專利名稱：三環(huán)酮中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式III所示三環(huán)酮的合成方法，其中X是鹵素 式III式III的化合物是用于制備抗組胺劑及其他化合物的中間體。
背景技術(shù)：
在本領(lǐng)域中已知有幾種方法可用于合成三環(huán)酮。例如，在美國專利6,271,378中描述了式VI的化合物，(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-酮)，作為中間體用于合成抗組胺劑氯雷他定和地氯雷他定(desloratadine)。
式VIUS4,731,447描述了由N-叔丁基-3-甲基吡啶酰胺用三步來合成式VI的化合物。第一步包括用3-氯芐基氯對所述酰胺進行烷基化以形成叔丁基酰胺，在用例如硫酸水解時，它形成3-[2-(3-氯苯乙基)]吡啶甲酸。在Friedel-Crafts條件下，以四氯乙烷作為溶劑，用例如無水HCl與草酰氯以及氯化鋁(AlCl3)對該酮進行環(huán)化。
在PCT出版物WO96/31478中公開了合成式VI化合物的選擇性方法。這一方法包括在甲苯中用POCl3將叔丁基酰胺轉(zhuǎn)化為腈。該腈可以環(huán)化為亞胺，所述亞胺水解生成所需的化合物。
美國專利申請系列號09/442,512公開了一種合成式VI化合物的三步法，其中3-甲基吡啶甲酸或2-溴甲基吡啶轉(zhuǎn)化為酰替苯胺。該酰替苯胺與3-氯芐基氯進行烷基化得到另一種酰替苯胺，使用如PCl5的脫水劑和如AlCl3的路易斯酸可以將其經(jīng)由中間體亞胺而轉(zhuǎn)化為三環(huán)酮。式VI的三環(huán)酮是由這種亞胺的水解形成的。
美國專利申請系列號09/836,605公開了以下制備式VI三環(huán)酮的方法，其中M是金屬，R1是但不局限于比如烷基、芳基或者環(huán)烷基的基團，L是離去基團，R是H或者氯化物 WO00/05215公開了使用3-甲基吡啶-2-羧酸衍生物或其相應的堿金屬鹽生成式VI的三環(huán)酮的方法。該方法包括只用二異丙基氨基鋰(LDA)來處理3-甲基吡啶甲酸或其鋰鹽。但是，這一路線中，3-甲基吡啶甲酸去質(zhì)子化不完全，并且在第一步中有＞5％的過烷基化作用。環(huán)化時得到式VI三環(huán)酮的收率為約65％。
J.Epsztajn等人在Synthetic Communications，22(9)，1239-1247(1992)中描述了單獨使用LDA來制備2-甲基-和4-甲基煙酸的雙陰離子。
由于抗組胺劑，比如氯雷他定和地氯雷他定的重要性，用于制備所述抗組胺劑的合成用中間體的新方法始終都是很令人感興趣的。
發(fā)明概述在一個實施方案中，本申請教導了一種制備式III化合物的新型的、簡單的方法。所述式III化合物是由式I化合物制備的 式I制備其中X是鹵素的式III化合物和其藥學上可接受的鹽的方法包括 式IIIa)在氨基鋰和另外的堿的存在下，用其中Y是芳烷基、X是鹵素的式Y(jié)-X的化合物對式I的化合物進行烷基化，形成式IIa的酸鹽酸鹽化合物 式I 式IIab)將式IIa的酸鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為式IIb的中間體(氯化物鹽酸鹽) 式IIa 式IIb和c)將式IIb的化合物環(huán)化為式III的化合物 式IIb式III步驟b)和c)在一釜中完成。
通過本發(fā)明方法制備的式III的三環(huán)酮是有用的中間體，特別是可用于合成抗組胺劑。例如，美國專利6,271,378描述了式VII抗組胺劑的合成 式III 式VII其中，R1是取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或者環(huán)烷基烷基。
本發(fā)明制備式III化合物的方法具有若干優(yōu)點。所要求的發(fā)明在式I化合物的烷基化中不需要主要起保護/活化基團作用的N-叔丁基酰胺或者酰替苯胺基團，因此使得式I的化合物直接發(fā)生烷基化。其次，通過在烷基化反應的后處理過程中加入過量的鹽酸而使式IIa直接以鹽酸鹽的形式分離出來。使用預制的鹽酸鹽，以及使用催化量的Vilsmeier試劑顯著提高了IIa到IIb的轉(zhuǎn)化。同樣，使用高純度的式IIa酸鹽酸鹽使得式III酮的分離可通過簡單的pH調(diào)節(jié)來進行，從而免除了對不太有效的和環(huán)境不利的使用有機溶劑或者溶劑混合物進行結(jié)晶的需要。使用更濃縮的溶劑量增加了本發(fā)明方法的效能，與此同時，與以前使用的方法相比還降低了廢液量。
發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明公開了一種新型的、易于使用的式III化合物的制備方法。在流程I中大略地描述了本發(fā)明的方法 流程I結(jié)構(gòu)部分X是鹵素，優(yōu)選氯。
在所要求方法的步驟1中，式I的化合物與芳烷基鹵化物烷基化形成式IIa的化合物。優(yōu)選的芳烷基鹵化物是式X-Y的化合物，其中X是鹵素，Y是芳烷基。優(yōu)選的芳烷基鹵化物是式IV的化合物 式IV式I化合物的烷基化優(yōu)選在氨基鋰，優(yōu)選二異丙基氨基鋰(LDA)或者二烷基化的氨基鋰以及另外的式M-Ot-Bu的堿，其中M是鈉或鉀的存在下進行。式I與LDA及M-Ot-Bu的優(yōu)選摩爾比為1∶2∶1。式I化合物還可以與溶劑、氨基鋰堿和式M-Ot-Bu的堿混合。優(yōu)選的溶劑是THF或者三乙胺。步驟1的混合物用，優(yōu)選HCl酸化。步驟1的最終產(chǎn)物或者以游離酸(式II)的形式分離出來 式II或者以鹽酸鹽(式IIa)的形式分離出來，這取決于酸化中使用的鹽酸的量。另外，在步驟1的過程中，反應混合物可以用水或者，優(yōu)選碳酸鈉或鉀的水溶液猝滅。通常，所要求方法的步驟1在約-40℃-約30℃的溫度范圍內(nèi)進行。式IIa化合物的分離可以通過以下步驟進行即，將所述式II的化合物懸浮在水中以形成混合物，用37％的HCl酸化所述懸浮化合物，把所述混合物加熱到約70℃，把所述混合物冷卻到約0-約5℃，過濾所述混合物并在約60℃-約70℃的溫度下將所述混合物干燥得到所述式IIa的化合物。使用步驟1中所示的方法，可以以80-90％的收率得到中間體，3-(3-氯苯乙基)吡啶甲鹽酸鹽(式IIa)，同時雜質(zhì)，比如二烷基化的酸產(chǎn)物(式IIc)被降低到最低水平，＜0.5％。
式IIc在所要求方法的步驟2中，式IIa的化合物優(yōu)選在Vilsmeier試劑(氯亞甲基二甲基氯化銨)的存在下轉(zhuǎn)化為式IIb的化合物。式IIb的化合物然后環(huán)化成式III的化合物。式IIa化合物向式IIb化合物的轉(zhuǎn)化以及緊接著向式III化合物的轉(zhuǎn)化在相同的釜中進行。步驟2的方法優(yōu)選在溶劑，優(yōu)選二氯甲烷的存在下進行。溶劑、草酰氯、二甲基甲酰胺(優(yōu)選其量相對于式IIa化合物的量來說為2mole％)與氯化鋁形成反應混合物。在式III化合物形成時，它可以通過用冰和氫氧化鈉猝滅隨后濃縮有機層而從所述反應混合物中分離出來。式III化合物以與鹽酸形成的鹽酸鹽的形式被提取出來以形成含所述式III化合物的酸提取物。然后酸提取物可以用活性炭過濾，并且通過將酸提取物的pH值調(diào)節(jié)到＞7而從中分離出式III的化合物。在整個一釜反應中，步驟2中式III的收率大約為90％，而雜質(zhì)，式IIIa的10-氯異構(gòu)體的量卻低于0.5％。
式IIIa除非另外說明，以下定義適用于本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書的全部內(nèi)容。不管術(shù)語是單獨使用還是與其他術(shù)語結(jié)合使用，這些定義均適用。因此，＂烷基＂的定義適用于＂烷基＂以及＂烷氧基＂、＂烷基氨基＂等的＂烷基＂部分。
除非另有陳述，以上以及在整個說明書中使用的以下術(shù)語應該理解為具有以下意義＂烷基＂意指脂肪族烴基，其可以是直鏈或者支鏈的并且在鏈中包含約1-約20個碳原子。優(yōu)選烷基在鏈中包含約1-約12個碳原子。更優(yōu)選烷基在鏈中包含約1-約6個碳原子。支鏈意指有一個或多個低級烷基，比如甲基、乙基或丙基連接到直鏈烷基鏈上。＂低級烷基＂意指在鏈中含有約1-約6個碳原子的烷基，其可以是直鏈或者支鏈的。術(shù)語＂取代的烷基＂意指烷基可以被一個或多個取代基取代，這些取代基可以相同或不同，每一個取代基均獨立地選自鹵、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷基硫、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適當?shù)耐榛姆窍薅ㄐ詫嵗谆?、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基?br> ＂芳基＂意指包含約6-約14個碳原子，優(yōu)選約6-約10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。芳基可以是未取代的或者在環(huán)上被一個或多個取代基取代，這些取代基可以相同或不同，每一個取代基均獨立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、烷基亞硫?；⒎蓟鶃喠蝓；?、雜芳基亞硫?；?、烷基硫、芳基硫、雜芳基硫、芳烷基硫、雜芳烷基硫、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基。適合的芳基的非限定性實例包括苯基和萘基。
“鹵”意指氟、氯、溴或碘基團，優(yōu)選的是氟、氯或溴，更優(yōu)選的是氟和氯。
“鹵素”意指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選的是氟、氯或溴，更優(yōu)選的是氟和氯。
“芳烷基”意指如上所述的芳基和烷基，其中芳基上的一個或多個氫原子被如上定義的烷基取代。芳烷基的非限定性實例是式IV的化合物，其中X是鹵素 式IV
“堿”意指化合物但不局限于如NH4OH、KHCO3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、NaOH，KOH或LiOH的堿，或式M-Ot-Bu的堿，其中M是金屬，優(yōu)選鈉或鉀。
“酸”意指質(zhì)子酸，比如H2SO4或CH3SO3H，或路易斯酸，如AlCl3。
“去保護”意指通過適當?shù)脑噭牧硪环N基團上除去一個基團。
“氨基鋰”意指那些鋰的氨基化合物，包括但不限于LiNH2，二烷基化的氨基鋰和二異丙基氨基鋰。
“Vismeier試劑”意指化學式為(CH3)N+＝CHCl(Cl)-的試劑(氯亞甲基二甲基氯化銨)。
雖然在實施例部分中詳細描述了用于各步的優(yōu)選的試劑與反應條件，但下面要對這些詳細內(nèi)容給以概括。
該方法從式I的化合物，3-甲基吡啶甲酸(可從Sigma Aldrich，St.Louis，Missouri商購)開始。在流程I的步驟1中，在氨基鋰與另外的堿的存在下，用其中Y為芳烷基、X為鹵素的式Y(jié)-X的化合物對式I的化合物直接進行烷基化，形成式IIa的酸鹽酸鹽化合物。適當?shù)陌被嚨膶嵗切╀嚨陌被衔铮ǖ幌抻贚iNH2，二烷基化的氨基鋰和二異丙基氨基鋰(LDA)。適當?shù)牧硗獾膲A的實例包括但不限于如NH4OH、KHCO3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOH或LiOH，或式M-Ot-Bu的叔丁氧化物的堿，其中M是金屬，優(yōu)選鈉或鉀。使用LDA作為堿，用3-氯芐基氯(式IV)對3-甲基吡啶甲酸(式I)直接進行烷基化形成關(guān)鍵的中間體，3-(3-氯苯乙基)吡啶甲酸。另外，在步驟1中可以進行水溶液淬滅以防止形成式II的水不溶性鋰鹽，這種鋰鹽會使加工發(fā)生困難。水性淬滅液的實例可以包含碳酸鉀或碳酸鈉。使用水溶液淬滅也可以導致以碳酸鋰的形式回收80％的鋰。
先前所述的形成三環(huán)酮，如式III的三環(huán)酮的方法需要用3-氯芐基氯對N-叔丁基-3-甲基吡啶酰胺(參見美國專利4,731,447)或酰替苯胺進行烷基化以得到N-叔丁基-3-(3-氯苯乙基)吡啶酰胺或其酰替苯胺類似物(參見美國專利6,271,378)。所述叔丁基酰胺或者使用強酸性條件水解成關(guān)鍵的中間體，或者使用脫水劑轉(zhuǎn)化為腈。N-叔丁基-3-甲基甲基吡啶酰胺本身是由3-甲基甲基吡啶-N-氧化物通過2步合成制備的。在酰替苯胺的情況下，為了由3-甲基吡啶甲酸制備該化合物需要獨立的合成步驟。本發(fā)明在鋰化/烷基化反應中不需要主要起保護/活化基團作用的N-叔丁基酰胺或者酰替苯胺基團。本發(fā)明也不需要制備3-甲基吡啶甲酸的這些衍生物。而且，能以碳酸鋰的形式回收80％的鋰。
步驟2的反應是將式IIa的化合物在一釜中環(huán)化為式III的化合物。一般情況下，式IIa的化合物轉(zhuǎn)化為式IIb的中間體化合物，之后在一釜中式IIb的中間體化合物關(guān)環(huán)形成式III的化合物。在本發(fā)明中，已經(jīng)對式IIa的羧酸鹽酸鹽的環(huán)化進行了相當大的改進。具體來說，通過在適當?shù)娜軇?，如二氯甲烷中，?摩爾％預制的Vilsmeier試劑進行處理而將式IIa轉(zhuǎn)化為式IIb的酰氯鹽酸鹽。這一過程減少了形成式IIb酰氯鹽酸鹽的時間并改進了所得式III化合物的顏色。通過用薄層色譜和HPLC對處于二乙胺/二氯甲烷混合物中酰氯的淬滅樣品進行分析表明，假定式IIb的酰氯鹽酸鹽定量轉(zhuǎn)化為二乙基酰胺，則其收率大于99％。然后，通過與氯化鋁反應，中間體酰氯鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為希望的酮(式III)。反應通過在室溫下攪拌過夜完成。在分離酮時先將反應混合物驟冷到冰/氫氧化鈉水溶液上，然后再濃縮有機層。所述酮以鹽酸鹽的形式提取到稀的鹽酸水溶液中，該酸提取物用脫色活性碳進行處理，過濾，并且在將pH值調(diào)節(jié)到＞7之后，通過簡單的沉淀而分離出純度大于99％的酮。含有鋁酸鈉的廢水物流可以通過將二氧化碳鼓入溶液以將pH值調(diào)節(jié)到7，從而形成易過濾的氫氧化鋁沉淀而進行有效的處理。從3-(3-氯苯乙基)-吡啶甲酸IIa分離出＞99％的純酮(式III)的收率大約為90％。
式III的三環(huán)酮可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法或優(yōu)選如實施例部分所述進行分離。
如果希望的話，式III的化合物還可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適當方法轉(zhuǎn)化為希望的抗組胺劑。
這里所述反應流程各步中的產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的傳統(tǒng)方法，比如過濾、重結(jié)晶、溶劑萃取、蒸餾、沉淀、升華作用等分離和純化。這些產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的通用方法，比如薄層色譜、NMR、HPLC、熔點、質(zhì)譜分析、元素分析等進行分析和/或純度檢測。
為了進一步說明本發(fā)明，提供以下非限定性實施例。對本公開的內(nèi)容，包括物質(zhì)、方法和反應條件可以進行許多改進、變化和改變，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是顯而易見的。所有這些改進、變化和改變均確定地落入本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
實施例某些取代基、溶劑和反應劑在這里可以用以下縮寫表示二異丙基氨基鋰(LDA)；正丁基鋰(n-BuLi)；二氯甲烷(DCM)；二甲基甲酰胺(DMF)；四氫呋喃(THF)；甲基(Me)；乙基(Et)；丁基(Bu)；苯基(Ph)；金屬原子(M)；叔丁氧化物(Ot-Bu)；氯化鋁(AlCl3)；和三乙胺(NEt3)。
以下在流程2中描述其中X是Cl的所要求發(fā)明的實例，隨后描述實驗細節(jié)。
流程2 實施例1.3-(3-氯苯乙基)吡啶甲酸鹽酸鹽(3-CPPA.HCl)(式IIa)的合成 將THF(1050毫升)和二異丙胺(320毫升，2.29摩爾)的混合物冷卻到0℃，加入叔丁醇鉀(129克，1.095摩爾；純度95％)。將溶液冷卻到-50℃，加入正丁基鋰溶液(2.5M的己烷溶液，925毫升，2.312摩爾)，保持溫度低于-40℃。然后，將該溶液在-50--40℃的溫度下攪拌，之后在-45--35℃下加入式I的3-甲基吡啶甲酸(150克，1.095摩爾)的THF(300毫升)與三乙胺(55.3克，0.547摩爾)溶液。使用三乙胺來降低溶解式I化合物所需的THF的量。將紫色溶液在-45至-35℃下攪拌，并加入式IV的3-氯芐基氯(176.3克，1.095摩爾)。使得懸浮液升溫至環(huán)境溫度過夜。把懸浮液傾入到碳酸鉀(15克，1.09摩爾)的水(1150毫升)溶液中，另外用200毫升水洗滌并攪拌。將懸浮液過濾，固體用200毫升水洗滌。分離包含鉀鹽形式產(chǎn)物的底層相，并用100毫升水洗滌有機相。水溶液在真空下加熱到60℃以除去溶解的有機揮發(fā)性組分，之后冷卻到40℃，慢慢加入濃鹽酸(585毫升，濃度37％)。將所得懸浮液冷卻到0-10℃，過濾并用10％的HCl水溶液(200毫升)洗滌以除去鹽。懸浮液用丙酮洗滌并干燥，得到286.5克(88％)3-(3-氯苯乙基)-吡啶甲酸鹽酸鹽(3-CPPA.HCl)(式IIa)。
實施例2. 8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-酮(8-氯-ESC-酮)(式III)的合成 在0-10℃下，用預先制備的Vilsmeier試劑懸浮液(通過在0-10℃下，向處于DCM(20毫升)中的DMF(6.13克，0.084摩爾)中加入草酰氯(10.7克，0.084摩爾)來制備)處理3-CPPA.HCl(式IIa的化合物)(500克，1.677摩爾)的二氯甲烷懸浮液。將懸浮液升溫到20-30℃，并且在溫度保持在20-30℃的條件下加入草酰氯(158毫升，1.81摩爾)。將黃色懸浮液在20-30℃下攪拌并在20-30℃下傾入到氯化鋁(492克，3.69摩爾)的DCM(1.0升)懸浮液中。剩余的酰氯用250毫升DCM洗滌。暗紅色的溶液在20-30℃下攪拌并驟冷到預冷卻的(-10℃)水(300毫升)和10M的NaOH(250毫升)溶液中，保持溫度低于30℃。分離各相，水相用DCM(250毫升)洗滌。將合并的DCM溶液濃縮到大約175毫升并用1M的HCl(每次2.5升)萃取兩次。合并的水溶液加熱到60℃以除去DCM。加入活性炭(30克)和硅藻土(20克)并將溶液過濾，用500毫升濃度為3％的HCl徹底洗滌。濾液冷卻到30℃，用10M的NaOH(550毫升)堿化。過濾產(chǎn)物，用溫水洗滌并在60-70℃真空干燥，得到386克(94％)8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-酮(8-氯-ESC-酮)(式III)。通過HPLC測定，該物質(zhì)相對于標準物來說純度為99％，包含＜0.5％的10-氯異構(gòu)體(式IIIa)。
實施例3.副產(chǎn)物的烷基化和環(huán)化通過改變本發(fā)明方法烷基化步驟1)中的芳烷基鹵化物，可以合成某些副產(chǎn)物。示例性的副產(chǎn)物(化合物6、7、9和13)如下所示。

在烷基化步驟中，如使用2-氯-3-氯甲基吡啶一樣，使用2-氯和4-氯芐基氯作為烷基化劑另一個反應物是3-甲基吡啶甲酸(3-MPA)，以分別獲得化合物4和5。化合物4和5分別被環(huán)化為酮6和7[7和9-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-酮(7和9-氯-ESC-酮)]。
3-(3-氯苯乙基)吡啶甲酸(3-CPPA)本身也已經(jīng)在與上述實施例所述相同的條件下被3-氯芐基氯烷基化，形成化合物12，該化合物12環(huán)化形成化合物13。
由3-MPA和2-和4-氯芐基氯獲得的產(chǎn)物環(huán)化得到相應的酮[7和9-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-酮(7和9-氯-ESC-酮)]。由3-CPPA獲得的產(chǎn)物在以上方法所述的條件下環(huán)化成5-(3-氯芐基)-8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-酮。
權(quán)利要求
1.一種制備其中X是鹵素的式III化合物和其藥學上可接受的鹽的方法，其包括 式IIIa)在氨基鋰和另外的堿的存在下，用其中Y是芳烷基、X是鹵素的式Y(jié)-X的化合物對式I的化合物進行烷基化，形成式IIa的酸鹽酸鹽化合物 式I 式IIab)將式IIa的酸鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為式IIb的中間體 式IIa式IIb和c)將式IIb的化合物環(huán)化為式III的化合物 式IIb式III步驟b)和c)在一釜中完成。
2.權(quán)利要求1的方法，其中式Y(jié)-X的化合物是式IV的芳烷基鹵化物 式IV其中X為鹵素。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟b)在Vilsmeier試劑的存在下進行。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述氨基鋰是二烷基化氨基鋰。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述氨基鋰為二異丙基氨基鋰。
6.權(quán)利要求1的方法，其中在所述步驟a)中，式I的化合物與溶劑、氨基鋰和另外的式M-Ot-Bu的堿混合，其中M是鈉或鉀 式I
7.權(quán)利要求6的方法，其中式I化合物與LDA及M-Ot-Bu的摩爾比是1∶2∶1。
8.權(quán)利要求7的方法，其中溶劑是三乙胺和THF。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述步驟c)在溶劑、草酰氯、二甲基甲酰胺和氯化鋁的存在下進行。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述步驟c)的溶劑是二氯甲烷。
11.權(quán)利要求10的方法，其中二甲基甲酰胺以式IIa化合物計為2摩爾％。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述式III的化合物是通過用冰和氫氧化鈉猝滅，隨后濃縮有機層而從所述反應混合物中分離出來的。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述式III的化合物以與鹽酸形成鹽酸鹽的形式萃取出來，以形成包含所述式III化合物的酸提取物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述酸提取物用活性炭過濾，并且通過將酸提取物的pH值調(diào)節(jié)到＞7而從酸提取物分離出所述式III的化合物。
15.權(quán)利要求1的方法，其中X是氯或溴。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述烷基化在約-40℃-約30℃的溫度范圍內(nèi)進行。
17.一種制備式VI的化合物及其藥學上可接受的鹽的方法，其包括 式VIa)將式I的化合物與含三乙胺、THF或其組合的溶劑、氨基鋰和另外的式M-Ot-Bu的堿混合，其中M是鈉或鉀； 式Ib)使用步驟a)的混合物與式IV的化合物反應 式IV其中X是Cl，以形成式IIa的酸鹽酸鹽化合物 式IIac)在Vilsmeier試劑的存在下，將式IIa的酸鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為式IIb的中間體 式IIa 式IIbd)將式IIb的化合物環(huán)化為式III的化合物 式IIb 式III步驟c)和d)在一釜中完成。
18.通過權(quán)利要求1的方法制備的式III的化合物。
19.通過權(quán)利要求2的方法制備的式III的化合物。
20.通過權(quán)利要求17的方法制備的式III的化合物。
全文摘要
在一個實施方案中，本發(fā)明描述了通過簡單的路線由很容易獲得的原料所進行的式III化合物(其中X是鹵素)和其中間體的合成。
文檔編號C07D221/16GK1545503SQ02816398
公開日2004年11月10日 申請日期2002年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月21日
發(fā)明者H·J·多蘭, P·M·奧內(nèi)爾, R·P·威廉斯, H J 多蘭, 奧內(nèi)爾, 威廉斯 申請人:先靈公司