專(zhuān)利名稱：醛，酮，肟，胺和異羥肟酸化合物的固相合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醛，酮，肟，胺和異羥肟酸化合物的固相合成方法以及對(duì)此有用的聚合物羥胺樹(shù)脂化合物。
背景技術(shù)：
固相合成技術(shù)是制備胺，肽和異羥肟酸的重要手段，它將試劑固定于對(duì)所用試劑和反應(yīng)條件呈惰性，且不溶于所用介質(zhì)的聚合物材料上。對(duì)于肽的固相合成，多種技術(shù)的概述可在以下文獻(xiàn)中找到，J.M.Stewart和J.D.Young，固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis)，第二版，Pierce化學(xué)公司(Chicago，IL，1984)；J.Meienhofer，激素蛋白和肽(Hormonal Proteins and Peptides)，第2卷，46頁(yè)，Academic出版社(紐約)，1973；以及E.Atherton和R.C.Sheppard，固相肽合成一種實(shí)用的方法(Solid Phase Peptide SynthesisA PracticalApproach)，牛津大學(xué)出版社的IRL出版社(Oxford，1989)。對(duì)于非肽分子制備中固相合成方法的應(yīng)用，參見(jiàn)Leznoff，C.C.，Acc.Chem.Res.，11327-333(1978)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多聚合物試劑在簡(jiǎn)單官能團(tuán)轉(zhuǎn)換上的合成應(yīng)用。參見(jiàn)A.Akelah和D.C.Sherrington，功能高分子在有機(jī)合成中的應(yīng)用，化學(xué)評(píng)論(Chem.Rev.)，81，557-587(1981)以及W.T.Ford和E.C.Blossey，使用支載試劑的制備化學(xué)的聚合物支載試劑，聚合物支載催化劑和聚合物支載偶合反應(yīng)，Pierre Laszlo著.，Academic出版公司，193-212(1987)。對(duì)于氧化反應(yīng)中聚合物試劑的應(yīng)用，參見(jiàn)J.M.J.Frechet等.，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，43，2618(1978)和G.Cainelli等，美國(guó)化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.).，98，6737(1976)。對(duì)于鹵化反應(yīng)中聚合物試劑的應(yīng)用，參見(jiàn)J.M.J.Frechet等，J.Macromol.Sci.，Chem.，A-11，507(1977)和D.C.Sherrington等，Eur.Polym.J，13，73，(1977)。對(duì)于環(huán)氧化反應(yīng)中聚合物試劑的應(yīng)用，參見(jiàn)J.M.J.Frechet等，大分子(Macromolecules)，8，130(1975)和C.R.Harrison等，J.Chem.Soc.Chem.Commun，1009(1974)。對(duì)于?；磻?yīng)中聚合物試劑的應(yīng)用，參見(jiàn)M.B.Shambhu等，Tet.Lett，1627(1973)和M.B.Shambhu等，J.Chem.Soc.Chem.Commun，619(1974)。對(duì)于Wittig反應(yīng)中聚合物試劑的應(yīng)用，參見(jiàn)S.V.Mckinley等，J.Chem.Soc.Chem.Commun，134(1972)。
還發(fā)現(xiàn)聚合物試劑在組合合成和制備組合庫(kù)中有廣泛的用途。參見(jiàn)F.Balkenhohl等，應(yīng)用化學(xué)(英語(yǔ)版)(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)，35，2288-2337(1996)和L.A.Thompson等，化學(xué)評(píng)論(Chem.Rev.，)96，555-600(1996)。
聚合物試劑有如下優(yōu)點(diǎn)它通過(guò)過(guò)濾或選擇性沉淀，可以容易地從低分子量反應(yīng)物或產(chǎn)物中分離出來(lái)。聚合物試劑還可以用于以過(guò)量的方式實(shí)現(xiàn)快速和定量反應(yīng)，例如在?；磻?yīng)的中，或者可以使用大大過(guò)量的反應(yīng)物使反應(yīng)平衡向產(chǎn)物生成的方向移動(dòng)以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的基本定量轉(zhuǎn)化，參見(jiàn)固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis)。支載的試劑(supported reagent)和催化劑的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，它們可以再循環(huán)并適用于自動(dòng)化的方法。另外，有毒和有氣味試劑的支載類(lèi)似物使用起來(lái)更安全。
PCT申請(qǐng)公開(kāi)WO96/26223公開(kāi)了使用固相羥胺底物的異羥肟酸化合物的合成。
Prasad等在J.Steroid Biochem.，18，257-261(1983)中公開(kāi)了O-甲基羥胺-聚苯乙烯樹(shù)脂化合物。
本發(fā)明概述本發(fā)明旨在提供如下式所示的酮化合物的制備方法
其中Rc和Ra獨(dú)立地為脂族基團(tuán)或芳基，該方法包括(a)將由下式表示的N-烷基化的聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物 其中●為固體載體，L不存在或?yàn)橐环N連接基，Rh為脂族基團(tuán)或芳基，與有機(jī)金屬試劑RcM反應(yīng)，Rc為脂族或芳族負(fù)離子，M為金屬陽(yáng)離子；以及(b)將酮化合物從樹(shù)脂上釋放出來(lái)。
另一方面，本發(fā)明涉及了一種制備式RaCHO所示的醛化合物的方法，其中Ra定義如上，該方法包括(a)由下式表示的N-烷基化的聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物與還原劑反應(yīng) 其中●，L和Ra，Rb定義如上；以及(b)將醛化合物從樹(shù)脂上釋出。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種制備由下式表示的N-烷基化的聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物的方法
其中●，L，Ra和Rb定義如上，該方法包括(a)將式RaCO2H所示的羧酸化合物與下式表示的聚合物羥胺樹(shù)脂化合物偶合， 形成由下式表示的聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物； ；以及(b)將聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物與式RbLG所示的烷基化試劑反應(yīng)，其中LG為離去基團(tuán)。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備由下式表示的N-烷基化的聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物的方法；
其中●，L，Ra，Rb定義如上，該方法包括(a)將由下式表示的N-保護(hù)的聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物與RbLG表示的烷基化試劑反應(yīng)， 其中P為胺保護(hù)基，LG定義如上，形成由下式表示的聚合物N-保護(hù)的N-烷基化的羥胺樹(shù)脂化合物； (b)除去胺保護(hù)基，形成由下式表示的聚合物N-烷基化的羥胺樹(shù)脂化合物； ；以及(c)將聚合物N-烷基化的羥胺樹(shù)脂化合物與式RaCO2H所示的羧酸化合物偶合。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備由下式表示的異羥肟酸化合物，或者它們的N-氧化物，前藥、酸等排物、可藥用鹽或溶劑化物的方法，
其中A2直接為化學(xué)鍵或亞烷基，或NR13，其中R13為氫或烷基；R9為式-L1-R14的基團(tuán)，其中L1代表直接的化學(xué)鍵或直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈，該亞烷基鏈可任選地被烷氧基，芳基，羧基，氰基，環(huán)烷基，鹵素，雜芳基，羥基或氧代任意取代，R14為氫，芳基，羧基，氰基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)氨基甲酰基，環(huán)亞胺基，雜環(huán)烷基，雜芳基，-NH-C(＝O)-NH2，(N-氨基甲?；?環(huán)胺，-C＝N-O-C(C＝O)-NH2，-C(＝O)-NY1Y2[其中Y1和Y2獨(dú)立地為氫，烷基，芳烷基，和芳基，或者取代基Y1Y2N-形成4-6元環(huán)胺，該環(huán)胺可任選地包含另外的選自O(shè)，S，NH或NR13的雜原子]，-NY1SO2芳基，-NHR13，-SR13或-OR13；或基團(tuán)L2-R15，其中L2表示包含從2到大約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，該碳鏈可任選地被羧基或氰基取代，并且L2可包含碳-碳雙鍵或叁鍵，或者該碳鏈中可含有以下原子或基團(tuán)，所述原子或基團(tuán)是氧或硫原子，亞苯基，亞胺基(-NH-)或烷基亞胺基連接基，或亞磺?；蚧酋；?，R15為氫，芳基，羧基，氰基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜芳基；或者R9與R10與其所連接原子一起形成環(huán)；或R9與R11與它們所連接的原子一起形成環(huán)；R10和R12獨(dú)立地為氫或烷基；或者R10和R12一起形成化學(xué)鍵；R11表示基團(tuán)-L3-R16，其中L3表示直鏈化學(xué)鍵或可任選地被烷氧基，芳基，羧基，氰基，環(huán)烷基，鹵素，雜芳基，羥基，或氧代取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈，或者L3表示包含碳-碳雙鍵或叁鍵的含有2至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，或該碳鏈中包含以下原子或基團(tuán)，它們是氧或硫原子，亞苯基，亞胺基(-NH-)或烷基亞胺基連接基，或者亞磺?；蚧酋；?；R16為氫，芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)氨基甲?；h(huán)酰亞胺基(cycloimidyl)，雜環(huán)烷基，雜芳基，-NH-C(＝O)-NH2，(N-氨基甲?；?環(huán)胺，-C＝N-O-C(C＝O)-NH2，-C(＝O)-NY1Y2[其中Y1和Y2獨(dú)立地為氫，烷基，芳烷基，和芳基，或者Y1Y2N-取代基形成4-6元環(huán)胺，該環(huán)胺可任選地包含另外的選自O(shè)，S，NH或RN13的雜原子]，-NY1SO2芳基，或者R11和R9與它們所連的原子一起形成環(huán)；或R11和R12與其相連的原子一起形成環(huán)；Ar為選自由下式表示的基團(tuán)； 其中R17為包含1至大約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可以被一個(gè)或多個(gè)鹵原子任意取代，或者當(dāng)Z3為直接化學(xué)鍵時(shí)，R17也可以代表氫原子，烯基或炔基；R18代表任意取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，芳基，部分飽和的聯(lián)環(huán)芳基或雜芳基；R19代表R20，-OR20，-SR20，-SOR20，-SO2R20，-SO2NR20R21，-NR20SO2R21，-NR20R21，-O(C＝O)NR20R21，-NR20C(C＝O)R21，-N(OH)C(＝O)R20，或-C(＝O)N(OH)R21，其中R20和R21可以相同或不同的，各表示氫原子或烷基，烯基，雜環(huán)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，雜芳基，芳烷基或雜芳烷基，或者NR20R21基團(tuán)代表可任意包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)，N或S的另外的雜原子的5至7元環(huán)胺，其中R18表示取代的環(huán)烷基，該環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)(如1，2或3個(gè))選自下列的取代基取代-OR23，-SR24，-SOR24，-SO2R24，NH2，NR13R24，＝NOR24，＝NOH，＝NNHR24，＝NOCONHR24，＝NCO2R24，SOR24，NHCOR24，NHSO2R24，SO2NR13R24，R23，CONHR24，CONHCH2CO2R13，CONR24R13，或N3；其中R23為氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基；R24為烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳烷基；或者NR13R24取代基形成可任意包含另外的選自O(shè)，S，NH或NR13雜原子的4-7元環(huán)胺，其中R18代表包含氮原子的取代雜環(huán)烷基，該環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)(如，1，2，或3)碳原子上具有選自氧代，氰基，CO2R13，CONHCH2CO2R13，芳基，芳烷基，烷基或羥烷基等取代基，或環(huán)上的氮原子上具有選自R13，(CH2)nCO2H，(CH2)nCO2R24，(CH2)nCONR13R24，(CH2)nCOR24，CONH2，CONHR24，COR24，SO2R24或OR24的取代基；A3表示直接化學(xué)鍵或可被鹵素，羥基，烷氧基，氧代，環(huán)烷基，芳基或雜芳基任意取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈；或者A3表示包含2至大約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，該碳鏈包含碳-碳雙鍵或叁鍵，或在其鏈中包含以下原子或基團(tuán)，即它們是氧或硫原子，亞苯基，亞胺基(-NH-)或烷基亞胺基連接基，或者亞磺?；蚧酋；?，Z1和Z3各表示氧或硫原子，直接化學(xué)鍵或NH；Z2表示氧或硫原子，或者直接化學(xué)鍵；B，C，D和E獨(dú)立地表示碳原子或選自O(shè)，S，N，NOR22或NR22的雜原子，其中R22為氫或C1-4直鏈或支鏈烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基或雜芳基C1-4烷基，或者B，C，D或E中的3個(gè)表示碳原子或選自O(shè)，N，NR22或S的雜原子，另外的一個(gè)表示直接化學(xué)鍵；但兩個(gè)O或S原子在相鄰位置的化合物除外，并且連接B，C，D和E的化學(xué)鍵可以是單鍵或雙鍵；Q1，Q2和Q3，可以相同或不同，各表示CH或CX1連接基或氮原子；X1代表鹵原子；并且n為0，1或2；該方法包括將下式所示的聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物用酸處理 在另一方面，本發(fā)明涉及一種制備如下式所示的聚合物肟醚樹(shù)脂化合物的方法
其中●和L如上定義，Rd和Re獨(dú)立地為H，脂族基團(tuán)或芳基，該方法包括將下式所示的聚合物羥胺樹(shù)脂化合物 與下式所示的羰基化合物反應(yīng) 在另一方面，本發(fā)明涉及一種制備如下式所示的α-胺化合物的方法 其中Rd和Re獨(dú)立地為H，脂族基團(tuán)或芳基，前提是Rd和Re不能都為H，該方法包括將下式所示的聚合物肟醚樹(shù)脂化合物進(jìn)行還原解離 其中●和L定義如上。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種制備如下式所示的取代的α-胺化合物的方法
其中Rd和Re獨(dú)立地為H，脂族基團(tuán)或芳基，前提是Rd和Re不能都為H，Rf為脂族基團(tuán)團(tuán)或芳基團(tuán)，該方法包括(a)將下式所示的聚合物肟醚化合物與式RfM表示的有機(jī)金屬試劑反應(yīng) 其中●和L定義如上，Rf為脂族或芳族負(fù)離子，M為金屬陽(yáng)離子，形成如下式所示的聚合物α-取代羥胺樹(shù)脂化合物 ；以及(b)將α-取代羥胺樹(shù)脂化合物還原解離。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種制備下式所示的內(nèi)酯化合物的方法 其中Rg，Rh和Ri為脂族基團(tuán)團(tuán)或芳基團(tuán)，Ph為苯基，該方法包括(a)用苯硫酚和自由基引發(fā)劑處理如下式所示的α，β-不飽和聚合物異羥肟酸酯樹(shù)脂化合物 其中●和L定義如上，形成如下式所示的聚合物肟基內(nèi)酯化合物 ；以及(b)用酸水溶液處理該聚合物肟基內(nèi)酯化合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種制備如下式所示的α，β-不飽和聚合物異羥肟酸酯樹(shù)脂化合物的方法 其中●，L，Rg，Rh和Ri定義如上，該方法包括將如下式所示的聚合物羥胺樹(shù)脂化合物
與下式所示的α，β-不飽合羧酸酯化合物反應(yīng) 另一方面，本發(fā)明涉及一種制備如下式所示的α-環(huán)羥胺化合物的方法 其中Rj和Rk為脂族基團(tuán) 或芳基，Q為-O-或-CH2-，該方法包括(a)用氫化三烷基錫和自由基引發(fā)劑處理如下式所示的聚合物苯乙酮肟化合物 其中●和L定義如上，形成如下式所示的聚合物α-環(huán)羥胺樹(shù)脂化合物 ；以及(b)用酸水溶液處理聚合物α-環(huán)羥胺樹(shù)脂化合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種制備如下所示的α-環(huán)氨基化合物的方法 其中Rj和Rk為脂族基團(tuán)團(tuán)或芳基團(tuán)，Q為-O-或-CH2-，該方法包括還原解離如下式所示的聚合物α-環(huán)羥胺樹(shù)脂化合物 其中●和L定義如上。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種制備如下所示的α-環(huán)羥胺化合物的方法 其中Rj，Rk和Rl為脂肪族基團(tuán)或芳基，Q為-O-或-CH2-，該方法包括(a)用氫化三烷基錫和自由基引發(fā)劑處理如下所示的聚合物苯乙酮肟化合物 其中●和L定義如上，形成如下式所示的聚合物α-環(huán)羥胺樹(shù)脂化合物
；以及(b)用酸水溶液處理該聚合物α-環(huán)羥胺樹(shù)脂化合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及了一種制備如下所示的α-環(huán)氨基化合物的方法 其中Rj，Rk和Rl為脂族基團(tuán)或芳基，Q為-O-或-CH2-，該方法包括還原解離如下所示的聚合物α-環(huán)羥胺樹(shù)脂化合物 其中●和L定義如上。
另一方面，本發(fā)明涉及了一種如下所示的N-保護(hù)的羥胺樹(shù)脂化合物
其中●和L定義如上，P為胺保護(hù)基，前提是P不是4-甲氧基芐基或2，4-二甲氧基芐基。
在另一方面，本發(fā)明涉及了一種如下所示的聚合物四氟苯基羥胺樹(shù)脂化合物 其中●，A，R3和R4定義如上，P1為胺保護(hù)基。
本發(fā)明詳述術(shù)語(yǔ)定義如上面所用并在本發(fā)明整個(gè)描述中出現(xiàn)的以下術(shù)語(yǔ)，除非另外說(shuō)明，均應(yīng)理解為具有如下含意。
“固體載體”意為一種基質(zhì)(substrate)，它對(duì)這里描述的試劑和反應(yīng)條件呈惰性，并且基本上不溶于所用介質(zhì)。有代表性的固體載體包括無(wú)機(jī)基質(zhì)，例如硅藻土，硅膠和可控多孔玻璃(controlled pore glass)；有機(jī)聚合物，包括聚苯乙烯，包括1-2％共聚苯乙烯二乙烯苯(膠凝形式)和20-40％共聚苯乙烯二乙烯苯(大孔形式)，聚丙烯，聚乙二醇，聚丙烯酰胺，纖維素等；以及復(fù)合無(wú)機(jī)/聚合物組合物，例如硅藻土顆粒的基質(zhì)支載的聚丙烯酰胺，參見(jiàn)J.M.Stewart和J.D.Young，固相肽合成，第二版，Pierce化學(xué)公司(Chicago，IL，1984)。
另外，“固體載體”包括固定在第二種惰性載體上的上述固體載體(例如在技術(shù)手冊(cè)(Technical Manual)，MultipinTMSPOC，ChironTechnologies(1995)及其參考文獻(xiàn)中描述的pins)，它包括與氨基官能化異丁烯酸酯共聚物接枝的可拆卸(detachable)的聚乙烯或聚丙烯基前端(head)和惰性母體(stem)。
另外，“固體載體”包括聚合物載體，例如聚乙二醇載體，Janda等，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)(Proe.Natl.Acad.Sci.USA)，92，6419-6423(1995)和S.Brenner，WO 95/16918中描述了這種載體，它在許多溶劑中可溶，但可通過(guò)加入沉淀溶劑將其沉淀出來(lái)。
“聚合物羥胺樹(shù)脂化合物”意為一種如上定義的固體載體，它通過(guò)為本領(lǐng)域所知的化學(xué)修飾與多種羥胺(-ONH2)或被保護(hù)的羥胺(-ONHP)結(jié)合。該羥胺或被保護(hù)羥胺通過(guò)共價(jià)鍵與固體載體直接鍵合或通過(guò)一個(gè)連接基(linking group)與固體載體共價(jià)接合。根據(jù)本發(fā)明的方法，這里的聚合物羥胺樹(shù)脂化合物定為 或 其中●為這里定義的固體載體，L不存在或?yàn)檫B接基，P為胺保護(hù)基。
“連接基”或“連接物”意為一種基團(tuán)，所述氨基或氨甲基可通過(guò)該基團(tuán)與固體載體共價(jià)連接。所述連接基通常對(duì)這里所描述的試劑和反應(yīng)條件呈惰性。
“胺保護(hù)基”意為一種易于除去的基團(tuán)，如本領(lǐng)域所知，它可在合成步驟中保護(hù)氨基，防止其發(fā)生不希望的反應(yīng)，并可被選擇性地除去。通過(guò)使用胺保護(hù)基在合成過(guò)程中對(duì)氨基實(shí)行保護(hù)，避免發(fā)生不希望的反應(yīng)已為本領(lǐng)域所熟知，并且許多這類(lèi)保護(hù)基為人所知，參見(jiàn)，如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基，第二版，John Wiley& Sons，New York(1991)(合并于此作為參考)。有代表性的胺保護(hù)基包括甲?；?，乙?；却阴；?，三氯乙?；?，鄰-硝基苯基乙?；?硝基苯氧基乙?；?，三氟乙酰基，乙酰乙酰基，4-氯丁酰基，異丁?；?，鄰-硝基肉桂?；?，甲代吡啶?；；惲蚯杷狨?，氨基己酰基，苯甲?；籽豸驶?，9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，2，2，2-三氟乙氧羰基，2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)，乙烯氧基羰基，烯丙氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)，1，1-二甲基丙炔氧基羰基，芐氧羰基(CbZ)，對(duì)-硝基芐氧羰基，2，4-二氯芐氧羰基，烯丙氧基羰基(Aloc)，2-(對(duì)-聯(lián)苯基)異丙氧基羰基(Bpoc)，金剛烷氧基羰基(Adoc)，2-(3，5-二甲氧基苯基)-丙基-2-氧羰基(Ddz)，叔丁基(t-Bu)，對(duì)-甲氧基芐氧羰基(Moz)，對(duì)-硝基芐氧羰基(4-NO2-Z)，2-(苯磺?；?乙氧羰基，2，4-二甲氧基芐氧羰基，鄰-硝基芐氧羰基，1-(2-氧代-1，2-二苯乙基)甲氧羰基，(1，3-二硫酮-2-基)甲氧羰基(Dmoc)，吡啶乙基(Pyoc)，4-硝基苯基烯丙氧基羰基(Noc)，2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧羰基，二甲基叔丁基甲硅烷基，鄰-硝基芐基磺?；?O-Nbs)，對(duì)-硝基芐基磺?；?p-Nbs)，2-硝基-4-三氟甲基苯磺?；?。
“天然氨基酸”意為羧基α位上具有氨基的羧酸化合物，即式H2N-CHR-CO2H所表示的化合物，其中R為這里所定義的脂肪族基團(tuán)或芳香族基團(tuán)。優(yōu)選氨基酸在α-碳上為L(zhǎng)立體構(gòu)型。最優(yōu)選的天然氨基酸為所謂的天然α氨基酸，即丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，蛋氨酸，甘氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，天冬酰氨，谷氨酰氨，天冬氨酸，谷氨酸，賴氨酸，精氨酸和組氨酸。
“肽”和“多肽”意為一種聚合物，其中作為單體的天然或非天然氨基酸殘基通過(guò)酰胺鍵連接在一起，術(shù)語(yǔ)“肽骨架”指一系列酰胺鍵，氨基酸殘基通過(guò)它們而連接在一起。術(shù)語(yǔ)“氨基酸殘基”指組成肽或多肽的單個(gè)氨基酸單元。
“非天然氨基酸”指氨基不在羧基α位上的羧酸化合物。有代表性的非天然氨基酸包括β-氨基丙酸和γ-氨基丁酸。
“脂族”意為不含芳香環(huán)的化合物或基團(tuán)，有代表性的脂族基團(tuán)包括烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基等。
“芳基”意為包含至少一個(gè)芳香環(huán)的化合物或基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳香環(huán)”包括這里所定義的芳基和雜芳基。有代表性的芳基包括芳基，芳烯基，芳烷基，芳炔基，芐基，雜芳基，雜芳基烯基，雜芳基烷基，雜芳基炔基等。
“酸生物等排物(Acid bioisostere)”意為一種具有產(chǎn)生大致相同生物性質(zhì)的化學(xué)和物理等同性的基團(tuán)(參見(jiàn)Lipinsky，藥物化學(xué)年度報(bào)告(Annual Reports in Medical Chemistry)1986，21，283頁(yè)“藥物設(shè)計(jì)中的生物等排性(Bioisosterism In Drug Design)”；Yun，Hwahak Sekye，1993，33，576-579頁(yè)“生物等排性在新藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用(Applicationof Bioisosterism To New Drug Design)”；Zhao，Huaxue Tongbao，1995，p34-38“藥物設(shè)計(jì)中的生物等排取代與先導(dǎo)化合物的展開(kāi)”；Graham，理論化學(xué)(Theochem)，1995，343，105-109頁(yè)“應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)中的理論研究生物等排中的從頭開(kāi)始電子分布(Theoretical Studies Applied ToDrug Designab initio Electronic Distributions In Bioisosteres)”)。適當(dāng)?shù)乃嵘锏扰盼锏睦影?C(＝O)-NH-OH，-C(＝O)-CH2OH，-C(＝O)-CH2SH，-C(＝O)-NH-CN，磺基，膦?；?，烷基磺酰基氨基甲?；倪蚧?，芳基磺?；被柞；?，雜芳基磺酰基氨基甲?；?，N-甲氧基氨基甲酰基，3-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮，3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基或雜環(huán)酚類(lèi)例如3-羥基異噁唑基和3-羥基-1-甲基吡唑基。
“?；敝窰-CO-或烷基-CO-，其中烷基如本文所定義。優(yōu)選的酰基含有低級(jí)烷基。?；睦影柞；?，乙酰基，丙酰基，2-甲基丙?；?，丁?；妥貦磅；?。
“酰氨基”指酰基-NH-基團(tuán)，其中?；绫疚乃x。
“烯基”指含碳-碳雙鍵的脂族烴基，它可以是鏈上含2至大約15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈。優(yōu)選烯基鏈上具有2至大約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選在鏈上具有2至大約4個(gè)碳原子。支鏈指線性烯基鏈上連有一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，如甲基，乙基或丙基?！暗图?jí)烯基”指直鏈或支鏈的鏈上含有2至大約4個(gè)碳原子的烯基。烯基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或環(huán)烷基取代。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，異丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，正戊烯基，庚烯基，辛烯基，環(huán)己基丁烯基和癸烯基。
“烷氧基”指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如本文所定義。烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基和庚氧基。
“烷氧基烷基”指烷基-O-烷基-，其中烷基各自獨(dú)立地如本文所定義。這些例子包括甲氧基乙基，乙氧基甲基，正丁氧基甲基和環(huán)戊基甲氧基乙基。
“烷氧羰基”指烷基-O-CO-基團(tuán)，其中烷基如本文所定義。烷氧羰基例子包括甲氧羰基和乙氧羰基。
“烷基”指鏈上具有1至大約15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。優(yōu)選烷基鏈上具有1至大約12個(gè)碳原子。支鏈意為線性烷基鏈上連有一或多個(gè)低級(jí)烷基，如甲基，乙基或丙基?！暗图?jí)烷基”指鏈上有一至大約4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基可被一個(gè)或多個(gè)鹵素，環(huán)烷基或環(huán)烯基取代。例舉性烷基包括甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，3-戊基，庚基，辛基，壬基，癸基和十二烷基。對(duì)于R9，優(yōu)選的烷基包括甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和乙基。
“烷基亞磺?；敝竿榛?SO-基團(tuán)，其中烷基定義如上。優(yōu)選其中烷基為低級(jí)烷基的那些基團(tuán)。
“烷基磺?；敝竿榛?SO2-基團(tuán)，其中烷基定義如上。優(yōu)選基團(tuán)中烷基為低級(jí)烷基。
“烷硫基”指烷基-S-基團(tuán)，其中烷基如前所述。例舉性烷硫基包括甲硫基，乙硫基，異丙硫基和庚硫基。
“炔基”指含有碳-碳叁鍵的脂族烴基，它可以是在鏈上具有2至大約15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈。優(yōu)選炔基鏈上具有2至大約12個(gè)碳原子；更優(yōu)選鏈上具有2至大約4個(gè)碳原子。支鏈意為線性炔基鏈上連有一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，如甲基，乙基或丙基。一些炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，正丁炔基，異丁炔基，3-甲基-2-丁炔基和正戊炔基。
“芳酰基”指芳基-CO-基團(tuán)，其中芳基定義如下。這些例子包括苯甲?；?-和2-萘甲?；?。
“芳酰氨基”指芳?；?NH-基團(tuán)，其中芳?；x如上。
“芳基”做為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，表示含6至大約10個(gè)碳原子的可任意取代的單環(huán)或多環(huán)芳香碳環(huán)殘基。芳基的例子包括苯基或萘基，或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的芳基取代基取代的苯基或萘基，其中“芳基取代基”包括酰基，酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基，芳?；?，芳酰氨基，芳基，芳基烷氧基，芳基烷氧羰基，芳烷基，芳基烷硫基，芳氧基，芳氧羰基，芳基亞磺?；?，芳基磺?；?，芳硫基，羧基，氰基，鹵素，雜芳?；s芳基，雜芳基烷基，雜芳基氨基，雜芳氧基，氫，羥基，羥烷基，硝基，Y1Y2N-，Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2，其中Y1和Y2獨(dú)立地為氫，烷基，芳烷基，和芳基，或者Y1和Y2與其相連的N原子一起形成可任意包含另外的選自O(shè)，S，NH或NR13的雜原子的4-7元雜環(huán)。優(yōu)選的芳基取代基包括?；?，酰氨基，烷氧羰基，烷基，烷硫基，芳?；?，氰基，鹵素，氫，羥基，硝基，Y1Y2N-，Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2獨(dú)立地為氫和烷基。
“芳烯基”指芳基-烯基-基團(tuán)，其中芳基和烯基如前所述。優(yōu)選的芳烯基包含低級(jí)烯基部分。芳烯基的例子包括苯乙烯基和苯基烯丙基。
“芳烷基”指芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的芳烷基含有低級(jí)烷基部分。芳烷基的例子包括芐基，2-苯乙基和萘甲基。
“芳烷氧基”指芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基如前所述。芳烷氧基的例子包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。
“芳烷氧基烯基”指芳烷基-O-烯基基團(tuán)，其中芳烷基和烯基如前所述。其一個(gè)例子為3-芐氧基烯丙基。
“芳烷氧基烷基”指芳烷基-O-烷基-基團(tuán)，其中芳烷基和烷基如前所述。其一個(gè)例子為芐氧乙基。
“芳基烷氧羰基”指芳烷基-O-CO-基團(tuán)。其一個(gè)例子為芐氧羰基。
“芳基烷硫基”指芳烷基-S-基團(tuán)，其中芳烷基如前所述，其一個(gè)例子為芐硫基。
“芳炔基”指芳基-炔基-基團(tuán)，其中芳基和炔基如前所述。優(yōu)選的芳炔基包含低級(jí)炔基部分，其一個(gè)例子為苯乙炔基。
“芳氧基”指芳基-O-基團(tuán)，其中芳基如前所述。例舉性芳氧基包括苯氧基和萘氧基。
“芳氧基烯基”指芳基-O-烯基基團(tuán)，其中芳基和烯基如前所述。其一個(gè)例子為苯氧基烯丙基。
“芳氧基烷基”指芳基-O-烷基基團(tuán)，其中芳基和烷基如前所述。其一個(gè)例子為苯氧基丙基。
“芳氧羰基”指芳基-O-CO-基團(tuán)，其中芳基如前所述。例舉性芳氧羰基包括苯氧羰基和萘氧羰基。
“芳基亞磺酰基”指芳基-SO-基團(tuán)，其中芳基如前所述。
“芳基磺?；敝阜蓟?SO2-基團(tuán)，其中芳基如前所述。
“芳硫基”指芳基-S-基團(tuán)，其中芳基如前所述。例舉性芳硫基包括苯硫基和萘硫基。
“(N-氨基甲?；?環(huán)胺”指5至7元的環(huán)烷基環(huán)體系，其中環(huán)上的一個(gè)碳原子被N-C(＝O)-NH2基團(tuán)取代。其一個(gè)例子為N-氨基甲?；哙せ?br> “芐基”指苯基-CH2-基團(tuán)，其中苯環(huán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，鹵素和鹵代烷基。
“環(huán)烯基”指含有碳-碳雙鍵并具有3至大約10個(gè)碳原子的非芳香單環(huán)或多環(huán)的環(huán)體系。優(yōu)選的單環(huán)環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基；更優(yōu)選環(huán)戊烯基。優(yōu)選的多環(huán)環(huán)烯基為降冰片烯基。所述環(huán)烯基可被一個(gè)或多個(gè)鹵素，亞甲基(H2C＝)或烷基取代。
“環(huán)烷基”指含有3至大約10個(gè)碳原子的非芳香單環(huán)或多環(huán)的環(huán)體系。單環(huán)環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。對(duì)于R18，優(yōu)選的單環(huán)環(huán)烷基包括環(huán)戊基和環(huán)己基。對(duì)于R19，優(yōu)選的單環(huán)環(huán)烷基為環(huán)丙基。多環(huán)環(huán)烷基環(huán)的例子包括全氫萘基，(1-或2-)金剛烷基和降冰片基以及螺雙環(huán)基，如螺[4，4]-壬-2-基。所述環(huán)烷基可被一個(gè)或多個(gè)鹵素，亞甲基(H2C＝)或烷基取代。對(duì)于R18，優(yōu)選的單環(huán)環(huán)烷基包括環(huán)戊基和環(huán)己基。對(duì)于R19，優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)丙基。
“環(huán)烷氧基”指環(huán)烷基-O-基團(tuán)，其中環(huán)烷基如前所述。所述環(huán)烷氧基的例子包括環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
“環(huán)氨基甲?；榛敝赶率剿镜幕衔?br> 或 其中所述環(huán)氨基甲?；醮醯s雜環(huán)(oxooxazaheteroxyclyl ring)部分，烷基如前所述。所述烷基部分可通過(guò)該氨基甲酰基部分的碳原子或氮原子與氨基甲?；噙B。其一個(gè)例子為N-噁唑烷基丙基。
“環(huán)酰亞胺基”指下式所示的化合物 或 其中該酰亞胺基包含氧代二氮雜雜環(huán)部分，所述烷基如前所述。烷基部分可通過(guò)氨基甲?；糠值奶荚踊虻优c氨基甲?；噙B。其一個(gè)例子為N-苯鄰二甲酰亞胺丙基。
“鹵素”和“鹵原子”指氟，氯，溴或碘。優(yōu)選氟，氯或溴，更優(yōu)選氟或氯。
“鹵代烷基”指被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的上述所定義的烷基。有代表性的鹵代烷基包括氯甲基，溴乙基，三氟甲基等。
“雜芳?；敝鸽s芳基-CO-基團(tuán)，其中雜芳基定義如下。其一個(gè)例子為吡啶羰基。
“雜芳基”作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，表示含5至大約10個(gè)碳原子的可被任意取代的芳香單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)體系，其環(huán)中存在一個(gè)或多個(gè)非碳元素，如氮，氧或硫。所述“雜芳基”也可以被一個(gè)或多個(gè)芳基取代基取代。適當(dāng)?shù)目扇我馊〈s芳基的例子包括呋喃基，異噁唑基，異喹啉基，異噻唑基，1，2，3-噁二唑，1，2，4-噁二唑，1，2，5-噁二唑，1，3，4-噁二唑，吡嗪基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，1，3，4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基，以及1，2，3和1，2，4-三唑基，并可被一個(gè)或多個(gè)上述芳基取代基任意取代。當(dāng)R18或R19包含可任意被取代的雜芳基時(shí)，它尤其可以代表可任意被取代的“氮雜芳基”(其中“氮雜芳基”指大約5至大約10元環(huán)的雜芳基，其中環(huán)上含一個(gè)或多個(gè)氮原子)。R18和R19中雜芳基的可任選的取代基包括鹵原子和烷基，芳基，芳烷基，羥基，氧代，羥烷基，鹵代烷基(如三氟甲基)，烷氧基，鹵代烷氧基(如三氟甲氧基)，芳氧基，和芳基烷氧基。R18中優(yōu)選的雜芳基包括可任意被取代的噻吩基，噻唑基，吡啶基，1，2，4-噁二唑或1，3，4-噁二唑。R19中優(yōu)選的雜芳基為可任意被取代的吡啶基。
“雜芳基烯基”指雜芳基-烯基基團(tuán)，其中所述的雜芳基和烯基如前所述。優(yōu)選的雜芳基烯基含有低級(jí)烯基部分，其一個(gè)例子為4-吡啶乙烯基。
“雜芳基烷基”指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳基烷基含有低級(jí)烷基部分。其一個(gè)例子為4-吡啶甲基。
“雜芳基烷氧基”指雜芳基烷基-O-基團(tuán)，其中雜芳基烷基如前所述。其一個(gè)例子為4-吡啶甲氧基。
“雜芳基烷氧基烯基”指雜芳基烷基-O-烯基基團(tuán)，其中雜芳基烷基和烯基如前所述，其一個(gè)例子為4-吡啶甲氧基烯丙基。
“雜芳基烷氧基烷基”指雜芳基烷基-O-烷基基團(tuán)，其中雜芳基烷基和烷基如前所述。其一個(gè)例子為4-吡啶甲氧基乙基。
“雜芳基炔基”指雜芳基-炔基-基團(tuán)，其中雜芳基和炔基如前所述。優(yōu)選的雜芳基炔基含低級(jí)炔基部分。其一個(gè)例子為4-吡啶乙炔基。
“雜環(huán)基”指大約4至大約10元單環(huán)或多環(huán)體系，其中該環(huán)體系中一個(gè)或多個(gè)原子為選自氮，氧或硫的非碳原子。雜環(huán)基可任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代基取代。雜環(huán)殘基的例子包括奎寧環(huán)，戊撐硫，四氫吡喃基，四氫噻吩基，吡咯烷基，哌啶基或四氫呋喃基。
“雜環(huán)基烷基”指雜環(huán)基-烷基-基團(tuán)，其中雜環(huán)基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜環(huán)基烷基包含低級(jí)烷基部分，其一個(gè)例子為四氫吡喃甲基。
“雜環(huán)基烷氧基烷基”指雜環(huán)基-烷基-O-烷基-基團(tuán)，其中雜環(huán)基和烷基各自獨(dú)立地如前所述。一個(gè)例子為四氫吡喃基-甲氧基甲基。
“羥烷基”指HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基的定義如上。優(yōu)選的羥烷基包含低級(jí)烷基。它的例舉性例子包括羥甲基和2-羥乙基。
“部分飽和的聯(lián)環(huán)芳基”指芳基和環(huán)烷基稠合在一起形成聯(lián)環(huán)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)。它的例舉性例子包括2，3-二氫化茚基和四氫萘基，特別是2，3-二氫化茚基。
優(yōu)選實(shí)施方案根據(jù)本發(fā)明，流程1概述了制備醛和酮的方法，其中Ra和Rb獨(dú)立地表示任何脂族基團(tuán)或芳基，這些基團(tuán)適合于所述方法中用到的溶劑和試劑。Ra和Rb基團(tuán)可進(jìn)一步被取代，并可含有在與羥胺樹(shù)脂連接時(shí)適于進(jìn)一步化學(xué)轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)，Rb優(yōu)選為烷基、芐基或取代的芐基。應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)這些官能團(tuán)具有反應(yīng)性，以致于可能與下述反應(yīng)沖突時(shí)，這些基團(tuán)應(yīng)被適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)起來(lái)。關(guān)于常見(jiàn)官能團(tuán)保護(hù)與去保護(hù)方面的專(zhuān)著，參見(jiàn)T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基，第二版，John Wiley & Sons，紐約(1991)，(合并于此作為參考)。Rc表示適于用作有機(jī)金屬試劑的脂族或芳基。
方案1
按照以上方案1，聚合物羥胺樹(shù)指化合物1與式RaCO2H表示的羧酸衍生物偶合，形成聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物2。該偶合反應(yīng)在活化劑存在下進(jìn)行，這種活化劑在肽合成領(lǐng)域中為人所知。有代表性的活化劑包括氯甲酸異丙酯，二異丙基碳化二亞胺(DIC)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)，1-羥基苯并三唑(HOBT)，二(2-氧代-3-噁唑烷基)-膦酰氯(BOP-Cl)，苯并三唑-1-基氧基-三((二甲氨基)鏻)的六氟磷酸鹽(BOP)，苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-鏻的六氟磷酸鹽(PyBROP)，溴代-三吡咯烷基-鏻的六氟磷酸鹽(PyBOP)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(陽(yáng)離子)(uronium)四氟硼酸鹽(TBTU)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(陽(yáng)離子)六氟硼酸鹽(HBTU)，2-[2-氧代-1-(2H)-吡啶基]-1，1，3，3-二亞戊基脲(陽(yáng)離子)(Uronium)四氟硼酸鹽(TOPPipU)，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等。用于偶合反應(yīng)的適當(dāng)?shù)娜軇┌ǘ燃淄?，DMF，DMSO，THF等。根據(jù)所欲偶合的樹(shù)脂和羧酸衍生物、活化劑、溶劑和溫度，偶合時(shí)間范圍為大約2至大約24小時(shí)。偶合反應(yīng)在大約-10℃到大約50℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
偶合反應(yīng)優(yōu)選在DMF中使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽于室溫下反應(yīng)12個(gè)小時(shí)完成。
然后用式RbLG所示的烷基化試劑將聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物2烷基化，其中LG為離去基團(tuán)，反應(yīng)在非親核性堿，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，在惰性有機(jī)溶劑，如甲苯中進(jìn)行，形成N-烷基化聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物3。烷基化試劑RbLG的用量可以是等摩爾當(dāng)量到過(guò)量的約25摩爾當(dāng)量，優(yōu)選大約使用15摩爾當(dāng)量。非親核性堿的用量可以是等摩爾當(dāng)量到過(guò)量的約10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選大約5摩爾當(dāng)量。離去基團(tuán)LG為任何在上述反應(yīng)條件下，易于被聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物2的氮原子親核取代的基團(tuán)。優(yōu)選的離去基團(tuán)為鹵原子?？梢詫-烷基化的聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物酸解使取代的異羥肟酸解離，以確定反應(yīng)進(jìn)行得是否令人滿意。
將聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹(shù)脂化合物3與式RcM的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，其中Rc為脂族或芳族負(fù)離子，M為金屬陽(yáng)離子，然后水解得到酮4。優(yōu)選的有機(jī)金屬試劑為式RcLi的有機(jī)鋰試劑和式RcMgX的格氏(Grignard)試劑，其中X為鹵素。根據(jù)本發(fā)明的酮的優(yōu)選制備方法中，在室溫下，于乙醚中用RcMgX將聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物3處理大約18小時(shí)，然后用鹽酸或KHSO4水溶液終止反應(yīng)，游離出酮4。
醛的制備是通過(guò)用氫化物還原劑處理聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹(shù)脂化合物3，然后如流程1所示，經(jīng)酸解而制得。有代表性的氫化物還原劑包括LiAlH4，(iso-Bu)2AlH，LiAlH(O-t-Bu)3，LiAlH4-EtOH，LiAlH4-MeOH等。優(yōu)選的還原劑為L(zhǎng)iAlH4和LiAlH4-MeOH。優(yōu)選用KHSO4水溶液進(jìn)行酸解。
如方案1所示，N-烷基化的聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物3是一種類(lèi)Weinreb酰胺，并可用于醛和酮的合成(S.Nahm和S.Weinreb，Tet.Lett.，1981，22，3815-3818)。這種N-烷基化的聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物比以前的與樹(shù)脂鍵合的類(lèi)Weinreb酰胺更具優(yōu)越性(J.-A.Fehrentz，M.Paris，A.Heitz，J.Velek，C.-F.Liu，F(xiàn).Winternitz和J.Martinez，Tet，Lett.，1995，36，7871-7874. b)T.Q.Dinh的R.W.Armstrong，Tet.Lett.，1996，37，1161-1164)，其中它可用大體積的親油性基團(tuán)，例如對(duì)優(yōu)化固相反應(yīng)所必需的芐基、取代的芐基、萘基或任何烷基，進(jìn)行烷基化。例如N-苯基-O-甲基聚苯乙烯基部分很適于形成穩(wěn)定的金屬螯合中間體。據(jù)信親油性芐基有助于屏蔽增加其穩(wěn)定性的螯合物。
方案2概括了制備醛和酮的一個(gè)優(yōu)選方法，方案2中，“P”表示這里所定義的胺保護(hù)基。
方案2 如以上方案2所示，聚合物羥胺樹(shù)脂化合物被胺保護(hù)基保護(hù)，形成N-保護(hù)的聚合物羥胺樹(shù)脂化合物6。然后，按照以上方案1所述，將N-保護(hù)的聚合物羥胺樹(shù)脂化合物烷基化，形成N-烷基化N-保護(hù)的聚合物羥胺樹(shù)脂化合物7。將胺保護(hù)基去除，得到單N-烷基化的聚合物羥胺樹(shù)脂化合物8。將8與以上所述的式RaCO2H的羧酸化合物偶合，得到聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹(shù)脂化合物3，它可按照以上方案1所述的方法轉(zhuǎn)化為酮4或醛5。
優(yōu)選的胺保護(hù)基包括烯丙氧羰基(Aloc)，芐氧羰基(CbZ)，對(duì)-甲氧基芐氧羰基(MoZ)，對(duì)-硝基芐氧羰基(4-NO2-Z)，三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)，2，4-二甲氧基芐氧羰基，鄰-硝基芐氧羰基，鄰-硝基芐基磺?；?o-Nbs)，對(duì)-硝基芐基磺?；?p-Nbs)，以及2-硝基-4-三氟甲基苯磺酰基。
最優(yōu)選的胺保護(hù)基為烯丙氧羰基。
優(yōu)選的聚合物N-保護(hù)的羥胺樹(shù)脂化合物包括N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，N-烯丙氧羰基-4-[4-(O-甲基羥胺)-3-甲氧基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)-樹(shù)脂。
N-烯丙氧羰基-4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂。
N-烯丙氧羰基-4-[4-(1-氨氧乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂。
N-烯丙氧羰基-O-羥胺-2′-氯代三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯-樹(shù)脂。
N-烯丙氧羰基-O-羥胺-三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯-樹(shù)脂，N-烯丙氧羰基-5-(4-O-甲基羥胺-3，5-二甲氧基苯氧基)-戊酸-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯樹(shù)脂，N-烯丙氧羰基-4-O-甲基羥胺-3-甲氧基苯氧基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯樹(shù)脂，N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，N-烯丙氧羰基-4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，以及N-烯丙氧羰基-3-羥基-呫噸氫醇胺-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯樹(shù)脂。
最優(yōu)選的聚合物N-保護(hù)的羥胺樹(shù)脂化合物是N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂。
當(dāng)羧酸化合物RaCO2H代表天然或非天然氨基酸或肽時(shí)，方案1和2描述的步驟提供了一種制備氨基酸或肽醛化合物的簡(jiǎn)便路線，而此前這是很困難的。
根據(jù)本發(fā)明，方案3概括了制備胺的一種方法。在方案3中，Rd和Re獨(dú)立地代表H或任何從屬于本文所述方法中所用溶劑和試劑的脂族或芳基，前提是Rd和Re不能都是H。Ra，Rb和Rc可以被進(jìn)一步取代，并可含有當(dāng)與羥胺樹(shù)脂結(jié)合時(shí)適于進(jìn)一步化學(xué)轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)。應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)這些官能團(tuán)具有可能與下述反應(yīng)相沖突的反應(yīng)性時(shí)，它們應(yīng)該適當(dāng)?shù)乇槐Ｗo(hù)起來(lái)。關(guān)于常見(jiàn)官能團(tuán)的保護(hù)與去保護(hù)的許多專(zhuān)著，參見(jiàn)T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基，第二版，John Wiley & Sons，紐約(1991)，合并于此作為參考。Rf表示任何適合(amenable)用于有機(jī)金屬試劑的脂族或芳基。
方案3 根據(jù)以上方案3，將聚合物羥胺樹(shù)脂化合物1與醛或酮9反應(yīng)，得到聚合物肟醚樹(shù)脂化合物10。肟的形成優(yōu)選在大約室溫下，通過(guò)將聚合物羥胺樹(shù)脂化合物1溶脹于適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C(jī)溶劑，如二氯甲烷中，再加入過(guò)量的醛或酮來(lái)完成。將該樹(shù)脂還原解離，如通過(guò)與NaCNBH3或BH3·THF反應(yīng)，再與LiAlH4反應(yīng)，得到胺11。將聚合物肟醚樹(shù)脂化合物10與金屬有機(jī)試劑RfM反應(yīng)，其中Rf為如本文所述的脂族或芳族負(fù)離子，M為金屬陽(yáng)離子，得到聚合物α-取代的羥胺樹(shù)脂化合物12。將α-胺13從樹(shù)脂上解離出來(lái)，如使用BH3·THF或LiAlH4來(lái)解離。參見(jiàn)Y.Ukaji等，Chem.Lett.，173，(1991)和R.P.Dieter等，Can.J.Chem.71，814(1993)。優(yōu)選的金屬陽(yáng)離子為L(zhǎng)i和MgX，其中X為鹵素。借助于手性輔助劑，如手性芐基羥胺連接基，將得到手性α-取代的胺。
方案4表示通過(guò)自由基環(huán)化制備內(nèi)酯的方法。方案4中，Rg，Rh和Ri為本文所定義的脂族基團(tuán)或芳基。
方案4 如以上方案4所示，該聚合物羥胺樹(shù)脂化合物1與α，β-不飽和羧酸酯化合物14反應(yīng)，形成聚合物肟基樹(shù)脂化合物15，將15進(jìn)行自由基環(huán)化，例如在惰性有機(jī)溶劑如苯中，在偶氮二異丁腈(AIBN)和苯硫酚存在下加熱，得到聚合物g-內(nèi)酯樹(shù)脂化合物16。將16酸解，如用10％的HCl水溶液酸解，得到內(nèi)酯17。參見(jiàn)O.Miyata等.，Tet.Lett.，37，229-232，(1996)。
方案5顯示了通過(guò)自由基環(huán)化制備碳環(huán)或雜環(huán)化合物的方法。在方案5中，Rj，Rk和Rl為本文所述的脂族基團(tuán)或芳基。方案1中描述的方法可用于制備5-，6-或7-元環(huán)。當(dāng)酚氧原子被碳原子取代時(shí)，可得到碳環(huán)。
方案5
方案5(續(xù))
根據(jù)以上方案5，聚合物羥胺樹(shù)脂化合物1與苯乙酮化合物18和溴代烯烴化合物或鄰-溴芐化合物反應(yīng)，形成聚合物苯乙酮肟化合物19或23。將19或23進(jìn)行自由基環(huán)化，例如在惰性有機(jī)溶劑如苯中，在AIBN和氫化三正丁基錫存在下加熱，形成聚合物N-環(huán)基羥胺樹(shù)脂化合物20或24。將20或24用酸，優(yōu)選用三氟乙酸處理，形成環(huán)異羥肟酸化合物21或25。將20或24進(jìn)行還原解離，如按照以上方案3所述用LiAlH4還原解離，可得到環(huán)胺化合物22或26。參見(jiàn)S.E.Booth等，J.Chem.Soc.Commun.，1248-1249，(1991)。
方案6顯示了制備異羥肟酸化合物29的方法，其中n以及Ar，A2，R9，R10，R11和R12等基團(tuán)定義如上。
方案6 a)3-(4-甲氧基苯磺?；?丙酸(5當(dāng)量)；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI，5當(dāng)量)；DMF；25℃，12小時(shí)。b)50％TFA(100當(dāng)量)的CH2Cl2溶液；30分鐘。
根據(jù)以上方案6，按照以上方案1所述將羧酸化合物27與聚合物羥胺樹(shù)脂化合物1偶合，形成聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物28。然后在惰性溶劑如二氯甲烷中，用酸如三氟乙酸(TFA)處理該聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物28，以釋出異羥肟酸化合物29。與Rink型樹(shù)脂相比，將異羥肟酸化合物從Wang型樹(shù)脂解離需要更高百分比的TFA(三氟乙酸)和更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。在通過(guò)蒸發(fā)TFA分離純化異羥肟酸的后處理過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)在濃縮時(shí)加熱樣品會(huì)產(chǎn)生大量來(lái)自母體異羥肟酸的N，O-二?；亩垠w副產(chǎn)物。為使這種副反應(yīng)降至最低程度，反應(yīng)混合物應(yīng)在室溫或室溫以下濃縮，并以甲苯作為共沸物。
方案7顯示了固相合成羧酸化合物27的方法。在方案7中，Ar，A2，n，R9，R10，R11和R12定義如上。
方案7 例如，在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，在2，6-二氯苯甲酰氯和吡啶存在下，于大約室溫下用二乙基膦酰基乙酸處理該聚合物羥基樹(shù)脂化合物30，得到聚合物二乙基膦?；阴Ｑ趸鶚?shù)脂化合物31。
在大約0℃的條件下，于惰性溶劑如甲苯中，用堿例如二(三甲基甲硅烷基)胺基鉀(potassium bis(trimethylsilyl)amide)處理聚合物二乙基膦酰基乙酰氧基樹(shù)脂化合物31，再在大約室溫下，用醛R11CHO(其中R11定義如上)處理，得到聚合物鏈烯酸酯樹(shù)脂化合物32。
然后用硫醇Ar-A2-SH，其中Ar和A2定義如上，與聚合物鏈烯酸酯樹(shù)脂化合物32反應(yīng)，得到聚合物鏈烷酸酯樹(shù)脂化合物33。該加成反應(yīng)通?？稍诖蠹s室溫下于弱堿性環(huán)境，例如在氫氧化鋰存在下進(jìn)行。
然后，可以在惰性溶劑如二氯甲烷中，用酸如三氟乙酸處理該聚合物鏈烷酸酯樹(shù)脂化合物33，將其水解，得到酸35，其中n為0。
或者，也可以在室溫下于惰性溶劑如二噁烷中，用氧化劑例如間-氯過(guò)苯甲酸處理該聚合物鏈烷酸酯樹(shù)脂化合物33，得到該聚合物的亞砜(n＝1)或砜(n＝2)樹(shù)脂化合物34。如上所述將34水解，得到羧酸化合物35。
方案8概括了制備聚合物羥胺樹(shù)脂化合物1的方法。
方案8 根據(jù)以上方案8，通過(guò)如下方法可將聚合物羥基樹(shù)脂化合物30轉(zhuǎn)化為聚合物N-羥基苯鄰二甲酰亞氨基樹(shù)脂化合物36即在Mitsunobu條件下(Mitsunobu，O.，合成(Synthesis)1981，1)，將30與N-羥基苯鄰二甲酰亞胺偶合?？赏ㄟ^(guò)將所述羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，如甲磺酸酯，再進(jìn)行親核取代，或在酸例如苯磺酸存在下，將該聚合物羥基樹(shù)脂化合物與N-羥基苯鄰二甲酰亞胺反應(yīng)。除去鄰苯二甲酰亞胺基，即可得到所述的聚合物羥胺樹(shù)脂化合物1。
例如，當(dāng)30為4-(羥甲基)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)-樹(shù)脂(Wang樹(shù)脂)時(shí)，在偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦存在下，在DMF中將該樹(shù)脂與N-羥基苯鄰二甲酰亞胺偶合。在40℃下THF中，通過(guò)甲氨解將苯鄰二甲酰亞胺基保護(hù)基除去，反應(yīng)經(jīng)大約2小時(shí)完成。與通常使用的肼解方法(Wolf等，Can.J.Chem.，48，3572，(1970))相比，用甲胺解離苯鄰二甲酰亞胺保護(hù)的方法具有顯著的優(yōu)越性。
當(dāng)使用4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)-樹(shù)脂(Rink樹(shù)脂)時(shí)，優(yōu)選通過(guò)如下方法制備1即在DMF中，在催化的苯磺酸存在下，聚合物羥基樹(shù)脂化合物與N-羥基苯鄰二甲酰亞胺反應(yīng)，形成聚合物N-羥基苯鄰二甲酰亞胺基樹(shù)脂化合物36。在約60℃下于叔丁醇中，用水合肼與之反應(yīng)，除去苯鄰二甲酰亞胺基保護(hù)，得到相應(yīng)的聚合物羥胺樹(shù)脂化合物。
方案9概括了制備聚合物N-保護(hù)的羥胺樹(shù)脂6的另一種路線方案9 根據(jù)以上方案9，聚合物羥基樹(shù)脂化合物30與N，N-雙保護(hù)的羥胺化合物37偶合，其中P和P′為方案8中所述的胺保護(hù)基，形成聚合物N，N-雙保護(hù)的羥胺樹(shù)脂化合物38。然后選擇性除去胺保護(hù)基P′，形成聚合物N-保護(hù)的羥胺樹(shù)脂化合物6。
在方案9中所述合成方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，P為芐基，P′為烯丙氧羰基，用四(三苯基磷)鈀(O)處理可有效地選擇性除去烯丙氧羰基保護(hù)基。
順序?qū)⒈Ｗo(hù)基P和P′引入O-保護(hù)的羥胺化合物H2NOP2，其中P2為羥基保護(hù)基，可制備N(xiāo)，N-雙保護(hù)的羥胺化合物37。優(yōu)選的羥基保護(hù)基為烷基?？捎糜袡C(jī)合成領(lǐng)域中為人熟知的試劑和反應(yīng)條件，將胺保護(hù)基P和P′引入。例如，O-叔丁基羥胺與烯丙氧基氯甲酸酯(allyloxychloroformate)反應(yīng)，形成N-烯丙氧羰基-O-叔丁基羥胺，然后將其與芐基溴反應(yīng)，形成N-芐基-N-烯丙氧羰基-O-叔丁基羥胺。用三氟乙酸處理N-芐基-N-烯丙氧羰基-O-叔丁基羥胺，得到N-芐基-N-烯丙氧羰基羥胺。
方案10顯示了制備聚合物4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹(shù)脂化合物的方法。
方案10 根據(jù)以上方案10，在堿存在下，聚合物氯甲基樹(shù)脂如氯甲基聚苯乙烯(39，Merrifield樹(shù)脂)與4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酸反應(yīng)，形成4-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹(shù)脂化合物40。用還原劑，例如LiAlH4，氫化二異丁基鋁，或BH3-THF還原羧基，得到4-羥甲基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹(shù)脂化合物41。將41轉(zhuǎn)化為羥基苯鄰二甲酰亞胺基樹(shù)脂化合物42，再除去苯鄰二甲酰亞胺基(如方案8所述)，得到4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂化合物43。
方案11顯示了制備聚合物4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹(shù)脂化合物的方法。
方案11 根據(jù)以上方案11，在堿存在下，聚合物氯甲基樹(shù)脂化合物與4-苯氧基-2，3，5，6-四氟苯基-2，4-二甲氧基苯基酮44反應(yīng)(如以上方案10所述)，形成4-(2′，4′-二甲氧基苯基羰基)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹(shù)脂化合物45。將羰基還原(如用LiBH4)，得到4-(羥甲基-2′，4′-二甲氧基苯基)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹(shù)脂化合物46。將46轉(zhuǎn)化為羥基苯鄰二甲酰亞胺基樹(shù)脂化合物47，然后除去苯鄰二甲酰亞胺基(如方案8所述)，得到4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基樹(shù)脂化合物48。
優(yōu)選的聚合物羥胺樹(shù)脂化合物如式1所示，其中L為連接基(linking group)。
優(yōu)選的連接基L具有如下結(jié)構(gòu) 其中A不存在或?yàn)槭?X1-Z-的基團(tuán)，其中X1為-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R為H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，鹵素，氰基或-NO2取代的苯基，Y為-O-或-NH-n為從1到6的整數(shù)，并且Z為-O-或-NH-；R1，R1a，R2和R2a獨(dú)立地為-H，烷基，烷氧基，鹵素，氰基或-NO2；以及R3和R4獨(dú)立地為-H，烷基，苯基，或被一個(gè)或多個(gè)選自烷基，烷氧基，鹵素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；或者R1和R2之一與R3和R4之一以及與它們相連的碳原子一起形成如下式所示的連接基
其中R1’為-H，烷基，烷氧基，鹵素，氰基或-NO2，以及R6，R7，R8獨(dú)立地選自-H，烷基，烷氧基，鹵素，氰基或-NO2。
有代表性的優(yōu)選的聚合物羥胺樹(shù)脂化合物包括4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，表示如下 4-[4-(O-甲基羥胺)-3-甲氧基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)-樹(shù)脂，表示如下 4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，表示如下 4-[4-(1-氨氧乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，表示如下
O-羥胺-2′-氯代三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯樹(shù)脂，表示如下 O-羥胺-三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯-樹(shù)脂，表示如下 5-(4-O-甲基羥胺-3，5-二甲氧基苯氧基)-戊酸-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯樹(shù)脂，表示如下
4-O-甲基羥胺-3-甲氧基苯氧基-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯樹(shù)脂，表示如下 3-羥基呫噸氫醇胺-共聚苯乙烯-1％二乙烯苯樹(shù)脂，表示如下 4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，表示如下 ；以及4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，表示如下
最優(yōu)選的聚合物羥胺樹(shù)脂化合物為4-(O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，和4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂。
Rink樹(shù)脂(H.Rink，Tet.Lett.28，3787-3790，1987年)的優(yōu)點(diǎn)在于可以用溫和的酸解在短時(shí)間內(nèi)完成解離。然而，由于該樹(shù)脂的成本較高，希望在Wang固體載體上合成相應(yīng)的功能樹(shù)脂((a)S.S.Wang，美國(guó)化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)，(1973)，95，1328.b)G.Lu，S.Mojsov，J.P.Tam和R.B.Merrifield，有機(jī)化學(xué)雜志(J.org.Chem.)，(1981)，46，3433)。
四氟苯基苯基(teterafluorophenylphenyl)樹(shù)脂尤其有用，因?yàn)樗梢允蛊渥陨硪子趯?duì)樹(shù)脂加載定量并可用氟NMR監(jiān)測(cè)在樹(shù)脂上進(jìn)行的反應(yīng)。
這里描述的方法還可用于制備肽醛，酮和異羥肟酸。通常，該方法包括將適當(dāng)N-保護(hù)的第一種氨基酸的羧基與樹(shù)脂偶合，形成聚合物N-保護(hù)的氨基酸異羥肟酸樹(shù)脂化合物。然后除去氨基酸的N-保護(hù)基，將未保護(hù)的聚合物氨基酸異羥肟酸樹(shù)脂化合物與第二種適當(dāng)N-保護(hù)的氨基酸偶合。然后重復(fù)此過(guò)程，直到所需氨基酸殘基均聯(lián)到該肽中。
作為一種替代方法，也可以通過(guò)以下途徑制備含有多個(gè)氨基酸的肽，將含兩個(gè)或更多個(gè)氨基酸的適當(dāng)N-保護(hù)的肽亞單位(subunit)偶合，形成聚合物N-保護(hù)的肽的異羥肟酸樹(shù)脂化合物。然后除去氨基酸的N-保護(hù)基，將未保護(hù)的聚合物肽的異羥肟酸樹(shù)脂化合物與第二種適當(dāng)?shù)腘-保護(hù)的氨基酸或肽偶合。這樣，除順序引入上述的單個(gè)氨基酸亞單位之外，也可以通過(guò)偶合肽亞單位來(lái)制備多肽。
一旦所需氨基酸都已聯(lián)接到肽中，將聚合物肽的異羥肟酸化合物與金屬有機(jī)試劑反應(yīng)，然后進(jìn)行酸解，形成肽酮化合物；還原斷裂形成肽醛化合物；或用酸解離形成肽的異羥肟酸化合物。任何殘余的保護(hù)基均可在將肽從樹(shù)脂上解離前或解離以后除去。
可用于以上所述的肽合成的適當(dāng)?shù)腘-保護(hù)基應(yīng)具有如下性質(zhì)，即它在偶合到聚合物羥胺樹(shù)脂化合物的條件下穩(wěn)定，并且還可以容易地除去而且不破壞增長(zhǎng)的肽鏈或不會(huì)將任何所含的手性中心外消旋化。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基為9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，叔丁氧羰基(Boc)，芐氧羰基(Cbz)，聯(lián)苯基異丙氧羰基，叔-戊氧羰基，異冰片氧基羰基，(a，a)二甲基-3，5-二甲氧基芐氧羰基，鄰-硝基苯亞磺酰基，2-氰基叔丁氧羰基等。
另外，這種樹(shù)脂作為組合庫(kù)合成試劑可用于構(gòu)造醛，酮或胺的組合庫(kù)系統(tǒng)(arrays)或醛類(lèi)和酮類(lèi)的系統(tǒng)(arrays)如用作Ugi 4-組分縮合的試劑(Ivar Ugi，in isonitrile Chemistry(Ivar Ugi，在異腈化學(xué)中)，1971年，145頁(yè)，學(xué)術(shù)出版社(Academic press)。羥胺鍵合的樹(shù)脂不僅可用于單個(gè)官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化，還可以用于多步的固相合成，以形成組合庫(kù)。
本發(fā)明的功能化樹(shù)脂還可用于平行合成眾多不同醛，酮或胺終產(chǎn)物，方案12a和12b概括了這些酮化合物。方案12a和12b中，Rb和Rc定義如上。n為代表欲制備的不同醛，酮或胺產(chǎn)物總數(shù)的整數(shù)，Ra1-Ran獨(dú)立地代表這里所定義的脂族基團(tuán)或芳基。
方案12a 方案12a顯示了使用眾多羧酸化合物Ra1CO2H-RanCO2H和單個(gè)金屬有機(jī)化合物RcMgX的眾多酮化合物的平行合成。根據(jù)方案12a，按方案2中所述制備的N-烷基化的羥胺樹(shù)脂化合物8，分成n份。每份樹(shù)脂與不同的羧酸化合物偶合，得到n份的聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹(shù)脂化合物。然后將每份聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹(shù)脂化合物與格氏(Grignard)試劑RcX反應(yīng)，再經(jīng)酸解，得到n份衍生自單個(gè)金屬有機(jī)試劑的酮。
以上方案12b概括了衍生自單一羧酸化合物RaCO2H和n種不同的金屬有機(jī)化合物Rc1MgBr到RcnMgBr的n種不同的酮化合物的平行合成。根據(jù)方案12b，聚合物N-烷基化的羥胺樹(shù)脂化合物與羧酸化合物RaCO2H偶合，然后將所得聚合物N-烷基化異羥肟酸樹(shù)脂化合物分成n份，每份聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹(shù)脂化合物與不同的格氏(Grignard)試劑Rc1-RcnMgBr反應(yīng)，再經(jīng)酸解，得到n種不同的得自單一羧酸化合物的酮化合物。
本發(fā)明的功能化樹(shù)脂也可用于構(gòu)造酮或胺的組合庫(kù)，方案13概括了衍生自4種羧酸化合物和4種格氏(Grignard)試劑的酮庫(kù)。
方案13
方案13(續(xù)) 根據(jù)以上方案13，將聚合物N-烷基化的羥胺樹(shù)脂化合物8分為4份，每份與不同羧酸化合物偶合，制備出4種不同的聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹(shù)脂化合物。然后將4分聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹(shù)脂化合物混合在一起，形成一份，然后再將其分為4份聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹(shù)脂化合物，其中每份包含大致等量的各聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹(shù)脂化合物。然后將4份中的每一份與不同格氏試劑Rc1-Rc4MgBr反應(yīng)，再經(jīng)酸解，得到4份的酮化合物，每份含有4種化合物，代表4種不同聚合物N-烷基化的異羥肟酸樹(shù)脂化合物與同一格氏試劑的反應(yīng)產(chǎn)物。用這種方法，可以迅速建立起包含多種酮化合物的組合庫(kù)。
通過(guò)同樣方法，對(duì)每種氨基酸或肽構(gòu)建單元，重復(fù)分組-再組合過(guò)程，可建立肽的組合庫(kù)通過(guò)參考以下實(shí)施例，可以更好的理解以上描述，這些實(shí)施例僅作為示例而不應(yīng)看作是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例14-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備 在室溫下，于DMF(10ml)中，將Rink酸樹(shù)脂(1g；0.63mmol)溶脹15分鐘。將N-羥基苯鄰二甲酰亞胺(514mg，3.15mmol)加入到該樹(shù)脂懸浮體中，再加入苯磺酸(19mg；0.13mmol)。所得混合物用機(jī)械攪拌裝置攪拌并加熱至50℃，保持5小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫并再攪拌12小時(shí)，之后將樹(shù)脂過(guò)濾并順序用DMF(5×25ml)；DMF∶H2O(70∶30；5×25ml)；THF(10×25ml)和乙醚(10×25ml)充分洗滌。然后將樹(shù)脂在40℃、高真空下干燥過(guò)夜。IR譜顯示出在1733cm-1的羰基吸收，對(duì)應(yīng)于苯鄰二甲酰亞胺羰基的伸縮振動(dòng)。元素分析計(jì)算值0.28％N。測(cè)定值0.26％N。加載量0.18mmol/g。
將該樹(shù)脂在20ml叔丁醇中溶脹10分鐘。將水合肼(10ml)加入到該混合物中，并在機(jī)械攪拌的條件下升溫至60℃并保持12小時(shí)。隨后將反應(yīng)體系降至室溫。過(guò)濾該樹(shù)脂并順序用DMF(10×25ml)，THF(10×25ml)和乙醚(10×25ml)充分洗滌，然后將樹(shù)脂在40℃、高真空下干燥過(guò)夜。樹(shù)脂III的IR譜表明1733cm-1處的起始原料中存在的羰基伸縮振動(dòng)峰消失了。元素分析％N測(cè)定值＝0.43；0.42(對(duì)應(yīng)于0.3mmol/g加載量)。
實(shí)施例2N-[3-(4-甲氧基苯基)磺?；?丙-1-基羰基]4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備。
將4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(200mg)溶脹于DMF(3ml)中。在室溫下，向懸浮液中加入3-(4-甲氧基苯磺?；?丙酸(610mg；2.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI；477mg；2.5mmol)。用Vortex振蕩儀將反應(yīng)混合物在室溫下振蕩12小時(shí)，然后過(guò)濾樹(shù)脂，再依次用DMF∶H2O(80∶20；5×5ml)、DMF(5×5ml)、THF(5×5ml)和乙醚(5×5ml)充分洗滌。所得樹(shù)脂IV在40℃高真空下干燥12小時(shí)。IR譜顯示對(duì)應(yīng)于連接的異羥肟酸脂的1675cm-1處的羰基吸收。
實(shí)施例3
N-羥基-3-(4-甲氧基苯磺?；?丙酰胺的制備。
將實(shí)施例2制備的干燥的N-〔3-((4-甲氧基苯基)磺?；?丙-1-基羰基〕4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羥胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(200mg)在3ml二氯甲烷中溶脹10分鐘，在室溫下向混合物中滴加入三氟乙酸(TFA；0.3ml)并將所得混合物振蕩30分鐘。加入TFA后，樹(shù)脂變?yōu)樯钏{(lán)色。然后將混合物過(guò)濾并用二氯甲烷洗滌每次5ml。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)所得濾液，得到20mg粗產(chǎn)物。粗反應(yīng)混合物的LC/MS分析表明它含有多于75％(面積)的目標(biāo)產(chǎn)物，3-(4-甲氧基苯磺?；?丙酸為6％(面積))。1H NMR(MeOH-d4)δ2.45(t，2H)；3.45(t，2H)；3.90(s，3H)，7.15(d，2H)；7.85(d，2H)。
實(shí)施例44-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(100-200目)的制備。
向一個(gè)具有底閥和頂上攪拌(overhead stirrer)的1升套層反應(yīng)器(Ace目錄#8090)中加入Wang樹(shù)脂(18.35g，20meq)和無(wú)水四氫呋喃(THF，450ml)。將此混合物溫和攪拌15分鐘，然后經(jīng)裝有多孔玻璃的試管通過(guò)真空吸氣盡可能地除去溶劑。加入新鮮的THF，再加入三苯基磷(15.74g，60mmol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(16.31g，100mmol)。所得混合物攪拌并冷卻至-5-0℃。緩慢加入偶氮二甲酸二異丙酯(11.8ml，60mmol)使溫度保持在＜5℃。加料完畢后，攪拌混和物，緩慢升至室溫并攪拌過(guò)夜。然后經(jīng)上述浸漬管通過(guò)真空吸氣盡可能地除去反應(yīng)液。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF，200ml)并將混合物攪拌3-5分鐘來(lái)洗滌樹(shù)脂，然后通過(guò)吸氣盡可能除去洗滌液。同樣地，順序用另外的DMF和甲醇(兩次)，THF(兩次)和甲醇(一次)洗滌樹(shù)脂。取出一部分樹(shù)脂用于分析IR 1734cm-1(C＝O)。
向反應(yīng)器內(nèi)剩余樹(shù)脂中加入THF(400ml)和200ml甲胺(2.31mol)的40％水溶液。反應(yīng)混合物在40℃下溫和攪抖2小時(shí)，然后冷卻至室溫(混合物可在此溫度下保持過(guò)夜)。通過(guò)吸氣盡可能多地除去反應(yīng)液，所得樹(shù)脂用上述溶劑順序洗滌。用甲醇最后一遍洗滌后，再加入甲醇將樹(shù)脂從反應(yīng)器底部沖洗轉(zhuǎn)移出來(lái)，通過(guò)過(guò)濾分離。分離出的樹(shù)脂在40℃真空下干燥。產(chǎn)量18-18.5g樹(shù)脂胺加載量1.02meq/g(基于用對(duì)甲苯磺酸在THF懸浮液中的電位滴定)；IR(顯微數(shù))3316cm-1(w，-NH2)。元素分析測(cè)定值C，87.07％；H，7.77％；N，1.58％，對(duì)應(yīng)1.13氮原子/克樹(shù)脂。
測(cè)定4-硝基苯基乙烷異羥肟酸的制備。
將200mg干燥樹(shù)脂櫚(大約0.2mmol)加入到5或10ml的樹(shù)脂反應(yīng)器(裝有聚丙烯玻璃料(frit)的聚丙烯注射器筒)中。樹(shù)脂在無(wú)水的DMF中溶脹大約15分鐘，然后加入115mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI，0.6mmol)。然后向此混合物中加入4-硝基苯基乙酸(115mg，0.6mmol)。將反應(yīng)器蓋上，混合物緩慢振動(dòng)過(guò)夜(用搖擺床(rocker bed)設(shè)備)。真空過(guò)濾除去反應(yīng)液(樹(shù)脂反應(yīng)器插入一個(gè)小橡膠真空燒瓶接口(VacuumFlask adapter))，再用幾種少量(2-3ml)以下溶劑洗滌該樹(shù)脂DMF(4-5份)，MeOH或50％DMF水溶液(3-4份)，THF(3-4份)和MeOH(2-3份)。樹(shù)脂(仍留在注射反應(yīng)器中)在40℃真空下干燥至少4小時(shí)。
向此干燥的樹(shù)脂中加入2ml二氯甲烷，再加入2ml三氟乙酸(TFA)。另外，再加入20ml水(確信可減少由異羥肟酸產(chǎn)物生成“酐”)。使混合物反應(yīng)約1小時(shí)，將反應(yīng)液排入配衡收集器所得樹(shù)脂用1-2份每份1ml二氯甲烷洗滌，再用1-2份每份1ml甲苯洗滌。合并的濾液在30℃下濃縮至約2ml，加入另外的2ml甲苯，所得溶液在真空下濃縮至干(在30℃下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，再用真空烘箱烘干；注意，在TFA存在下加熱能促進(jìn)“酐”雜質(zhì)的生成)。所得殘余物稱重并分析其純度(重量％)(HPLC，用羧酸作為標(biāo)準(zhǔn)響應(yīng)因子)。4-硝基苯基乙烷異羥肟酸的典型結(jié)果為29-30mg固體，60-70wt％純度，90-97A％純度(261nm)；1H NMR(CD3OD)δ8.13(d，2H)，7.25(d，2H)，4.85(寬峰，OH，NH)，3.55(s，2H)；13CNMRδ169.4，144.3，131.3，124.6，40.2。以上反映出由1meq/q樹(shù)脂得到的加載/夾載化學(xué)收率為50-55％。
實(shí)施例5N-4-苯基丁-1-?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備 將實(shí)施例4制備的干燥的4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(2g，1.5mmol)在DMF(8ml)中溶脹10分鐘，然后用4-苯基丁酸和EDC(0.86g，4.5mmol)處理。所得混合物振蕩24小時(shí)然后過(guò)濾。樹(shù)脂用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，然后在40℃下真空干燥，得到N-4-苯基丁-1-酰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(2.2g)。IRC＝O 1670cm-1。元素分析計(jì)算值；N，1.05％。測(cè)定值N，1.07％。
實(shí)施例6N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備
將實(shí)施例4制備的干燥4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(4g，3mmol)在DMF(32ml)中溶脹10分鐘，然后用4-溴-3-甲基苯甲酸和EDC(1.725g，9mmol)處理?；旌衔镎袷?4小時(shí)然后過(guò)濾。所得樹(shù)脂用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，并在40℃下真空干燥，得到N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(4.5g)。IRC＝O1677.5cm-1。元素分析計(jì)算值Br，5.2％；N，1.05％。測(cè)定值Br，5.3％；N，0.91％。
實(shí)施例7N-羥基-4-溴-3-甲基苯甲酰胺的制備。
將實(shí)施例6制備的N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂在50％TFA/CH2Cl2中懸浮2小時(shí)。過(guò)濾樹(shù)脂并用CH2Cl2洗滌三次，得到N-羥基-4-溴-3-甲基苯甲酰胺。LC/MSm/z 230/232(Br)〔M+H〕+面積＝78％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.42(s，3H)，7.4(寬峰J＝7.89，1H)7.58(寬峰J＝7.89 1H)，7.62(寬峰，1H)。
實(shí)施例8N-4-溴芐基-N-4-苯基丁-1-基羰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備。
將實(shí)施例5制備的N-4-苯基丁-1-?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(1.4bg，1.095mmol)在甲苯(26ml)中懸浮10分鐘。加入DBU(0.83ml，5.5mol)，混合物在手腕振動(dòng)器(Wrist Shaker)上攪動(dòng)2小時(shí)。加入溴代芐基溴(4.1g，16.425mol)，所得混合物激烈攪拌4天。過(guò)濾樹(shù)脂并用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，在40℃下真空干燥，得到N-4-溴芐基-N-4-苯基丁-1-基羰基-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二烯苯)樹(shù)脂(1.4g)。IR C＝O 1668cm-1。元素分析計(jì)算值Br，5.3％；N，0.94％。測(cè)定值Br，5.4％；N，0.85％。
實(shí)施例94-苯基丁醛的制備將N-4-溴芐基-N-4-苯基丁-1-?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(0.2g，0.6mmol/g 0.12mmol)在乙醚中懸浮10分鐘，在軌道搖動(dòng)器(orbitalShaker)中冷卻至5℃。所得懸浮液用LiAlH3OMe(0.46M乙醚溶液，0.22ml，0.1mmol)處理并在此溫度下攪拌30分鐘加入2M HCl水溶液終止反應(yīng)并旋渦攪拌(Vortex)30分鐘。加入酒石酸鈉鉀，并將混合物旋渦攪拌(Vortex)10分鐘。加入硫酸鈉，所得混合物經(jīng)硅膠塞過(guò)濾，用二氯甲烷充分洗滌。濃縮濾液，得到4-苯基丁醛。GC面積＝91％；1H NMR(CDCl3)δ9.75(1H，S)，7.05-7.30(5H，m)，2.58-2.68(2H，m)，2.41-2.50(2H，t)，1.91-2.02(2H，m)；MS(EI)m/z＝149〔M+H+〕。
實(shí)施例106-苯基己-3-酮的制備將N-4-溴芐基-N-4-苯基丁-1-?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(0.15g，約0.75mmol/g 0.11mmol)懸浮于乙醚(1ml)中，并用1M的乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液(0.34ml，0.34mmol)處理。反應(yīng)混合物攪拌8小時(shí)，再加入2M鹽酸終止反應(yīng)(pH值約為3)?；旌衔飻嚢?0分鐘。加入硫酸鈉，所得混合物經(jīng)硅膠塞過(guò)濾，用二氯甲烷充分洗滌，濃縮得到6-苯基己-3-酮。GC/MS(EI)面積＝97.1％，m/z 176.2(M)+；MS(EI-LRP)m/z 176(M)+；NMR(300Mhz，CDCl3)δ1.02(t，3H)，1.9(m，2H)，2.4(m，4H)2.6(m，2H)，7.2-7.3(m，5H)。
實(shí)施例11N-4-氯芐基-N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備。
將實(shí)施例6制備的N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂懸浮于甲苯(27ml)中并將所得混合物攪拌10分鐘。加入DBU(1.6g，10.5mmol)，所得混合物在腕振動(dòng)器(Wrist shaker)上攪動(dòng)2小時(shí)。加入氯代芐基溴(6.47g，31.5mmol)，將反應(yīng)混合物激烈攪抖3天。過(guò)濾樹(shù)脂并用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，在40℃下真空干燥，得到N-4-氯芐基-N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(3g)。IR C＝O 1644cm-1；元素分析計(jì)算值Br，4.2％；Cl，1.9％；N，0.8％。測(cè)定值Br，3.8％；Cl，2.0％；N，0.9％。
實(shí)施例12N-(4-氯芐基)-N-羥基-3-甲基-4-溴苯甲酰胺的制備。
將如實(shí)施例11中制備的N-4-氯芐基-N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂在50％TFA/CH2Cl2中懸浮2小時(shí)。過(guò)濾樹(shù)脂，并用CH2Cl2洗滌三次，得到N-(4-氯芐基)-N-羥基-3-甲基-4-溴苯甲酰胺。LC MS(H-ISP)m/z 354/356(Cl/Br)〔M+H〕+面積64％；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ2.3(寬峰，3H)，4.65(寬峰，2H)，7.2-7.6(m，7H)。
實(shí)施例134-溴-3-甲基苯甲醛的制備將按實(shí)施例11制備的N-4-氯芐基-N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(0.2g，0.5mmol/g 0.1mmol)在乙醚中懸浮10分鐘，然后在軌道搖動(dòng)器(orbital shaker)中冷卻至5℃。所得懸浮液用LiAlH3OMe(0.46M乙醚溶液，0.2ml，0.092mmol)并在此溫度下攪拌30分鐘。加入2M鹽酸水溶液終止反應(yīng)，旋渦攪動(dòng)30分鐘。加入酒石酸鈉鉀，并再將反應(yīng)混合物旋渦攪動(dòng)10分鐘。加入硫酸鈉，混合物經(jīng)硅膠塞過(guò)濾，用二氯甲烷徹底洗滌。濃縮所得濾液，得到4-溴-3-甲基苯甲醛。GC MSEI面積＝99.5％，m/z 179/199(Br)〔M〕+；1H NMR(CDCl3)δ9.94(1H，s)7.70(2H，d)，7.52(1H，d)，2.45(3H，s)；MS(EI)m/z＝199〔M+H〕+。
實(shí)施例141-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮的制備將按實(shí)施例11制備的N-4-氯芐基-N-(4-溴-3-甲基苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(0.23g，0.5mmol/g 0.115mmol)懸浮于乙醚(1ml)中并用乙基溴化鎂(1.0M THF溶液，0.23ml，0.23mmol)處理。所得反應(yīng)混合液攪拌18小時(shí)，然后加入2M鹽酸終止反應(yīng)(pH值約為3)?；旌衔飻嚢?0分鐘。加入硫酸鈉，混合物通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，再用二氯甲烷徹底洗滌。濃縮殘余物得到1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮、GC面積＝78.7％；MS(EI)m/z 226 Br〔M+-H〕；NMR(300Mhz，CDCl3)δ1.22(t J＝7.89，3H)，2.96(qJ＝7.89，2H)7.6(寬峰，2H)，7.8(s，1H)。
實(shí)施例15N-3-溴代苯甲醛肟-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備 將4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(105mg；0.08mmol)在二氯甲烷(DCM)(@ml)中溶脹10分鐘。向樹(shù)脂中加入原甲酸三甲酯(1ml)和3-溴苯甲醛(500mg；2.7mmol；34當(dāng)量)，將混合物搖動(dòng)過(guò)夜。然后將淤漿過(guò)濾，依次用二氯甲烷(5ml)，DMF(5ml×3)，H2O(5ml×4)，THF(5ml×10)和乙醚(5ml×10)淋洗。所得樹(shù)脂在40℃下真空干燥12小時(shí)。IR肟伸縮振動(dòng)1602cm-1。元素分析計(jì)算值Br，5.52％；N，1.04％。測(cè)定值Br，5.76％；N，1.08％。
實(shí)施例16N-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備 將4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(1g，0.73mmol)在DMF中溶脹10分鐘，然后用3-(4-甲氧基苯基)丙酸(0.658g，3.65mmol)和DIC(0.46g，3.65mmol)處理。所得混合物振搖24小時(shí)，然后過(guò)濾，殘余物用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，并在40℃真空下干燥，得到N-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂。IRC＝O 1698cm-1。元素分析計(jì)算值N，1.02％。測(cè)定值N，1.21％。
實(shí)施例17N-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺的制備。
用N-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂和TFA按照實(shí)施例7的步驟制備N(xiāo)-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺。1HNMR300Mhz(CDCl3/CD3OD)δ2.25(t，2H)，2.78(t，2H)，3.68(s，3H)，6.72(d，2H)，7.04(d，2H)。
實(shí)施例18N-2-(4-溴芐基)乙-1-?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備。
用實(shí)施例16的方法，將3-(4-甲氧基苯基)丙酸替換為4-溴苯基乙酸，制備標(biāo)題樹(shù)脂。IR C＝O 1713.9cm-1。元素分析計(jì)算值Br，5.8％；N，1.02％。測(cè)定值Br，8.29％，8.18％；N，0.97％，0.96％。
能譜(EDS)凈X-射線計(jì)數(shù)K線(Kline)L線M線O 969 1024C 2662 3003 12855Br 10436實(shí)施例19N-4-溴肉桂?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備。

用實(shí)施例16的方法，將3-(4-甲氧基苯基)丙酸替換為4-溴肉桂酸制備標(biāo)題樹(shù)脂，IRC＝O 1671.1cm-1(寬峰)。元素分析計(jì)算值Br，5.8％；N，1.02％。測(cè)定值Br，4.45％，4.54％。
能譜(EDS)凈X-射線計(jì)數(shù)K線 L線 M線O 818 1365C 45495059Br 6384 5271實(shí)施例20N-羥基-4-溴肉桂酰胺的制備按實(shí)施例7的步驟，用TFA處理N-溴肉桂?；?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，制備N(xiāo)-羥基-4-溴肉桂酰胺。LC MS(H-ISP)m/z 241/243 Br〔M+〕，面積＝84％；1H NMR(300Mhz，CDCl3/CD3OD)δ3.23(s，1H)，6.35(d，J＝15.8)，7.3(d，J＝7.9)，7.4(d，J＝7.9)，7.6(d，J＝15.8)。
實(shí)施例21N-(4-氯苯甲酰基)-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備
用實(shí)施例16的方法，將3-(4-甲氧基苯基)丙酸替換為4-氯苯甲酸，制備標(biāo)題樹(shù)脂。IRC＝O 1678cm-1。元素分析計(jì)算值Cl，2.66％；N，1.05％。測(cè)定值Cl，2.39％；N，1.02％。
實(shí)施例22N-羥基-4-氯苯甲酰胺的制備按照實(shí)施例7的步驟，用TFA處理N-(4-氯苯甲?；?-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，制備N(xiāo)-羥基-4-氯苯甲酰胺。LCMS(H-ISP)m/z 172，174(Cl)〔M+H〕+，面積＝96％；1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ7.48(d J＝9.42，2H)，7.69(dJ＝9.42，2H)，8.9-9.2(寬峰，H)，11.28(s，1H)。
實(shí)施例23N-甲基-N-(4-氯苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備 將N-(4-氯苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(0.1g，0.075mmol，0.75mmol/g)懸浮于甲苯(2ml)中并冷卻至5℃。所得混合物先用碘甲烷(1.5mmol，0.21g，93μl)，再用DBU(0.22ml，0.228g，1.5mmol)處理。將反應(yīng)混合物置于渦流器(Vortexer)上并升到室溫。在幾分鐘內(nèi)形成大量白色沉淀，所得混合物再用甲苯(2ml)稀釋。反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌18小時(shí)。過(guò)濾N-甲基-N-(4-氯苯甲?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂并用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗滌，然后在40℃下真空干燥。
實(shí)施例241-(4-氯苯基)丙-1-酮的制備將N-甲基-N-(4-氯苯甲酰基)-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂懸浮于乙醚(0.7ml)中，然后用乙基溴化鎂(1.0M THF溶液，0.225ml，0.225mmol)處理。反應(yīng)混合物在腕振動(dòng)器上攪動(dòng)18小時(shí)。加入HCl的5％乙醇溶液終止反應(yīng)。再繼續(xù)攪拌30分鐘，然后將所得混合物用小硅膠塞過(guò)濾以除去無(wú)機(jī)物。濃縮所得濾液得到1-(4-氯苯基)丙-1-酮。MS(EL-LRP)m/z 168/170 Cl〔M+〕，169/171 Cl〔M+H〕+；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ1.22(t，3H)，2.98(q，2H)，7.42(d，2H)，7.9(d，2H)。
實(shí)施例25N-〔3-(4-甲氧基苯基)磺?；?丙-1-?；驶?4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備 按照實(shí)施例16的方法，用3-(4-甲氧基苯磺?；?丙酸代替3-(4-甲氧基苯基)丙酸，制備N(xiāo)-〔3-((4-甲氧基苯基)磺?；?丙-1-酰基羰基〕-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂。IR C＝O 1691.6cm-1(寬峰)。元素分析計(jì)算值N，1.02％；S，2.34％。測(cè)定值N，1.03％；S，2.5％。
實(shí)施例26N-羥基-3-(4-甲氧基苯磺?；?丙酰胺的制備按照實(shí)施例7的方法，用TFA處理N-〔3-((4-甲氧基苯基)磺?；?丙-1-酰基羰基〕-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，制備N(xiāo)-羥基-3-(4-甲氧基苯磺酰)丙酰胺。1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ2.25(t，2H)，3.42(t，2H)，3.85(s，3H)，7.13(d，2H)，7.79(d，2H)；LC MS(離子噴霧)m/z 259〔M+〕，面積＝44％。
實(shí)施例27N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備 將4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(2g，2mmol)懸浮于15ml二氯甲烷中并在腕振動(dòng)器上振搖10分鐘，并加入284mg(383μl，2.2mmol)二異丙基乙胺。將所得混和物搖動(dòng)30分鐘。再加入氯甲酸烯丙酯(265mg，233μl，2.2mmol)?；旌衔飺u動(dòng)過(guò)夜。15ml二氯甲烷，THF(3×)和二氯甲烷(3×)洗滌N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，然后真空干燥。
實(shí)施例28N-4-溴芐基-N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備 將實(shí)施例27制備的N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂懸浮于15ml甲苯中。加入DBU(1.522g，1.5ml，10mmol〕和4-溴代芐基溴，所得混合物搖動(dòng)70小時(shí)。用15ml DMF(3×)，THF(3×)和二氯甲烷洗滌N-4-溴芐基-N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，然后真空干燥。
實(shí)施例29N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備
將按實(shí)施例28制備的N-4-溴芐基-N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂溶脹于6ml THF，6ml DMSO，3ml的0.5n HCl中。再加入Pd(Ph3P)4(347mg，15％(重量))，所得混合物振搖5分鐘。加入嗎啉(4.3ml)，將所得混合物振搖過(guò)夜。倒出試劑，并用DMF(2×)，THF(2×)，二氯甲烷(2×)，0.5％二異丙基乙胺的二氯甲烷溶液(3×)，0.5％二乙基二硫代氨基甲酸鈉的DMF溶液(3×)，DMF(3×)，THF(3×)和二氯甲烷(3×)洗滌N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，然后真空干燥過(guò)夜。
實(shí)施例30N-(吲哚-2-基羰基)-N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備 將按實(shí)施例29制備的N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(1.17g，1mmol)懸浮于150ml DMF中。再加入吲哚-2-甲酸(483mg，3mmol)和575.1mg(3mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-二乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，所得混合物振搖16小時(shí)。倒出N-(吲哚-2-基羰基)-N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂，并用15ml DMF(3×)，THF/20％H2O(3×)，THF(3×)和二氯甲烷(3×)洗滌，然后真空干燥。
實(shí)施例31吲哚-2-甲醛的制備將干燥的N-(吲哚-2-基羰基)-N-4-溴芐基-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂溶脹于12ml THF中，振搖并在0℃冷卻30分鐘。加入LiAlH4(0.62ml，3當(dāng)量)，混合物在0℃振搖30分鐘。然后加入飽和KHSO4溶液(0.5ml)和0.3ml酒石酸鈉鉀溶液，所得混合物升至室溫同時(shí)搖動(dòng)30分鐘。加入無(wú)水的Na2SO4并再搖動(dòng)15分鐘除去過(guò)量H2O?；旌衔镌诘蛪旱?dú)庀逻^(guò)濾，并用8ml二氯甲烷滌洗3次，然后過(guò)濾，濾液用Na2SO4干燥，再通過(guò)硅膠60短柱(1英寸)柱色譜(顆粒尺寸0.040-0.063mm)過(guò)濾兩次，真空除去溶劑，得到吲哚-2-甲醛。1H NMR(CDCl3)δ9.84(1H，s)，9.22(1H，brs)，7.75(1H，d)，7.14-7.48(4H，m)；MS(EI)m/z＝146〔M+H+〕。
實(shí)施例32N-(叔丁氧羰基)苯基丙氨酸醛的制備按照實(shí)施例30和31的方法，用N-(叔丁氧羰基)苯基丙氨酸代替吲哚-2-甲醛，制備所需化合物。
實(shí)施例33N-(3，4-二甲氧基肉桂?；?-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)-樹(shù)脂的制備 4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂(1g，1mmol)用DMF(15ml)洗滌，然后將其懸浮于15mlDMF中，并加入624.6mg(3mmol，3位過(guò)量)3，4-二甲氧基肉桂酸和575.1mg(3mmol 3倍過(guò)量)的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，所得混合物振搖16小時(shí)。倒出所得樹(shù)脂并用15ml DMF(1×)，THF/20％H2O(3×)，THF(3×)，二氯甲烷(3×)洗滌，然后真空干燥過(guò)夜。
實(shí)施例34N-4-溴芐基-N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)-4-(O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備 將干燥的N-(3，4-二甲氧基肉桂?；?-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂在15ml甲苯中搖動(dòng)10分鐘，然后加入0.9ml(6mmol，6倍過(guò)量)DBU，混合物搖動(dòng)2小時(shí)。加入對(duì)溴芐基溴(1.5g，6mmol，6倍過(guò)量)，將混合物搖蕩3天。將樹(shù)脂真空干燥過(guò)夜。
實(shí)施例353’-4-二甲氧基肉桂醛的制備將干燥的N-4-溴芐基-N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)-4-O-甲基羥胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂溶脹于12ml無(wú)水THF中，搖蕩并在0℃冷卻30分鐘。加入LiAlH4的THF溶液(0.5ml，2當(dāng)量)，所得混合物在0℃搖動(dòng)30分鐘。加入飽和KHSO4水溶液(0.5ml)和酒石酸鈉鉀溶液(0.3ml)，混合物升至室溫同時(shí)搖動(dòng)30分鐘。加入無(wú)水Na2SO4并搖動(dòng)15分鐘以除去過(guò)量H2O?；旌衔镌诘蛪旱?dú)庀逻^(guò)濾，并用8ml二氯甲烷洗滌3次，然后過(guò)濾，濾液用Na2SO4再次干燥，并通過(guò)短(1英寸)硅膠60色譜柱(顆粒尺寸0.040-0.063mm)過(guò)濾，真空除去溶劑，得到3，4-二甲氧基肉桂醛。1H NMR(CDCl3)δ9.65(1H，d)，7.40(1H，d)，7.12(1H，d)，7.06(1H，s)，6.87(1H，d)，6.60(1H，dd)，3.90(6H，s)；MS(EI)m/z＝193〔M+H〕+。
實(shí)施例36-43實(shí)施例36-43的化合物根據(jù)實(shí)施例33-35的步驟，由所需羧酸起始原料制備。
實(shí)施例36鄰氨基苯甲醛的制備1H NMR(CDCl3)δ9.88(1H，s)，7.52-7.58(1H，d)，7.11-7.38(7H，m)，6.81(1H，t)；MS(EI)m/z＝198〔M+H+〕。
實(shí)施例37
2-聯(lián)芐醛的制備1H NMR(CDCl3)δ10.18(1H，s)，7.83(1H，d)，7.14-7.52(8H，m)，3.30(2H，t)，2.87(2H，t)；MS(EI)m/z＝211〔M+H+〕。
實(shí)施例384-甲氧基-2-喹啉甲醛的制備1H NMR(CDCl3)δ10.17(1H，s)，8.27(1H，d)，8.18(1H，d)，7.78(1H，t)，7.62(1H，t)，7.38(1H，s)，4.12(3H，s)；MS(EI)m/z＝193〔M+H+〕實(shí)施例393-乙酰氨基苯甲醛的制備1H NMR(CDCl3)δ9.98(1H，s)，7.97(1H，s)，7.86(1H，d)，7.62(1H，d)，7.48(1H，t)，2.21(3H，s)。MS(EI)m/z＝164〔M+H+〕實(shí)施例404-(4-N-丙苯基)苯甲醛的制備1H NMR(CDCl3)δ10.02(1H，s)，7.92(2H，d)，7.72(2H，d)，7.53(2H，d)，7.26(2H，d)，2.65(2H，t)，1.68(2H，dt)，0.95(3H，t)；MS(EI)m/z＝225〔M+H+〕實(shí)施例413-喹啉甲醛的制備1H NMR(CDCl3)δ10.26(1H，s)，9.38(1H，s)，8.64(1H，s)，8.20(1H，d)，7.98(1H，t)，7.89(1H，t)，7.65(1H，t)；MS(EI)m/z＝158〔M+H+〕。
實(shí)施例423-(3，4-亞甲二氧基)丙醛的制備1H NMR(CDCl3)δ9.80(1H，s)，7.60-7.74(3H，m)，5.92(2H，s)，2.88(2H，t)，2.74(2H，t)；MS(EI)m/z＝179〔M+H+〕實(shí)施例432-苯基-4-喹啉甲醛的制備1H NMR(CDCl3)δ10.58(1H，s)，9.00(1H，d)，8.19-8.30(4H，m)，7.82(1H，t)，7.70(1H，t)，7.47-7.59(3H，m)；MS(EI)m/z＝234〔M+H+〕。
實(shí)施例444-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂的制備 將Merrifield樹(shù)脂(2mmol/g，600mg，1.2mmol)溶脹于無(wú)水DMF(20ml)中。加入水合2，3，5，6-四氟-4-羥基苯甲酸(2.28g，10mmol)和碳酸銫(3.26g，10mmol)，然后在85℃下將混合物溫和攪拌12小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并將4-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)樹(shù)脂用DMF(5×)，20％DMF水溶液(5×)，THF(5×)和二氯甲烷洗滌并干燥過(guò)液。IR(顯微，cm-1)1640(C＝O〕；19FNMR(納米探針)-144.4ppm，-160.2ppm。能譜(EDS)能量發(fā)散X-射線是由連接有PGT數(shù)字探測(cè)器的掃描電鏡測(cè)量的。熔珠(beads)裝在鋁棒(stub)上，測(cè)試時(shí)沒(méi)有導(dǎo)電涂層。經(jīng)背景校正后得到凈X-射線計(jì)數(shù)。原子數(shù)目，熒光或吸收未做校正。
權(quán)利要求
1.一種制備如下式所示的酮化合物的方法 其中，Rc和Ra獨(dú)立地表示脂族基團(tuán)或芳族基團(tuán)，該方法包括(a)使下式所示的N-烷基化的聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物 其中●為固體載體，L不存在或?yàn)檫B接基，Ra和Rb獨(dú)立地為脂族基團(tuán)或芳族基團(tuán)，與金屬有機(jī)試劑RcM反應(yīng)，其中Rc為脂族或芳族負(fù)離子，M為金屬陽(yáng)離子；及(b)將該酮化合物從樹(shù)脂中釋出。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中M為L(zhǎng)i或MgX，其中X為鹵素。
3.權(quán)利要求2的方法，其中L為連接基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中L為如下式所示的連接基 其中，A不存在或?yàn)槭?X1-Z-的基團(tuán)，其中X1為-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R為H，C1-15烷基，苯基，或被-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基或-NO2取代的苯基，Y為-O-或-NH-，n為從1到6的整數(shù)，并且Z為-O-或-NH-；R1，R1a，R2和R2a獨(dú)立地表示-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基或-NO2；以及R3和R4獨(dú)立地為-H，C1-15烷基，苯基或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；或者R1和R2之一與R3和R4之一以及與它們相連的碳原子連接在一起形成如下式所示的連接基 其中R1′為-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基或-NO2；以及R6，R7和R8獨(dú)立地選自-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基或-NO2。
5.權(quán)利要求4的方法，其中Rb為C1-15烷基，芐基或其中苯環(huán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自C1-15烷基、C1-15烷氧基、鹵素和鹵代C1-15烷基的取代基取代的芐基。
6.一種制備醛化合物RaCHO的方法，其中Ra為脂族基團(tuán)或芳族基團(tuán)，該方法包含(a)使如下式所示的N-烷基化的聚合物異羥肟酸樹(shù)脂化合物與還原劑反應(yīng)； 其中●為固體載體，L不存在或?yàn)檫B接基，Ra和Rb獨(dú)立地表示脂族基團(tuán)或芳族基團(tuán)；以及(b)將所述醛化合物從樹(shù)脂中釋出。
7.權(quán)利要求6的方法，其中還原劑為氫化物還原劑
8.權(quán)利要求7的方法，其中L為連接基。
9.權(quán)利要求8的方法，其中L為下式所示的連接基 其中，A不存在或?yàn)槭?X1-Z-的基團(tuán)，其中X1為-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R為H，C1-15烷基，苯基，或被-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基或-NO2取代的苯基，Y為-O-或-NH-，n為從1到6的整數(shù)，并且Z為-O-或-NH-；R1，R1a，R2和R2a獨(dú)立地表示-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基或-NO2；以及R3和R4獨(dú)立地為-H，C1-15烷基，苯基或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；或者R1和R2之一與R3和R4之一以及與它們相連的碳原子連接在一起形成如下式所示的連接基 其中R1′為-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基或-NO2；以及R6，R7和R8獨(dú)立地選自-H，C1-15烷基，C1-15烷氧基，鹵素，氰基或-NO2。
10.權(quán)利要求8的方法，其中Rb為C1-15烷基，芐基或其中苯環(huán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自C1-15烷基、C1-15烷氧基、鹵素和鹵代C1-15烷基的取代基取代的芐基。
全文摘要
本發(fā)明涉及固相合成醛，酮，肟，胺和異羥肟酸化合物的方法以及對(duì)合成這些化合物有用的聚合物羥胺脂化合物。
文檔編號(hào)C07CGK1500769SQ200310113820
公開(kāi)日2004年6月2日 申請(qǐng)日期1997年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月19日
發(fā)明者J·M·薩爾威諾, J M 薩爾威諾, G·C·莫頓, 莫頓, H·J·梅森, 梅森, R·F·拉巴迪尼爾, 拉巴迪尼爾 申請(qǐng)人:阿溫蒂斯藥物公司