一種魯拉西酮前體化合物(3ar,4s,7r,7as) 4,7-亞甲基-1h-異吲哚-1,3(2h)-二酮的合 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種魯拉西酮前體化合物（3AR, 4S, 7R, 7AS) 4, 7-亞甲基-IH-異吲哚-1，3 (2H)-二酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 魯拉西酮（Iurasidone)是由日本Dainippon Sumitomo制藥公司開發(fā)一種非典型 抗精神病藥物，用于治療精神分裂癥，商品名為Latuda，化學(xué)名稱為（3aR，4S，7R，7aS)-2-[ (IR, 2R)-2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基）哌嗪-1-基甲基]環(huán)己基甲基]六氫-1H-4, 7-甲 基異吲哚-1，3-二酮，2010年10月28日美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準(zhǔn)其上市。
[0003] 魯拉西酮前體化合物（3AR，4S，7R，7AS) 4,7-亞甲基-1!1-異吲哚-1，3(2!1)-二酮 是合成魯拉西酮原料藥的關(guān)鍵中間體，在國內(nèi)外的原料藥市場有著廣泛的需求，美國化學(xué) 文摘登記號CAS : 14805-29-9,具有I的結(jié)構(gòu)：
[0004] 魯拉西酮前體化合物I在合成過程中用到原料順-5-降冰片烯-外型-2, 3-二甲 酸酐，現(xiàn)有技術(shù)是通過以下的路徑來實現(xiàn)的：
[0005] 上述合成方法中，在合成魯拉西酮前體化合物I的過程中存在以下幾個問題：第 一，原料酸酐并不穩(wěn)定，遇水以及質(zhì)子性溶劑會發(fā)生水解，在氫化過程中由于市售的鈀碳都 是含水的，所以在反應(yīng)中有副產(chǎn)物生成；第二，在氨解過程中會產(chǎn)生大量的氨氣，易造成環(huán) 境污染。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的問題，本發(fā)明提供了一種魯拉西酮前體化合物 (3AR，4S，7R，7AS) 4, 7-亞甲基-IH-異吲哚-1，3 (2H)-二酮的合成方法。
[0007] 合成方法包括以下步驟： (1) 將雙環(huán)戊二烯在170°C解聚生成化合物
(2) 化合物
與馬來酰亞胺在乙酸乙酯中室溫反應(yīng)，得到化合物
(3) 化合物
在鈀碳加氫作用下，在有機(jī)溶劑中，反應(yīng)溫度為40~50°C，反應(yīng) 2~3小時，得到化合物丨
(4) 將化合物
在170-180°C，無溶劑體系下反應(yīng)2~3小時，得到魯拉西酮 前體化合物（3AR，4S，7R，7AS) 4, 7-亞甲基-IH-異吲哚-1，3(2H)_二酮：

[0008] 優(yōu)選的，步驟（2)中化合物 與馬來酰亞胺的摩爾比為1:1至1. 2。
[0009] 優(yōu)選的，步驟（2)中化合物 與馬來酰亞胺的摩爾比為1:1。
[0010] 本發(fā)明提供一種魯拉西酮前體化合物（3六1?，45,71?，7六5)4,7-亞甲基-1!1-異吲 哚-1，3(2H)_二酮的合成方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用本發(fā)明由化合物
在170-180°(：溫度下構(gòu)型翻轉(zhuǎn)合成魯拉西酮前體化合物（3六1?，43,71?，7六3)4,7-亞甲 基-IH-異吲哚-1，3 (2H)-二酮的方法，魯拉西酮前體化合物（3AR，4S，7R，7AS) 4, 7-亞甲 基-IH-異吲哚-1，3 (2H)-二酮的收率可達(dá)90% ;而在制備化合物
的反應(yīng)中，操 作簡單，反應(yīng)時間短，收率達(dá)98% ;在以雙環(huán)戊二烯為起始物的全合成路線中避免了，使用 貴重的催化劑以及環(huán)境污染大的試劑，使得整個合成過程不僅污染小，易處理，且各步驟中 最低的收率也達(dá)90%，總收率可達(dá)83. 8%左右。
【具體實施方式】
[0011] 以下通過特定的具體實例說明本發(fā)明的實施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可由本說明書 所揭露的內(nèi)容輕易地了解本發(fā)明的其他優(yōu)點與功效。本發(fā)明還可以通過另外不同的具體實 施方式加以實施或應(yīng)用，本說明書中的各項細(xì)節(jié)也可以基于不同觀點與應(yīng)用，在沒有背離 本發(fā)明的精神下進(jìn)行各種修飾或改變。需說明的是，在不沖突的情況下，本申請中的實施例 及實施例中的特征可以相互組合。實施例只是本發(fā)明的一種較佳方案，并非對本發(fā)明作任 何形式上的限制，在不超出要求所記載的技術(shù)方案的前提下還有其它的變體及改型。
[0012] 第一步：化合物
的合成 向反應(yīng)瓶中加入132g (Imol)雙環(huán)戊二烯，加熱升溫至170°C解聚，邊解聚邊蒸餾，低溫 收集環(huán)戊二烯得128g的化合物IV，摩爾收率：97%。
[0013] 第二步，化合物
的合成 向反應(yīng)瓶中加入97g (Imol)馬來酰亞胺，500ml乙酸乙酯，室溫20°C，滴加66g (Imol) 環(huán)戊二烯，滴完在該溫度下攪拌過夜，HPLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全，濃縮反應(yīng)液，加300ml 甲基叔丁基醚打漿，抽濾，4(TC直空干燥4h得159. 7g的化合物III，摩爾收率：98%。
[0014] 第三步，化合物i
的合成 向反應(yīng)釜中加入16. 3g (0.1mol)化合物III，0. 5glO%Pd/C，100mL乙酸乙酯，氫氣置換 2次，升溫至50°C加氫攪拌反應(yīng)2小時，HPLC跟蹤反應(yīng)直至化合物III反應(yīng)完全，過濾，將 濾液真空濃縮干，粗品用100mL石油醚打漿得16. 2g的化合物II，摩爾收率：98%。
[0015] 第四步，化合物
；的合成 向反應(yīng)瓶中加入16. 5g (Immol)化合物II，升溫至180°C左右攪拌反應(yīng)2-3小時，LCMS 跟蹤反應(yīng)直至化合物II翻轉(zhuǎn)完全，降溫至80°C向反應(yīng)瓶中加入70ml甲苯，回流至澄清，冷 卻至5°C析晶，抽濾，40°C真空干燥4h得14. 8g的化合物I，摩爾收率：90%。純度99%，即 魯拉西酮前體化合物，化學(xué)名稱：（3AR，4S，7R，7AS) 4, 7-亞甲基-IH-異吲哚-1，3 (2H)-二 酉同。產(chǎn)物 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ : 8. 67 (1H，NH)，2. 71 (2H，CH)，2. 65 (2H，CH)， 1.33 (2H，CH2)，1.26 (4Η，CH2) ppm。
[0016] 最后應(yīng)說明的是：以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明， 盡管參照前述實施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，其依然可 以對前述各實施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換。 凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的 保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種魯拉西酮前體化合物（3AR，4S，7R，7AS) 4, 7-亞甲基-IH-異吲哚-1，3 (2H)-二 酮的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 將雙環(huán)戊二烯在170°C解聚生成化合物(2) 化合物與馬來酰亞胺在乙酸乙酯中室溫反應(yīng)，得到化合物(3) 化合物在鈀碳加氫作用下，在有機(jī)溶劑中，反應(yīng)溫度為40~50°C，反應(yīng) 2~3小時，得到化合物(4) 將化合物在170-180°C，無溶劑體系下反應(yīng)2~3小時，得到魯拉西酮 前體化合物（3AR，4S，7R，7AS) 4, 7-亞甲基-IH-異吲哚-1，3(2H)_二酮：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（2)中化合物與馬來酰亞 胺的摩爾比為1:1至1. 2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（2)中化合物與馬來酰亞 胺的摩爾比為1:1。
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，公開了一種魯拉西酮前體化合物(3AR,4S,7R,7AS)？4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮的合成方法。本發(fā)明采用本發(fā)明由化合物？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？在170-180℃溫度下構(gòu)型翻轉(zhuǎn)合成魯拉西酮前體化合物(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮的方法，魯拉西酮前體化合物(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮的收率可達(dá)90%；而在制備化合物的反應(yīng)中，操作簡單，反應(yīng)時間短，收率達(dá)98%；在以雙環(huán)戊二烯為起始物的全合成路線中避免了，使用貴重的催化劑以及環(huán)境污染大的試劑，使得整個合成過程不僅污染小，易處理，且各步驟中最低的收率也達(dá)90%，總收率可達(dá)83.8%左右。
【IPC分類】C07D209/76
【公開號】CN105061295
【申請?zhí)枴緾N201510482180
【發(fā)明人】顧喜豐, 徐駿, 陸明
【申請人】江蘇弘和藥物研發(fā)有限公司
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2015年8月10日