專利名稱：環(huán)丙基取代的噁唑烷酮抗生素及其衍生物的制作方法
相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2003年7月2日提交的臨時申請60/483,904和2004年2月24日提交的臨時申請60/546,980的優(yōu)先權(quán)，其都被全文并入本文作為參考。
背景技術(shù)：
噁唑烷酮代表了繼喹諾酮之后開發(fā)的第一個新型抗菌藥。噁唑烷酮口服或靜脈內(nèi)活性，對抗成問題的多重耐藥性革蘭氏陽性生物體、并且與其它抗生素沒有交叉耐藥性的合成抗菌化合物。參見Riedl等人，Recent Developments with Oxazolidinone Antibiotics，Exp.Opin.Ther.Patents(1999)9(5)，F(xiàn)ord等人，OxazolidinonesNew AntibacterialAgents，Trends in Microbiology，196，第5卷第5期，1997年5月，和WO96/35691。還參見WO 03/063862、WO 01/81350、WO 01/94342、WO03/072553、EP 0352781和US 5,565,571和4,053,593。
本發(fā)明涉及具有環(huán)丙基部分的新型噁唑烷酮，其有效對抗需氧和厭氧的病原體如多重耐藥性葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)和腸道球菌(enterococci)、類桿菌(Bacteroides spp.)、梭狀芽孢桿菌(Clostridia spp.)，以及耐酸生物體如結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)和其它分枝桿菌。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I的化合物
其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體，或其可藥用鹽、水合物或前藥，其中R1和R2獨立地表示i)氫；ii)(CH2)nNR5R6；iii)CR7R8R9、C(R)2OR14、CH2NHR14；iv)C(＝O)R13、C(＝NOH)H、C(＝NOR13)H、C(＝NOR13)R13、C(＝NOH)R13、C(＝O)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NHC(＝X1)N(R13)2、(C＝NH)R7、N(R13)C(＝X1)N(R13)2、COOR13、SO2R14、N(R13)SO2R14、N(R13)COR14；v)(C1-6烷基)CN、CN、CH＝C(R)2、(CH2)pOH、C(＝O)CHR13、C(＝NR13)R13、NR10C(＝X1)R13；或vi)選擇性地被1-3個R7基團取代的C5-10雜環(huán)，其可通過碳原子或雜原子連接；R1a表示(CH2)nNR5R6、CR7R8R9、C(R)2OR14、CH2NHR14、C(＝O)R13、C(＝NOH)H、C(＝NOR13)H、C(＝NOR13)R13、C(＝NOH)R13、C(＝O)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NHC(＝X1)N(R13)2、(C＝NH)R7、N(R13)C(＝X1)N(R13)2、COOR13、SO2R14、N(R13)SO2R14、N(R13)COR14、(C1-6烷基)CN、CN、CH＝C(R)2、(CH2)pOH、C(＝O)CHR13、C(＝NR13)R13、NR10C(＝X1)R13；或選擇性地被1-3個R7基團取代的C5-10雜環(huán)，其可通過碳原子或雜原子連接；X選自以下基團的組中
和 Z表示(O)n、H、OH、或鹵素；A表示C(當(dāng)---存在時，條件是Z＝(O)n和n＝0)、C(當(dāng)---不存在時，條件是Z為H、OH或鹵素)、或N(當(dāng)---不存在時和Z＝(O)n和n＝1)；---表示鍵； 表示芳基或雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)基或雜環(huán)的，條件是在雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)基或雜環(huán)的情況中，環(huán)丙基不與環(huán)上的氮原子連接；Rx表示氫或C1-6烷基；R3表示i)NR13(C＝X2)R12，ii)NR13(C＝X1)R12，iii)NR13SO2R14，iv)N(R13)雜芳基，v)NR13(CHR13)0-4芳基，vi)NR13(CHR13)0-4雜芳基，vii)S(CHR13)0-4芳基，viii)S(CHR13)0-4雜芳基，ix)O(CHR13)0-4芳基，x)O(CHR13)0-4雜芳基，xi)NOH(C＝X1)R12，xii)-OC＝N(OCO芳基)C1-6烷基，xiii)-OC＝N(OH)C1-6烷基，xiv)可通過碳原子或雜原子連接的C5-10雜芳基；所述芳基和雜芳基選擇性地被1-3個R7基團取代；R4、R4a、R4b、和R4c獨立地表示i)氫，
ii)鹵素，iii)C1-6烷氧基，或iv)C1-6烷基，r和s獨立地為1-3，條件是當(dāng)(R4a)s和(R4)r或(R4b)和(R4c)s連接于Ar或HAr環(huán)時，r和s的和小于或等于4；R5和R6獨立地表示i)氫，ii)選擇性地被1-3個基團取代的C1-6烷基，所述取代基團選自鹵素、CN、OH、C1-6烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基亞硫酰基(sulfinyl)、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺?；?、C1-6二烷基氨基磺?；?、4-嗎啉基磺酰基、苯基、吡啶、5-異噁唑基、乙烯氧基(ethylenyloxy)、或乙炔基，所述苯基和吡啶選擇性地被1-3個鹵素、CN、OH、CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；iii)選擇性地被1-3個基團取代的C1-6?；?，所述取代基團選自鹵素、OH、SH、C1-6烷氧基、萘氧基、苯氧基、氨基、C1-6酰基氨基、羥基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、芳烷氧基、苯基、吡啶、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6羥基酰氧基、C1-6烷基亞磺?；?、鄰苯二甲酰亞胺基、馬來酰亞胺基、琥珀酰亞胺基，所述苯氧基、苯基和吡啶選擇性地被1-3個鹵代、OH、CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6?；被F3或C1-6烷基取代；iv)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基、氨基、羥基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、或苯基取代的C1-6烷基磺酰基；所述苯基選擇性地被1-3個鹵代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰基氨基、CF3或C1-6烷基取代；v)選擇性地被1-3個鹵素、C1-6烷氧基、OH或C1-6烷基取代的芳基磺?；?；vi)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、或苯基取代的C1-6烷氧基羰基，所述苯基選擇性地被1-3個鹵代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6?；被?、CF3或C1-6烷基取代；
vii)氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基，所述烷基選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基或苯基取代；viii)選擇性地被1-3個鹵素、OH、CN、氨基、C1-6?；被?、C1-6烷基磺?；被?、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或C1-6烷基取代的五到六元雜環(huán)，所述烷基選擇性地被1-3個鹵素、或C1-6烷氧基取代；ix)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基或CN取代的C3-6環(huán)烷基羰基；x)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、CF3、C1-6烷?；?、氨基或C1-6?；被〈谋郊柞；粁i)選擇性地被1-3個C1-6烷基取代的吡咯基羰基；xii)C1-2?；趸阴；?，其中酰基選擇性地被氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、4-嗎啉代、4-氨基苯基、4-(二烷基氨基)苯基、4-(縮水甘油基氨基)苯基取代；或R5和R6與任何間隔原子一起可形成包含碳原子和1-2個獨立選自O(shè)、S、SO、SO2、N、或NR8的雜原子的3到7元雜環(huán)；R7表示i)氫、鹵素、CN、CO2R、CON(R)2、CHO、(CH2)0-3NHAc、C(＝NOR)、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、烯基、羥基C1-6烷基、(CH2)1-3NHC(O)C1-6烷基、(CH2)0-3N(C1-6烷基)2；ii)(CH2)n氨基、(CH2)nC1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、羥基氨基或C1-2烷氧基氨基，它們都選擇性地在氮上被C1-6?；?、C1-6烷基磺?；駽1-6烷氧基羰基選擇性地取代，所述?；屯榛酋；x擇性地被1-2個鹵素或OH取代；R8和R9獨立地表示i)H、CN，ii)選擇性地被1-3個鹵素、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、或氨基取代的C1-6烷基，iii)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基取代的苯基；或R7和R8一起可形成選擇性地被1-2個選自O(shè)、S、SO、SO2、NH、和NR8的雜原子中斷的3-7元碳環(huán)；X1表示O、S或NR13、NCN、NCO2R16、或NSO2R14；X2表示O、S、NH或NSO2R14；R10表示氫、C1-6烷基或CO2R15；R12表示氫、C1-6烷基、NH2、OR、CHF2、CHCl2、CR2Cl、(CH2)nSR、(CH2)nCN、(CH2)nSO2R、(CH2)nS(O)R、C1-6烷基氨基、C5-10雜芳基或C1-6二烷基氨基，其中所述烷基可選擇性地被1-3個鹵代、CN、OH或C1-6烷氧基取代，所述雜芳基選擇性地被1-3個R7基取代；每個R13獨立地表示氫、C1-6烷基、C6-10芳基、NR5R6、SR8、S(O)R8、S(O)2R8、CN、OH、C1-6烷基S(O)R、C1-6烷氧基羰基、羥基羰基、-OCO芳基、C1-6酰基、選擇性地被1-4個選自O(shè)、S、SO、SO2、NH和NR8的雜原子中斷的C3-7元碳環(huán)，其中所述C1-6烷基、芳基或C1-6?；瑟毩⒌乇?-3個鹵素、羥基、N(R)2、CO2R、C6-10芳基、C5-10雜芳基、或C1-6烷氧基取代；當(dāng)兩個R13基團與相同的原子或兩個相鄰原子連接時，它們可一起形成選擇性地被1-2個選自O(shè)、S、SO、SO2、NH、和NR8的雜原子中斷的3-7元碳環(huán)；R表示氫或C1-6烷基；R14表示氨基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、五到六元雜環(huán)或苯基，所述苯基和雜環(huán)選擇性地被1-3個鹵代、C1-6烷氧基、C1-6?；被?、或C1-6烷基、羥基和/或氨基取代，所述氨基和羥基選擇性地用氨基保護基或羥基保護基保護；R15為C1-6烷基或芐基，所述芐基選擇性地被1-3個鹵代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰基氨基、或C1-6烷基取代；R16為氫、C5-10雜芳基、C6-10芳基，所述雜芳基和芳基選擇性地被1-3個R7取代；p表示0-2；和m、n，和q表示0-1。
本發(fā)明的另一個方面涉及新型抗生素組合物在治療細菌感染中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述除非另外說明，在本文中使用定義如下的術(shù)語詳細描述本發(fā)明。
本發(fā)明的化合物可能具有不對稱中心、手性軸和手性面，和作為消旋物、消旋混合物、和作為單獨的非對映異構(gòu)體存在，所有可能的異構(gòu)體，包括光學(xué)異構(gòu)體，都被包括在本發(fā)明中。(參見E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，(John Wiley and Sons，New York 1994，特別是在1119-1190頁)。
當(dāng)任何變量(如芳基、雜環(huán)、R5、R6等)出現(xiàn)不止一次時，其在每種情況中的定義都獨立于其它每種情況。還允許取代基/或變量的組合，只要取代基/或變量的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。
除非另外限定，術(shù)語“烷基”是指包含1到15個碳原子的單價烷(烴)衍生的基團。其可為直鏈和支鏈的。優(yōu)選的烷基包括具有1到6個碳原子的低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。當(dāng)被取代時，烷基可被最多3個選自本文中定義的取代基在任何可利用的連接點取代。當(dāng)描述烷基被烷基取代時，其可與“支鏈烷基”互換地使用。
環(huán)烷基為包含3到15個碳原子、在碳原子之間沒有交替或共振雙鍵的烷基。其可包含1到4個稠和的環(huán)。優(yōu)選的環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。當(dāng)被取代時，環(huán)烷基可被最多3個本文中通過烷基的定義所定義的取代基取代。
烷酰基是指衍生自具有2到4個碳原子的脂族羧酸的基團。其例子為乙?；⒈；?、丁?；?。
術(shù)語“烷氧基”是指具有指定長度、為直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)并且如果長度上具有兩個或更多個碳原子則它們可包括雙鍵或三鍵的那些基團。這種烷氧基的例子為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基、烯丙氧基、丙炔氧基等。
是指如以下即將描述的芳基或雜芳基、雜環(huán)、Het、雜環(huán)基或雜環(huán)的。
芳基是指在各個環(huán)中有最多7個原子的任何穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個環(huán)為芳香性。這種芳基的例子包括苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫茚基、二氫茚酮基、聯(lián)苯基、1，2，3，4-四氫萘基、四氫萘酮基、芴酮基、菲基、蒽基、苊基等、和取代的苯基等。如定義的，芳基可同樣被取代。優(yōu)選的取代的芳基包括苯基和萘基。
除非另外指出，如本文中使用的術(shù)語雜環(huán)、雜芳基、Het、雜環(huán)基或雜環(huán)的表示穩(wěn)定的5到7元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)、或穩(wěn)定的8到11元雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其任何環(huán)可為飽和的或不飽和的，并且由碳原子和一到四個選自N、O和S的雜原子構(gòu)成，并且其中氮和硫雜原子可選擇性地被氧化，氮雜原子可選擇性地被季銨化(在這種情況中，通過平衡離子使其適當(dāng)?shù)仄胶?，并且包括其中任何上述定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠和的任何雙環(huán)基團。雜環(huán)可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子上連接。術(shù)語雜環(huán)或雜環(huán)的包括雜芳基部分。因此，“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”包括上述的雜芳基，及其二氫化和四氫化類似物。雜環(huán)、雜芳基、Het、或雜環(huán)的可被1到3個R7取代。這種雜環(huán)的單元(heterocyclicelements)的例子包括但不限于以下哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚烷基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基(pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶酮基、吡啶酮基、、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、咪唑并吡啶基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、萘吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫三唑基、二氫噻吩基、二氫噁唑基、二氫苯并噻吩基、二氫呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、1，2-二氮雜萘基、苯并吡唑基、苯并二氧雜環(huán)戊基和噁二唑基。雜芳基另外的例子由下式a、b、c和d說明 其中R16和R17獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、C2-4烷?；?、C1-6烷氧基；R18表示氫、C1-6烷基、C2-4烷?；?、C1-6烷氧羰基和氨基甲?；?。
術(shù)語“烯基”是指包含2到10個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基。優(yōu)選的烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和環(huán)己烯基。
術(shù)語“四價的氮”和“帶正電”是指四價的帶正電荷的氮原子(根據(jù)需要由本領(lǐng)域中已知的平衡離子平衡)，其包括例如四烷基銨(如四甲銨)、雜芳基鎓鹽(如N-甲基吡啶鎓鹽)、在生理學(xué)pH下被質(zhì)子化的堿性氮等中的帶正電荷的氮。因此，陽離子型基團包括帶正電荷的含氮基團，以及在生理學(xué)pH下被質(zhì)子化的堿性氮。
術(shù)語“雜原子”是指獨立地選擇的O、S或N。
術(shù)語“前藥”是指作為在給藥和吸收后通過某些代謝過程在體內(nèi)釋放藥物的藥物前體的化合物。示例性的前藥包括本發(fā)明的氨基化合物的酰胺如鏈烷酸(C1-6)的酰胺、芳基酸(如苯甲酸)和烷(C1-6)二羧酸的酰胺。
鹵素和“鹵代”是指溴、氯、氟和碘。
除非另外說明，當(dāng)基團表述為“被取代”時，其是指該基團在其上含1到3個取代基。
除非另外說明，當(dāng)官能團表述為“被保護”時，其是指該官能團處于被改變的形式，以避免在被保護位置發(fā)生不希望的副反應(yīng)。用于本發(fā)明化合物的適合的保護基基于本領(lǐng)域的技術(shù)水平可從本申請中意識到，并且可參考標準教科書如Greene，T.W.等人，Protective Groups inOrganic Synthesis，Wiley，New York(1991)。適合的保護基的例子包含在整個說明書中。
適合的羥基和氨基保護基的例子為三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、鄰硝基芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、烯丙基氧羰基等。適合的羧基保護基的例子為二苯甲基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、2-萘甲基、烯丙基、2-氯烯丙基、芐基、2，2，2-三氯乙基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、苯基、對甲氧基芐基、丙酮基、對甲氧基苯基、4-吡啶基甲基、叔丁基等。
本發(fā)明的含環(huán)丙基的噁唑烷酮化合物可直接使用或以其可藥用鹽和酯的形式使用，用于治療動物和人主體的細菌感染。術(shù)語“可藥用的酯、鹽或水合物”是指對藥物化學(xué)家來說顯而易見的本發(fā)明化合物的那些鹽、酯和水合物，即基本上無毒并且可能有利地影響所述化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)如適口性、吸收、分布、代謝和排泄的那些。選擇時同樣重要的、本質(zhì)上更實際的其它因素為原料成本、容易結(jié)晶、收率、穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性和得到的散裝藥物的流動性。順便提及，可從活性成分與可藥用載體組合而制備藥學(xué)組合物。因此，本發(fā)明還涉及使用新型的含環(huán)丙基的噁唑烷酮化合物作為活性成分治療細菌感染的藥學(xué)組合物和方法。
上述可藥用鹽還包括酸加成鹽。因此，當(dāng)式I的化合物為堿時，可從可藥用的無毒酸制備鹽，包括無機酸或有機酸。這種酸的鹽包括乙酸鹽、己二酸酯、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸草酸鹽(nitric oxalate)、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、磷酸鹽、泛酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoic)、硫酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽酯、和十一烷酸鹽。
當(dāng)本發(fā)明的化合物為酸時，適合的“可藥用鹽”是指從可藥用的無毒堿制備的鹽，包括無機堿和有機堿。衍生自無機堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、三價鐵、二價鐵、鋰、鎂、三價錳、二價錳、鉀、鋅、鈉等的鹽。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。衍生自可藥用的無毒無機堿的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺的鹽、取代的胺包括天然存在的取代的胺的鹽、環(huán)胺和堿性陽離子交換樹脂的鹽，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基亞乙基二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
可藥用酯為例如對于藥物化學(xué)家來說顯而易見的那些，包括在生理條件下水解的那些，如“生物不穩(wěn)定的酯”、新戊酰氧基甲酯、乙酰氧基甲酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、2，3-二氫茚基酯和甲氧基甲基酯等。
生物不穩(wěn)定的酯為可生物學(xué)水解的，并且可能是由于通過胃或腸粘膜良好的吸收、耐胃酸降解性和其它因素而適合于口服給藥。生物不穩(wěn)定的酯的例子包括化合物。
在R1和R2獨立地表示H、NR5R6、CN、OH、C(R)2OR14、NHC(＝X1)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NR10C(＝X1)R13或CR7R8R9，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的一個實施方案。
在R1a表示NR5R6、CN、OH、C(R2)OR14、NHC(＝X1)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NR10C(＝X1)R13或R7R8R9，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案。
當(dāng) 為苯基、吡啶、嘧啶、或哌啶，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案。
當(dāng) 為苯基、吡啶、嘧啶、或哌啶，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案。
當(dāng)R1和R2中的一個為H另一個為NR5R6，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案。
當(dāng)R1和R2中的一個為H另一個為CN，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案。
當(dāng)R1a為CN或NR5R6，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案。
當(dāng)R1和R2中的一個為H另一個為NR10C(＝X1)R13，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案。
當(dāng)X為 并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的一個實施方案。
當(dāng)X為 并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的一個實施方案。當(dāng)A為C，存在---并且Z＝(O)n，其中n＝0，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的一個子方案。當(dāng)A為N，---不存在和并且Z＝(O)n，其中n＝1，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的一個子方案。當(dāng)A為N，---不存在和Z＝H、OH或鹵素，其中n＝1，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個子方案。
當(dāng)R3為NR(C＝X1)R12、C5-10雜芳基、NH(CH2)0-4芳基、NH(CH2)0-4雜芳基，并且所有的其它變量如本文中所述時時實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案，所述芳基和雜芳基選擇性地被1-3個Ra取代。
當(dāng)R3為由 表示的C5-10雜芳基，其表示包含1到4個氮原子和至少一個雙鍵、并且通過任一個氮上的鍵連接的選擇性取代的芳香雜環(huán)基團時，實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案。示例性的基團為1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，5-三唑、四唑、吡唑、和咪唑，其任一個可包含1-3個選自R7的取代基。
當(dāng)R5和R6獨立地為i)H；ii)選擇性地被1-3個鹵素、CN、OH、C1-6烷氧基、氨基、羥氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基亞硫?；1-6烷基磺?；被酋；?、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6二烷基氨基磺?；?-嗎啉基磺?；?、苯基、吡啶、5-異噁唑基、亞乙二氧基、或乙炔基取代的C1-6烷基，所述苯基和吡啶選擇性地被1-3個鹵素、CN、OH、CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；iii)選擇性地被1-3個鹵素、OH、SH、C1-6烷氧基、萘氧基、苯氧基、氨基、C1-6酰基氨基、羥基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、苯基、吡啶、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6羥基酰氧基、C1-6烷基亞磺?；⑧彵蕉柞啺坊?、馬來酰亞胺基、琥珀酰亞胺基取代的C1-6?；?，所述苯氧基、苯基和吡啶選擇性地被1-3個鹵代、OH、CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6?；被F3或C1-6烷基取代；或iv)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、CF3、C1-6烷?；被駽1-6?；被〈谋郊柞；⑶宜械钠渌兞咳绫疚闹兴鰰r實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案。
當(dāng)X1表示O，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案。
當(dāng)結(jié)構(gòu)式為下式II時，實現(xiàn)了本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案
式II其中R1a、R4、R4a、和R3如本文中所述。
當(dāng)R1a為CN或NR5R6時，實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案。
當(dāng)結(jié)構(gòu)式為下式III時，實現(xiàn)了本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案 式III其中Z、R1、R2、Rx、R4、R4a、A和R3如本文中所述。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物為N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[5-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-2-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(二甲基氨基)甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(二甲基氨基)甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[2-(1-羥基甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[2-(1-羥基羰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(叔丁基氧羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑；1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑；1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑；1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑；
1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑；N-[5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮；5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮；5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮；5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮；5(R)-3-[4-[2-(1-t-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮；5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮；5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮；5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮；5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮；5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮；1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑；1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑；5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑；1-[5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑；1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑；N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；
N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)嘧啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺；1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑；1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑；1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體，或其可藥用鹽、水合物或前藥。
用于本發(fā)明制劑給藥的適當(dāng)?shù)闹黧w包括哺乳動物、靈長類動物、人和其它動物。當(dāng)對感染上易感細菌生物體的哺乳動物給藥組合物時通過體外抗菌活性預(yù)測其體內(nèi)活性。
使用標準的易感性試驗，測定本發(fā)明的組合物對MRSA和腸球菌感染有活性。
通過將本發(fā)明的化合物與可藥用載體組合將化合物配制為藥學(xué)組合物。這種載體的例子如下所述。
化合物可為粉末或結(jié)晶形式、在液體溶液中、或在懸浮液中。它們可通過多種方式給藥，主要感興趣的那些包括局部給藥、口服給藥、和通過注射(靜脈內(nèi)注射或肌內(nèi)注射)的非腸道給藥。
用于注射(優(yōu)選的給藥途徑)的組合物可制備為安瓿中的單元劑型、或在多劑量容器中?？勺⑸浣M合物可為例如懸浮液、溶液、或在油性或水性介質(zhì)中的乳劑形式，并且可能包含多種配制試劑。選擇性地，活性成分可為粉末(凍干的或非凍干的)形式，用于在與適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)如無菌水給藥時進行重建。在可注射的組合物中，載體典型地包括無菌水、鹽水或另一種可注射液體如用于肌肉注射的花生油。另外，可包括多種緩沖劑、防腐劑等。
局部給藥可配制在載體如疏水性或親水性基質(zhì)中以形成膏劑、霜劑、洗液；在水性、油性或醇性液體中以形成涂劑；或在干稀釋劑中以形成粉末。
口服組合物可為例如片劑、膠囊、口服懸浮液和口服溶液。口服組合物可使用載體如常規(guī)的配制試劑，并且可能包括緩釋性質(zhì)以及快速給藥形式。
給藥劑量在很大程度上取決于要治療主體的狀況和大小、給藥途徑和頻率、病原體對所選的特定化合物的敏感性、感染的毒力、和其它因素。然而，這些事情留給醫(yī)生根據(jù)抗菌領(lǐng)域中眾所周知的治療原則進行常規(guī)判斷。除了感染的性質(zhì)和要治療個體特有的特性之外，影響精確給藥方案的另一個因素是化合物的分子量。
用于對人給藥的本發(fā)明的新型抗生素組合物的每單位劑量，無論液體或固體，包括約0.01％到高達99％的本文所述的含環(huán)丙基的噁唑烷酮化合物，其優(yōu)選的范圍為約10-60％；和約1％到約99.99％的一種或多種其它抗生素，如在本文所述的那些，優(yōu)選約40％到約90％。組合物通常包含約125mg到約3.0g的本文所述的含環(huán)丙基的噁唑烷酮化合物；然而，通常優(yōu)選使用約250mg到1000mg的劑量；和約200mg到約5g的另一種本文所述的抗生素，優(yōu)選約250mg到約1000mg。在非腸道給藥中，單位劑型可典型地包括在無菌水溶液中的純化合物或設(shè)計用于溶液的可溶性粉劑形式，其可以調(diào)節(jié)為中性的pH和等滲的。
本文中所述的本發(fā)明還包括治療需要這種治療的哺乳動物的細菌感染的方法，其包括對所述哺乳動物給藥有效治療所述感染的量的要求保護的組合物。
已知噁唑烷酮時常引起副作用如鐵粒幼紅細胞性貧血、外周感覺神經(jīng)病、視神經(jīng)病、癲癇發(fā)作、血小板減少、唇損害、脂溢性皮炎、亞增生性貧血(hypo-regenerative anemia)、巨幼紅細胞性貧血或正常紅細胞性貧血。本發(fā)明的化合物可與有效量的一種或多種維生素組合，以防止或減少患者中與噁唑烷酮相關(guān)的副作用發(fā)生?？山M合使用的維生素為維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸。維生素可作為單獨組合物與噁唑烷酮給藥，或維生素和噁唑烷酮可存在于同一組合物中。
因此，本發(fā)明的另一個方面為通過對有需要的患者給藥有效量的結(jié)構(gòu)式I的噁唑烷酮和有效量的一種或多種維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸以治療或防止與噁唑烷酮相關(guān)的副作用的方法。
本發(fā)明的另一個方面涉及對有需要的患者給藥有效量的維生素B2以治療或預(yù)防與噁唑烷酮相關(guān)的正常紅細胞性貧血或外周感覺神經(jīng)病的方法。
本發(fā)明的另一個方面涉及對有需要的患者給藥有效量的維生素B6以治療或預(yù)防與噁唑烷酮相關(guān)的鐵粒幼紅細胞性貧血、外周感覺神經(jīng)病、視神經(jīng)病、癲癇發(fā)作、血小板減少、唇損害、和脂溢性皮炎的方法。
本發(fā)明的另一個方面涉及對有需要的患者給藥有效量的維生素B12和葉酸以治療或預(yù)防與噁唑烷酮相關(guān)的亞增生性貧血、巨幼紅細胞性貧血的方法。
本發(fā)明的另一個方面涉及通過對有需要的患者給藥有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物和有效量的選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組中的一種或多種以治療或預(yù)防細菌感染的方法。
要求保護的組合物的優(yōu)選給藥方法包括配制為使得單元劑型包括治療有效量的每種活性成分或其一定約數(shù)的口服給藥和非腸道給藥如靜脈內(nèi)(i.v.)輸注、靜脈內(nèi)小丸劑(bolus)和肌內(nèi)(i.m.)注射。
對于成人，優(yōu)選每天給藥一到四次的約5-50mg/kg體重，優(yōu)選每人約250mg到約1000mg的含環(huán)丙基的噁唑烷酮抗菌化合物和每人約250mg到約1000的另一種抗生素。更具體地，對于中度感染，推薦每天兩次或三次的約250mg含環(huán)丙基的噁唑烷酮抗菌化合物和每天兩次或三次的約250mg的另一種抗生素。對于高度敏感的革蘭氏陽性生物體的中度感染，推薦每天三次或四次每劑量為約500mg的含環(huán)丙基的噁唑烷酮和另一種抗生素。對于對抗生素的敏感性達到上限的生物體的嚴重的、危急生命的感染，可推薦各劑量為約500-2000mg的含環(huán)丙基的噁唑烷酮和另一種抗生素，每天給藥三次到四次。
對于兒童，優(yōu)選約5-25mg/kg體重的劑量，每天給藥2、3或4次，典型地推薦10mg/kg的劑量。
參考以下非限制性實施例進一步描述本發(fā)明。
實施例1
N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺將N-[5(S)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷(borolyl))苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(400mg)、5-溴-2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(248mg)和四(三苯膦)鈀(O)(128mg)的混合物在二氧雜環(huán)己烷(10mL)和2M碳酸鈉溶液(2.78mL)中在80℃加熱2小時。混合物的急驟層析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(298mg)。
MS(EI+)m/z376(M+)。
HRMS(EI+)C21H20N4O3(M+)，計算值376.1535；實測值376.1533。
實施例2 N-[5(S)-3-[4-[5-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-2-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。
以與實施例1同樣的方式從N-[5(S)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(400mg)和2-溴-5-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(248mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-(5-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(266mg)。
MS(EI+)m/z376(M+)。
HRMS(EI+)C21H20N4O3(M+)計算值376.1535；實測值376.1533。
實施例3
N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例1同樣的方式從N-[5(S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(400mg)和5-溴-2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(236mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(278mg)。
MS(E)m/z394(M+)。
HRMS(EI+)C21H19FN4O3(M+)計算值394.1441；實測值394.1412。
實施例4 N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例1同樣的方式從N-[5(S)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(575mg)和5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(500mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(398mg)。
MS(FAB+)m/z467(MH+)。
HRMS(FAB+)C25H31N4O5(MH+)計算值467.2294；實測值467.2292。
實施例5 N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺向N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(370mg)在二氯甲烷(10mL)中的懸浮液中加入三氟乙酸(5mL)，在室溫下攪拌混合物1小時，然后真空濃縮。殘余物用5％鹽酸稀釋并用二氯甲烷洗。通過加入碳酸鉀調(diào)節(jié)水溶液到pH10，用二氯甲烷-甲醇(7∶1)萃取得到的混合物。將有機萃取液真空濃縮。殘余物的急驟層析(NH二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(283mg)。
MS(EI+)m/z366(M+)。
HRMS(EI+)C20H22N4O3(M+)計算值366.1692；實測值366.1683。
實施例6
N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例1同樣的方式從N-[5(S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(540mg)和5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(447mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(592mg)。
MS(FAB+)m/z485(MH+)。
HRMS(FAB+)C25H30FN4O5(MH+)計算值485.2200；實測值485.2209。
實施例7 N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例5同樣的方式從N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(50.0mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(30.2mg)。
MS(EI+)m/z384(M+)。
HRMS(EI+)C20H21FN4O3(M+)計算值384.1598；實測值384.1603。
實施例8 N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(二甲基氨基)甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例1同樣的方式從N-[5(S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(575mg)和5-溴-2-(1-(二甲基氨基)甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(337mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-(2-(1-二甲基氨基)甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(223mg)。
MS(EI+)m/z426(M+)HRMS(EI+)C23H27FN4O3(M+)計算值426.2067；實測值426.2074。
實施例9 N-[5(S)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例1同樣的方式從N-[5(S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(507mg)和5-溴-2-(1-叔丁氧基羰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(400mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(384mg)。
MS(EI+)m/z469(M+)HRMS(EI+)C25H28FN3O5(M+)計算值469.2013；實測值469.1968。
實施例10 N-[5(S)-3-[4-[2-(1-羥基甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例1同樣的方式從N-[5(S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(200mg)和5-溴-2-(1-羥基甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(121mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[2-(1-羥基甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(161mg)。
MS(EI+)m/z399(M+)HRMS(EI+)C21H22FN3O4(M+)計算值399.1594；實測值399.1628。
實施例11
N-[5(S)-3-[4-[2-(1-羥基羰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽將N-[5(S)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(54.8mg)和氯化氫的二氧雜環(huán)己烷溶液(4M，1mL)在室溫下攪拌4小時，然后真空濃縮。用氯仿處理殘余物得到N-[5(S)-3-[4-[2-(1-羥基羰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(49.0mg)。
MS(FAB+)m/z414(MH+)(為游離堿)HRMS(FAB+)C21H21FN3O5(MH+)計算值414.1465；實測值414.1512。
實施例12 N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺在80℃下攪拌5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(500mg)、雙(頻哪醇基)二硼(446mg)、2-乙基己酸鉀(437mg)和[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(130mg)在二氧雜環(huán)己烷(15mL)中的混合物1.5小時。向該溶液中加入N-[5(S)-3-[3，5-二氟-4-(三氟甲磺酰基)氧基苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(601mg)、四(三苯膦)鈀(O)(166mg)和2M碳酸鈉溶液(2.2mL)，混合物在80℃攪拌1.5小時?；旌衔锏募斌E層析(NH二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(398mg)。
MS(FAB+)m/z503(MH+)。
HRMS(FAB+)C25H29F2N4O5(MH+)計算值503.2106；實測值503.2085。
實施例13 N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例5同樣的方式從N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(398mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(269mg)。
MS(EI+)m/z402(M+)HRMS(EI+)C20H20F2N4O3(M+)計算值402.1503；實測值402.1509。
實施例14
N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺在0℃下向N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(39.4mg)在甲醇(1mL)中的懸浮液中加入六水合二氯化鈷(47.6mg)和硼氫化鈉(37.8mg)，在相同的溫度下攪拌混合物1小時。通過加入1N鹽酸調(diào)節(jié)混合物pH2，得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過加入濃氫氧化銨溶液調(diào)節(jié)混合物pH10，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(NH二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(25.9mg)。
MS(EI+)m/z398(M+)HRMS(EI+)C21H23FN4O3(M+)計算值398.1754；實測值398.1789。
實施例15 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑向1-[5(R)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(10.5mg)、5-溴-2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶(10.0mg)、碳酸銫(36.8mg)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(6.46mg)在二氧雜環(huán)己烷(1mL)和水(0.1mL)的混合物中加入三(叔丁基)膦(2.86mg)，將混合物在70℃攪拌20分鐘。混合物的急驟層析(二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇＝6∶1)得到1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(12.6mg)。
MS(FAB+)m/z518(MH+)。
HRMS(FAB+)C27H32N7O4(MH+)計算值518.2516；實測值518.2505。
實施例16 1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑以與實施例1和5同樣的方式從1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(372mg)和5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(300mg)制備標題化合物1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(261mg)。
MS(EI+)m/z394(M+)HRMS(EI+)C20H19FN6O2(M+)計算值394.1554；實測值394.1588。
實施例17 1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑以與實施例1和5同樣的方式從1-[5(R)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(591mg)和5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(500mg)制備標題化合物1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(231mg)。
MS(EI+)m/z376(M+)HRMS(EI+)C20H20N6O2(M)計算值376.1648；實測值376.1662。
實施例18 1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑?qū)?-[5(R)-3-(4-碘代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(400mg)、2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-硼酸(264mg)和四(三苯膦)鈀(0)(125mg)在二氧雜環(huán)己烷(15mL)和2M碳酸鈉溶液(2.7mL)中的混合物在80℃攪拌2小時?；旌衔锏募斌E層析(二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)得到1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(252mg)。
MS(EI+)m/z386(M+)。
HRMS(EI+)C21H18N6O2(M+)計算值386.1491；實測值386.1469。
實施例19 1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑以與實施例18同樣的方式從1-[5(R)-3-(3-氟-4-碘代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(400mg)和2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-硼酸(252mg)制備標題化合物1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(235mg)。
MS(EI+)m/z404(M+)HRMS(EI+)C21H27FN6O2(M+)計算值404.1397；實測值404.1379。
實施例20
N-[5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例18同樣的方式從N-[5(S)-3-[3，5-二氟-4-(三氟甲磺?；?氧苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(418mg)和2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-硼酸(244mg)制備標題化合物N-[5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(270mg)。
MS(EI+)m/z412(M+)。
HRMS(EI+)C21H18F2N4O3(M+)計算值412.1347；實測值412.1339。
實施例21 5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮步驟1.
5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]噁唑烷-2-酮以與實施例18同樣的方式從5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-3-(4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮(1.70g)制備標題化合物5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]噁唑烷-2-酮(1.10g)。
MS(FAB+)m/z450(MH+)。
HRMS(FAB+)C25HN32O3Si(MH+)計算值450.2213；實測值450.2214。
步驟2.
5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮以與實施例28同樣的方式從5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]噁唑烷-2-酮(116mg)制備標題化合物5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(85.1mg)。
MS(EI+)m/z335(M+)。
HRMS(EI+)C19H17N3O3(M+)計算值335.1270；實測值335.1286。
步驟3.
5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮。
向5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(50mg)、3-羥基異噁唑(16.5mg)和三苯膦(58.7mg)在四氫呋喃(1.5mL)中的混合物中加入偶氮二羧酸二異丙基酯(39.2mg)，混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，乙酯∶甲醇＝9∶1)得到5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮(56.0mg)。
MS(EI+)m/z402(M+)
HRMS(EI+)C22H18N4O4(M+)計算值402.1328；實測值402.1296。
實施例22 5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮向5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(70.0mg)、3-N-(叔丁氧基羰基)氨基異噁唑(46.1mg)、和四甲基偶氮二甲酰胺(53.9mg)在甲苯(2mL)中的懸浮液加入三丁基膦(63.3mg)，并將混合物在50℃加熱2小時。混合物的急驟層析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮(101mg)。
MS(EI+)m/z501(M+)HRMS(EI+)C27H27N5O5(M+)計算值501.2012；實測值501.2005。
實施例23
5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮以與實施例5同樣的方式從5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮(491mg)制備標題化合物5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮(322mg)。
MS(EI+)m/z401(M+)HRMS(EI+)C22H19N5O3(M+)計算值401.1488；實測值401.1515。
實施例24 5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮步驟1.
5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基噁唑烷-2-酮以與實施例1同樣的方式從5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]噁唑烷-2-酮(84.8mg)和5-溴-2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(58.8mg)制備標題化合物5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基噁唑烷-2-酮(76.0mg)。
MS(EI+)m/z557(M+)HRMS(EI+)C29H40FN3O5Si(M+)計算值557.2721；實測值557.2724。
步驟2.
5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮以與實施例28同樣的方式從5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基噁唑烷-2-酮(1.32g)制備標題化合物5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(740mg)。
MS(FAB+)m/z444(MH+)HRMS(FAB+)C23H27FN3O5(MH+)計算值444.1935；實測值444.1928。
步驟3.
5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮以與實施例22同樣的方式從5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(400mg)和3-N-(叔丁氧基羰基)氨基異噁唑(203mg)制備標題化合物5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮(554mg)。
MS(FAB+)m/z610(MH+)HRMS(FAB+)C31H37FN5O7(MH+)計算值610.2677；實測值610.2674。
實施例25 5(R)-3-[4-[2-(1-t-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮以與實施例5同樣的方式從5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮(554mg)制備標題化合物5(R)-3-[4-[2-(1-t-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮(224mg)。
MS(EI+)m/z409(M+)HRMS(EI+)C21H20FN5O3(M+)計算值409.1550；實測值409.1565。
實施例26 5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮以與實施例21同樣的方式從5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(290mg)和3-羥基異噁唑(72.3mg)制備標題化合物5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮(335mg)。
MS(EI+)m/z510(M+)HRMS(EI+)C26H27FN4O6(M+)計算值510.1915；實測值510.1925。
實施例27 5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮以與實施例5同樣的方式從5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮(335mg)制備標題化合物5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮(115mg)。
MS(EI+)m/z410(M+)HRMS(EI+)C21H19FN4O4(M+)計算值410.1390；實測值410.1379。
實施例28
5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮步驟1.
5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]噁唑烷-2-酮以與實施例1同樣的方式從5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]噁唑烷-2-酮(60.8mg)和5-溴-2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(30.0mg)制備標題化合物5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]噁唑烷-2-酮(59.4mg)。
MS(EI+)m/z467(M+).
HRMS(EI+)C25H30FN3O3Si(M+)計算值467.2040；實測值467.2047。
步驟2.
5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮在室溫下向5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]噁唑烷-2-酮(54.6mg)在四氫呋喃(2mL)加入四丁氟化銨的四氫呋喃溶液(1M的溶液，0.14mL)，在相同的溫度下攪拌混合物2.5小時。將混合物用飽和氯化銨溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(13mg)。
MS(EI+)m/z353(M+)HRMS(EI+)C19H16FN3O3(M+)計算值353.1176；實測值353.1197。
步驟3.
5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮以與實施例22同樣的方式從5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(50.0mg)和3-N-(叔丁氧基羰基)氨基異噁唑(31.3mg)制備標題化合物5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮(67.5mg)。
MS(EI+)m/z519(M+)HRMS(EI+)C27H26FN5O5(M+)計算值519.1918；實測值519.1938。
實施例29 5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮以與實施例5同樣的方式從5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮(64.2mg)制備標題化合物5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮(49.8mg)。
MS(EI+)m/z419(M+)HRMS(E)C22H18FN5O3(M+)計算值419.1394；實測值419.1421。
實施例30 5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮以與實施例21同樣的方式從5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(13.0mg)和3-羥基異噁唑(4.1mg)制備標題化合物5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮(13.6mg)。
MS(EI+)m/z420(M+)HRMS(EI+)C22H17FN4O4(M+)計算值420.1234；實測值420.1261。
實施例31
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑?qū)?-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(457mg)、5-溴-2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶(400mg)和四(三苯膦)鈀(O)(196mg)在甲苯(5.65mL)、乙醇(5.65mL)、水(2.83mL)和2M碳酸鈉溶液(2.82mL)中的混合物在80℃加熱3小時。混合物用二氯甲烷萃取。有機萃取液用水和鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(NH二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)得到1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(390mg)。
MS(FAB+)m/z536(MH+)HRMS(FAB+)C27H31FN7O4(MH+)計算值536.2422；實測值536.2435。
實施例32
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑以與實施例5同樣的方式從1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(19.5mg)制備標題化合物1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(10.3mg)。
MS(FAB+)m/z436(MH+)HRMS(FAB+)C22H23FN7O2(MH+)計算值436.1897；實測值436.1919。
實施例33 5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺.
以與實施例31同樣的方式從N-[5(R)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(9.00mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶(8.00mg)制備標題化合物5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(7.00mg)。
MS(EI+)m/z507(M+)HRMS(EI+)C27H33N5O5(M+)計算值507.2482；實測值507.2475。
實施例34 5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。
以與實施例5同樣的方式從5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(90.0mg)制備標題化合物5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(40.0mg)。
MS(EI+)m/z407(M+)HRMS(EI+)C22H25N5O3(M+)計算值407.1957；實測值407.1937。
實施例35
5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例同樣的方式31標題化合物從N-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(56.7mg)，5-溴-2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶(50.0mg)制備5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(50.3mg)。
MS(EI+)m/z525(M+)HRMS(EI+)C27H32FN5O5(M+)計算值525.2387；實測值525.2408。
實施例36 5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺.
以與實施例5同樣的方式從5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(50.0mg)制備標題化合物5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(25.0mg)。
MS(FAB+)m/z426(MH+)HRMS(FAB+)C22H25FN5O3(MH+)計算值426.1941；實測值426.1965。
實施例37 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑.
以與實施例5同樣的方式從1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(19.5mg)制備標題化合物1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(10.3mg)。
MS(FAB+)m/z418(MH+)HRMS(FAB+)C22H24N7O2(MH+)計算值418.1991；實測值418.1994。
實施例38
1-[5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑.
以與實施例1同樣的方式從1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑(570mg)和5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(444mg)制備標題化合物1-[5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑(465mg)。
MS(EI+)m/z508(M+)HRMS(EI+)C26H29FN6O4(M+)計算值508.2234；實測值508.2272。
實施例39 1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑.
以與實施例5同樣的方式從1-[5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑(365mg)制備標題化合物1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑(210mg)。
MS(EI+)m/z408(M+).
HRMS(EI+)C21H21FN6O2(M+)計算值408.1710；實測值408.1690。
實施例40 N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺.
以與實施例1同樣的方式從N-[5(S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(570mg)和4-溴-1-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)苯(471mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(592mg)。
MS(FAB+)m/z484(MH+)HRMS(FAB+)C26H31FN3O5(MH+)計算值484.2248；實測值484.2259。
實施例41
N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例5同樣的方式從N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(580mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(345mg)。
MS(EI+)m/z383(M+)HRMS(EI+)C21H22FN3O3(M+)計算值383.1645；實測值383.1631。
實施例42 N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。
以與實施例1同樣的方式從N-[5(S)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(450mg)和4-溴-1-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)苯(390mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(459mg)。
MS(FAB+)m/z466(MH+)HRMS(FAB+)C26H32N3O5(MH+)計算值466.2342；實測值466.2363。
實施例43 N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺.
以與實施例5同樣的方式從N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(420mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(234mg)。
MS(FAB+)m/z366(MH+)HRMS(FAB+)C21H24N3O3(MH+)計算值366.1818；實測值366.1809。
實施例44
N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例1同樣的方式從N-[5(S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(570mg)和4-溴-1-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)-2-氟苯(499mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(5叔丁基氧羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(448mg)。
MS(FAB+)m/z502(MH+)HRMS(FAB+)C26H30F2N3O5(MH+)計算值502.2154；實測值502.2113。
實施例45 N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例5同樣的方式從N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(442mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(296mg)MS(FAB+)m/z402(MH+)HRMS(FAB+)C21H22F2N3O3(MH+)計算值402.1629；實測值402.1599。
實施例46
N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例1同樣的方式從N-[5(S)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(500mg)和4-溴-1-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)-2-氟苯(458mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(453mg)。
MS(EI+)m/z483(M+)HRMS(EI+)C26H30FN3O5(M+)計算值483.2169；實測值483.2151。
實施例47 N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例5同樣的方式從N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(420mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(283mg)。
MS(FAB+)m/z384(MH+)。
HRMS(FAB+)C21H23FN3O3(MH+)計算值384.1723；實測值384.1728。
實施例48 N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例1和實施例5同樣的方式從N-[5(S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(411mg)和5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟吡啶(360mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(311mg)。
MS(FAB+)m/z403(MH+)HRMS(FAB+)C20H21F2N4O3(MH+)計算值403.1582；實測值403.1605。
實施例49
N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例12同樣的方式從N-[5(S)-3-[3，5-二氟-4-(三氟甲磺酰基)氧基苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(121mg)和4-溴-1-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)苯(100mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(57.2mg)。
MS(FAB+)m/z402(MH+)HRMS(FAB+)C21H22F2N3O3(MH+)計算值402.1629；實測值402.1625。
實施例50 N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)嘧啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例1和實施例5同樣的方式從N-[5(S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(27.0mg)和5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)嘧啶(22.4mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)嘧啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(19.0mg)。
MS(FAB+)m/z386(MH+)HRMS(FAB+)C19H21FN5O3(MH+)計算值386.1628；實測值386.1668。
實施例51 1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑以與實施例12和實施例5同樣的方式從1-[5(R)-3-(3，5-二氟-4-碘代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑(500mg)和5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(447mg)制備標題化合物1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑(253mg)。
MS(EI+)m/z426(M+)HRMS(EI+)C21H20F2N6O2(M+)計算值426.1616；實測值426.1646。
實施例52
1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑以與實施例12和實施例5同樣的方式從1-[5(R)-3-(3，5-二氟-4-碘代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑(500mg)和5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟吡啶(434mg)制備標題化合物1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑(298mg)。
MS(EI+)m/z444(M+)HRMS(EI+)C21H19F3N6O2(M+)計算值444.1522；實測值444.1534。
實施例53 1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑以與實施例12和實施例5同樣的方式從1-[5(R)-3-(3，5-二氟-4-碘代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(460mg)和5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(426mg)制備標題化合物1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(252mg)。
MS(EI+)m/z412(M+)HRMS(EI+)C20H18F2N6O2(M+)計算值412.1459；實測值412.1488。
參考例1N-[5(S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺將N-[5(S)-3-(3-氟-4-碘代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(2.00g)、雙(頻哪醇基)二硼(1.61g)、乙酸鉀(1.56g)和[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(432mg)在二甲基亞砜(50mL)中的混合物在80℃加熱1小時。混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，乙酸乙酯∶丙酮＝9∶1)得到N-[5(S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(889mg)。
MS(EI+)m/z378(M+).
HRMS(EI+)C18H24BFN2O5(M+)計算值378.1762；實測值378.1779。
參考例2N-[5(S)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與參考例1同樣的方式從N-[5(S)-3-(4-碘代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(108mg)和雙(頻哪醇基)二硼(855mg)制備標題化合物N-[5(S)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(92.5mg)。
MS(EI+)m/z360(M+)。
HRMS(EI+)C18H25BN2O5(M+)計算值360.1857；實測值360.1875。
參考例31-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑以與參考例1同樣的方式從1-[5(R)-3-(3-氟-4-碘代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(2.69g)和雙(頻哪醇基)二硼(1.86g)制備標題化合物1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(1.53g)。
MS(EI+)m/z388(M+)HRMS(EI+)C18H22BFN4O4(M+)計算值388.1718；實測值388.1752。
參考例41-[5(R)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑以與參考例1同樣的方式從1-[5(R)-3-(4-碘代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(200mg)和雙(頻哪醇基)二硼(151mg)制備標題化合物1-[5(R)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(147mg)。
MS(EI+)m/z370(M+)HRMS(EI+)C18H23BN4O4(M+)計算值370.1812；實測值370.1814。
參考例55(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-3-(3-氟-4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮在0℃下向5(R)-3-(3-氟-4-碘代苯基)-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(3.00g)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入咪唑(1.33g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.48g)，混合物在室溫下攪拌2小時?；旌衔镉盟?、2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-3-(3-氟-4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮(3.66g)。
MS(EI+)m/z451(M+)。
HRMS(EI+)C16H23FINO3Si(M+)計算值451.0476；實測值451.0511。
參考例65(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]噁唑烷-2-酮以與參考例1同樣的方式從5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-3-(3-氟-4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮(100mg)和雙(頻哪醇基)二硼(67.0mg)制備標題化合物5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]噁唑烷-2-酮(64.4mg)。
MS(CI+)m/z452(MH+)HRMS(CI+)C22H36BFNO5Si(MH+)計算值452.2440；實測值452.2394。
參考例73，5-二氟-4-(甲氧基甲基)氧基硝基苯。
在0℃下向2，6-二氟-4-硝基苯酚(35.0g)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(50.2mL)和甲氧基甲基氯(17.5mL)，混合物在室溫下攪拌2小時?；旌衔镉盟?％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)氧基硝基苯(35.2g)。
1H NMR(CDCl3)δ3.59(d，J＝1.5Hz，3H)，5.30(s，2H)，7.83-7.91(m，2H)。
參考例84-芐氧羰基氨基-2，6-二氟-1-(甲氧基甲基)氧基苯將3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)氧基硝基苯(35.0g)和鈀催化劑(10％，在炭上，3.00g)在甲醇(250mL)中的懸浮液在室溫下在1atm下氫化2小時。在過濾催化劑之后，真空濃縮濾液，得到4-氨基-2，6-二氟-1-(甲氧基甲基)氧基苯。其不經(jīng)純化用于下一步。在0℃下向如此得到的粗的4-氨基-2，6-二氟-1-(甲氧基甲基)氧基苯在四氫呋喃(500mL)中的溶液中連續(xù)地加入碳酸氫鈉(17.4g)、水(100mL)和氯代甲酸芐酯(30.0g)，并在室溫下攪拌混合物15分鐘。混合物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)得到4-芐氧羰基氨基-2，6-二氟-1-(甲氧基甲基)氧基苯(49.10g)。
MS(EI+)m/z323(M+)HRMS(EI+)C16H15F2NO4(M+)計算值323.0969；實測值323.0963。
參考例95(R)-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)氧基苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮在-78℃下向4-芐氧羰基氨基-2，6-二氟-1-(甲氧基甲基)氧基苯(46.3g)的無水四氫呋喃(400mL)中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，90.0mL)并在相同的溫度下攪拌混合物30分鐘。在-78℃下向混合物加入(R)-丁酸縮水甘油酯(20.3mL)并使混合物在室溫下靜置3小時。在加入氯化銨水溶液猝滅反應(yīng)之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮。向殘余物的甲醇(300mL)溶液中加入碳酸鉀(20.0g)，混合物在室溫下攪拌30分鐘然后真空濃縮。在用水稀釋殘余物之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)得到5(R)-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)氧基苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(36.1g)。
MS(EI+)m/z289(M+)HRMS(EI+)C12H13F2NO5(M+)計算值289.0762；實測值289.0743。
參考例10N-[5(S)-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)氧基苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基乙酰胺在0℃下向5(R)-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)氧基苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(5.00g)的二氯甲烷(20mL)溶液中連續(xù)地加入三乙胺(4.82mL)和甲磺酰氯(2.53mL)并在相同的溫度下攪拌混合物1小時?；旌衔镉盟矗瑹o水硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮，得到5(R)-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)氧基苯基]-5-甲磺?；趸谆鶉f唑烷-2-酮。其不經(jīng)進一步純化用于下一步。將如此得到的粗的5(R)-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)氧基苯基]-5-甲磺?；趸谆鶉f唑烷-2-酮和疊氮化鈉(3.93g)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在60℃加熱8小時，然后真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗。有機萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮，得到5(R)-疊氮基甲基-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)氧基苯基]噁唑烷-2-酮(5.43g)。其不經(jīng)純化用于下一步。將5(R)-疊氮基甲基-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)氧基苯基]噁唑烷-2-酮(3.53g)和林德拉(Lindlar)催化劑(5％鈀-CaCO3，用鉛使其部分中毒，700mg)在甲醇(110mL)中的懸浮液在室溫下在1atm下氫化6小時。在過濾催化劑之后，濾液真空濃縮。在室溫下向殘余物的四氫呋喃(15mL)溶液中加入三乙胺(6.30mL)和乙酸酐(2.10mL)并在相同溫度下攪拌混合物2小時。在通過加入飽和碳酸氫鈉溶液猝滅反應(yīng)之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，乙酸乙酯)得到N-[5(S)-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)氧基苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(3.45g)。
MS(EI+)m/z330(M+).
HRMS(EI+)C14H16F2N2O5(M+)計算值330.1027；實測值330.1001。
參考例11N-[5(S)-3-(3，5-二氟-4-羥基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺向N-[5(S)-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)氧基苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(200mg)的甲醇(5mL)溶液中加入濃鹽酸(0.50mL)，混合物在室溫下攪拌1天然后真空濃縮。用水處理殘余物，得到N-[5(S)-3-(3，5-二氟-4-羥基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(144mg)。
MS(EI+)m/z286(M+)。
HRMS(EI+)C12H12F2N2O4(M+):計算值286.0765；實測值286.0747。
參考例12N-[5(S)-3-[3，5-二氟-4-(三氟甲磺酰基)氧基苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺在0℃下向N-[5(S)-3-(3，5-二氟-4-羥基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(2.70g)的吡啶(15mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(2.38mL)，在室溫下攪拌混合物12小時。在用水稀釋混合物之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用5％鹽酸和鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)得到N-[5(S)-3-[3，5-二氟-4-(三氟甲磺?；?氧基苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(3.48g)。
MS(EI+)m/z418(M+)。
HRMS(EI+)C13H11F5N2O6S(M+)計算值418.0258；實測值418.0210。
參考例131-(5-溴吡啶-2-基)-1-環(huán)丙烷甲腈將5-溴-2-氰基甲基吡啶(6.00g)、三乙基芐基氯化銨(6.94g)、1，2-二溴乙烷(3.94mL)和50％氫氧化鈉溶液(150mL)的混合物在80℃攪拌1小時。在用水稀釋混合物之后，通過過濾收集得到的沉淀物。沉淀物分急驟層析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)得到1-(5-溴吡啶-2-基)-1-環(huán)丙烷甲腈(6.21g)。
MS(CI+)m/z223(MH+).
HRMS(CI+)C9H8BrN2(MH+)計算值222.9871；實測值222.9853。
參考例141-(5-溴吡啶-2-基)-1-環(huán)丙烷羧酸將1-(5-溴吡啶-2-基)-1-環(huán)丙烷甲腈(3.00g)的乙醇(60mL)溶液和25％氫氧化鈉溶液(20mL)加熱回流10小時并真空濃縮。在用水稀釋殘余物之后，通過加入5％鹽酸調(diào)節(jié)混合物pH3并用氯仿萃取。有機萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮得到1-(5-溴吡啶-2-基)-1-環(huán)丙烷羧酸(3.19g)。
MS(CI+)m/z242(MH+)HRMS(CI+)C9H9BrNO2(MH+)計算值241.9817；實測值241.9849。
參考例151-(5-溴吡啶-2-基)-1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷在室溫下向1-(5-溴吡啶-2-基)-1-環(huán)丙烷羧酸(1.20g)的二氯甲烷(24mL)溶液中加入三乙胺(1.04mL)和二苯膦疊氮化物(1.60mL)，混合物在相同的溫度下攪拌1小時，然后真空濃縮。在用甲苯稀釋殘余物之后，混合物用水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮。將殘余物的二甲苯(40mL)溶液在120℃攪拌2小時。在向混合物加入叔丁醇(5mL)之后，混合物在140℃攪拌16小時，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，己烷∶乙醚＝2∶1)得到1-(5-溴吡啶-2-基)-1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷(1.40g)。
MS(FAB+)m/z313(MH+).
HRMS(FAB+)C13H28BrN2O2(MH+)計算值313.0552；實測值313.0569。
參考例161-(5-溴吡啶-2-基)-1-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯在室溫下向1-(5-溴吡啶-2-基)-1-環(huán)丙烷羧酸(2.00g)的叔丁醇(40mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(2.71g)在叔丁醇(20mL)和4-(二甲基氨基)吡啶(505mg)中的溶液，混合物在相同的溫度下攪拌6小時，真空濃縮。在用10％碳酸鉀溶液稀釋殘余物之后，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到1-(5-溴吡啶-2-基)-1-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(1.38g)。
MS(EI+)m/z297(M+)HRMS(EI+)C13H16BrNO2(M+)計算值297.0364；實測值297.0329。
參考例175-溴-2-(1-羥基甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶在0℃下向1-(5-溴吡啶-2-基)-1-環(huán)丙烷羧酸(150mg)的四氫呋喃(4mL)溶液中加入三乙胺(104μL)和氯代甲酸乙酯(65.0μL)，混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘。在0℃下向得到的混合物中加入硼氫化鈉(234mg)的水(3mL)溶液，在室溫下攪拌混合物30分鐘。在通過加入1N鹽酸猝滅反應(yīng)之后，通過加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)混合物pH8并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)得到5-溴-2-(1-羥基甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(131mg)。
MS(CI+)m/z228(MH+).
HRMS(CI+)C9H21BrNO(MH+)計算值228.0024；實測值228.0020。
參考例185-溴-2-(1-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶在0℃下向5-溴-2-(1-羥基甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(100mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(91.7μL)和甲磺酰氯(40.7μL)，混合物在相同的溫度下攪拌1小時?；旌衔镉帽?，無水硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮。在室溫下將殘余物的四氫呋喃(2mL)溶液加入到二甲基胺的四氫呋喃溶液中(2M，2.2mL)，混合物在60℃攪拌12小時，然后真空濃縮。在用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋殘余物之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(NH二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到5-溴-2-(1-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶(85.9mg)。
MS(EI+)m/z254(M+)HRMS(EI+)C11H15BrN2(M+)計算值254.0419；實測值254.0435。
參考例191-(2-溴吡啶-5-基)-1-環(huán)丙烷甲腈以與參考例13同樣的方式從2-溴-5-氰基甲基吡啶(2.62g)制備標題化合物1-(2-溴吡啶-5-基)-1-環(huán)丙烷甲腈(2.19g)。
MS(EI+)m/z223(M+)HRMS(EI+)C9H7BrN2(M+)計算值222.9793；實測值222.9794。
參考例202-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-硼酸在-78℃下向1-(5-溴吡啶-2-基)-1-環(huán)丙烷甲腈(200mg)和三異丙氧基硼烷(169μL)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，690μL)，混合物在室溫下攪拌1小時。在用飽和氯化銨溶液稀釋混合物之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮，得到2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-硼酸(170mg)。
MS(EI+)m/z510(M+)(為三聚體)HRMS(EI+)C27H21B3N6O3(M+)計算值510.1954；實測值510.1969。
參考例215-溴-2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶在室溫下向(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(40.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.20mL)溶液中加入三乙胺(55.8uL)和5-溴-2-氟吡啶(25.7μL)，混合物在80-90℃攪拌5小時。在用水稀釋混合物之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到5-溴-2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶(51.0mg)。
MS(EI+)m/z353(M+)HRMS(EI+)C15H20BrN3O2(M+)計算值353.0739；實測值353.0700。
參考例221-[5(R)-3-(3-氟-4-碘代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑步驟1.
5(R)-乙酰氧基甲基-3-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮向5(R)-3-(3-氟苯基)-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(5.28g)的四氫呋喃(53mL)溶液中加入三乙胺(3.83mL)、乙酸酐(2.55mL)和(4-二甲基氨基)吡啶(152mg)，并且在室溫下攪拌混合物1小時。在通過加入1N鹽酸冷卻反應(yīng)之后，用乙酸乙酯萃取混合物。有機萃取液用鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾然后真空濃縮得到5(R)-乙酰氧基甲基-3-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(6.33g)。
步驟2.
5(R)-乙酰氧基甲基-3-(3-氟-4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮向5(R)-乙酰氧基甲基-3-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(6.33g)的乙酸(40mL)溶液中加入一氯化碘(1.91mL)，在室溫下攪拌混合物18小時，然后真空濃縮。用乙酸乙酯溶解得到的殘余物，混合物用碳酸氫鈉水溶液、20％亞硫酸鈉溶液和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾然后真空濃縮，得到粗的5(R)-乙酰氧基甲基-3-(3-氟-4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮(9.48g)。
步驟3.
5(R)-3-(3-氟-4-碘代苯基)-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮向粗的5(R)-乙酰氧基甲基-3-(3-氟-4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮(9.48g)的甲醇(95mL)溶液中加入碳酸鉀(6.91g)，并且在室溫下攪拌混合物2.5小時。在濾出不溶性物質(zhì)之后，將濾液真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯溶解，混合物用鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。在用異丙醇處理殘余物之后，通過過濾收集得到的沉淀物，得到5(R)-3-(3-氟-4-碘代苯基)-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮，將濾液真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，乙酸乙酯)得到另一些量的產(chǎn)物(總計6.24g)。
MS(EI+)m/z337(M+)1HNMR(CDCl3)δ2.15(t，J＝6.4Hz，1H)，3.74-4.80(m，5H)，7.07(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝10.3，2.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)。
步驟4.
5(R)-疊氮基甲基-3-(3-氟-4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮在0℃下向5(R)-3-(3-氟-4-碘代苯基)-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(2.00g)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(1.24mL)和甲磺酰氯(551μL)，混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘?；旌衔镉帽矗瑹o水硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮。將殘余物與疊氮化鈉(964mg)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在80℃攪拌2小時并真空濃縮。在用水稀釋殘余物之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮得到5(R)-疊氮基甲基-3-(3-氟-4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮(2.18g)。
MS(EI+)m/z361(M+).
HRMS(EI+)C10H8FIN4O2(M+)計算值361.9676；實測值361.9698。
步驟5.
1-[5(R)-3-(3-氟-4-碘代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑?qū)?(R)-疊氮基甲基-3-(3-氟-4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮(2.18g)和2，5-降冰片二烯(6.40mL)在二氧雜環(huán)己烷(45.6mL)中的混合物在80℃攪拌2小時，在110℃攪拌4小時，然后真空濃縮，得到1-[5(R)-3-(3-氟-4-碘代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(1.70g)。
MS(EI+)m/z388(M+)HRMS(EI+)C12H10FIN4O2(M+)計算值387.9833；實測值387.9835。
參考例235(R)-疊氮基甲基-3-(4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮以與參考例22同樣的方式從5(R)-3-(4-碘代苯基)-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(70.0g)制備標題化合物5(R)-疊氮基甲基-3-(4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮(75.3g)。
MS(EI+)m/z344(M+)HRMS(EI+)C10H9IN4O2(M+)計算值343.9770；實測值343.9740。
參考例241-[5(R)-3-(4-碘代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑以與參考例22同樣的方式從5(R)-疊氮基甲基-3-(4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮(100mg)制備標題化合物1-[5(R)-3-(4-碘代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(62.5mg)。
MS(EI+)m/z370(M+)HRMS(EI+)C12H11IN4O2(M+)計算值369.9927；實測值369.9919。
參考例255(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-3-(4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮以與參考例5同樣的方式從5(R)-3-(4-碘代苯基)-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(2.00g)制備標題化合物5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-3-(4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮(2.66g)。
MS(EI+)m/z433(M+)HRMS(EI+)C16H24INO3Si(M+)計算值433.0570；實測值433.0544。
參考例261-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑?qū)?-[5(R)-3-(3-氟-4-碘代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑(590mg)、雙(頻哪醇基)二硼(410mg)、2-乙基己酸鉀(802mg)和[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物(120mg)在二氧雜環(huán)己烷(15mL)中的混合物在80℃攪拌1.5小時?；旌衔锏募斌E層析(二氧化硅，乙酸乙酯)得到1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑(581mg)。
MS(EI+)m/z402(M+)HRMS(EI+)C19H24BFN4O4(M+)計算值402.1875；實測值402.1874。
參考例271-[5(R)-3-(3，5-二氟-4-碘代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑在0℃下向5(R)-氨基甲基-3-(3，5-二氟-4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮(100mg)的甲醇(2mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(262μL)和偏二氯丙酮甲苯磺酰腙(108mg)，混合物在室溫下攪拌20小時，真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，乙酸乙酯)得到1-[5(R)-3-(3，5-二氟-4-碘代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑(110mg)。
MS(EI+)m/z420(M+)
HRMS(EI+)C13H11F2IN4O2(M+)計算值420.9895；實測值420.9904。
抗菌活性本發(fā)明的可藥用化合物可用作具有抗標準菌株的良好體外抗菌譜的抗菌劑，其可用于篩選抗病原菌活性。值得注意的是，本發(fā)明的可藥用化合物表現(xiàn)出對有萬古霉素耐藥性的腸道球菌、鏈球菌包括有青霉素耐藥性的肺炎雙球菌(S.pneumoniae)、有甲氧西林耐藥性的金黃色葡萄球菌(S.aureus)、粘膜性莫拉氏菌(M.catarrhalis)、和肺炎衣原體(C.pneumoniae)的活性。特定化合物的抗菌譜和效力可在標準試驗系統(tǒng)中測定。
基于瓊脂稀釋法得到以下體外結(jié)果，除了肺炎衣原體外?；钚员硎緸樽畹鸵志鷿舛?MIC)。
在Mueller-Hinton瓊脂上試驗金黃色葡萄球菌和粘膜性莫拉氏菌，在35℃的培養(yǎng)溫度下使用1×104cfu/點的近似接種物24小時。MIC定義為觀察到?jīng)]有可見細菌繁殖的最低濃度。
在補充有5％去纖維蛋白的馬血的Mueller-Hinton瓊脂上試驗鏈球菌和腸道球菌，在35℃的培養(yǎng)溫度下使用1×104cfu/點的近似接種物24小時。MIC定義為觀察到?jīng)]有可見細菌繁殖的最低濃度。
使用補充有10％加熱滅活的胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、1mg/ml放線菌酮和非必需氨基酸的極限必需培養(yǎng)基試驗肺炎衣原體。用每毫升104包合物形成單元的肺炎衣原體菌株接種HeLa 229細胞。將被感染細胞與測試化合物在完全培養(yǎng)基中在35℃下在5％ CO2的環(huán)境中培養(yǎng)72小時。將細胞單層在甲醇中固定，用熒光素共軛的抗衣原體單克隆抗體使衣原體包合物染色。MIC定義為沒有觀察到包合物時的最低濃度。

CR＝氯霉素耐藥性MR＝甲氧西林耐藥性PRQR＝青霉素耐藥性，喹諾酮耐藥性VRQR＝萬古霉素耐藥性，喹諾酮耐藥性NT＝?jīng)]有試驗通過以下非限制性實施例舉例說明本文中描述的本發(fā)明?；衔飻?shù)據(jù)命名根據(jù)General Guidelines for Manuscript Preparation，J.Org.Chem.，第66卷第19A頁，第1期，2001。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及下式I的化合物 其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體，或其可藥用鹽、水合物或前藥，其中R1和R2獨立地表示vi)氫；vii)(CH2)nNR5R6；viii)CR7R8R9、C(R)2OR14、CH2NHR14；ix)C(＝O)R13、C(＝NOH)H、C(＝NOR13)H、C(＝NOR13)R13、C(＝NOH)R13、C(＝O)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NHC(＝X1)N(R13)2、(C＝NH)R7、N(R13)C(＝X1)N(R13)2、COOR13、SO2R14、N(R13)SO2R14、N(R13)COR14；x)(C1-6烷基)CN、CN、CH＝C(R)2、(CH2)pOH、C(＝O)CHR13、C(＝NR13)R13、NR10C(＝X1)R13；或vi)選擇性地被1-3個R7基團取代的C5-10雜環(huán)，其可通過碳原子或雜原子連接；R1a表示(CH2)nNR5R6、CR7R8R9、C(R)2OR14、CH2NHR14、C(＝O)R13、C(＝NOH)H、C(＝NOR13)H、C(＝NOR13)R13、C(＝NOH)R13、C(＝O)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NHC(＝X1)N(R13)2、(C＝NH)R7、N(R13)C(＝X1)N(R13)2、COOR13、SO2R14、N(R13)SO2R14、N(R13)COR14、(C1-6烷基)CN、CN、CH＝C(R)2、(CH2)pOH、C(＝O)CHR13、C(＝NR13)R13、NR10C(＝X1)R13；或選擇性地被1-3個R7基團取代的C5-10雜環(huán)，其可通過碳原子或雜原子連接；X選自以下基團的組中 和 Z表示(O)n、H、OH、或鹵素；A表示C(當(dāng)---存在時，條件是Z＝(O)n和n＝0)、C(當(dāng)---不存在時，條件是Z為H、OH或鹵素)、或N(當(dāng)---不存在時和Z＝(O)n和n＝1)；---表示鍵； 表示芳基或雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)基或雜環(huán)的，條件是在雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)基或雜環(huán)的情況中，環(huán)丙基不與環(huán)上的氮原子連接；Rx表示氫或C1-6烷基；R3表示i)NR13(C＝X2)R12，ii)NR13(C＝X1)R12，iii)NR13SO2R14，iv)N(R13)雜芳基，v)NR13(CHR13)0-4芳基，vi)NR13(CHR13)0-4雜芳基，vii)S(CHR13)0-4芳基，viii)S(CHR13)0-4雜芳基，ix)O(CHR13)0-4芳基，x)O(CHR13)0-4雜芳基，xi)NOH(C＝X1)R12，xii)-OC＝N(OCO芳基)C1-6烷基，xiii)-OC＝N(OH)C1-6烷基，xiv)可通過碳原子或雜原子連接的C5-10雜芳基；所述芳基和雜芳基選擇性地被1-3個R7基團取代；R4、R4a、R4b、和R4c獨立地表示v)氫，vi)鹵素，vii)C1-6烷氧基，或viii)C1-6烷基，r和s獨立地為1-3，條件是當(dāng)(R4a)s和(R4)r或(R4b)和(R4c)s連接于Ar或HAr環(huán)時，r和s的和小于或等于4；R5和R6獨立地表示xiii)氫；xiv)選擇性地被1-3個基團取代的C1-6烷基，所述取代基團選自鹵素、CN、OH、C1-6烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基亞硫?；?、C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6二烷基氨基磺酰基、4-嗎啉基磺酰基、苯基、吡啶、5-異噁唑基、乙烯氧基、或乙炔基，所述苯基和吡啶選擇性地被1-3個鹵素、CN、OH、CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；xv)選擇性地被1-3個基團取代的C1-6?；?，所述取代基團選自鹵素、OH、SH、C1-6烷氧基、萘氧基、苯氧基、氨基、C1-6?；被⒘u基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、芳烷氧基、苯基、吡啶、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6羥基酰氧基、C1-6烷基亞磺?；⑧彵蕉柞啺坊?、馬來酰亞胺基、琥珀酰亞胺基，所述苯氧基、苯基和吡啶選擇性地被1-3個鹵代、OH、CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6?；被?、CF3或C1-6烷基取代；xvi)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基、氨基、羥基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、或苯基取代的C1-6烷基磺?；凰霰交x擇性地被1-3個鹵代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6?；被?、CF3或C1-6烷基取代；xvii)選擇性地被1-3個鹵素、C1-6烷氧基、OH或C1-6烷基取代的芳基磺酰基；xviii)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、或苯基取代的C1-6烷氧基羰基，所述苯基選擇性地被1-3個鹵代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6?；被F3或C1-6烷基取代；xix)氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基，所述烷基選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基或苯基取代；xx)選擇性地被1-3個鹵素、OH、CN、氨基、C1-6?；被?、C1-6烷基磺?；被1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或C1-6烷基取代的五到六元雜環(huán)，所述烷基選擇性地被1-3個鹵素、或C1-6烷氧基取代；xxi)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基或CN取代的C3-6環(huán)烷基羰基；xxii)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、CF3、C1-6烷?；?、氨基或C1-6?；被〈谋郊柞；?；xxiii)選擇性地被1-3個C1-6烷基取代的吡咯基羰基；xxiv)C1-2?；趸阴；?，其中?；x擇性地被氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、4-嗎啉代、4-氨基苯基、4-(二烷基氨基)苯基、4-(縮水甘油基氨基)苯基取代；或R5和R6與任何間隔原子一起可形成包含碳原子和1-2個獨立選自O(shè)、S、SO、SO2、N、或NR8的雜原子的3到7元雜環(huán)；R7表示iii)氫、鹵素、CN、CO2R、CON(R)2、CHO、(CH2)0-3NHAc、C(＝NOR)、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、烯基、羥基C1-6烷基、(CH2)1-3NHC(O)C1-6烷基、(CH2)0-3N(C1-6烷基)2，iv)(CH2)n氨基、(CH2)nC1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、羥基氨基或C1-2烷氧基氨基，它們都選擇性地在氮上被C1-6?；?、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷氧基羰基取代，所述?；屯榛酋；x擇性地被1-2個鹵素或OH取代；R8和R9獨立地表示iv)H、CN；v)選擇性地被1-3個鹵素、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、或氨基取代的C1-6烷基；vi)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基取代的苯基；或R7和R8一起可形成選擇性地被1-2個選自O(shè)、S、SO、SO2、NH、和NR8的雜原子中斷的3-7元碳環(huán)；X1表示O、S或NR13、NCN、NCO2R16、或NSO2R14；X2表示O、S、NH或NSO2R14；R10表示氫、C1-6烷基或CO2R15；R12表示氫、C1-6烷基、NH2、OR、CHF2、CHCl2、CR2C1、(CH2)nSR、(CH2)nCN、(CH2)nSO2R、(CH2)nS(O)R、C1-6烷基氨基、C5-10雜芳基或C1-6二烷基氨基，其中所述烷基可被1-3個鹵代、CN、OH或C1-6烷氧基取代，所述雜芳基選擇性地被1-3個R7基團取代；每個R13獨立地表示氫、C1-6烷基、C6-10芳基、NR5R6、SR8、S(O)R8、S(O)2R8、CN、OH、C1-6烷基S(O)R、C1-6烷氧基羰基、羥基羰基、-OCO芳基、C1-6?；?、選擇性地被1-4個選自O(shè)、S、SO、SO2、NH和NR8的雜原子中斷的C3-7元碳環(huán)，其中所述C1-6烷基、芳基或C1-6?；瑟毩⒌乇?-3個鹵素、羥基、N(R)2、CO2R、C6-10芳基、C5-10雜芳基、或C1-6烷氧基取代；當(dāng)兩個R13基團與相同的原子或兩個相鄰原子連接時，它們可一起形成選擇性地被1-2個選自O(shè)、S、SO、SO2、NH、和NR8的雜原子中斷的3-7元碳環(huán)；R表示氫或C1-6烷基；R14表示氨基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、五到六元雜環(huán)或苯基，所述苯基和雜環(huán)選擇性地被1-3個鹵代、C1-6烷氧基、C1-6酰基氨基、或C1-6烷基、羥基和/或氨基取代，所述氨基和羥基選擇性地用氨基保護基或羥基保護基保護；R15為C1-6烷基或芐基，所述芐基選擇性地被1-3個鹵代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰基氨基、或C1-6烷基取代；R16為氫、C5-10雜芳基、C6-10芳基，所述雜芳基和芳基選擇性地被1-3個R7基團取代；p表示0-2；和n表示0-1。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地表示H、NR5R6、CN、OH、C(R)2OR14、NHC(＝X1)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NR10C(＝X1)R13或CR7R8R9，R1a表示NR5R6、CN、OH、C(R)2OR14、NHC(＝X1)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NR10C(＝X1)R13或CR7R8R9。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中， 和 獨立地為苯基、吡啶、嘧啶或哌啶。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中X為
5.權(quán)利要求3的化合物，其中X為
6.權(quán)利要求5的化合物，其中A為C，---存在，并且Z＝(O)n，其中n＝0；A為C，---不存在并且Z＝H、OH或鹵素；或者A為N，---不存在，并且Z＝(O)n，其中n＝1。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1和R2中的一個為H，另一個為NR5R6；或者R1和R2中的一個為H，另一個為NR10C(＝X1)R13。
8.權(quán)利要求4的化合物，其中R1a之一為CN、NR10C(＝X1)R13、或NR5R6。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為NR(C＝X1)R12、C5-10雜芳基、NH(CH2)0-4芳基、NH(CH2)0-4雜芳基，所述芳基和雜芳基選擇性地被1-3個Ra基團取代。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R3為由 表示的C5-10雜芳基，其表示包含1到4個氮和至少一個雙鍵的選擇性取代的芳香雜環(huán)基，并且其通過任一個氮上的鍵連接。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中結(jié)構(gòu)式為下式II 式II其中X選自以下基團的組中 和 Z表示(O)n、H、OH、或鹵素；A表示C(當(dāng)---存在時，條件是Z＝(O)n和n＝0)、C(當(dāng)---不存在時，條件是Z為H、OH或鹵素)、或N(當(dāng)---不存在時并且Z＝(O)n和n＝1)；和R1a、R1、R2、Rx、R4、R4a、和R3如前述定義。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R1a為CN或NR5R6。
13.以下的化合物N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[5-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-2-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(二甲基氨基)甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(二甲基氨基)甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-(1-羥基甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-(1-羥基羰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽，N-[5(S)-3-[4-[2-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基甲基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶基-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-(1-氰基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-(1-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟苯基]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)嘧啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)-3-氟吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-(1-氨基環(huán)丙烷-1-基)吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體，或其可藥用鹽、水合物或前藥。
14.藥學(xué)組合物，包括權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體和選擇性的選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組中的維生素的組合。
15.治療或預(yù)防有需要的哺乳動物患者的細菌感染的方法，其包括對所述患者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
16.通過對有需要的患者給藥有效量的權(quán)利要求1的式I所示化合物和有效量的一種或多種選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組中的維生素治療或預(yù)防細菌感染或與噁唑烷酮有關(guān)的副作用的方法。
17.權(quán)利要求16的通過對有需要的患者給藥有效量的維生素B2治療或預(yù)防與噁唑烷酮有關(guān)的正常紅細胞性貧血、外周感覺神經(jīng)病、鐵粒幼紅細胞性貧血、外周感覺神經(jīng)病、視神經(jīng)病、癲癇發(fā)作、血小板減少、唇損害、亞增生性貧血、巨幼紅細胞性貧血和脂溢性皮炎的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有環(huán)丙基部分的新型噁唑烷酮，其可有效對抗需氧和厭氧病原體如多重耐藥性葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)和腸道球菌(enterococci)、類桿菌(Bacteroides spp.)、梭狀芽孢桿菌(Clostridia spp.)以及耐酸生物體如結(jié)核菌分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)和其他分枝桿菌?；衔镉山Y(jié)構(gòu)式(I)及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或可藥用鹽或酯表示。
文檔編號C07D263/00GK1816545SQ200480018905
公開日2006年8月9日 申請日期2004年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月2日
發(fā)明者福田保路 申請人:默克制藥公司, 杏林制藥株式會社