一種氟苯桂嗪藥物中間體4,4-二氟苯甲酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種氟苯桂嗪藥物中間體4,4_二氟苯甲酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氟苯桂嗪藥物為桂利嗪的二氟化衍生物，同樣為選擇性Ca2+拮抗劑，可阻止過量 Ca2+進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，引起血管擴(kuò)張，對腦血管的選擇性較好，而對心肌血管作用較差， 因此對血壓、心率的影響小。對血管收縮物質(zhì)引起的血管收縮有持久的抑制作用，對基底動(dòng) 脈和頸內(nèi)動(dòng)脈作用更明顯?？梢种颇X組織缺血缺氧引起的鈣超載，保護(hù)腦組織。對血管內(nèi)皮 細(xì)胞因缺氧引起的鈣超載有防治作用，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性?？稍黾佣亙?nèi)輻射小 動(dòng)脈血流量，改善前庭器官微循環(huán)，對眼球震顫和眩暈起到抑制作用。本品通過阻斷鈣超載 而防止陣發(fā)性去極化改變和細(xì)胞癲癇放電。本品還可抑制處于缺氧狀態(tài)的紅細(xì)胞攝鈣過 多，降低細(xì)胞脆性，增加紅細(xì)胞的變形能力，從而改善缺血缺氧區(qū)紅細(xì)胞淤滯狀態(tài)而改善微 循環(huán)。4,4_二氟苯甲酮作為氟苯桂嗪藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品 質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種氟苯桂嗪藥物中間體4,4_二氟苯甲酮的合成方法，包 括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入溴化亞銅 0.21-0.23mol，二硫化碳200ml，控制攪拌速度130-160rpm，降低溶液溫度至7-9°C，滴加 氟苯(2)0.21mol，加完后使溶液溫度升高至35-40°C，攪拌4 一 5h，直到無氣體產(chǎn)生為止，靜 置30-32h，生成中間體(3)，加入鹽溶液120-150ml，蒸出未反應(yīng)完的二硫化碳，加入少量 水進(jìn)行減壓蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機(jī)層，水層用硝基甲烷溶液提取5-8次，合并 有機(jī)層，活性氧化鋁脫水，降低溶液溫度至3--6°C，析出晶體，過濾，干燥，得白色片狀結(jié)晶 4,4_二氟苯甲酮（1);其中，步驟（i)所述的二硫化碳質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95-98%，步驟（i)所述的 鹽溶液為氯化鈉、溴化鉀中的任意一種，步驟（i)所述的減壓蒸餾，所處壓力為1.6 - 1.7kPa，步驟(i)所述的硝基甲烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0006]
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0009] -種氟苯桂嗪藥物中間體4,4_二氟苯甲酮的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入溴化亞銅 0.21111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%二硫化碳2001111，控制攪拌速度130印111，降低溶液溫度至7°(：，滴加 氟苯(2)0.21mol，加完后使溶液溫度升高至35°C，攪拌4h，直到無氣體產(chǎn)生為止，靜置30h， 生成中間體(3)，加入氯化鈉溶液120ml，蒸出未反應(yīng)完的二硫化碳，加入少量水進(jìn)行1.6kPa 減壓蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機(jī)層，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%硝基甲烷溶液提取5次， 合并有機(jī)層，活性氧化鋁脫水，降低溶液溫度至:3°C，析出晶體，過濾，干燥，得白色片狀結(jié)晶 4，4-二氟苯甲酮（1) 29 · 76g，收率65 %。
[0012] 實(shí)例2:
[0013]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入溴化亞銅 0.22111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97%二硫化碳2001111，控制攪拌速度140印111，降低溶液溫度至8°(：，滴加 氟苯(2)0.21mol，加完后使溶液溫度升高至37°C，攪拌4h，直到無氣體產(chǎn)生為止，靜置31h， 生成中間體（3)，加入溴化鉀溶液130ml，蒸出未反應(yīng)完的二硫化碳，加入少量水進(jìn)行 1.65kPa減壓蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機(jī)層，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為77%硝基甲烷溶液 提取7次，合并有機(jī)層，活性氧化鋁脫水，降低溶液溫度至5°C，析出晶體，過濾，干燥，得白色 片狀結(jié)晶4，4-二氟苯甲酮（1) 31.13g，收率68 %。
[0014]實(shí)例3:
[0015]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入溴化亞銅 0.23111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%二硫化碳2001111，控制攪拌速度160印111，降低溶液溫度至9°(：，滴加 氟苯(2)0.21mol，加完后使溶液溫度升高至40°C，攪拌5h，直到無氣體產(chǎn)生為止，靜置32h， 生成中間體(3)，加入氯化鈉溶液150ml，蒸出未反應(yīng)完的二硫化碳，加入少量水進(jìn)行1.7kPa 減壓蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機(jī)層，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%硝基甲烷溶液提取8次， 合并有機(jī)層，活性氧化鋁脫水，降低溶液溫度至6°C，析出晶體，過濾，干燥，得白色片狀結(jié)晶 4,4_ 二氟苯甲酮（1)33.428，收率73%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氟苯桂嗪藥物中間體4，4-二氟苯甲酮的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入溴化亞銅 0.21-0.23mol，二硫化碳200ml，控制攪拌速度130-160rpm，降低溶液溫度至7-9°C，滴加 氟苯(2)0.21mol，加完后使溶液溫度升高至35-40°C，攪拌4 一 5h，直到無氣體產(chǎn)生為止，靜 置30-32h，生成中間體(3)，加入鹽溶液120-150ml，蒸出未反應(yīng)完的二硫化碳，加入少量 水進(jìn)行減壓蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機(jī)層，水層用硝基甲烷溶液提取5-8次，合并 有機(jī)層，活性氧化鋁脫水，降低溶液溫度至3--6°C，析出晶體，過濾，干燥，得白色片狀結(jié)晶 4，4-二氟苯甲酮（1);其中，步驟(i)所述的二硫化碳質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95-98 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氟苯桂嗪藥物中間體4,4_二氟苯甲酮的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的鹽溶液為氯化鈉、溴化鉀中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氟苯桂嗪藥物中間體4,4_二氟苯甲酮的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的減壓蒸餾，所處壓力為1.6-1.7kPa。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氟苯桂嗪藥物中間體4,4_二氟苯甲酮的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的硝基甲烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%。
【專利摘要】一種氟苯桂嗪藥物中間體4,4-二氟苯甲酮的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入溴化亞銅0.21—0.23mol,二硫化碳200ml,控制攪拌速度130—160rpm,降低溶液溫度至7--9℃，滴加氟苯(2)0.21mol,加完后使溶液溫度升高至35--40℃，攪拌4—5h,直到無氣體產(chǎn)生為止，靜置30—32h,生成中間體(3)，加入鹽溶液120—150ml,蒸出未反應(yīng)完的二硫化碳，加入少量水進(jìn)行減壓蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機(jī)層，水層用硝基甲烷溶液提取5—8次，合并有機(jī)層，活性氧化鋁脫水，降低溶液溫度至3--6℃，析出晶體，過濾，干燥，得白色片狀結(jié)晶4,4-二氟苯甲酮；其中，步驟所述的二硫化碳質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95—98％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C49/813, C07C45/45
【公開號(hào)】CN105601482
【申請?zhí)枴緾N201510977511
【發(fā)明人】儲(chǔ)冬紅
【申請人】成都東電艾爾科技有限公司
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2015年12月22日