專利名稱：包含埃坡霉素的組合及其藥學(xué)用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含以下組分的藥用組合(a)HER-1或HER-2抗體或(b)至少一種選自以下的抗腫瘤劑芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、蛋白激酶C抑制劑、抗血管生成化合物、促性腺激素釋放素激動(dòng)劑、抗雄激素藥、組蛋白脫酰酶抑制劑和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；和(c)埃坡霉素(epothilone)衍生物以及任選地至少一種可藥用載體，用于同時(shí)、分別或相繼使用，特別是用于治療增殖性疾病，尤其是實(shí)體瘤疾??；涉及包含所述組合的藥物組合物；涉及所述組合在制備治療增殖性疾病的藥物中的用途；涉及包含所述組合如組合制劑的用于同時(shí)、分別或相繼使用的市售成套包裝或產(chǎn)品；并涉及治療溫血?jiǎng)游?、尤其是人的方法?br> 盡管在許多不同腫瘤類型的治療中廣泛使用Taxol和Taxotere，但紫杉烷類對(duì)患者存活的效果僅為中等，并且對(duì)絕大多數(shù)轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤仍然無(wú)法治愈。紫杉烷治療與許多嚴(yán)重的副作用有關(guān)，并且紫杉烷類的有效性被迅速產(chǎn)生抗藥性機(jī)制所嚴(yán)重限制。鑒于這些限制以及用標(biāo)準(zhǔn)組合治療通常所觀察到的副作用，顯然需要開發(fā)在包括抗腫瘤活性譜、對(duì)多種藥物抗性腫瘤的功效、安全性和耐受性在內(nèi)的綜合性質(zhì)方面具有改進(jìn)的新型細(xì)胞毒性抗癌藥。
Bollag等，Cancer Research55，1995，2325-33首次描述了埃坡霉素的微管穩(wěn)定作用。在WO 99/43320中描述了使用埃坡霉素、特別是埃坡霉素A或B治療不同類型的腫瘤、尤其是其它化學(xué)療法、特別是TAXOLTM難以治療的腫瘤的適宜的治療方案。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)此處所述的組合的抗增殖效果大于僅用任一種組合組分所能達(dá)到的效果，即大于僅用此處所述的組合組分(a)和(c)中的任何一種進(jìn)行單一藥物治療的效果。
已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)此處所述的組合的抗腫瘤效果、特別是在治療用其它已知抗腫瘤劑進(jìn)行的化學(xué)療法難以治療的增殖性疾病、尤其是實(shí)體瘤疾病中的抗腫瘤效果大于僅用任一種組合組分所能達(dá)到的效果，即大于僅用此處所述的組合組分(b)和(c)中的任一種進(jìn)行單一藥物治療的效果。
因此，本發(fā)明涉及一種組合，如組合制劑或藥物組合物，其包含(a)HER-1或HER-2抗體或(b)至少一種選自以下的抗腫瘤劑芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、蛋白激酶C抑制劑、抗血管生成化合物、促性腺激素釋放素激動(dòng)劑、抗雄激素藥、組蛋白脫酰酶抑制劑和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑，和(c)式I的埃坡霉素衍生物 其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基，R’為甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基或甲硫基，且Z為O或鍵，其中的活性成分(a)和(b)在每種情況下以游離形式或以可藥用鹽形式存在，以及任選地至少一種可藥用載體；用于同時(shí)、分別或相繼使用。
此外，本發(fā)明涉及治療患有增殖性疾病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，該方法包括向?dòng)物施用包含以下組分的組合(a)HER-1或HER-2抗體或(b)至少一種選自以下的抗腫瘤劑芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、蛋白激酶C抑制劑、抗血管生成化合物、促性腺激素釋放素激動(dòng)劑、抗雄激素藥、組蛋白脫酰酶抑制劑和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑，和(c)式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基，R’為甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基或甲硫基，且Z為O或鍵，包含的量為抗增殖性疾病的聯(lián)合治療有效量，并且其中的各化合物也可以以它們的可藥用鹽形式存在。
除非另外說明，否則在本公開內(nèi)容中，稱為“低級(jí)的”有機(jī)基團(tuán)和化合物含有不超過7個(gè)、優(yōu)選不超過4個(gè)的碳原子。
已知其中A代表O、R為氫且Z為O的式I化合物為埃坡霉素A；已知其中A代表O、R為甲基且Z為O的式I化合物為埃坡霉素B；已知其中A代表O、R為氫且Z為鍵的式I化合物為埃坡霉素C；已知其中A代表O、R為甲基且Z為鍵的式I化合物為埃坡霉素D。如果未另外指出，用作此處所公開的組合組分(a)、(b)和(c)的化合物可以分別如引用文獻(xiàn)中所描述的那樣進(jìn)行制備和施用。
具體而言，其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基、R為氫或低級(jí)烷基且Z為O或鍵的式I的埃坡霉素衍生物以及制備這些埃坡霉素衍生物的方法一般地和詳細(xì)地公開于專利和專利申請(qǐng)WO 93/10121、US6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中，在每種情況下，特別是公開于化合物權(quán)利要求以及工作實(shí)施例的終產(chǎn)物中，在此將這些出版物的終產(chǎn)物、藥物制備和權(quán)利要求的主題內(nèi)容引入本申請(qǐng)作為參考。還包括其中所公開的相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的結(jié)晶變體，例如溶劑合物和多晶型物。
在WO 99/02514的方案21(31、32頁(yè))和實(shí)施例3(48-50頁(yè))中公開了埃坡霉素B向相應(yīng)內(nèi)酰胺的轉(zhuǎn)化。將與埃坡霉素B不同的式I化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的內(nèi)酰胺可類似地完成?？赏ㄟ^本領(lǐng)域公知的方法如還原性烷基化反應(yīng)由其中RN為氫的埃坡霉素衍生物開始制備其中RN為低級(jí)烷基的相應(yīng)的式I的埃坡霉素衍生物。
具體而言，其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基、R為氫或低級(jí)烷基、R’為甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基或甲硫基且Z為O或鍵的式I的埃坡霉素衍生物以及制備和施用這些埃坡霉素衍生物的方法一般地和詳細(xì)地公開于專利申請(qǐng)WO 99/67252中，在此將其引入作為參考。還包括其中所公開的相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的結(jié)晶變體，例如溶劑合物或多晶型物。
可以如WO 01/72721的實(shí)施例13至16所述由其中A代表O、R和R’均為甲基且Z為O的式I化合物開始制備其中A代表O、R為甲基、R’為氨甲基且Z為O的式I化合物。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“組合制劑”尤其定義了“成套藥盒(kit of parts)”，其含義是以上所定義的組合組分(a)、(b)和(c)可以被獨(dú)立地施用或者通過使用含不同量組合組分(a)、(b)和(c)的不同的固定組合施用，即同時(shí)或在不同的時(shí)間點(diǎn)施用。那么，藥盒中的各組分可以例如被同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)施用，即在不同的時(shí)間點(diǎn)并且以相同或不同的時(shí)間間隔施用成套藥盒中的任何組分。非常優(yōu)選地，選擇時(shí)間間隔使得組合使用各組分對(duì)所治療的疾病的效果大于僅使用組合組分(a)、(b)和(c)中的任一種所獲得的效果，或者使得組合組分(c)的效果由于存在組合組分(a)而被增強(qiáng)。組合制劑中待施用的組合組分(a)或(b)與組合組分(c)的總量的比例可以改變例如以便符合待治療的患者亞群(sub-population)的需要或由于患者的年齡、性別、體重等原因?qū)е碌膯蝹€(gè)患者的不同需要。優(yōu)選地，存在至少一種有益作用，例如組合組分(a)和(b)的效果相互增強(qiáng)，特別是協(xié)同作用，例如超過相加的作用、額外的有利作用、更少的副作用、增強(qiáng)作用，即非有效量的組合組分(a)、(b)和(c)中的一種或兩種的組合治療效果，并且非常優(yōu)選地，組合組分(a)、(b)和(c)的強(qiáng)協(xié)同作用。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“實(shí)體瘤疾病”包括但不限于神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌、乳腺癌，尤其是HER2/neu過量表達(dá)陽(yáng)性的乳腺腫瘤、卵巢癌、結(jié)腸癌以及通常地胃腸道癌、宮頸癌、肺癌，特別是小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、膀胱癌、前列腺癌、肝臟腫瘤或卡波西肉瘤。根據(jù)腫瘤類型和所用的具體組合，可以使得腫瘤體積減小。此處所公開的組合也適于預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散和微轉(zhuǎn)移的生長(zhǎng)或發(fā)展。
術(shù)語(yǔ)“增殖性疾病”包括實(shí)體瘤疾病、液體瘤，例如白血病和銀屑病。
術(shù)語(yǔ)“實(shí)體瘤疾病”尤其意指乳腺癌、結(jié)腸癌以及通常地包括胃癌在內(nèi)的胃腸道癌、肝臟腫瘤；肺癌，特別是小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、腎癌、間皮瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、皮膚的鱗狀細(xì)胞癌、頭頸癌、泌尿生殖系統(tǒng)癌，例如宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、前列腺癌或膀胱癌；霍奇金病、類癌綜合征或卡波西肉瘤。在本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，待治療的實(shí)體瘤疾病選自乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、腎癌、肺癌，尤其是非小細(xì)胞癌，和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。根據(jù)腫瘤類型和所用的具體組合，可以使得腫瘤體積減小。此處所公開的組合也適于預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散和微轉(zhuǎn)移的生長(zhǎng)或發(fā)展。
術(shù)語(yǔ)“微管活性劑”涉及選自以下的微管穩(wěn)定劑和微管去穩(wěn)定劑(microtubule destabilizing agent)長(zhǎng)春花屬生物堿，例如長(zhǎng)春花堿，尤其是硫酸長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿，尤其是硫酸長(zhǎng)春新堿，和長(zhǎng)春烯堿以及discodermolide。硫酸長(zhǎng)春花堿可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名VINBLASTIN R.P.TM的形式施用。硫酸長(zhǎng)春新堿可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名FARMISTINTM的形式施用。Discodermolide可以如HarborBranch Oceanographic Institute的美國(guó)專利No.4,939,168和5,618,487中所公開的那樣或者通過如例如GB 2280677、WO 98/24429和美國(guó)專利No.5,789,605和6,031,133中所述的化學(xué)合成方法獲得，在此將這些專利引入作為參考。
術(shù)語(yǔ)“蛋白激酶C抑制劑”特別意指星孢素衍生物，并且優(yōu)選意指US 5,093,330中所公開的那些。這些化合物可以例如以WO 99/48896中所公開的形式施用。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“抗血管生成化合物”涉及沙立度胺(THALOMIDTM)和SU5416。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“抗雌激素藥”涉及可在雌激素受體水平拮抗雌激素作用的化合物。該術(shù)語(yǔ)包括但不限于他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名NOLVADEXTM的形式施用。鹽酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名EVISTATM的形式施用。氟維司群可以如US 4,659,516中所公開的那樣進(jìn)行配制或者其可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名FASLODEXTM的形式施用。
此處所用術(shù)語(yǔ)“HER-1或HER-2抗體”意指與HER-1和HER-2受體、特別是HER-2受體結(jié)合的單克隆抗體。優(yōu)選的是一般地和詳細(xì)地公開于US 5,677,171中、特別是公開于工作實(shí)施例中的抗體，在此將該出版物引入本申請(qǐng)作為參考。還包括其中公開的相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的結(jié)晶變體，例如溶劑合物和多晶型物。更優(yōu)選曲妥單抗。后一化合物還以商標(biāo)名HerceptinTM有市售。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“拓?fù)洚悩?gòu)體I抑制劑”包括但不限于拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵怠?-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿綴合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名CAMPTOSARTM的形式施用。拓?fù)涮婵悼梢岳缫云涫惺坌问?、例如以商?biāo)名HYCAMTINTM的形式施用。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑”包括但不限于蒽環(huán)類的阿霉素(包括脂質(zhì)體制劑，例如CAELYXTM)、表阿霉素、伊達(dá)比星和奈莫柔比星，蒽醌類的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素類的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名ETOPOPHOSTM的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名VM26-BRISTOLTM的形式施用。阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名ADRIBLASTINTM的形式施用。表阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名FARMORUBICINTM的形式施用。伊達(dá)比星可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名ZAVEDOSTM的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名NOVANTRONTM的形式施用。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“芳香酶抑制劑”涉及抑制雌激素產(chǎn)生、即抑制底物雄甾烯二酮和睪酮分別向雌酮和雌二醇轉(zhuǎn)化的化合物。該術(shù)語(yǔ)包括但不限于甾類，尤其是依西美坦和福美司坦，以及特別是非甾類，尤其是氨魯米特、伏羅唑、法曲唑、阿那曲唑和非常特別地，來曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名AROMASINTM的形式施用。福美司坦可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名LENTARONTM的形式施用。法曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名AFEMATM的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名ARIMIDEXTM的形式施用。來曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名FEMARATM或FEMARTM的形式施用。氨魯米特可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名ORIMETENTM的形式施用。
此處所用術(shù)語(yǔ)“促性腺激素釋放素激動(dòng)劑”包括但不限于阿巴瑞克、性瑞林和醋酸性瑞林。性瑞林在US 4,100,274中公開并且可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)名ZOLADEXTM的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公開的那樣進(jìn)行配制。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“抗雄激素藥”包括但不限于比卡魯胺(CASODEXTM)，其可以例如如US 4,636,505中所公開的那樣進(jìn)行配制。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“組蛋白脫酰酶抑制劑”包括但不限于MS-275、SAHA、FK228(以前稱為FR901228)、曲古抑菌素A和WO 02/22577中所公開的化合物，特別是NVP-LAQ824或其乳酸鹽。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑”包括但不限于US5,461,076中所公開的化合物。
通過代碼號(hào)、通用名或商標(biāo)名確定的活性成分的結(jié)構(gòu)可以得自現(xiàn)行版本的標(biāo)準(zhǔn)匯編“The Merck Index”或得自數(shù)據(jù)庫(kù)，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。在此將其相應(yīng)內(nèi)容引入作為參考。本領(lǐng)域任何技術(shù)人員完全能夠確定所述活性成分并且根據(jù)這些參考文獻(xiàn)，也能夠制備和用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ驮隗w外和體內(nèi)試驗(yàn)其藥學(xué)適應(yīng)癥和性質(zhì)。
應(yīng)當(dāng)理解對(duì)組合組分(a)、(b)和(c)的提及也意在包括可藥用的鹽。如果這些組合組分(a)和(b)具有例如至少一個(gè)堿性中心，則它們可以形成酸加成鹽。如果需要，也可以形成具有額外存在的堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如COOH)的組合組分(a)和(b)也可以與堿成鹽。組合組分(a)或(b)或其可藥用鹽也可以以水合物形式使用或者包含結(jié)晶所用的其它溶劑。
用作此處所公開的組合組分(a)和(b)的化合物可以分別如引用文獻(xiàn)中所述的那樣進(jìn)行制備和施用。式I的埃坡霉素衍生物、尤其是埃坡霉素B可以作為WO 99/39694中所公開的藥物組合物的組分被施用。
包含為芳香酶抑制劑的抗腫瘤劑的本發(fā)明的組合特別可用于治療激素受體陽(yáng)性的乳腺腫瘤。
優(yōu)選的組合特別是其中包含HER-1或HER-2抗體和埃坡霉素衍生物的那些組合。
其它優(yōu)選的組合特別是其中抗腫瘤劑為芳香酶抑制劑或抗雌激素藥的那些組合。
其它優(yōu)選的組合特別是其中抗腫瘤劑為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、蛋白激酶C抑制劑、抗血管生成化合物、促性腺激素釋放素激動(dòng)劑、抗雄激素藥、組蛋白脫酰酶抑制劑和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑的那些組合。
優(yōu)選的組合特別是其中抗腫瘤劑為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，例如伊立替康、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，例如依托泊苷或微管活性劑，例如discodermolide、芳香酶抑制劑，例如來曲唑的那些組合。
甚至更優(yōu)選的組合是其中HER-1或HER-2抗體為曲妥單抗的組合。
另一種甚至更優(yōu)選的組合是其中抗腫瘤劑為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的組合。
另一種甚至更優(yōu)選的組合是其中抗腫瘤劑為拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑的組合。
再一種甚至更優(yōu)選的組合是其中抗腫瘤劑為芳香酶抑制劑的組合。
還有一種甚至更優(yōu)選的組合是其中抗腫瘤劑為微管活性劑的組合。
一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了包含以下組分的組合(a)HER-1或HER-2抗體和(b)式I的埃坡霉素衍生物
其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基，R’為甲基且Z為O或鍵，其中的活性成分(a)和(b)在每種情況下以游離形式或以可藥用鹽形式存在，以及任選地至少一種可藥用載體；用于同時(shí)、分別或相繼使用。
另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了包含以下組分的組合(a)至少一種選自以下的抗腫瘤劑拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、蛋白激酶C抑制劑、抗血管生成化合物、促性腺激素釋放素激動(dòng)劑、抗雄激素藥、組蛋白脫酰酶抑制劑和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑和(b)式I的埃坡霉素衍生物 其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基，R’為甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基或甲硫基，且Z為O或鍵，其中的活性成分(a)和(b)在每種情況下以游離形式或以可藥用鹽形式存在，以及任選地至少一種可藥用載體；用于同時(shí)、分別或相繼使用。
另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了包含以下組分的組合(a)至少一種選自芳香酶抑制劑和抗雌激素藥的抗腫瘤劑和(b)式I的埃坡霉素衍生物
其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基，R’為甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基或甲硫基，且Z為O或鍵，其中的活性成分(a)和(b)在每種情況下以游離形式或以可藥用鹽形式存在，以及任選地至少一種可藥用載體；用于同時(shí)、分別或相繼使用。
另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了包含以下組分的組合(a)HER-1或HER-2抗體或(b)至少一種選自以下的抗腫瘤劑芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、蛋白激酶C抑制劑、抗血管生成化合物、促性腺激素釋放素激動(dòng)劑、抗雄激素藥、組蛋白脫酰酶抑制劑和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；和(c)式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，或者更優(yōu)選地，為O，R為氫或低級(jí)烷基，最優(yōu)選為甲基，R’為甲基或甲硫基，且Z為鍵，或者優(yōu)選地，為O，其中的活性成分在每種情況下以游離形式或以可藥用鹽形式存在，以及任選地至少一種可藥用載體；用于同時(shí)、分別或相繼使用。
另一項(xiàng)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案提供了包含以下組分的組合(a)HER-1或HER-2抗體或(b)至少一種選自以下的抗腫瘤劑芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、蛋白激酶C抑制劑、抗血管生成化合物、促性腺激素釋放素激動(dòng)劑、抗雄激素藥、組蛋白脫酰酶抑制劑和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；和(c)式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，或者更優(yōu)選地，為O，R為氫或低級(jí)烷基，最優(yōu)選為甲基，R’為甲基，且Z為鍵，或者優(yōu)選地，為O，其中的活性成分在每種情況下以游離形式或以可藥用鹽形式存在，以及任選地至少一種可藥用載體；用于同時(shí)、分別或相繼使用。
另一項(xiàng)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案提供了包含以下組分的組合(a)HER-1或HER-2抗體或(b)至少一種選自以下的抗腫瘤劑芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、蛋白激酶C抑制劑、抗血管生成化合物、促性腺激素釋放素激動(dòng)劑、抗雄激素藥、組蛋白脫酰酶抑制劑和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；和(c)式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，或者更優(yōu)選地，為O，R為氫或低級(jí)烷基，最優(yōu)選為甲基，R’為甲硫基，且Z為鍵，或者優(yōu)選地，為O，其中的活性成分在每種情況下以游離形式或以可藥用鹽形式存在，以及任選地至少一種可藥用載體；用于同時(shí)、分別或相繼使用。
另一項(xiàng)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案提供了包含以下組分的組合(a)HER-1或HER-2抗體或(b)至少一種選自以下的抗腫瘤劑芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、蛋白激酶C抑制劑、抗血管生成化合物、促性腺激素釋放素激動(dòng)劑、抗雄激素藥、組蛋白脫酰酶抑制劑和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；和(c)埃坡霉素B，其中的活性成分在每種情況下以游離形式或以可藥用鹽形式存在，以及任選地至少一種可藥用載體；用于同時(shí)、分別或相繼使用。
增殖性疾病如實(shí)體瘤疾病的性質(zhì)是多因素的。在一些情況下，可以將具有不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行組合。然而，具有不同作用方式的藥物的任意組合并不必然產(chǎn)生具有有利作用的組合。
在此將上文所引用的專利權(quán)的終產(chǎn)物、藥物制備和權(quán)利要求的主題內(nèi)容引入本申請(qǐng)作為參考。還包括其中所公開的相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的結(jié)晶變體，例如溶劑合物和多晶型物。如果此處未另外說明，用作此處所公開的組合中的活性成分的化合物可以分別如引用文獻(xiàn)中所述的那樣進(jìn)行制備和施用。
更令人驚奇的是實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與僅應(yīng)用本發(fā)明組合中所用的藥學(xué)活性成分之一進(jìn)行的等效單一藥物治療相比，體內(nèi)施用本發(fā)明的組合不僅例如在減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)腫瘤形成或腫瘤應(yīng)答的更長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間方面產(chǎn)生有益作用，尤其是協(xié)同治療作用，而且還產(chǎn)生其它令人驚奇的有益作用，例如副作用更少、生活質(zhì)量提高以及死亡率和發(fā)病率降低，特別是在治療用其它已知的抗癌劑進(jìn)行的化學(xué)療法難以治療的腫瘤中。
另一個(gè)益處是可以使用更低劑量的本發(fā)明組合中的活性成分，例如，至少一種組合組分的劑量不僅通常更小，而且應(yīng)用頻率更低，以便減小副作用的發(fā)生率。這符合所治療的患者的期望和要求。
通過已建立的試驗(yàn)?zāi)Ｐ颓姨貏e是此處所述的那些試驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢宰C明與用單個(gè)組合組分所觀察到的效果相比，本發(fā)明的組合可更有效地延緩增殖性疾病惡化或治療增殖性疾病。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)的試驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵宰C明上下文中所提及的治療適應(yīng)癥和有益作用。本發(fā)明的組合的藥理學(xué)活性可以例如基本如下文所述在臨床研究或在試驗(yàn)方法中證明。
適宜的臨床研究特別是在晚期實(shí)體瘤患者中進(jìn)行的開放非隨機(jī)、劑量遞增研究或安慰劑對(duì)照、雙盲研究。所述研究特別是證明了本發(fā)明組合中的活性成分的協(xié)同作用。通過這些研究的結(jié)果或通過對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的研究設(shè)計(jì)的修改可直接測(cè)定對(duì)增殖性疾病的有益作用。所述研究特別適于比較用活性成分進(jìn)行單一藥物治療和本發(fā)明的組合的效果。
優(yōu)選地，組合組分(a)以固定劑量施用，并且組合組分(b)的劑量逐步增加直至達(dá)到最大耐受劑量(MTD)。在所述研究中、例如在18或24周后通過每6周進(jìn)行的腫瘤的放射學(xué)評(píng)價(jià)可確定治療功效。
或者，也可以使用安慰劑對(duì)照、雙盲研究以證明此處所提及的本發(fā)明的組合的益處。
在劑量遞增研究中，優(yōu)選地，HER-1或HER-2抗體、例如曲妥單抗以固定劑量施用，優(yōu)選2mg/kg曲妥單抗，以30分鐘輸注形式施用，例如每周施用一次，并且逐漸增加式I的埃坡霉素衍生物、例如埃坡霉素B的劑量。在該研究的一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，式I的埃坡霉素衍生物被每周一次靜脈內(nèi)施用，持續(xù)3周，然后停藥1周，以例如0.5mg/m2埃坡霉素B開始并將劑量逐漸增加至1.0mg/m2、1.5mg/m2、2.0mg/m2和2.5mg/m2直至達(dá)到最大耐受劑量。每個(gè)4周的時(shí)間區(qū)間被視為一個(gè)周期。在這些研究中、例如在18或24周后通過每6周進(jìn)行的腫瘤的放射學(xué)評(píng)價(jià)可確定治療功效。在所述的劑量遞增臨床研究的一項(xiàng)實(shí)施方案中，作為預(yù)治療給予HER-1或HER-2抗體。預(yù)治療意指在開始用本發(fā)明的組合進(jìn)行治療前，將HER-1或HER-2抗體施用于患者，優(yōu)選以90分鐘輸注形式施用，每周劑量約4mg/kg，持續(xù)約1或2周。
應(yīng)用于上述臨床研究、例如乳腺癌研究的、與靶損傷評(píng)價(jià)相關(guān)的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)定義如下完全應(yīng)答(CR)所有靶損傷消失。
部分應(yīng)答(PR)以基線最長(zhǎng)直徑(LD)總和為參照，靶損傷的LD總和減少至少30％。
穩(wěn)定疾病(SD)以開始治療以來的最小LD總和為參照，既沒有可定性為PR的足夠收縮也沒有可定性為PD的足夠增加。
進(jìn)行性疾病(PD)以開始治療以來所記錄的最小LD總和為參照，靶損傷的LD總和增加至少20％或者出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新?lián)p傷。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種與僅應(yīng)用一種組合組分的單一藥物治療相比具有更高比例的CR、PR或SD的、應(yīng)用本發(fā)明的組合治療增殖性疾病的方法。
本發(fā)明的組合也可以與手術(shù)干預(yù)、輕微延長(zhǎng)的全身高熱和/或放射療法組合應(yīng)用。
本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案涉及本發(fā)明的組合在治療實(shí)體瘤疾病或者在制備治療實(shí)體瘤疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，其包含抗增殖性疾病聯(lián)合治療有效量的本發(fā)明的組合。在該組合物中，組合組分(a)或(b)和(c)可以以一個(gè)組合單位劑量形式或以兩個(gè)分開的單位劑量形式一起、相繼或分別施用。單位劑量形式也可以是固定組合。
本發(fā)明的藥物組合物可以以本身已知的方法制備，是適于經(jīng)腸如口服或直腸和經(jīng)胃腸外施用于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?的那些，其包含治療有效量的單獨(dú)的或與一種或多種可藥用載體、尤其是適于經(jīng)腸或經(jīng)胃腸外應(yīng)用的可藥用載體組合的至少一種藥理學(xué)活性組合組分。
該新的藥物組合物包含例如約10％至約100％、優(yōu)選約20％至約60％的活性成分。用于經(jīng)腸或經(jīng)胃腸外施用的組合治療的藥物制劑是例如單位劑量形式的那些，如糖衣片、片劑、膠囊劑或栓劑，此外還有安瓿劑。如果未另外說明，這些制劑可以以本身已知的方法制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍干方法制備。應(yīng)當(dāng)理解每個(gè)劑量形式的各個(gè)劑量中所包含的組合組分的單位含量本身并不必須構(gòu)成有效量，因?yàn)楸仨毜挠行Я靠梢酝ㄟ^施用多個(gè)劑量單位達(dá)到。
在制備口服劑型的組合物中，可以使用任何常規(guī)的藥用介質(zhì)，如水、乙二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑；或者對(duì)于口服固體制劑如散劑、膠囊劑和片劑，使用載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等，并且固體口服制劑優(yōu)選于液體制劑。
具體而言，本發(fā)明的組合中的每種組合組分的治療有效量可以同時(shí)或相繼和以任何順序施用，并且這些組分可以分別或以固定組合形式施用。例如，治療本發(fā)明的增殖性疾病的方法可以包括同時(shí)或以任何順序相繼地(i)施用游離形式或可藥用鹽形式的第一種組合組分和(ii)施用游離形式或可藥用鹽形式的第二種組合組分，施用量為聯(lián)合治療有效量，優(yōu)選協(xié)同有效量，例如相當(dāng)于此處所述的量的日劑量或周劑量。本發(fā)明的組合中的各個(gè)組合組分可以在治療過程中在不同的時(shí)間分別施用或以分開的或單個(gè)的組合形式同時(shí)施用。此外，術(shù)語(yǔ)施用還包括使用可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為同樣的組合組分的組合組分的前藥。因此，本發(fā)明應(yīng)當(dāng)被理解為包括所有這些同時(shí)或交替治療方案，并且術(shù)語(yǔ)“施用”應(yīng)作相應(yīng)的解釋。
本發(fā)明的組合中所用的每種組合組分的有效劑量可根據(jù)所用的具體化合物或藥物組合物、施用方式、所治療的病癥、所治療的病癥的嚴(yán)重性而改變。因此，本發(fā)明的組合的劑量方案可根據(jù)多種因素進(jìn)行選擇，包括施用途徑和患者的腎和肝功能。普通技術(shù)的內(nèi)科醫(yī)生、臨床醫(yī)生或獸醫(yī)可容易地確定并開具預(yù)防、逆轉(zhuǎn)或阻止病癥惡化所需的單個(gè)活性成分的有效量。使活性成分的濃度達(dá)到產(chǎn)生功效而無(wú)毒性的范圍內(nèi)的最佳精度需要基于活性成分對(duì)靶位有效性的動(dòng)力學(xué)的方案。這包括考慮活性成分的分布、平衡和消除。
如果未另外說明，當(dāng)本發(fā)明的組合中所用的組合組分以作為單個(gè)藥物的市售形式應(yīng)用時(shí)，它們的劑量和施用方式可以按照各個(gè)市售藥物的包裝說明書上提供的信息進(jìn)行以便產(chǎn)生此處所述的有益作用。
如果溫血?jiǎng)游锸侨?，則對(duì)于成年患者，式I化合物的劑量?jī)?yōu)選為約0.25至75、優(yōu)選0.5至50、例如2.5mg/m2，每周一次，持續(xù)2至4、例如3周，然后停藥6至8天。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，按照US 6,302,838中所述的治療方案施用埃坡霉素B，在此將其公開內(nèi)容引入作為參考。
埃坡霉素B優(yōu)選以根據(jù)式(III)計(jì)算得到的劑量進(jìn)行施用單劑量(mg/m2)＝(0.1至y)×N (III)其中N為治療之間的周數(shù)且y為6，其中在前次治療后1周至6周的時(shí)間間隔后在1個(gè)以上的治療周期中施用埃坡霉素B。
在本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，在前次治療后1至6周的時(shí)間間隔、尤其是1周的時(shí)間間隔后，以約0.1至6mg/m2、優(yōu)選0.1至3mg/m2、例如2.5或3.0mg/m2的量每周施用埃坡霉素B，持續(xù)3周。在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述的埃坡霉素B優(yōu)選每18至24天以約0.3至12mg/m2的劑量施用于人。
長(zhǎng)春花堿可以以約1.5至10mg/m2天的劑量施用于人。
硫酸長(zhǎng)春新堿可以以約0.025至0.05mg/kg體重*周的劑量經(jīng)胃腸外施用于人。
長(zhǎng)春烯堿可以以約10至50mg/m2天的劑量施用于人。
磷酸依托泊苷可以以約25至115mg/m2天、例如56.8或113.6mg/m2天的劑量施用于人。
替尼泊苷可以以約每?jī)芍芗s75至150mg的劑量施用于人。
阿霉素可以以約10至100mg/m2天、例如25或50mg/m2天的劑量施用于人。
表阿霉素可以以約10至200mg/m2天的劑量施用于人。
伊達(dá)比星可以以約0.5至50mg/m2天的劑量施用于人。
米托蒽醌可以以約2.5至25mg/m2天的劑量施用于人。
拓?fù)涮婵悼梢砸约s1至5mg/m2天的劑量施用于人。
伊立替康可以以約50至350mg/m2天的劑量施用于人。
比卡魯胺可以以約25至50mg/m2天的劑量施用于人。
法曲唑可以以約0.5至約10mg/m2天、優(yōu)選約1至約2.5mg/天的劑量經(jīng)口服施用于人。
依西美坦可以以約5至約200mg/天、優(yōu)選約10至約25mg/天的劑量經(jīng)口服施用于人，或以約50至500mg/天、優(yōu)選約100至約250mg/天的劑量經(jīng)胃腸外施用于人。如果藥物以單獨(dú)的藥物組合物施用，則其可以以GB 2,177,700中所公開的形式施用。
福美司坦可以以約100至500mg/天、優(yōu)選約250至約300mg/天的劑量經(jīng)胃腸外施用于人。
阿那曲唑可以以約0.25至20mg/天、優(yōu)選約0.5至約2.5mg/天的劑量經(jīng)口服施用于人。
來曲唑可以以約1.0至2.5mg/天、例如約2.5mg/天的劑量經(jīng)口服施用于人。
氨魯米特可以以約200至500mg/天的劑量施用于人。
檸檬酸他莫昔芬可以以約10至40mg/天的劑量施用于人。
此外，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合在治療增殖性疾病和在制備治療增殖性疾病的藥物中的用途。
此外，優(yōu)選的組合包含(a)至少一種選自芳香酶抑制劑和抗雌激素藥的抗腫瘤劑和(b)式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，或者更優(yōu)選地，為O，R為氫或低級(jí)烷基，最優(yōu)選為甲基，R’為甲基或甲硫基，且Z為鍵，或者優(yōu)選地，為O。
在式I化合物中，優(yōu)選地，A代表O，R為低級(jí)烷基，例如乙基或者最優(yōu)選地為甲基，R’為甲基或甲硫基，Z優(yōu)選為O。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是包含以下組分的組合在制備治療增殖性疾病的藥物中的用途(a)HER-1或HER-2抗體或(b)至少一種選自以下的抗腫瘤劑芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、蛋白激酶C抑制劑、抗血管生成化合物、促性腺激素釋放素激動(dòng)劑、抗雄激素藥、組蛋白脫酰酶抑制劑和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；(c)式I的埃坡霉素衍生物 其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基，R’為甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基或甲硫基，且Z為O或鍵。
在本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包含HERCEPTINTM和埃坡霉素B。
本發(fā)明的組合可以是組合制劑或藥物組合物。
另外，本發(fā)明還涉及治療患有增殖性疾病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，該方法包括向所述?dòng)物施用本發(fā)明的組合，施用量為抗增殖性疾病的聯(lián)合治療有效量，并且其中的組合組分也可以以它們的可藥用鹽形式存在。
此外，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合在治療增殖性疾病和在制備治療增殖性疾病的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明提供了一種市售成套包裝，其包含作為活性成分的本發(fā)明的組合以及其在治療增殖性疾病中同時(shí)、分別或相繼使用的說明書。
在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，止瀉藥與本發(fā)明的組合一起施用以預(yù)防、控制或消除有時(shí)與施用埃坡霉素、尤其是埃坡霉素B相關(guān)的腹瀉。因此，本發(fā)明還涉及預(yù)防或控制與施用式I的埃坡霉素衍生物相關(guān)的腹瀉的方法，該方法包括向接受用本發(fā)明的組合進(jìn)行的治療的患者施用有效量的止瀉藥。止瀉藥及其施用方案是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。適于在本發(fā)明的方法和組合物中使用的止瀉藥包括但不限于天然阿片類(opoids)，如阿片酊、復(fù)方樟腦酊和可待因，合成阿片類，如地芬諾酯、地芬諾新和洛哌丁胺、堿式水楊酸鉍、善得定，例如以商標(biāo)名SANDOSTATINTM市售的善得定、促胃動(dòng)素拮抗劑和傳統(tǒng)止瀉藥，如高嶺土、果膠、小檗堿和毒蕈堿劑(muscarinic agent)。具體而言，洛哌丁胺或SANDOSTATINTM可按照包裝說明書所提供的信息進(jìn)行應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.包含以下組分的組合(a)HER-1或HER-2抗體或(b)至少一種選自以下的抗腫瘤劑芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、蛋白激酶C抑制劑、抗血管生成化合物、促性腺激素釋放素激動(dòng)劑、抗雄激素藥、組蛋白脫酰酶抑制劑和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑和(c)式I的埃坡霉素衍生物 其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基，R’為甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基或甲硫基，且Z為O或鍵，其中的活性成分(a)和(b)在每種情況下以游離形式或以可藥用鹽形式存在，以及任選地至少一種可藥用載體；用于同時(shí)、分別或相繼使用。
2.包含以下組分的組合(a)HER-1或HER-2抗體和(b)式I的埃坡霉素衍生物 其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基，R’為甲基且Z為O或鍵，其中的活性成分(a)和(b)在每種情況下以游離形式或以可藥用鹽形式存在，以及任選地至少一種可藥用載體；用于同時(shí)、分別或相繼使用。
3.包含以下組分的組合(a)至少一種選自以下的抗腫瘤劑拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、蛋白激酶C抑制劑、抗血管生成化合物、促性腺激素釋放素激動(dòng)劑、抗雄激素藥、組蛋白脫酰酶抑制劑和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑和(b)式I的埃坡霉素衍生物 其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基，R’為甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基或甲硫基，且Z為O或鍵，其中的活性成分(a)和(b)在每種情況下以游離形式或以可藥用鹽形式存在，以及任選地至少一種可藥用載體；用于同時(shí)、分別或相繼使用。
4.包含以下組分的組合(a)至少一種選自芳香酶抑制劑和抗雌激素藥的抗腫瘤劑和(b)式I的埃坡霉素衍生物 其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基，R’為甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基或甲硫基，且Z為O或鍵，其中的活性成分(a)和(b)在每種情況下以游離形式或以可藥用鹽形式存在，以及任選地至少一種可藥用載體；用于同時(shí)、分別或相繼使用。
5.權(quán)利要求1的組合，其包含(a)HER-1或HER-2抗體或(b)至少一種選自以下的抗腫瘤劑芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、蛋白激酶C抑制劑、抗血管生成化合物、促性腺激素釋放素激動(dòng)劑、抗雄激素藥、組蛋白脫酰酶抑制劑和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑和(c)式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O和NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R’為甲基或甲硫基，R為氫或低級(jí)烷基，且Z為O或鍵，其中的活性成分(a)和(b)在每種情況下以游離形式或以可藥用鹽形式存在，以及任選地至少一種可藥用載體；用于同時(shí)、分別或相繼使用。
6.權(quán)利要求1、2或5的組合，其中的HER-1或HER-2抗體為曲妥單抗。
7.權(quán)利要求1、3或5的組合，其中的抗腫瘤劑為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。
8.權(quán)利要求1、3或5的組合，其中的抗腫瘤劑為拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑。
9.權(quán)利要求1、4或5的組合，其中的抗腫瘤劑為芳香酶抑制劑。
10.權(quán)利要求1、3或5的組合，其中的抗腫瘤劑為微管活性劑。
11.權(quán)利要求1至10的組合，其中的埃坡霉素衍生物為埃坡霉素B。
12.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的組合，其為組合制劑。
13.治療患有增殖性疾病的溫血?jiǎng)游锏姆椒ǎ摲椒òㄏ蛩鰟?dòng)物施用權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的組合，施用量為抗增殖性疾病的聯(lián)合治療有效量，并且其中的各化合物也可以以它們的可藥用鹽形式存在。
14.包含抗增殖性疾病聯(lián)合治療有效量的權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的組合以及至少一種可藥用載體的藥物組合物。
15.用于治療增殖性疾病的權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的組合。
16.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的組合在制備治療增殖性疾病的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求15或16的用途，其中的增殖性疾病為實(shí)體瘤疾病。
18.包含以下組分的組合在制備治療增殖性疾病的藥物中的用途(a)HER-1或HER-2抗體或(b)至少一種選自以下的抗腫瘤劑芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、蛋白激酶C抑制劑、抗血管生成化合物、促性腺激素釋放素激動(dòng)劑、抗雄激素藥、組蛋白脫酰酶抑制劑和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑和(c)式I的埃坡霉素衍生物 其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基，R’為甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基或甲硫基，且Z為O或鍵。
19.一種市售成套包裝，其包含(a)HER-1或HER-2抗體或(b)至少一種選自以下的抗腫瘤劑芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、蛋白激酶C抑制劑、抗血管生成化合物、促性腺激素釋放素激動(dòng)劑、抗雄激素藥、組蛋白脫酰酶抑制劑和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑和(c)式I的埃坡霉素衍生物 其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基，R’為甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基或甲硫基，且Z為O或鍵，以及其在治療增殖性疾病中同時(shí)、分別或相繼使用的說明書。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含以下組分的藥用組合(a)HER－1或HER－2抗體或(b)至少一種選自以下的抗腫瘤劑芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、蛋白激酶C抑制劑、抗血管生成化合物、促性腺激素釋放素激動(dòng)劑、抗雄激素藥、組蛋白脫酰酶抑制劑和S－腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；和(c)式(I)的埃坡霉素衍生物，以及任選地至少一種可藥用載體，用于同時(shí)、分別或相繼使用，特別是用于治療增殖性疾病，尤其是實(shí)體瘤疾??；涉及包含所述組合的藥物組合物；涉及所述組合在制備治療增殖性疾病的藥物中的用途；涉及包含所述組合如組合制劑的用于同時(shí)、分別或相繼使用的市售成套包裝或產(chǎn)品；還涉及治療溫血?jiǎng)游?、尤其是人的方法?br> 文檔編號(hào)C07D417/02GK1658904SQ03813448
公開日2005年8月24日 申請(qǐng)日期2003年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月10日
發(fā)明者J·A·霍奈克, J·A·米勒, J·D·羅瑟梅爾, M·瓦特曼 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司