間產(chǎn)物用80ml的3M氫氧化鈉溶液/160ml乙醇進行皂化。得到5.3g的酸，其在90℃下與80ml的2N硫酸一起攪拌16小時。冷卻后，用碳酸鉀使其呈堿性，用醚洗滌，然后用鹽酸進行酸化。用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌并除去溶劑后，得到4.0g的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸。使6.6g(24.3mmol)的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸和2.74ml(51.4mmol)的硫酸(96％)在150ml乙醇中回流5小時。反應混合物進行真空蒸發(fā)濃縮，并將殘留物放入飽和碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取數(shù)次，用和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上(己烷/乙酸乙酯10％)進行色譜純制后，得到5.9g的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸-乙基酯。在0℃下使該酯和3.4g(23.8mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷在34ml的THF中與49mg的四丁基氟化銨混合。在室溫下攪拌16小時，并將反應混合物添加至水中。用乙酸乙酯萃取數(shù)次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。得到2.96g黃色油狀的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸-乙基酯。在0℃下該油狀物在24ml的乙醚中與510mg氫化鋁鋰混合，并在室溫下再攪拌4小時。在0℃下向反應物中小心地添加20ml的飽和碳酸氫鈉溶液，然后再劇烈地攪拌1小時。用叔丁基甲基醚萃取數(shù)次，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物在33ml的THF中與1.83(5.79mmol)的四丁基氟化銨三水合物混合，然后攪拌16小時。將其傾倒在冰水中，用叔丁基甲基醚萃取數(shù)次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上(己烷/乙酸乙酯25％)進行色譜純制后，得到1.81g的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.47(s，3H)，1.56(s，3H)，2.21(d，1H)，2.54(d，1H)，2.91(s，1H)，3.31(dd，1H)，3.42(d，1H)，4.01(s，3H)，7.00(t，1H)，7.20-7.35(m，2H)
4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛將1.87g(18.5mmol)三乙胺以及分批地在10分鐘內(nèi)將17g(7.4mmol)的吡啶SO3復合物添加至1.2g(3.7mmol)的二醇在24ml二氯甲烷和6.4ml的DMSO中的溶液內(nèi)。攪拌5小時，并添加30ml的飽和氯化銨溶液。該混合物攪拌另外15分鐘，分離各相，并用叔丁基乙基醚萃取。用水洗滌并在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑，并在在硅膠上(己烷/乙酸乙酯，0-50％)進行色譜純制后，得到0.98g的產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.44(s，3H)，1.50(s，3H)，2.29(d，2H)，3.28(d，1H)，3.55(s，1H)，4.01(s，3H)，6.95(t，1H)，7.07(dd，1H)，7.30(dd，1H)，8.90(s，1H).
類似于實施例16，由4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和1H-吲唑-4-基胺得到所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.49(3H)，1.68(3H)，2.03(1H)，3.00(1H)，3.25(1H)，3.35(1H)，3.95(3H)，5.60(1H)，6.73-6.83(2H)，7.03(1H)，7.18(1H)，7.30(1H)，7.95(1H).
實施例42 4-(3-氯-2-羥基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似于實施例3，由4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇得到所希望的產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CD30D)δ＝1.50(3H)，1.70(3H)，2.03(1H)，3.00(1H)，3.25(1H)，3.35(1H)，5.60(1H)，6.73-6.83(2H)，7.03(1H)，7.18(1H)，7.30(1H)，7.95(1H).
實施例43 4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇以及4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇類似于4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇和4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇(實施例45)的合成方法，由3-氟苯甲醚和2-羥基-4-亞甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯，并用氫化鋁鋰進行隨后的反應，由此得到上述兩種產(chǎn)物。在硅膠上進行色譜分離。
第一部分1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.40(s，3H)，1.52(s，3H)，2.25(d，1H)，2.50(d，1H)，2.83(bs，1H)，3.36(d，1H)，3.46(d，1H)，3.85(s，3H)，6.54-6.69(m，2H)，7.19-7.30(m，1H)第二部分1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.41(s，3H)，1.53(s，3H)，2.17(d，1H)，2.3(d，1H)，2.89(bs，1H)，3.34(bd，1H)，3.53(d，1H)，3.78(s，3H)，6.58(dd，1H)，6.63(dd，1H)，7.22(t，1H)4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛類似于4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛的合成，由3g的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇起始，得到1.81g渾濁油狀標題化合物1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.38(s，3H)，1.46(s，3H)，2.19(d，1H)，3.37(d，1H)，3.58(s，1H)，3.87(s，3H)，6.55-6.64(m，2H)，7.06(dd，1H)，8.97(s，1H)類似于實施例30的制備，由64mg的4-氨基-1H-吲唑和150mg的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相應的亞胺，然后進一步用141mg氰基硼氫化鈉還原，得到53mg標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.44(s，3H)，1.59(s，3H)，2.29(d，1H)，2.70(d，1H)，3.18(d，1H)，3.33(d，1H)，3.84(s，3H)，5.64(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.71(dt，1H)，6.88(d，1H)，7.12(t，1H)，7.37(dd，1H)，7.90(s，1H)實施例44 4-(4-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例3的制備，通過45mg的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇與1.65ml的三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反應，得到4mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.48(s，3H)，1.52(s，3H)，2.26(d，1H)，2.84(d，1H)，3.25(d，1H)，3.41(d，1H)，4.23(bs，1H)，5.72(d，1H)，6.44(dd，1H)，6.64(dt，1H)，6.83(d，1H)，7.12(t，1H)，7.33(dd，1H)，7.96(s，1H)實施例45 4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇以及4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇在室溫下使3g的2-羥基-4-亞甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯在22ml的3-氯苯甲醚中的溶液分批地與三氯化鋁混合。攪拌48小時并與2N鹽酸和己烷混合，然后攪拌1小時。用2N鹽酸和水洗滌，真空蒸餾除去過量的3-氯苯甲醚。剩余的殘留物在硅膠上(己烷/乙酸乙酯0-10％)進行色譜純制。得到2.85g由4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯和4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯組成的混合物，其為黃色油狀。該物質(zhì)混合物在90ml的醚中于0℃下與445mg氫化鋁鋰混合，然后攪拌12小時。該反應物添加至飽和碳酸氫鈉溶液中，通過硅藻土進行過濾，分離各相，而含水相用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。A在硅膠上(己烷/乙酸乙酯95∶5)進行色譜純制后，得到1.87mg的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇作為第一部分和160mg的4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇作為第二部分，它們?yōu)闊o色油狀物。
第一部分1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.41(s，3H)，1.51(s，3H)，2.24(d，1H)，2.51(d，1H)，2.84(bs，1H)，3.36(d，1H)，3.48(d，1H)，3.85(s，3H)，6.88(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.24(d，1H)第二部分1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.52(s，3H)，1.62(s，3H)，2.18(d，1H)，2.76(d，1H)，2.93(bs，1H)，3.33(d，1H)，3.55(d，1H)，3.80(s，3H)，6.78(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.38(d，1H)4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛0.425ml草酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液在-78℃下與0.77ml的DMSO在2.0ml二氯甲烷中混合。5分鐘后，在-78℃下滴加1.38g的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇在6.0ml二氯甲烷中的溶液。15分鐘后，與2.9ml三乙胺混合，并緩慢加熱至室溫。用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上(己烷/乙酸乙酯98∶2)進行色譜純制后，得到1.16g無色油狀的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.38(s，3H)，1.44(s，3H)，2.21(d，1H)，3.34(d，1H)，3.57(bs，1H)，3.89(s，3H)，6.84(d，1H)，6.87(d，1H)，7.04(d，1H)，9.02(s，1H)類似于4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基2，3-二氮雜萘-1-酮-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇(實施例27)的制備，由得到相應的亞胺由168mg的4-氨基-1H-吲唑和410mg的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相應的亞胺，然后進一步用580mg氰基硼氫化鈉進行還原，得到303mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.44(s，3H)，1.59(s，3H)，2.26(d，1H)，2.70(d，1H)，3.17(dd，1H)，3.31(dd，1H)，3.85(s，3H)，4.08(bs，1H)，5.53(d，1H)，6.86(d，1H)，6.89(d，1H)，6.99(dd，1H)，7.14(t，1H)，7.34(d，1H)，7.86(s，1H)實施例46和47(-)-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇以及(+)-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇分離(+/-)-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)with己烷/乙醇(80∶20，vvv)上色譜分離對映體混合物。由此得到(-)-對映體MS(esi)M++1＝442/444，[□]D-60.8°°(c＝1.0，CHCl3)以及(+)-對映體MS(esi)M++1＝442/444，[□]D+43.0°°(c＝1.0，CHCl3)實施例48和49 (-)-4-(4-氯-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例3的制備，通過100mg的(-)-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和3.6ml的三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反應得到11mg標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.49(s，3H)，1.62(s，3H)，2.25(d，1H)，2.82(d，1H)，3.25(d，1H)，3.40(d，1H)，5.63(d，1H)，6.72(d，1H)，6.84(d，1H)，6.93(d，1H)，7.14(t，1H)，7.31(d，1H)，7.95(s，1H)(+)-4-(4-氯-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例3的制備，通過5.3g的(+)-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和190ml的三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反應得到2.17g標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.49(s，3H)，1.62(s，3H)，2.25(d，1H)，2.82(d，1H)，3.25(d，1H)，3.40(d，1H)，5.63(d，1H)，6.72(d，1H)，6.84(d，1H)，6.93(d，1H)，7.14(t，1H)，7.31(d，1H)，7.95(s，1H)實施例50 4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例2的制備，由395mg的5-氨基-2-甲基喹唑啉和299mg的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相應的亞胺，然后用在活性炭上的鈀進行還原。在活性炭上的鈀存在下，于空氣中在二甲苯內(nèi)加熱所述產(chǎn)物，由此實現(xiàn)氧化還原反應。得到11mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.50(s，3H)，1.59(s，3H)，2.45(d，1H)，2.68(d，1H)，2.86(s，3H)，3.18(dd，1H)，3.36(dd，1H)，3.89(s，3H)，6.08(d，1H)，6.92(d，1H)，6.98(t，1H)，7.36(d，1H)，7.54(d，1H)，9.11(s，1H)實施例51 4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇首先使1.72g(5.30mmol)的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛和0.85g(4.80mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基-喹唑啉類似于實施例2在64ml二氯甲烷和13ml乙酸中進行反應。得到600mg經(jīng)純制的的中間產(chǎn)物。
將200mg(0.42mmol)的該亞胺溶解在7ml的THF中，然后在0℃下添加60mg(0.84mmol)氰基硼氫化鈉。1小時后，添加數(shù)滴甲醇/乙酸(1∶1)以及另外15mg(0.21mmol)氰基硼氫化鈉，然后再攪拌另外2小時。添加飽和氯化銨溶液，由此使反應停止，然后類似于實施例26進行后處理。粗產(chǎn)物在硅膠上(洗脫劑己烷/乙酸乙酯20％)進行色譜純制。將該產(chǎn)物放入少量的氯仿中，與一刮勺尖的二氧化錳混合，然后攪拌1小時。過濾除去二氧化錳，蒸發(fā)濃縮濾液，然后在少量硅膠上用己烷/乙酸乙酯20-50％進行色譜純制。得到5mg所希望的產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.49(s，3H)，1.56(s，3H)，2.45(d，1H)，2.68(d，1H)，2.88(s，3H)，3.16(dd，1H)，3.30(dd，1H)，3.89(s，3H)，5.92(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.30(dd，1H)，7.36(d，1H)，9.19(s，1H)；MS(CI)486/488(M+H).
實施例52 4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-1，8-二氮雜萘-5-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似于實施例10，使1-氨基-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇與5-氯-2-甲基-1，8-二氮雜萘反應，形成所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.56(s，3H)，2.46(d，1H)，2.62(d，1H)，2.70(s，3H)，3.22(d，1H)，3.38(dd，1H)，3.84(s，3H)，5.89(d，1H)，6.87(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.14(d，1H)，7.27(d，1H)，7.82(d，1H)，8.58(s，1H).
實施例53 4-(4-氯-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-1，8-二氮雜萘-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例3，使4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-1，8-二氮雜萘-5-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇反應，得到所希望的產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.47(s，3H)，1.66(s，3H)，2.02(d，1H)，2.18(d，1H)，2.72(s，3H)，3.14(d，1H)，3.24(dd，1H)，5.94(d，1H)，6.65(d，1H)，6.76(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.40(d，1H)，8.26(d，1H)，8.35(s，1H).
實施例54 4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛類似于4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛(實施例45)的合成，由3g的4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇(實施例47)起始，得到1.73g無色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.39(s，3H)，1.46(s，3H)，2.26(d，1H)，3.09(d，1H)，3.63(s，1H)，3.78(s，3H)，6.52-6.65(m，2H)，7.03(t，1H)，9.04(s，1H)類似于實施例30的制備，由82mg的4-氨基-1H-吲唑和92mg的4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相應的亞胺，然后進一步用281mg的氰基硼氫化鈉進行還原，得到152mg標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.47(s，3H)，1.61(s，3H)，2.23(d，1H)，2.50(d，1H)，3.24(dd，1H)，3.37(dd，1H)，3.78(s，3H)，4.00-4.11(m，1H)，5.70(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.72(dd，1H)，6.87(d，1H)，7.08(t，1H)，7.33(t，1H)，7.90(s，1H)實施例55 4-(2-氟-4-羥基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例3的制備，通過80mg的4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和3ml三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反應，得到76mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.44(s，3H)，1.60(s，3H)，2.22(d，1H)，2.49(d，1H)，3.28(d，1H)，3.37(d，1H)，5.83(d，1H)，6.58(dd，1H)，6.66(dd，1H)，6.85(d，1H)，7.16(t，1H)，7.27(d，1H)，7.88(s，1H)實施例56 4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛類似于4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛(實施例45)的合成，由150mg的4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇起始，得到101mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.52(s，3H)，1.54(s，3H)，2.24(d，1H)，3.60(d，1H)，3.65(s，1H)，3.79(s，3H)，6.72(dd，1H)，6.88(d，1H)，7.19(d，1H)，9.11(s，1H)
類似于實施例30的制備，由36mg的4-氨基-1H-吲唑and 90mg的4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相應的亞胺，然后進一步用114mg氰基硼氫化鈉進行還原，得到54mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.56(s，1H)，1.71(s，3H)，2.19(d，1H)，3.01(d，1H)，3.28(d，1H)，3.37(d，1H)，3.79(s，3H)，5.56(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.06(t，1H)，7.49(d，1H)，7.90(s，1H)實施例57 4-(2-氯-4-羥基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例3的制備，通過27mg的4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和0.93ml三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反應，得到11mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.54(s，3H)，1.69(s，3H)，2.19(d，1H)，3.00(d，1H)，3.25-3.46(m，2H)，4.01(bs，1H)，5.75(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.92(d，1H)，7.11(t，1H)，7.41(d，1H)，7.86(s，1H)實施例58 4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇將2.55g(6.17mmol)的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊酸乙基酯(由4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-氧代戊酸起始在兩個步驟中合成(WO 98/54159))溶解在102ml的乙醚中，在0至-5℃下分批地與351.3mg(9.256mmol)氫化鋁鋰混合并在室溫下攪拌3.5小時。該反應混合物逐滴地與飽和碳酸氫鈉溶液混合，同時在冰浴中冷卻，然后在5℃下攪拌15分鐘，接著在室溫下攪拌1小時。抽濾出沉積的沉淀物，用乙醚重新洗滌，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)進行色譜純制。除308mg的醛(見下一步)外，還得到2.025g(88.4％)的二醇。
4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛根據(jù)實施例49中描述的Swern法，將2.03g(5.442mmol)的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇氧化為醛。分離出1.839g(91.4％)所希望的化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(3H)，1.45(3H)，2.23(1H)，3.35(1H)，3.58(1H)，3.90(3H)，6.93-7.09(3H)9.03(1H).
類似于實施例30的制備，由181mg的4-氨基-1H-吲唑和500mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相應的亞胺，然后進一步用334mg氰基硼氫化鈉進行還原，得到190mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.44(s，3H)，1.59(s，3H)，2.24(d，1H)，2.71(d，1H)，3.17(dd，1H)，3.31(dd，1H)，3.87(s，3H)，4.01-4.10(m，1H)，5.52(d，1H)，6.68(d，1H)，7.05(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.15(t，1H)，7.27(d，1H)，7.88(s，1H)實施例59 4-(4-溴-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例3的制備，通過90mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和3.8ml三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反應，得到14mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.48(s，3H)，1.60(s，3H)，2.22(d，1H)，2.86(d，1H)，3.23(d，1H)，3.39(d，1H)，4.22(bs，1H)，5.65(d，1H)，6.83(d，1H)，6.85(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.15(t，1H)，7.23(d，1H)，7.95(s，1H)
實施例60 4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛按照實施例49中描述的Swern法，用854.6mg(6.733mmol)草酰氯和1.05ml(14.812mmol)的DMSO氧化2g(6.12mmol)的4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇。后處理后，得到1.95g(98.4％)所希望的醛，將以粗產(chǎn)物的形式用于下一步反應中。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(3H)，1.49(3H)，2.27(1H)，3.32(1H)，3.59(1H)，3.88(3H)，6.78(1H)，7.10(1H)，7.20(1H)，9.09(1H).
類似于實施例16，由4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和1H-吲唑-4-基胺得到所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(3H)，1.60(3H)，2.25(1H)，2.78(1H)，3.13(1H)，3.35(1H)，3.83(3H)，5.60(1H)，6.82(1H)，6.87(2H)，7.15(1H)，7.25(1H)，7.40(1H)，7.86(1H).
實施例61 4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例25，使4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛與5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉反應，以形成所希望的產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.59(d，3H)，1.69(d，3H)，2.35(d，1H)，2.65(d，1H)，2.80(s，3H)，3.21(dd，1H)，3.41(dd，1H)，3.86(s，3H)，5.02(br.，1H)，5.89(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.83(dd，1H)，7.14(ddd，1H)，8.98(s，1H).
實施例62 4-(6-氟-2-羥基苯基)-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似于實施例3，使4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇反應，以形成所希望的產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.64(d，3H)，1.73(d，3H)，2.40(d，1H)，2.73(d，1H)，2.78(s，3H)，3.32(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.84(s，1H)，5.13(br.，1H)，5.98(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.80(dd，1H)，6.93(ddd，1H)，8.97(s，1H).
實施例63 4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例25，使4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛與5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉反應，以形成所希望的產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.58(d，3H)，1.68(d，3H)，2.35(d，1H)，2.69(d，1H)，2.90(s，3H)，3.04(s，1H)，3.23(dd，1H)，3.40(dd，1H)，3.85(s，3H)，4.56(br.，1H)，6.05(dd，1H)，6.58-6.68(m，2H)，7.14(ddd，1H)，7.30(dd，1H)，9.17(s，1H).
實施例64 4-(6-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例3，使4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇反應，以形成所希望的產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.62(d，3H)，1.74(d，3H)，2.26(d，1H)，2.85(d，1H)，2.63(s，1H)，2.89(s，3H)，3.32(dd，1H)，3.44(dd，1H)，4.64(br.，1H)，6.10(dd，1H)，6.46-6.58(m，2H)，6.93(ddd，1H)，7.31(dd，1H)，9.22(s，1H).
實施例65 4-(3，5-二氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇4-(3，5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛類似于4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛的合成方法，得到90mg無色油狀的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.39(s，3H)，1.45(s，3H)，2.33(d，1H)，3.18(d，1H)，3.59(s，1H)，3.98(d，3H)，6.15(dm，1H)，6.72-6.82(m，1H)，9.24(s，1H)類似于實施例30的制備，由35mg的4-氨基-1H-吲唑和85mg的4-(3，5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相應的亞胺，然后進一步用99mg氰基硼氫化鈉進行還原，得到43mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.45(s，1H)，1.59(s，3H)，2.26(d，1H)，2.71(d，1H)，3.22(d，1H)，3.34(d，1H)，4.01(d，3H)，5.81(d，1H)，6.78(ddd，1H)，6.88(d，1H)，6.93(ddd，1H)，7.15(t，1H)，7.90(s，1H)實施例66 4-(3，5-二氟-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例3的制備，通過37mg的4-(3，5-二氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和1.3ml三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反應得到14mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.50(s，3H)，1.62(s，3H)，2.30(d，1H)，2.81(d，1H)，3.27(d，1H)，3.39(d，1H)，5.73(d，1H)，6.78(dt，1H)，6.87(d，1H)，6.94(dt，1H)，7.12(t，1H)，7.89(s，1H)實施例67 4-(2，3-二氫苯并呋喃基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例30的制備，由32mg的4-氨基-1H-吲唑和75mg的4-(2，3-二氫苯并呋喃基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相應的亞胺，然后進一步用134mg氰基硼氫化鈉進行還原，得到64mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.45(s，3H)，1.57(s，3H)，2.31(d，1H)，2.64(d，1H)，3.05-3.19(m，2H)，3.21(d，1H)，3.39(d，1H)，4.48-4.63(m，2H)，5.76(d，1H)，6.85(d，1H)，6.92(t，1H)，7.05-7.23(m，3H)，7.85(s，1H)
實施例68 4-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇4-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛類似于4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛的合成方法，得到695mg無色油狀的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.38(s，3H)，1.44(s，3H)，2.23(d，1H)，3.29(d，1H)，3.56(s，1H)，3.83(s，3H)，6.76(dd，1H)，6.96(dd，1H)，9.08(s，1H)類似于實施例30的制備，由82mg的4-氨基-1H-吲唑和200mg的4-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相應的亞胺，然后進一步用319mg氰基硼氫化鈉進行還原，得到155mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.44(s，3H)，1.58(s，3H)，2.24(d，1H)，2.71(d，1H)，3.19(d，1H)，3.32(bd，1H)，3.82(s，3H)，5.63(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.87(d，1H)，7.13(t，1H)，7.24(dd，1H)，7.87(s，1H)實施例69 4-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇4-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛類似于4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醇的合成方法，得到1.55g的4-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛作為第一部分以及1.32g的4-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇作為第二部分。
第一部分1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.36(s，3H)，1.43(s，3H)，2.28(d，1H)，3.27(d，1H)，3.57(s，1H)，3.85(s，3H)，6.84(d，1H)，6.93(d，1H)，9.11(s，1H)第二部分1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.4(s，3H)，1.48(s，3H)，2.23(d，1H)，2.47(d，1H)，2.91(s，1H)，3.35(dd，1H)，3.5dd，1H)，3.83(s，3H)，6.87(d，1H)，7.1(d，1H)類似于實施例30的制備，由78mg的4-氨基-1H-吲唑和200mg的4-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相應的亞胺，然后進一步用280mg氰基硼氫化鈉進行還原，得到116mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.43(s，3H)，1.58(s，3H)，2.23(d，1H)，2.71(d，1H)，3.19(d，1H)，3.31(bd，1H)，3.83(s，3H)，5.55(d，1H)，6.85(s，1H)，6.87(d，1H)，7.14(t，1H)，7.21(d，1H)，7.88(s，1H)實施例70 4-(4-氯-5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例3的制備，通過100mg的4-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和3.3ml三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反應得到30mg標題化合物。閃點＝171-173℃實施例71
4-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例25，使4-(4-氯-5-氟-2甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛與5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉反應，以形成所希望的產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.45(s，3H)，1.56(s，3H)，2.30(d，1H)，2.73(d，1H)，2.90(s，3H)，2.99(s，1H)，3.14(dd，1H)，3.22(dd，1H)，3.83(s，3H)，4.48(br.，1H)，5.88(dd，1H)，6.79(d，1H)，7.17(d，1H)，7.31(dd，1H)，9.20(s，1H).
實施例72 4-甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4-苯基-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊醛在-5℃下使10.4g的4-甲基-2-氧代-4-苯基戊酸(WO98/54159)在250ml二甲基甲酰胺中的溶液與4.1ml亞硫酰氯混合，并在15分鐘后與4ml甲醇混合。室溫下15小時后，反應物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮，其中得到9.3g的4-甲基-2-氧代-4-苯基戊酸-甲基酯。后者在558ml的DMF中于-5℃下與15.5ml(104.63mmol)的(三氟甲基)三甲基硅烷和20.5g(63.28mmol)碳酸銫混合，然后在室溫下攪拌16小時。添加水，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。將經(jīng)過蒸發(fā)濃縮的中間產(chǎn)物放入200ml的THF中，并添加50ml的1M四丁基氟化銨在THF中的溶液。攪拌2小時，添加水，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌并干燥(Na2SO4)。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-30％)進行色譜分離后，得到8.35g的2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊酸-甲基酯。將該酯(8.3g，28.59mmol)溶解在180ml的THF中，并在2.5小時內(nèi)，分小批地添加1.52g(36.20mmol)氫化鋁鋰。轉(zhuǎn)化完成后，滴加5ml乙酸乙酯，再經(jīng)過10分鐘后，小心地添加10ml水。過濾出所形成的沉淀物，并用乙酸乙酯小心地洗滌。
在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0-35％)進行色譜分離后，得到5.40g的4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇。將5.7ml(40.3mmol)三乙胺以及在20分鐘的時間內(nèi)分批地將5g吡啶SO3復合物添加至2.5g(9.53mmol)的二醇在75ml二氯甲烷和28mlDMSO中的溶液內(nèi)。攪拌2小時，然后添加40ml的飽和氯化銨溶液。該混合物攪拌另外15分鐘，分離各相，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌并在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑，得到3g產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34(s，3H)，1.44(s，3H)，2.34(d，2H)，2.66(d，1H)，3.64(s，1H)，7.03-7.41(m，4H)，8.90(s，1H).
類似于實施例25，使2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊醛與5-氨基-2-甲基喹唑啉反應，以形成所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.59(s，3H)，2.30(d，1H)，2.37(d，1H)，2,84(s，3H)，3.10(dd，1H)，3.27(dd，1H)，4.70(br.，1H)，6.12(d，1H)，7.26(d，1H)，7.28(t，1H)，7.39(t，2H)，7.48(d，2H)，7.58(t，1H)，9.22(s，1H).
實施例73 4-(2，5-二氟苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-苯并噻唑-7-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇使110mg(0.66mmol)的2-甲基-苯并噻唑-7-基胺在1ml乙酸中的溶液與150mg(0.53mmol)的4-(2，5-二氟-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛在10ml二氯乙烷中的溶液混合，在分子篩(4A)上回流4小時，并在室溫下攪拌另外16小時。該混合物在水和二氯甲烷分散，用二氯甲烷萃取，而合并的有機相進行洗滌(飽和氯化鈉溶液)，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。將在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(20％)進行色譜分離后得到的中間產(chǎn)物(97mg)放入乙酸中，與10mg的NaBH4混合，然后在室溫下攪拌該混合物4小時。將其分散在水和二氯甲烷之間，萃取，合并的有機相進行洗滌(飽和氯化鈉溶液)，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。得到90mg的產(chǎn)物，其可由己烷/乙醚重結(jié)晶。MS(CI)445(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ＝1.61(s，br，6H)，2.26(d，1H)，2.50(d，1H)，2.83(s，3H)，3.15(s，1H)，3.27(d，br，2H)，3.49(m，1H)，6.02(d，1H)，6.82-7.02(m，2H)，7.10-7.25(m，2H)，7.45(dd，1H).
實施例74 4-(2-氯苯基)-4-甲基-1-(2-甲基-苯并噻唑-7-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例5，由7-氨基-2-甲基苯并噻唑(Libeer等人Bull.Soc.Chim.Belg.；1971；80；43-47)和4-(2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛得到所希望的產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.60(3H)，1.73(3H)，2.20(1H)，2.80(3H)，3.09(1H)，3.18(1H)，3.23(4H)，5.78(1H)，7.13(1H)，7.20-7.35(2H)，7.37-7.45(2H)，7.60(1H).
實施例75 4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛類似于4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛(實施例32)的合成方法，由28.6g的4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯(WO98/54159)起始，得到7.9mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，□(ppm)＝1.40(s，3H)，1.47(s，3H)，2.2(d，1H)，3.46(d，1H)，3.60(s，1H)，3.88(s，3H)，6.83-6.94(m，2H)，7.13(dd，1H)，7.24(dt，1H)，8.94(s，1H)
類似于實施例30的制備，由139mg的4-氨基-1H-吲唑和300mg的4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相應的亞胺，然后進一步用627mg氰基硼氫化鈉進行還原，得到310mg標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.48(s，3H)，1.60(s，3H)，2.33(d，1H)，2.77(d，1H)，3.17(dd，1H)，3.36(dd，1H)，3.88(s，3H)，3.98-4.08(m，1H)，5.66(d，1H)，6.83(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.04(dt，1H)，7.09(t，1H)，7.32(dt，1H)，7.43(dd，1H)，7.86(s，1H)實施例76 4-(2-羥基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例3的制備，通過20mg的4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇和0.75ml三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)的反應得到15mg標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)，□(ppm)＝1.52(s，3H)，1.62(s，3H)，2.32(d，1H)，2.90(d，1H)，3.23(d，1H)，3.43(dd，1H)，4.22(bs，1H)，5.75(d，1H)，6.72(d，1H)，6.79(d，1H)，6.97(t，1H)，7.04-7.16(m，2H)，7.39(d，1H)，7.93(s，1H)實施例77和78(-)-4-(2-羥基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇以及(+)-4-(2-羥基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇分離(+/-)-4-(2-羥基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)上用己烷/乙醇(70∶30，vvv)色譜分離對映體混合物。由此得到對映體AMS(ei)M+＝392以及對映體BMS(ei)M+＝392
實施例79 4-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛在0℃下使10g的4-氯芐基氰和14.3ml的碘甲烷在140ml DMF中分批地與氫化鈉(60％，油中)混合。攪拌過夜，然后與水和乙酸乙酯混合。分離各相，而含水相用乙酸乙酯萃取。
徹底地用水萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上(己烷/乙酸乙酯95∶5)進行色譜純制后，得到11.73g無色油狀的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙腈。在化合物在-78℃下在甲苯中緩慢地與55.4ml的二異丁基氫化銨溶液(20％甲苯溶液)混合，并在-78℃下4小時后，滴加50ml乙酸乙酯。攪拌過夜，同時加熱至室溫，然后添加水。通過硅藻土進行過濾后，分離各相，而含水相用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上(己烷/乙酸乙酯95∶5)進行色譜純制后，得到10.2g無色油狀的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.46(s，6H)，7.20(d，1H)，7.29-7.43(m，3H)，9.48(s，1H)4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸15.04g的2-二乙基膦?；?2-乙氧基乙酸-乙基酯在50ml四氫呋喃中的溶液與30ml的2M二異丙基酰胺鋰在四氫呋喃-庚烷-甲苯中的溶液混合20分鐘，同時用冰冷卻，然后在0℃下攪拌15分鐘。在30分鐘內(nèi)，在0℃下向其中添加10.2g的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛在50ml四氫呋喃中的溶液。室溫下20小時后，添加2N硫酸，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物用200ml的2M氫氧化鈉溶液/400ml乙醇進行皂化。得到13.8g的酸，其與300ml的2N硫酸和100ml冰乙酸回流3小時，同時劇烈攪拌。用乙酸乙酯萃取并用水洗滌后，得到10.9g紅色油狀的4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.47(s，6H)，3.28(s，2H)，7.28(m，4H)，7.73(bs，1H)4-(4-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1-醛類似于4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛(實施例45)的合成，對10.9g的4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸在乙醇/硫酸中進行酯化，使產(chǎn)物與(三氟甲基)三甲基硅烷和四丁基氟化銨反應，然后用氫化鋁鋰還原所形成的羥基酯，由此得到4.22g無色油狀的4-(4-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.39(s，3H)，1.49(s，3H)，2.07(d，1H)，2.19(d，1H)，2.83(bs，1H)，3.27(d，1H)，3.41(d，1H)，7.26-7.38(m，4H).
將6.8ml(33.3mmol)三乙胺以及在20分鐘內(nèi)分批地將1.5g的吡啶SO3復合物添加至2g(6.7mmol)的二醇在50ml二氯甲烷和22ml的DMSO中的溶液內(nèi)。攪拌5小時，然后添加40ml的飽和氯化銨溶液。該混合物攪拌另外15分鐘，分離各相，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑，并在硅膠上(己烷/乙酸乙酯0-30％)進行色譜純制后，得到1.27g的產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34(s，3H)，1.44(s，3H)，2.34(d，2H)，2.66(d，1H)，3.64(s，1H)，7.23-7.31(m，4H)，8.90(s，1H).
類似于實施例30的制備，由158mg的4-氨基-1H-吲唑和350mg的4-(4-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛得到相應的亞胺，然后100mg的所述亞胺用216mg氰基硼氫化鈉進一步進行還原，得到68mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.42(s，3H)，1.59(s，3H)，2.19(d，1H)，2.31(d，1H)，3.11(d，1H)，3.22(d，1H)，5.67(d，1H)，6.90(d，1H)，7.18(t，1H)，7.35(d，2H)，7.42(d，2H)，7.89(s，1H)
實施例80 4-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似于實施例25，使4-(4-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛與5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉反應，以形成所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.45(s，3H)，1.58(s，3H)，2.29(d，1H)，2.36(d，1H)，2.79(br.，1H)，2.90(s，3H)，3.05(dd，1H)，3.20(dd，1H)，4.37(br.，1H)，5.98(dd，1H)，7.29(dd，1H)，7.38(t，2H)，7.49(d，2H)，9.21(s，1H).
實施例81 4-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊基]氨基}-1，3-二氫吲哚-2-酮二甲基-2-(2，6-二硝基苯基)-丙二酸酯將42.95g(311.03mmol)二甲基丙二酸酯溶解在300ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后分批地與35.15g(296.22mmol)叔丁基鉀混合。蒸餾除去所產(chǎn)生的叔丁醇后，將反應混合物冷卻至20℃。分批地在該混合物中快速添加30g(148.11mmol)的2，6-二氯苯。在90℃下攪拌3小時后，在室溫下攪拌過夜。將反應混合物添加至800ml的1％NaOH溶液(用冰冷卻)中，并用甲基-叔丁基醚萃取三次。在TLC監(jiān)測后，棄掉合并的醚相。水相小心地進行酸化，同時在冰浴中用濃硝酸(w＝65％)冷卻。用甲基-叔丁基醚萃取6次后，合并的有機萃取物進行常規(guī)的后處理(水、鹽水，干燥，過濾以及旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑)，產(chǎn)生的殘留物在硅膠上(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)進行色譜純制。分離出12.09g(27.09％)所希望的化合物。
甲基-(2，6-二硝基苯基)-乙酸酯使10.08g(33.8mmol)的二甲基-2-(2，6-二硝基苯基)-丙二酸酯在54ml冰乙酸中與2.7ml的高氯酸混合，然后在125℃下回流。在此情況下，蒸餾除去所產(chǎn)生的乙酸乙酯。90分鐘后，使反應停止，因為根據(jù)TLC監(jiān)測發(fā)現(xiàn)已不再存在起始物。將反應混合物傾倒在冰水上，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機萃取物先后用5％碳酸氫鈉溶液、水、以及鹽水振搖。有機相進行干燥后，過濾除去干燥劑，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，在硅膠上(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)進行色譜純制。分離出4.69g的(2，6-二硝基苯基)-乙酸，其接著用甲醇(16ml)和濃硫酸(0.4ml)進行酯化。為此目的，所述酸和試劑回流7小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)甲醇，而殘留物按照常規(guī)方法進行后處理。在硅膠上(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)進行色譜純制后，得到4.43g(89％)所希望的酯。
4-氨基-1，3-二氫吲哚-2-酮將4.43g(18.45mmol)甲基-(2，6-二硝基苯基)-乙酸酯添加至38.8ml冰乙酸和11ml水中，然后與3.75g的鐵粉混合，并再攪拌4小時。在此情況下，加熱至40-60℃。將反應混合物添加至冰水中，與乙酸乙酯混合，然后劇烈攪拌10分鐘。用玻璃纖維過濾器過濾該混合物，分離有機相，而水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥，并在過濾除去干燥劑后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物在硅膠上(流動溶劑甲醇/二氯甲烷)進行色譜純制。分離出2.38g的4-硝基-吲哚-2-酮。該硝基化合物與冰乙酸/水以及2.7g鐵粉混合，然后進行上述循環(huán)處理1次。分離出1.63g所希望的胺。
類似于實施例27，使4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-2-三氟甲基-戊醛與4-氨基-1，3-二氫吲哚-1-酮反應，以形成所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.44(s，3H)，1.58(s，3H)，2.23(d，1H)，2.70(d，1H)，3.04(s，1H)，3.09(d，1H)，3.19(s，2H)，3.21(d，1H)，3.85(s，3H)，5.71(d，1H)，6.32(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.92-7.01(m，2H)，7.14(dd，1H)，7.78(s，br，1H)實施例82 4-{[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-1，3-二氫-6-氟吲哚-2-酮將180mg(0.60mmol)的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛和100mg(0.60mmol)的4-氨基-6-氟吲哚-2-酮引入15ml二氯乙烷和ml乙酸中，添加約100mg的粉末狀分子篩(4)，然后該混合物回流6小時。冷卻后，將其過濾除去，濾液在二氯甲烷以及飽和碳酸氫鈉溶液之間分散，并分離各相。水相用二氯甲烷萃取數(shù)次，合并的有機相用洗滌水和飽和氯化鈉溶液，然后用硫酸鈉干燥。除去溶劑，而粗產(chǎn)物在硅膠上(洗脫劑己烷/乙酸乙酯20-100％)進行色譜純制。得到40mg的亞胺，將其放入5ml甲醇中，與數(shù)滴乙酸以及約20mg氰基硼氫化鈉混合，然后在室溫下攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液，使混合停止。用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。對粗產(chǎn)物進行色譜純制(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯20-100％)，得到4mg所希望的產(chǎn)物。
MS(ESI)475/477(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ＝1.46(s，3H)，1.57(s，3H)，2.29(d，1H)，2.60(d，1H)，2.78(s，1H)，2.99-3.21(m，4H)，3.47(t，br，1H)，3.88(s，3H)，5.52(dd，1H)，6.08(dd，1H)，6.89(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.68(s，br，1H).
實施例83-92制備N-甲基-苯并咪唑衍生物的總操作指南將0.70mmol的取代戊醛和1.05mmol的胺成分(4-甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺，參見例如V.Milata，D.Ilavsky，J.Saloò，Bull.Soc.Chim.Belg.1997，106，731-732；3-甲基-3H-苯并咪唑-4-基胺，參見例如M.Kamel，M.I.Ali，M.M.Kamel，Tetrahedron1966，22，3351-3354)與約80mg的分子篩(4，粉末)一起引入10ml二氯乙烷和1ml乙酸中，然后回流約7小時。冷卻后，該混合物與磷酸鹽緩沖液(1M，pH7)和二氯甲烷混合，過濾，并分離各相。水相用二氯甲烷萃取數(shù)次，合并的有機相用水和飽和NaCl溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑，而中間產(chǎn)物在硅膠上(洗脫劑己烷/乙酸乙酯)進行色譜純制。所形成的亞胺進一步放入少量甲醇中，添加數(shù)滴乙酸，然后添加NaCNBH3(2-3當量)。該溶液在室溫下攪拌3小時，添加磷酸鹽緩沖液(1M，pH7)以使反應完成，然后用二氯甲烷萃取。合并的有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上用己烷/乙酸乙酯進行過濾。

N-甲基苯并咪唑衍生物中甲基醚斷裂的總操作指南將約0.1mmol的甲基醚引入約3ml二氯甲烷中，然后添加約1ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)。室溫下攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，將該溶液添加至飽和NaHCO3溶液中，分離各相，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物由乙醚/己烷中重結(jié)晶。得到約50％的產(chǎn)率。

實施例93 4-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-2，3-二氫異吲哚酮-1(2H)-酮2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯將30g(165.6mmol)的2-甲基-3-硝基苯甲酸添加至150ml甲醇中，在添加2.9ml濃硫酸后回流2天。冷卻后，抽濾出晶體(22.55g＝79％)并用于下一步中。
2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯將25.55g(130.9mmol)的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯添加至300ml的四氯化碳中，然后與25.6g(141.7mmol)的N-溴琥珀酰亞胺和62.8mg的過氧化苯甲?；旌稀；亓?天后，在冷卻后抽濾出琥珀酰亞胺，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。得到粗產(chǎn)物形式的化合物并用于下一步中。
2-(疊氮基甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯使10g(36.5mmol)的2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯與36ml的N，N-二甲基甲酰胺和24ml的水混合。在添加3.54g疊氮化鈉后，反應物攪拌過夜。該反應混合物用甲基-叔丁基醚稀釋，然后用水洗滌2次，用鹽水洗滌1次。在硫酸鈉上干燥后，進行過濾，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。得到所希望的疊氮化物，產(chǎn)率為89.6％(7.72g)，然后以粗產(chǎn)物的形式進一步使用。
4-氨基-2，3二氫異吲哚-1-酮將1g(4.2mmol)的2-(疊氮基甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯添加至10ml乙醇和2ml冰乙酸中，然后與148.5mg的Pd/C混合。在室溫和氫氣氛下攪拌過夜后，通過玻璃纖維過濾器產(chǎn)率出催化劑，并將濾液蒸發(fā)濃縮至干。殘留物在硅膠上(乙酸乙酯)進行色譜純制。分離出391.5mg(62.4％)所希望的化合物。
類似于實施例30，使4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-2-三氟甲基-戊醛與4-氨基-2，3-二氫異吲哚-1-酮反應，以形成所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSOD6)δ＝1.37(s，3H)，1.54(s，3H)，2.03(d，1H)，2.81(d，1H)，2.81(d，1H)，2.90(dd，1H)，3.02(dd，1H)，3.33(s，1H)，3.81(s，3H)，4.01-4.14(m，2H)，4.77(br.，1H)，5.76(s，1H)，6.17(d，1H)，6.88(d，1H)，7.01-7.16(m，4H)，8.35(s，1H)實施例94 4-(5-氟-2-羥基苯基)-1-(1H-吲哚-4-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似于實施例3，使4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇反應，以形成所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.49(s，3H)，1.61(s，3H)，2.31(d，1H)，2.75(d，1H)，3.26(d，1H)，3.43(d，1H)，3.60(s，1H)，5.67(d，1H)，6.33(m，1H)，6.63(dd，1H)，6.86-6.97(m，3H)，7.10(dd，1H)，7.15(dd，1H)，8.14(br，1H)實施例95 1，1，1-三氟-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基氨基)-甲基]-4-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-戊烷-2-醇由相應的前體化合物起始，類似于實施例13中所述合成該化合物。在最后一步中分離出26.9mg(17.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.49(3H)，1.69(3H)，2.19(1H)，2.56(1H)，2.85(3H)，2.93(1H)，3.12(1H)，3.64(3H)，5.90(1H)，6.58(1H)，7.00(1H)，7.03-7.20(2H)，7.38(1H)，9.38(1H).
實施例96 3-{4，4，4-三氟-3-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基氨基)-甲基-3-羥基-1，1-二甲基-丁基]-苯酚由醚起始，類似于實施例95，用BBr3進行醚斷裂，由此得到所述化合物。在最后一步中得到6mg(29.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.49(3H)，1.65(3H)，2.15(1H)，2.50(1H)，2.82(3H)，2.95(1H)，3.17(1H)，6.02(1H)，6.53(1H)，6.90-7.13(3H)，7.39(1H)，9.38(1H).
實施例97 (+)-1，1，1-三氟-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基氨基)-甲基]-4-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-戊烷-2-醇在手性柱(Chiralpak AD 20□，流動溶劑己烷/異丙醇)上將根據(jù)實施例95制得的化合物分離為對映體。
(+)-對映體實施例97；(-)-對映體實施例98。
實施例98 (-)-1，1，1-三氟-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基氨基)-甲基]-4-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-戊烷-2-醇外消旋物的分離條件見實施例97。
實施例99 3-[1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-1，1，1-三氟-2[(8-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基氨基)-甲基]-丙烷-2-醇由相應的前體化合物并類似于上述實施例中所述合成該化合物。在最后一步分離出32mg(31.9％)所希望的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.00-2.50(12H)，2.60-3.30(6H)，3.79(3H)，4.15-4.55(1H)，5.60-5.85(1H)，6.82(1H)，6.95(1H)，7.10-7.50(2H)，9.10(1H).
實施例100 (-)-4-[4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮由相應的前體化合物并類似于上述實施例中所述合成該化合物。在最后一步分離出117.1mg(97.7％)所希望的化合物，其為外消旋物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.44(3H)，1.58(3H)，2.09(1H)，2.20(1H)，2.65(1H)，2.95-3.27(3H)，3.88(3Hh)，5.99(1H)，6.34(1H)，6.85-7.08(3H)，7.32(1H)，7.99(1H).
接著拆分該外消旋物。在手性柱(Chiralpak AD 20□，流動溶劑己烷/乙醇)上進行色譜純制后，得到兩個對映體。
(-)-對映體實施例100；(+)-對映體實施例101。
實施例101 (+)-4-[4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮外消旋物的拆分條件參見實施例101。
實施例102 (-)-4-[4-(4-氯-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮對實施例100中所述的化合物進行醚斷裂，由此合成所述化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.32(3H)，1.49(3H)，2.43(1H)，2.59(1H)，3.10(1H)，3.21-3.40(3H)，5.87(1H)，6.24(1H)，6.58(1H)，6.69(1H)，6.95(1H)，7.18(1H).
實施例103 (+)-4-[4-(4-氯-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮對實施例101中所述的化合物進行醚斷裂，由此合成所述化合物。1NMR數(shù)據(jù)參見實施例102。
實施例104 6-氟-4-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基[-2，3-二氫-異吲哚-1-酮由相應的前體化合物并類似于上述實施例中所述合成該化合物。在最后一步分離出62.5mg(77.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.53(3H)，1.79(3H)，1.98(1H)，2.95-3.12(2H)，3.25(1H)，3.90(3H)，4.09-4.28(2H)，6.00(1H)，6.62(1H)，6.71(1H)，6.83(1H)，7.19(1H).
實施例105 6-氟-4-[4-(2-氟-6-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2，3-二氫-iso吲哚-1-酮用BBr3對前述實施例中所述的化合物進行醚斷裂，由此合成所述化合物。分離出37.5mg(69.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.54(3H)，1.82(3H)，1.89(1H)，3.05(1H)，3.20-3.40(2H)，4.10-4.28(2H)，6.05(1H)，6.47(1H)，6.58(1H)，6.70(1H)，6.98(1H).
實施例106 1，1，1-三氟-4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-[(1H-吲唑-4-基氨基)-甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇由相應的前體化合物并類似于上述實施例中所述合成該化合物。在最后一步分離出51.2mg(72.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.54(3H)，1.80(3H)，2.03(1H)，3.00-3.19(2H)，3.35(1H)，3.85(3H)，5.65(1H)，6.63(1H)，6.70-6.84(2H)，7.08(1H)，7.18(1H)，7.93(1H).
實施例107 1，1，1-三氟-4-(2-氟-6-羥基-苯基)-2-[(1H-吲唑-4-基氨基)-甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇用BBr3對實施例106中所述的化合物進行醚斷裂，由此合成所述化合物。分離出20.8mg(54.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.57(3H)，1.80(3H)，1.92(1H)，3.15(1H)，3.20-3.50(2H)，5.70(1H)，6.40-6.60(2H)，6.75(1H)，6.88-7.10(2H)，7.90(1H).
權利要求
1.通式I化合物及其外消旋物或單獨存在的立體異構體、以及生理學相容的鹽 其中A代表芳基、芐基或苯乙基，其中所述芳基、芐基或苯乙基任選被一個或者多個選自于以下組中的基團取代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子與直接相鄰的環(huán)碳原子連接，或NR4R5，其中R4和R5相互獨立地為氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，R1和R2相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或與鏈中的碳原子一起代表C3-C6環(huán)烷基環(huán)，R3代表C1-C8烷基，其任選地被一個或者多個選自于以下組中的基團取代鹵素、羥基或C1-C3烷氧基，或代表任選部分或全部氟化的C1-C3烷基，任選被取代的選自于以下組中的基團C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(C1-C8烷基)C3-C8環(huán)烷基、(C1-C8烷基)芳基或(C1-C8烷基)雜芳基，B代表任選被甲基或乙基取代的亞甲基或羰基，以及Q代表喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、苯并噻唑基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其通過任意位置連接并任選被一個或者多個選自于以下組中的基團取代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5相互獨立地為氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，其中不包括2，3-二氮雜萘酮化合物。
2.如權利要求1所述的通式I化合物，其中，A代表芳基、芐基或苯乙基，其中所述芳基、芐基或苯乙基任選地被一個或者多個選自于以下組中的基團取代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子與直接相鄰的環(huán)碳原子連接，或NR4R5，其中R4和R5相互獨立地為氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，R1和R2相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或與鏈中的碳原子一起代表C3-C6-環(huán)烷基環(huán)，R3代表C1-C8烷基，其任選地被一個或者多個選自于以下組中的基團取代鹵素、羥基或C1-C3烷氧基，或者任選部分或完全氟化的C1-C3烷基，B代表任選被甲基或乙基取代的亞甲基或羰基，以及Q代表喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、苯并噻唑基、吲唑基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，它們通過任意位置連接并任選地被一個或者多個選自于以下組中的基團取代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5相互獨立地為氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，其中不包括2，3一二氮雜萘酮化合物。
3.如權利要求1所述的通式I化合物，其中，A代表芳基、芐基或苯乙基，其中所述芳基、芐基或苯乙基任選地被一個或者多個選自于以下組中的基團取代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子與直接相鄰的環(huán)碳原子連接，或NR4R5，其中R4和R5相互獨立地為氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，R1和R2相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或與鏈中的碳原子一起代表C3-C6-環(huán)烷基環(huán)，R3代表C1-C3烷基或任選部分或完全氟化的C1-C3烷基，B代表任選被甲基或乙基取代的亞甲基或羰基，以及Q代表喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基或苯并噻唑基，它們通過任意位置連接并任選地被一個或者多個選自于以下組中的基團取代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5相互獨立地為氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基；其中不包括2，3-二氮雜萘酮化合物。
4.如前述權利要求之一所述的化合物，其中A代表任選取代的苯基。
5.如前述權利要求之一所述的化合物，其中A代表被羥基或甲氧基以及鹵原子取代的苯基。
6.如前述權利要求之一所述的化合物，其中Q代表通過任意位置連接的苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、2，3-二氮雜萘基或1，7-或1，8-二氮雜萘基。
7.如權利要求1所述的化合物，其中Q代表通過任意位置連接的苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、吲唑基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
8.如前述權利要求之一所述的化合物，其中它們是(+)-對映體。
9.如前述權利要求之一所述的化合物，其中它們是(-)-對映體。
10.制備通式I化合物的方法，其中對于B＝CO，A，式(II)的α-酮基酸 其中A、R1和R2相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或與鏈中的碳原子一起代表C3-C6環(huán)烷基環(huán)，任選在脫水偶聯(lián)試劑存在下，或者在根據(jù)本領域技術人員已知的方法對酸官能團進行活化后，與式Q1-NH2的胺反應，其中Q1代表苯并噻唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉或2，3-二氮雜萘，以形成α-酮基酰胺(III) 其接著與通式(IVa)的烷基金屬化合物反應，R3-M其中M代表堿金屬、MgX或ZnX，X代表鹵素，而R3代表任選相互獨立地被一個或者多個選自于鹵素、羥基或C1-C3烷氧基的基團取代的C1-C8烷基，或任選部分或完全氟化的C1-C3烷基，選自于以下組中的任選取代的基團C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(C1-C8烷基)C3-C8環(huán)烷基、(C1-C8烷基)芳基或(C1-C8烷基)雜芳基，或者與式(IV)的硅化合物反應，(R6)3-Si-R3其中R6代表C1-C5烷基，而R3具有如上所述的定義，或者B，α-酮基酸(II)根據(jù)本領域技術人員已知的方法進行酯化，該α-酮基酯(V)接著如A中所述與烷基金屬化合物(IVa)或式(IV)的硅化合物反應，該酯任選根據(jù)本領域技術人員已知的方法進行裂解，然后得到式(VI)的化合物 其中R7代表C1-C5烷基或氫，任選在活化酸官能團之后和/或存在催化劑時，后者接著與式Q2-NH2的胺反應，其中Q2代表喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、苯并噻唑基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，或者對于B代表任選被甲基或乙基取代的亞甲基式(VII)或(VIII)的化合物 其中A、B、R1、R2和R3具有如上所述的定義，而LG代表任意的離去基團，與式(IX)或(X)的化合物反應，Q-NH-R9Q-N＝C＝O(IX) (X)其中R9代表氫原子、C1-C5?；駽1-C5烷氧基或芳氧基羰基，而Q代表喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、苯并噻唑基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基，然后用含水的堿金屬氫氧化物斷裂剛形成的噁唑烷酮；或者式(VII)或(VIII)的化合物與疊氮鹽或氨反應，接著任選用本領域技術人員已知的試劑進行還原或者進行過渡金屬催化的氫化反應，以得到式(XI)的化合物， 該化合物接著根據(jù)本領域技術人員已知的方法在堿催化或者過渡金屬催化下與雜環(huán)化合物喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吲唑、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、苯并噻唑、二氫吲哚酮、二氫異吲哚酮、苯并咪唑或吲哚的鹵代衍生物反應；或者根據(jù)本領域技術人員已知的方法由化合物(VI)通過還原或者烷基化作用而制得的式(XII)化合物 其中R8代表氫、甲基或乙基，在還原胺化條件下與式Q-NH2的化合物反應，其中Q具有如上所述的定義。
11.藥物組合物，其包含至少一種如前述權利要求之一所述的化合物或其混合物以及藥物學相容的載體。
12.如權利要求1所述的化合物在制備藥物中的應用。
13.如權利要求1所述的化合物在制備用于治療炎性疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及被喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吲唑、2，3－二氮雜萘、1，5－二氮雜萘、苯并噻唑、二氫吲哚酮、二氫異吲哚酮、苯并咪唑或吲哚取代的通式I戊醇衍生物，及該化合物的制備方法以及作為抗炎劑的應用。
文檔編號C07D237/28GK1816532SQ200480018941
公開日2006年8月9日 申請日期2004年6月22日 優(yōu)先權日2003年7月1日
發(fā)明者馬庫斯·貝格爾, 斯特凡·鮑烏勒, 哈特穆特·雷溫克爾, 諾貝特·施密斯, 海克·舍克, 曼弗雷德·萊曼, 康拉德·克魯利凱維奇, 阿恩特·J.·B.·朔特柳斯, 迪伊·阮, 安妮·門格爾, 斯特凡·雅羅赫 申請人:舍林股份公司