專利名稱：N－保護(hù)的－3－吡咯烷－內(nèi)酰胺取代的鏻鹽的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備式I的(1’-叔丁氧基羰基)-2-氧代-[1，3’]-聯(lián)吡咯烷基-3-(R，S)-基)-三苯基-鹵化鏻化合物的方法， 其中*表示具有(R)或(S)構(gòu)型的不對(duì)稱中心，X表示氯、溴或碘。
式I的化合物在EP-A0849269中已公開，可以通過多步合成來獲得，其中使相應(yīng)的受烯丙氧基羰基(ALLOC)保護(hù)的[1，3’]-聯(lián)吡咯烷基-2-氧代衍生物脫除烯丙氧基羰基保護(hù)基并與叔丁氧基羰基結(jié)構(gòu)部分進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，得到式I的受叔丁氧基羰基(BOC)保護(hù)的[1，3’]-聯(lián)吡咯烷基-2-氧代化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I的化合物可以通過本發(fā)明的改進(jìn)并簡化的方法來制備。制備式I的(1’-叔丁氧基羰基-2-氧代-[1，3’]-聯(lián)吡咯烷基-3-(R，S)-基)-三苯基-鹵化鏻化合物的新方法包括 其中*表示具有(R)或(S)構(gòu)型的不對(duì)稱中心，X表示氯、溴或碘，步驟1)使式II的N-芐基-3-吡咯烷胺 其中*如上所定義，與式X(CH2)2CH(X)COX的化合物反應(yīng)，其中X獨(dú)立地是氯、溴或碘；和然后在堿存在下進(jìn)行環(huán)化，得到式III的化合物， 其中*和X如上所定義；步驟2)使式III的化合物與三苯基膦反應(yīng)，得到式IV的鏻鹽 其中*和X如上所定義；和步驟3)使式IV的鏻鹽與二碳酸二叔丁酯在氫化條件下反應(yīng)，得到式I的化合物。
令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式II的N-芐基-3-吡咯烷胺經(jīng)過上述反應(yīng)順序，得到式I的化合物，盡管預(yù)期到中間體III的不穩(wěn)定性。相應(yīng)的受t-BOC和Alloc保護(hù)的式II原料的衍生物不能通過所述方法得到。
在本申請(qǐng)給出的化合物的結(jié)構(gòu)式中，楔形鍵 表示位于紙平面以上的取代基。
在本申請(qǐng)給出的化合物的結(jié)構(gòu)式中，點(diǎn)形鍵 表示位于紙平面以下的取代基。
本發(fā)明的化合物顯示立體異構(gòu)現(xiàn)象，可以是任何立體異構(gòu)體。本發(fā)明的具有一個(gè)不對(duì)稱碳原子的化合物可以作為立體異構(gòu)體的能溶解的外消旋混合物，在本發(fā)明方法的適宜步驟中，通過本領(lǐng)域公知的獲得給定立體異構(gòu)體或具有所需立體構(gòu)型的純對(duì)映體的方法而獲得?；蛘?，所需的異構(gòu)體可以直接通過本領(lǐng)域公知的方法合成。
在本發(fā)明化合物中的不對(duì)稱碳原子表示為“*”。表示為“*”的不對(duì)稱碳原子的立體構(gòu)型可以根據(jù)其所代表的特定立體異構(gòu)體來表示。本發(fā)明的化合物包括這樣的化合物，其中表示為“*”的碳原子具有S、R或R，S-構(gòu)型，優(yōu)選R-構(gòu)型。
術(shù)語“鹵素”表示氯、溴和碘，更優(yōu)選氯或溴，最優(yōu)選的鹵素是溴。
本發(fā)明的化合物如反應(yīng)路線1所示來制備。
反應(yīng)路線1 其中*和X如上所定義。
在反應(yīng)的第一步中，式II的化合物與1-4當(dāng)量、優(yōu)選1-2當(dāng)量的X(CH2)2CH(X)COX(其中X獨(dú)立地是氯或溴或碘，優(yōu)選溴(其制備如下所示))在堿例如Na3PO4、K2CO3、Na2CO3、KOH或NaOH、優(yōu)選Na3PO4以及適宜的溶劑存在下偶合。適宜的溶劑是極性非質(zhì)子溶劑例如乙腈(CH3CN)、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，優(yōu)選CH3CN。該反應(yīng)在約-20℃至約30℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，優(yōu)選反應(yīng)溫度為約-10℃至約10℃。然后，環(huán)化反應(yīng)在中間偶合產(chǎn)物存在下進(jìn)行，得到式III的化合物。環(huán)化反應(yīng)在1-3當(dāng)量、優(yōu)選2-2.5當(dāng)量的堿例如K2CO3、Na2CO3、KOH或NaOH、優(yōu)選NaOH水溶液存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約-10℃至約50℃，優(yōu)選約10℃至約30℃。
其中X獨(dú)立地為氯或溴或碘的式X(CH2)2CH(X)COX化合物可從商業(yè)獲得或根據(jù)教科書公開的方法合成。例如其中X為氯的式X(CH2)2CH(X)COX化合物根據(jù)Mathew，K.K.等人的Indian J.Chem.，Sect.B(1981)，20B(4)，340-2頁所述制備。其中X為溴的X(CH2)2CH(X)COX化合物根據(jù)Marinelli，E.R等人的Tetrahedron(1996)，52(34)，11177-11214所述制備。其中X為碘的式X(CH2)2CH(X)COX化合物通過使三溴化物(X＝Br)與NaI在CH3CN中反應(yīng)而獲得。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，式IIIa的化合物 根據(jù)上述反應(yīng)的第一步形成。式IIIa的化合物是新的，所以是本發(fā)明的一部分。
在本方法的第二步中，式III的化合物與1-5當(dāng)量、優(yōu)選2-4當(dāng)量的三苯基膦反應(yīng)，得到式IV的鏻鹽。該反應(yīng)在芳族溶劑例如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯或苯、優(yōu)選甲苯中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約20-180℃，優(yōu)選約80-140℃。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，式IVa的化合物 根據(jù)上述反應(yīng)的第二步形成。式IVa的化合物是新的，所以是本發(fā)明的一部分。
在本方法的第三步中，式IV的鏻鹽與1-5當(dāng)量、優(yōu)選2-4當(dāng)量的二碳酸二叔丁酯(可從Fluka購得)在氫化條件下在催化劑例如Pd/C(可從Degussa購得)、優(yōu)選在活性碳上的10％Pd存在下反應(yīng)，得到式I的化合物。該反應(yīng)在醇溶劑例如甲醇、乙醇或異丙醇、優(yōu)選甲醇中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約10-100℃，優(yōu)選約40-80℃。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，對(duì)于其中*表示具有(R)構(gòu)型的不對(duì)稱中心且X為氯或溴、優(yōu)選溴的化合物進(jìn)行步驟1-3。
在本發(fā)明方法中用作原料的式II化合物根據(jù)反應(yīng)步驟a→b→c如反應(yīng)路線2所示制備。式II化合物的制備也是本發(fā)明的一部分。
反應(yīng)路線2 其中R1是烷基，R2是氨基保護(hù)基團(tuán)和*如上所定義。
在本發(fā)明描述中已經(jīng)提到和將要提到的術(shù)語如下定義所用的術(shù)語“烷基”表示任選被取代的含1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及其異構(gòu)體。
R1中的烷基優(yōu)選是未取代的含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，更優(yōu)選甲基或乙基，最優(yōu)選甲基。
所用的術(shù)語“氨基保護(hù)基團(tuán)”表示例如在肽化學(xué)中所用的基團(tuán)，例如烯丙氧基羰基(ALLOC)，低級(jí)烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基(t-BOC)等，取代的低級(jí)烷氧基羰基例如三氯乙氧基羰基，任選被取代的芳氧基羰基例如對(duì)-硝基芐氧基羰基或芐氧基羰基(Z)，芳基烷基例如三苯甲基、二苯甲基或芐基，烷?；缂柞；⒁阴；虮郊柞；u素-烷?；缛阴；?，或甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)例如叔丁基二甲基甲硅烷基。
優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)是芐氧基羰基、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基。
對(duì)于R2特別優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)是芐氧基羰基。
術(shù)語“低級(jí)烷氧基”表示通過氧原子鍵接的上述烷基。例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
所用的術(shù)語“芳基”表示任選被取代的苯基基團(tuán)(Ph)，其中一個(gè)或多個(gè)芳基氫原子可以被一個(gè)或多個(gè)苯基、烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷氧基、鹵原子或硝基取代。例子是苯基、鄰甲苯基、間-甲苯基、對(duì)-甲苯基、鄰-甲氧基苯基、間-甲氧基苯基、對(duì)-甲氧基苯基、鄰-三氟甲基苯基、間-三氟甲基苯基、對(duì)-三氟甲基苯基、鄰-三氯甲基苯基、間-三氯甲基苯基、對(duì)-三氯甲基苯基、對(duì)-氟苯基、對(duì)-氯苯基、對(duì)-溴苯基、對(duì)-硝基苯基。
術(shù)語“芳氧基”表示通過氧原子鍵接的上述芳基。例子是苯氧基、芐氧基等。
術(shù)語“低級(jí)烷氧基羰基”表示所定義的低級(jí)烷氧基殘基附著在羰基(-C(＝O))上。例子是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
術(shù)語“芳氧基羰基”表示所定義的芳氧基殘基附著在羰基(-C(＝O))上。例子是苯氧基羰基和芐氧基羰基。
所用的術(shù)語“芳基烷基”表示烴基，其中一個(gè)或多個(gè)烷基氫原子被上述定義的芳基取代。例子是三苯甲基、二苯甲基或芐基。
所用的術(shù)語“羥基保護(hù)基團(tuán)”表示烷基、環(huán)烷基或芳基烷基。優(yōu)選的羥基保護(hù)基團(tuán)是芳基烷基，特別優(yōu)選的是三苯甲基。
術(shù)語“羧酸保護(hù)基團(tuán)”包括通常用于代替羧基的質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。這些基團(tuán)的例子描述在Green T.Protective Groups in Organic Synthesis，第5章，John Wiley and Sons Inc.(1981)，152-192頁中。這些保護(hù)基團(tuán)的例子是二苯甲基、叔丁基、對(duì)-硝基芐基、對(duì)-甲氧基芐基、甲氧基甲基等。二苯甲基是優(yōu)選的羧酸保護(hù)基團(tuán)。
所用的術(shù)語“環(huán)烷基”表示3-6元飽和碳環(huán)部分，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，優(yōu)選是環(huán)己基。
在反應(yīng)的步驟(a)中，式V的天冬酰胺衍生物(其制備方法如下)用0.5-2.0當(dāng)量、優(yōu)選1.0-1.5當(dāng)量的堿例如NaH、NaOH或KOH、優(yōu)選NaH在適宜的溶劑中處理，得到式A的環(huán)狀中間體 其中*和R2如上所定義。
適用于環(huán)化反應(yīng)的溶劑是醚類，例如四氫呋喃、二乙醚、二噁烷或上述溶劑的混合物，優(yōu)選四氫呋喃。然后，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，式A的中間體與可從商業(yè)獲得的芐基溴在適宜的溶劑存在下反應(yīng)，得到式VI的3-氨基保護(hù)的芐基-2，5-二氧代-吡咯烷。適宜的溶劑是極性非質(zhì)子溶劑，例如二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，優(yōu)選DMF。該反應(yīng)在約0-50℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選約10-40℃。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式A的中間體與可從商業(yè)獲得的對(duì)-甲氧基芐基溴、3，4-二甲氧基芐基溴、三苯甲基氯、甲氧基甲基氯或烯丙基溴在上述反應(yīng)條件下反應(yīng)或者根據(jù)有機(jī)化學(xué)教科書(例如J.March(1992)，《高等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》(“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure”，第4版，John Wiley & Sons)公開的方法反應(yīng)，得到相應(yīng)的式VI的1-N-取代的3-氨基保護(hù)的-2，5-二氧代-吡咯烷。
反應(yīng)步驟(a)可以任選通過兩步法進(jìn)行。首先，式V的天冬酰胺衍生物用0.5-2.0當(dāng)量、優(yōu)選1.0-1.5當(dāng)量的堿例如NaH、NaOH或KOH、優(yōu)選NaH在適宜的溶劑中處理，得到式A的環(huán)狀化合物。適用于第一步的溶劑是醚類，例如四氫呋喃、二乙醚、二噁烷或上述溶劑的混合物，優(yōu)選四氫呋喃。該反應(yīng)在約-10℃至約30℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選從0℃開始；在反應(yīng)期間，溫度升高到室溫。在反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物酸化到3.0-5.0、優(yōu)選3.5-4.5的pH，然后蒸發(fā)有機(jī)溶劑。第二步，式A的化合物用堿例如NaH、NaOH或KOH、優(yōu)選NaH在醚類例如四氫呋喃、二乙醚、二噁烷或上述溶劑的混合物、優(yōu)選四氫呋喃中處理。
然后，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，該混合物與可從商業(yè)獲得的芐基溴在適宜的溶劑存在下反應(yīng)，得到式VI的3-氨基保護(hù)的芐基-2，5-二氧代-吡咯烷。適用于該反應(yīng)的溶劑是極性非質(zhì)子溶劑，例如二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，優(yōu)選DMF。該反應(yīng)在約-10℃至約30℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選從0℃開始；在反應(yīng)期間，反應(yīng)溫度升高到室溫。在反應(yīng)后，按照公知的方法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行處理，例如用水淬滅和用芳族有機(jī)溶劑例如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯或苯、優(yōu)選甲苯萃取，用無水硫酸鎂、硫酸鈉、氯化鈣、優(yōu)選硫酸鎂干燥，最后蒸發(fā)有機(jī)溶劑。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，該混合物與可從商業(yè)獲得的對(duì)-甲氧基芐基溴、3，4-二甲氧基芐基溴、三苯甲基氯、甲氧基甲基氯或烯丙基溴在上述反應(yīng)條件下反應(yīng)或者根據(jù)有機(jī)化學(xué)教科書(例如J.March(1992)，《高等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》，第4版，John Wiley & Sons)公開的方法反應(yīng)，得到相應(yīng)的式VI的1-N-取代的3-氨基保護(hù)的-2，5-二氧代-吡咯烷。
式V的天冬酰胺衍生物可從商業(yè)獲得，或可以根據(jù)有機(jī)化學(xué)教科書(例如J.March(1992)，《高等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》，第4版，JohnWiley & Sons)公開的方法合成，例如由游離氨基官能團(tuán)的D-或L-天冬酰胺(Fluka)保護(hù)開始，然后酯化，得到相應(yīng)的式V的天冬酰胺衍生物。
通過兩步法進(jìn)行步驟(a)的反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是以高產(chǎn)率獲得式VI的化合物。兩步法也是本發(fā)明的一部分。
在本方法的步驟(b)中，式VI的化合物的氨基保護(hù)基團(tuán)(R2)在下述條件下脫除。對(duì)于R2優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)是芐氧基羰基、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基，最優(yōu)選芐氧基羰基。作為氨基保護(hù)基團(tuán)的芐氧基羰基例如在氫化條件下在催化劑例如Pd/C(可從Degussa購得)、優(yōu)選在活性碳上的10％Pd存在下脫除。脫保護(hù)反應(yīng)在乙酸、三氟乙酸、含乙醇的HCl、甲磺酸或氟代磺酸的存在下進(jìn)行，得到相應(yīng)的式VII的氨基鹽，其比游離堿更穩(wěn)定，所以儲(chǔ)存時(shí)不會(huì)降解。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，乙酸用于制備式VII的乙酸鹽。該反應(yīng)在約10-50℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選約20-40℃。
根據(jù)氨基保護(hù)基團(tuán)，脫保護(hù)如下所述進(jìn)行氨基保護(hù)基團(tuán)可以通過例如含水甲酸、三氟乙酸的酸解來斷裂(例如叔丁氧基羰基或三苯甲基)，或通過堿解來斷裂(例如三氟乙?；?。其它氨基保護(hù)基團(tuán)可以通過肼解來斷裂(例如鄰苯二甲酰氨基)。烯丙氧基羰基可以通過Pd催化轉(zhuǎn)移成親核物質(zhì)來斷裂。氯乙?；?、溴乙酰基和碘乙?；ㄟ^用硫脲處理來斷裂。
可通過酸解斷裂的氨基保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選在可以被鹵化的低級(jí)鏈烷羧酸的協(xié)助下脫除。特別使用甲酸或三氟乙酸。該反應(yīng)在酸中或在共溶劑例如鹵代低級(jí)烷烴例如二氯甲烷存在下進(jìn)行。酸解通常在室溫下進(jìn)行，盡管可以在稍高或稍低的溫度下進(jìn)行(例如約-30至40℃的溫度)?？稍趬A性條件下斷裂的保護(hù)基團(tuán)通常用稀的苛性堿水溶液在0-30℃下水解。氯乙?；?、溴乙酰基和碘乙?；Ｗo(hù)基團(tuán)可以用硫脲在酸性、中性或堿性介質(zhì)中于約0-30℃下斷裂。
在本發(fā)明方法的步驟(c)中，式VII的氨基鹽化合物用堿例如NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3、優(yōu)選NaOH在水溶液中在鹵代烴例如一氯甲烷或二氯甲烷、優(yōu)選二氯甲烷存在下處理，從而將pH調(diào)節(jié)到7.0-9.0，優(yōu)選7.5-8.5，脫除酸，得到式VII的無酸的中間體化合物。該中間體然后用鹵代烴例如一氯甲烷或二氯甲烷、優(yōu)選二氯甲烷萃取處理，然后蒸發(fā)有機(jī)溶劑。隨后，將無酸的式VII衍生物用還原劑例如Vitride、NaBH4、LiBH4、LiAlH4、BH3·THF、優(yōu)選用Vitride還原，得到式II的氨基吡咯烷。還原劑可以從Aldrich或Fluka獲得。該反應(yīng)在芳族溶劑例如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯或苯中、優(yōu)選在甲苯中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約-10℃至約100℃，優(yōu)選從0℃開始；在反應(yīng)期間，溫度升高到80℃。然后，將混合物冷卻到約-20℃至約20℃之間的溫度，優(yōu)選冷卻到約-10℃至約10℃之間的溫度，并用堿例如氫氧化鈉在水溶液中處理。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，對(duì)于其中*表示具有(R)構(gòu)型的不對(duì)稱中心且R1為甲基或乙基、優(yōu)選甲基和R2為芐氧基羰基、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基、優(yōu)選芐氧基羰基以及X為氯或溴、優(yōu)選溴的化合物進(jìn)行步驟a-c。
式I-VII的化合物是生產(chǎn)對(duì)于化學(xué)和藥物工業(yè)有用的產(chǎn)品的重要構(gòu)成部分。特別是，它們用于生產(chǎn)抗菌物質(zhì)，例如乙烯基吡咯烷酮-頭孢菌素衍生物，如EP-A0849269中所述。優(yōu)選式I-VII的化合物是用于生產(chǎn)式VIII的化合物， 其中R3是羥基保護(hù)基團(tuán)，R4是羧酸保護(hù)基團(tuán)，*如上所定義，R5是氨基保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選叔丁氧基羰基，或式B的基團(tuán)， 其中R6優(yōu)選是未取代的含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選甲基、乙基或異丙基，最優(yōu)選甲基。
式VIII化合物的制備方法描述在EP-A0849269中。
在以下實(shí)施例中所用的縮寫具有以下含義ISP-MS離子噴霧正性質(zhì)譜法EI-MS 電子沖擊質(zhì)譜法GC氣相色譜法SFC 超臨界流體色譜法NMR 核磁共振光譜法IR紅外光譜法TLC 薄層色譜法HPLC 高分辨率液相色譜法HV高度真空FID 火焰離子化檢測(cè)器THF 四氫呋喃DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜TBME 叔丁基甲基醚TFA 三氟乙酸TBAHS 四丁基硫酸氫銨min 分鐘h 小時(shí)rt室溫實(shí)施例1(R)-(1-芐基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)氨基甲酸芐基酯的制備1.1(一步法)1.12克60％NaH的75毫升THF懸浮液用7.50克Z-(D)-天冬酰胺甲基酯(99.9％(R)-異構(gòu)體)(根據(jù)J.Liq.Chromatogr.(1994)，17(13)，2759頁合成或例如由D-天冬酰胺(Fluka)合成)，并用芐氧基羰基保護(hù)游離氨基官能團(tuán)，隨后酯化成相應(yīng)的式I的甲基酯天冬酰胺衍生物；該反應(yīng)根據(jù)有機(jī)化學(xué)教科書(例如J.March(1992)，“AdvancedOrganic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure”，第4版，John Wiley & Sons)公開的方法在室溫下進(jìn)行5分鐘。20分鐘后，加入3.57毫升芐基溴(從Fluka獲得)，然后加入120毫升THF。3小時(shí)后，轉(zhuǎn)化完全(由HPLC表示)。該反應(yīng)用150毫升水終止，并用120毫升甲苯萃取三次。有機(jī)層用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濾液，將濾液蒸發(fā)至干。殘余物用100毫升TBME滴定，所得的懸浮液經(jīng)過過濾和干燥(35℃/10毫巴)，得到8.13克(90％)的(R)-(1-芐基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)氨基甲酸芐基酯，是白色晶體m.p.143.3-144.5℃。光學(xué)純的物質(zhì)可以從二氯甲烷/正己烷中結(jié)晶獲得，回收72％；m.p.145.9-146.7℃；99.9％(R)-異構(gòu)體。
1.2.1(兩步法；第一步)856毫克60％NaH的50毫升THF懸浮液于0℃用5.0克Z-(D)-天冬酰胺甲基酯3(99.9％(R)-異構(gòu)體)處理，于室溫?cái)嚢?0分鐘，同時(shí)TLC指示原料的完全消耗。用6.0毫升AcOH將反應(yīng)混合物酸化至pH4，蒸餾出THF。剩余的含水層用20毫升TBME萃取三次，組合的有機(jī)相用20毫升鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮得到4.66克白色粘性固態(tài)(105％含有約5％重量的AcOH)的(R)-(2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)氨基甲酸芐基酯，是一種白色粘性固體，將其直接用于下述第二步(實(shí)施例1.2.2)。在EtOAc/正己烷中純化得到3.47克(75％)的(R)-(2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)氨基甲酸芐基酯，是一種白色晶體，m.p.117.2-117.8℃。
1.2.2(兩步法；第二步)48.4毫克60％NaH的3毫升THF懸浮液于0℃用300毫克(R)-(2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)氨基甲酸芐基酯處理，然后用161.3微升芐基溴處理。30分鐘后，所得的沉淀物加溫到室溫，用3毫升DMF處理，15分鐘后得到溶液，將其在室溫下攪拌16小時(shí)，然后用60毫升水終止，用40毫升甲苯萃取。組合的有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮得到409毫克(74％)的(R)-(2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)氨基甲酸芐基酯，是一種白色晶體，m.p.145.1-145.5℃。兩個(gè)工藝步驟的總收率是78％。
實(shí)施例23-(R)-氨基-1-芐基-吡咯烷-2，5-二2酮乙酸(1∶2)的制備7.80克(R)-(1-芐基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)氨基甲酸芐基酯(93％(R)-異構(gòu)體)的160毫升乙酸溶液用7.80克10％Pd/C(從Degussa獲得；1835)，并于30℃氫化20分鐘，同時(shí)TLC和HPLC指示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物經(jīng)過過濾、蒸發(fā)，殘余物從EtOAc和正己烷中結(jié)晶，得到5.80克(78％)的3-(R)-氨基-1-芐基-吡咯烷-2，5-二酮乙酸(1∶2)，是白色晶體；HPLC(100％)HP1050，nucleosil100-5C18柱，CH3CN，H2O，TFA體系，用TBAHS緩沖；GC(99.8％作為游離胺)J and W，DB-1，15mx0.32mm，載體氣體He，程序50-320℃(5℃/分鐘)；注射溫度250℃；FID320℃；91％(R)-異構(gòu)體，用GC(BGB-177)相對(duì)于三氟乙酰胺分析15mx0.25mm，載體氣體He；程序150-200℃(1℃/分鐘)；注射溫度210℃；FID220℃；NMR(CDCl3，400MHz；1.6eq AcOH)7.32(m，5H，H-ar)，5.64(bs，4H，NH)，4.65(s，2H，PhCH2O，3.92(dd，J＝5.4和7.8，1H，NCH)，3.05(dd，J＝7.8和18，COCH2，1H)，2.50(dd，J＝18和5.4，COCH2，1H)，2.08(s，2x CH3CO2，6H).
實(shí)施例3(R)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷胺的制備將10.87克3-(R)-氨基-1-芐基-吡咯烷-2，5-二酮乙酸(1∶2)的100毫升水溶液用100毫升二氯甲烷處理，然后于室溫用67.60毫升1N NaOH調(diào)節(jié)PH為8.0。用NaCl飽和后，混合物用100毫升二氯甲烷萃取七次，用MgSO4干燥，在35℃/10毫巴下蒸發(fā)，得到6.32克(97％)的NMR清潔游離堿，是淺黃色固體。
NMR(CDCl3，250MHz)7.30(m，5H，H-ar)，4.64(s，2H，PhCH2)，3.88(dd，J＝5和7.5，1H，NCH)，3.04(dd，J＝7.5和17.5，1H，COCH2)，2.43(dd，J＝5和17.5，1H，COCH2).
將5.90克該黃色油于0℃用33毫升3.5M Vitride的甲苯溶液處理20分鐘，所得的橘黃色溶液加熱到80℃30分鐘(MS指示反應(yīng)的完全)，冷卻到℃，用80毫升1N NaOH溶液處理。各相分離，含水相用其它兩份15毫升甲苯萃取。組合的有機(jī)相用76毫升1N NaOH、70毫升鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到4.42克(87％)的(R)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷胺，是一種淺褐色油。GC(97％，J and W，DB-1，條件如實(shí)施例2所述；93％的(R)-異構(gòu)體，通過GC相對(duì)于三氟乙酰胺分析(BGB-177)，條件如實(shí)施例2所述；MS(離子噴霧)177.1(M+H+)；1H-NMR(CDCl3，250MHz)7.28(m，5H，H-ar)，3.63和3.56(2xd，J＝12.5，2H，PhCH2N)，2.69(m，2H，NCH2CHNH2和NCH2CH2CHNH2)，2.44(m，1H，NCH2CH2CHNH2)，2.24(dd，J＝4.5和9.5，1H，NCH2CHNH2)，2.15(m，1H，NCH2CH2CHNH2)，1.45(bm，3H，NH2和NCH2CH2CHNH2)；IR(Film)(NH)3357(m)，(NCH)2789(s).
實(shí)施例4(R)-(1’-芐基-3-溴-[1，3’]聯(lián)吡咯烷基-2-酮)的制備將5.0克(R)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷胺的50.0毫升CH3CN溶液于室溫用2.72克Na3PO4處理。所得的淺黃色細(xì)懸浮液冷卻到0℃，用10.07克2，4-二溴丁酰溴(根據(jù)Marinelli，E.R.；Arunachalam，T.；Diamantidis，G.；Emswiler，J.；Fan，H.；Neubeck，R.；Pillai，K.M.R.；Wagler，T.R.；Chen，C.-K.；等人，Tetrahedron(1996)，52(34)，11177-11214中所述制備)的5.0毫升CH3CN溶液處理20分鐘。30分鐘后，很細(xì)的懸浮液經(jīng)過過濾，濃縮到30毫升的體積，然后用130.1毫升的0.497M NaOH溶液于室溫處理。所得的渾濁橙色溶液攪拌2小時(shí)，濃縮，所得的含水相用三份50毫升TBME萃取。組合的有機(jī)相用水洗滌直至中性，用MgSO4干燥，濃縮得到5.79克(63％)的(R)-(1’-芐基-3-溴-[1，3’]聯(lián)吡咯烷基-2-酮)，是黃色蠟狀晶體。
上述得到的細(xì)懸浮液用100毫升CH3CN滴定，過濾，濃縮到40毫升的體積，并用50毫升0.497m NaOH處理，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸餾出CH3CN，所得的含水相進(jìn)行上述處理，得到另外2.57克(28％)產(chǎn)物?？偖a(chǎn)率是8.36克(91％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz，非對(duì)映體的14∶1混合物)7.32(m，5H，H-ar)，4.65(m，1H，NCH)，4.39(dd，1H，CHBr)，3.60(2d，2H，PhCH2N)，3.52(m，2H，CONCH2)，2.92(ddd，1H，PhCH2NCH2CH2)，2.71(dd，1H，PhCH2NCH2CHNCO)，2.49(m，2H，COCHBrCH2和PhCH2NCH2CH)，2.25(m，3H，PhCH2NCH2CH2，COCHBrCH2和PhCH2NCH2CH2)，1.70(m，1H，PhCH2NCH2CH2).
實(shí)施例5(R)-(1’-芐基-2-氧代-[1，3’]聯(lián)吡咯烷-3-基)-三苯基-鏻；溴化物的制備將800毫克1’-芐基-3-溴-[1，3’]聯(lián)吡咯烷基-2-酮的1.0毫升甲苯懸浮液用1.95克Ph3P處理，于110℃攪拌30分鐘，此時(shí)TLC指示反應(yīng)完全。棕色的兩相混合物用10毫升EtOAc稀釋，有機(jī)相用三份10毫升飽和NaBr溶液萃取。組合的含水相用10毫升EtOAc洗滌三次(為了除去Ph3P)，然后用15毫升CH2C12萃取七次，組合的有機(jī)相用MgSO4干燥，濃縮得到1.13克(R)-(1’-芐基-2-氧代-[1，3’]聯(lián)吡咯烷-3-基)-三苯基-溴化鏻，是一種淺棕色泡沫。1H-NMR(250MHz；CDCl3，非對(duì)映體的約1∶1混合物)7.32-8.04(m，5H)，7.50-7.82(m，10H)，7.19-7.40(m，5H)，6.44-6.64(m，1H)，4.39-4.50(m，1H)，3.10-3.88(m，5H)，2.85-3.00(m，0.5H)，2.62-2.80(m，1H)，2.32-2.5(m，0.5H)，1.72-2.32(m，5H).
實(shí)施例6(1’-叔丁氧基羰基-2-氧代-[1，3’]-(R)-聯(lián)吡咯烷-3-(R，S)-基)-三苯基-鏻；溴化物的制備將880毫克(R)-(1’-芐基-2-氧代-[1，3’]聯(lián)吡咯烷-3-基)-三苯基-溴化鏻和820毫克二碳酸二叔丁基酯(可從Fluka獲得)的混合物在5.5毫升MeOH中的溶液用880毫克10％Pd/C(從Degussa獲得；1835)處理，于60℃氫化3小時(shí)，過濾并蒸發(fā)得到627毫克(70％)的(1’-叔丁氧基羰基-2-氧代-[1，3’]-(R)-聯(lián)吡咯烷基-3-(R，S)-基)-三苯基鏻；溴化物，是一種褐色泡沫。1H-NMR(CDCl3，250MHz；非對(duì)映體和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)
7.82-8.01(m，5H)，7.55-7.81(m，10H)，6.71-6.88(m，1H)，4.22-4.51(m，1H)，3.70-3.91(m，1H)，3.35-3.50(m，1H)，2.61-3.32(m，4H)，1.90-2.20(m，2H)，1.64-1.80(m，2H)，1.44(s，9H).
權(quán)利要求
1.一種制備式I的聯(lián)吡咯烷基化合物的方法， 其中*表示具有(R)或(S)構(gòu)型的不對(duì)稱中心，X表示氯、溴或碘；該方法包括步驟1)使式II的化合物 其中*如上所定義，與式X(CH2)2CH(X)COX的化合物偶合，其中X獨(dú)立地是氯、溴或碘；和然后在堿存在下進(jìn)行環(huán)化，得到式III的化合物， 其中*和X如上所定義；步驟2)使式III的化合物與三苯基膦反應(yīng)，得到式IV的鏻鹽 其中*和X如上所定義；和步驟3)使式IV的鏻鹽與二碳酸二叔丁酯在氫化條件下反應(yīng)，得到式I的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟1在Na3PO4存在下進(jìn)行，隨后的環(huán)化反應(yīng)在氫氧化鈉存在下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的方法，其特征在于步驟2在芳族溶劑中進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其特征在于步驟3在甲醇中進(jìn)行，氫化反應(yīng)在活性碳上的鈀存在下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的制備式I的聯(lián)吡咯烷基化合物的方法，其特征在于式II的化合物 其中*如上定義；通過使式VII的化合物與堿反應(yīng)制備， 其中*如上定義；并隨后與還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，得到式II的氨基吡咯烷化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的制備式I的聯(lián)吡咯烷基化合物的方法，其特征在于如下制備式VII的化合物 其中*如上定義；在酸存在下脫除式VI化合物的氨基保護(hù)基團(tuán) 其中*如上定義，R2是氨基保護(hù)基團(tuán)，得到式VII化合物的氨基鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的制備式I的聯(lián)吡咯烷基化合物的方法，其特征在于如下制備式VI化合物 其中*和R2如上定義；使式V化合物 其中R1是烷基，*和R2如上所定義，在堿存在下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，隨后與芐基溴反應(yīng)，得到式VI的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其特征在于*表示具有(R)構(gòu)型的不對(duì)稱中心，R1是甲基或乙基，R2是芐氧基羰基、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基，X是氯或溴。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的方法，其特征在于R1是甲基，R2是芐氧基羰基，X是溴。
10.式IIIa的(R)-(1’-芐基-3-溴-[1，3’]聯(lián)吡咯烷基-2-酮)化合物。
11.式IVa的(1’-芐基-2-氧代-[1，3’]-(R)-聯(lián)吡咯烷基-3-(R，S)-基)-三苯基-溴化鏻化合物。
12.式II-VII化合物用于制備式VIII化合物的用途， 其中R3是羥基保護(hù)基團(tuán)，R4是羧酸保護(hù)基團(tuán)，*如上所定義，R5是氨基保護(hù)基團(tuán)或式B的基團(tuán)， 其中R6是烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式I的聯(lián)吡咯烷基化合物的方法，其中*表示具有(R)或(S)構(gòu)型的不對(duì)稱中心，X表示氯、溴或碘。式I的化合物是生產(chǎn)對(duì)于化學(xué)和藥物工業(yè)有用的產(chǎn)品的重要構(gòu)成部分。特別是，它們用于生產(chǎn)抗菌物質(zhì)，例如乙烯基吡咯烷酮－頭孢菌素衍生物。
文檔編號(hào)C07F9/572GK1451012SQ01814169
公開日2003年10月22日 申請(qǐng)日期2001年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月14日
發(fā)明者M·羅杰斯-埃文斯 申請(qǐng)人:巴斯利爾藥物股份公司