專利名稱：鹽酸蘆氟沙星原料藥的生產工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥品的生產工藝，特別是一種鹽酸蘆氟沙星原料藥的改進生產工藝。
背景技術：
蘆氟沙星原料藥生產工藝當時僅限于實驗室小試，在某些原材料的選用、生產設備能力、某些步驟操作條件等方面考慮較少，使得生產中出現(xiàn)較多問題，如生產收率較低，成本較高，污染環(huán)境等。特別是其中的第二步和第六步存在較多問題。
在原第二步氨基化物C的生產工藝路線中，在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗及加料漏斗的反應容器中，加入硝基化合物A、乙醇、水、氯化銨；升溫至40℃；滴加鹽酸，并分批加入鐵粉，控制內溫不超過45℃；TLC檢查反應終點。
在這個還原反應中，由于鹽酸產生的H+和硝基化合物的存在，與鐵粉產生劇烈的反應，溫度很難控制，很容易造成溫度過高引起沖料現(xiàn)象，而且分批加入鐵粉過多或過少，容易使pH變化較大，產生副產物較多。在實際生產操作中，同時滴加鹽酸和分批加入鐵粉很難操作。
在原第六步螯合物G的生產工藝路線中，在裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝管的反應容器中，加入9，10-二氟-7-氧-2，3-二氫-7-氫-吡啶并[1，2，3 dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸(F)和40％氟硼酸，升溫到100-120℃反應。
這個工藝路線中，40％氟硼酸在100-120℃高溫下是一種腐蝕性相當強的強酸，它能腐蝕搪瓷、不銹鋼、聚苯硫醚、玻璃等，這給設備選型造成很大困難，造成生產成本昂貴，還腐蝕反應容器，消耗大量氟硼酸，且產生副產物，使收率降低，在后處理過程中，由于氟硼酸無法回收，產生一定污染。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸蘆氟沙星原料藥的改進型生產工藝，使其操作簡單可行，生產成本低，產品收率高，減少對環(huán)境的污染。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，擬采取以下技術方案，它包括以下工藝步驟1)3，4-二氟-2-(2-羥乙基)巰基硝基苯(B)的制備在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器內，加入2，3，4-三氟硝基苯(A)、2-巰基乙醇水，無水乙醇，在攪拌下用冰鹽浴冷至0℃以下，滴加三乙胺，使反應溫度保持在-5℃-0℃，需0.8-1.2h加完，加完后繼續(xù)在-5℃-0℃反應1小時，TLC檢查至反應完全(展開劑CH2CI2/AcOEt9/1)，然后減壓蒸去溶劑，加入水，用氯仿提取，干燥，蒸去溶劑，得到橙黃色油狀物B，其中A，2-巰基乙醇，無水乙醇，三乙胺，水的摩爾比為1∶1∶8.5∶1.1∶11.1；2)3，4-二氟-2-(2-羥乙基)巰基苯胺(C)的制備；3)3，4-二氟-2-(2-溴乙基)巰基苯胺氫溴酸鹽(D)的制備在裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝管的反應容器中，加入氨基化物C、40％的氫溴酸，攪拌下加熱使內溫達110-120℃，保持4.5-5.5小時，TLC檢查反應完全(展開劑甲苯/醋酸乙酯2∶1)，減壓蒸去85％-95％的氫溴酸，得到含氫溴酸的胺鹽D，其中C，氫溴酸摩爾比為1∶5.3；4)7，8-二氟-2，3-二氫-1，4-苯駢噻嗪(E)的制備在裝有攪拌器、溫度計、球型回流冷凝管的反應容器中，加入胺鹽D、乙醇，攪拌加熱使溶解，在55-65℃，滴加50％氫氧化鈉溶液調節(jié)反應液至pH為8.5-9.5，加熱混和物，于70-75℃反應2小時，在反應過程中始終保持反應液為堿性，減壓蒸去乙醇，然后加入水，用CHCl3提取，干燥，蒸去溶劑得到棕色油E，其中D，乙醇，水的質量比為1∶0.9∶1.2；5)9，10-二氟-7-氧-2，3-二氫-7-氫-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸(F)的制備在裝有攪拌器、溫度計及蒸餾接收裝置的反應容器中，加入氟代苯噻嗪E、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(EMME)，攪拌下至110-120℃加熱，有乙醇蒸出，在此溫度下反應2小時，然后加入多聚磷酸，反應溫度升到150-160℃，保持在此溫度反應1小時，反應結束后，將它冷到110-120℃，加水，混合物在95-100℃的溫度下，再反應1小時，冷卻，濾出形成的固體，烘干，然后用DMF重結晶，得到白色結晶F，其中E，EMME，多聚磷酸，水的質量比為1∶1.3∶3.9∶2.2；6)9，10-二氟-7-氧-2，3-二氫-7-氫-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯(G)的制備；7)9-氟-10-[N-(4′-甲基)哌嗪]-7-氧-2，3-二氫-7氫-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸鹽酸鹽(鹽酸蘆氟沙星)的制備(1)、在裝有攪拌器、溫度計、球型冷凝管的反應容器中，加入螯合物G、N-甲基哌嗪、三乙胺和DMF，攪拌下加熱使內溫升至105-110℃，在此溫度下反應3小時，反應結束后減壓蒸去溶劑，然后加水取出結晶，過濾得到化合物9-氟-10-[N-(4′-甲基)哌嗪]-7-氧-2，3-二氫-7-氫-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯(H)，其中G，N-甲基哌嗪，三乙胺，DMF，水的摩爾比為1∶3.0∶2.0∶17.1∶26.4；(2)、將上述所得的化合物H加入到5％的NaOH溶液中，加熱溶解，趁熱過濾，冷卻，濾液用6N鹽酸調pH至中性，有沉淀析出，濾出結晶，水洗，得到游離的鹽酸蘆氟沙星，以上述(1)中的G為參考，則G與NaOH的摩爾比為1∶2；(3)、將濾餅移至水中，然后加入濃鹽酸加熱煮沸溶解，趁熱過濾，濾液冷卻析晶，過濾結晶化合物，水洗，干燥即得鹽酸蘆氟沙星，以上述(1)中的DMF為參考，則DMF，水，濃鹽酸的體積比為18.7∶16.7∶1；8)精制將上面所得鹽酸蘆氟沙星用乙醇-水(7∶3)重結晶(按1KG鹽酸蘆氟沙星15L乙醇水的比例進行重結晶)，得精制鹽酸蘆氟沙星，測定其含量，合格后，包裝避光保存?zhèn)溆茫槐景l(fā)明的特征在于上述第2步工藝中“3，4-二氟-2-(2-羥乙基)巰基苯胺(C)”的制備方法為在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗及加料漏斗的反應容器中，加入乙醇、水、氯化銨，攪拌加入鐵粉，緩慢加入由濃鹽酸和水按1∶1體積比配制成的稀鹽酸，升溫到回流狀態(tài)，將硝基化合物B緩慢滴入反應容器中，保持pH5-6，在回流狀態(tài)下反應1小時，以TLC檢查反應終點(展開劑CH2CI2/AcOEt9/1)，然后將反應液用碳酸鈉調pH7-8，過濾，濾餅再用少量乙醇煮一次，趁熱過濾，合并濾液，減壓蒸去溶劑，得棕紅色油狀物C，其中，六種物料加入量的摩爾比依次為47∶111∶1∶35∶3.6∶9.6；上述第6步工藝中“9，10-二氟-7-氧-2，3-二氫-7氫-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯(G)”的制備方法為在裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝管的反應容器中按1∶1.5∶3的質量比例加入9，10-二氟-7-氧-2，3-二氫-7-氫-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸(F)，三氟化硼乙醚和丙酮，升溫至58-63℃回流反應3-3.5小時，冷卻過濾，冰水洗至中性，干燥得棕色粉末G。
上述第2步工藝中所加的六種物料可以分別取乙醇300L、水200L、氯化銨5.3KG、鐵粉200KG、稀鹽酸60L和硝基化合物B273KG。
上述第6步工藝中所加的三種物料可以分別取F100KG、三氟化硼乙醚150KG和丙酮300KG。
本發(fā)明的優(yōu)點在于工藝簡單易行，便于操作，生產周期短，成本降低，產品收率高，副產物可以回收，減少了對環(huán)境的污染。
在第二步新工藝中，先將鐵粉活化，然后滴入硝基化合物，整個反應容器呈封閉狀態(tài)(回流通大氣保持常壓)，硝基化合物進入反應容器內就被大量H+所還原，反應相當完全，很容易操作，反應時間也減少很多。
在第六步新工藝中，溫度條件較低，易于投料，三氟化硼乙醚的腐蝕性低于氟硼酸，普通搪瓷反應容器可以進行生產。而采用丙酮作溶劑，一方面價格低，另外丙酮可以去掉反應容器中產生的雜質，使螯合物G得到純化，有利于下一步反應。
經多次測試比較，新工藝的生產成本由原來的3000元/千克降低到1000元/千克，而產品收率由原來的13％提高到28％。
具體實施例方式
如上所述，本發(fā)明是對原有工藝的改進，故工藝中的大部分內容為現(xiàn)有技術，只是對第二步和第六步工藝進行簡化處理，其具休實施可按上述技術方案進行。上述第1步工藝中A，2-巰基乙醇，無水乙醇，三乙胺，水可以分別取為184.5KG，82.2KG，500L，102KG，200L；上述第2步工藝中所加的六種物料可以分別取乙醇300L、水200L、氯化銨5.3KG、鐵粉200KG、稀鹽酸60L和硝基化合物B273KG；上述第3步工藝中C，氫溴酸可以分別取為205KG，656L；上述第4步工藝中D，乙醇，水可以分別取為430KG，500L，500L；上述第5步工藝中E，EMME，多聚磷酸，水可以分別取為137.6KG，176KG，540KG，300L；上述第6步工藝中所加的三種物料可以分別取F100KG、三氟化硼乙醚150KG和丙酮300KG；上述第7(1)步工藝中G，N-甲基哌嗪，三乙胺，DMF，水可以分別取為140KG，128KG，85KG，560L，200L；上述第7(2)步工藝中NaOH可以取為32KG；上述第7(3)步工藝中水，濃鹽酸可以分別取為500L，30L；上述第8步工藝中鹽酸蘆氟沙星，乙醇-水(7∶3)可以分別取為112KG，1700L。
權利要求
1.一種鹽酸蘆氟沙星原料藥的生產工藝，它包括以下工藝步驟1)3，4-二氟-2-(2-羥乙基)巰基硝基苯(B)的制備在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器內，加入2，3，4-三氟硝基苯(A)、2-巰基乙醇水，無水乙醇，在攪拌下用冰鹽浴冷至0℃以下，滴加三乙胺，使反應溫度保持在-5℃-0℃，需0.8-1.2h加完，加完后繼續(xù)在-5℃-0℃反應1小時，TLC檢查至反應完全(展開劑CH2CI2/AcOEt9/1)，然后減壓蒸去溶劑，加入水，用氯仿提取，干燥，蒸去溶劑，得到橙黃色油狀物B，其中A，2-巰基乙醇，無水乙醇，三乙胺，水的摩爾比為1∶1∶8.5∶1.1∶11.1；2)3，4-二氟-2-(2-羥乙基)巰基苯胺(C)的制備；3)3，4-二氟-2-(2-溴乙基)巰基苯胺氫溴酸鹽(D)的制備在裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝管的反應容器中，加入氨基化物C、40％的氫溴酸，攪拌下加熱使內溫達110-120℃，保持4.5-5.5小時，TLC檢查反應完全(展開劑甲苯/醋酸乙酯2∶1)，減壓蒸去85％-95％的氫溴酸，得到含氫溴酸的胺鹽D，其中C，氫溴酸摩爾比為1∶5.3；4)7，8-二氟-2，3-二氫-1，4-苯駢噻嗪(E)的制備在裝有攪拌器、溫度計、球型回流冷凝管的反應容器中，加入胺鹽D、乙醇，攪拌加熱使溶解，在55-65℃，滴加50％氫氧化鈉溶液調節(jié)反應液至pH為8.5-9.5，加熱混和物，于70-75℃反應2小時，在反應過程中始終保持反應液為堿性，減壓蒸去乙醇，然后加入水，用CHCl3提取，干燥，蒸去溶劑得到棕色油E，其中D，乙醇，水的質量比為1∶0.9∶1.2；5)9，10-二氟-7-氧-2，3-二氫-7-氫-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸(F)的制備在裝有攪拌器、溫度計及蒸餾接收裝置的反應容器中，加入氟代苯噻嗪E、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(EMME)，攪拌下至110-120℃加熱，有乙醇蒸出，在此溫度下反應2小時，然后加入多聚磷酸，反應溫度升到150-160℃，保持在此溫度反應1小時，反應結束后，將它冷到110-120℃，加水，混合物在95-100℃的溫度下，再反應1小時，冷卻，濾出形成的固體，烘干，然后用DMF重結晶，得到白色結晶F，其中E，EMME，多聚磷酸，水的質量比為1∶1.3∶3.9∶2.2；6)9，10-二氟-7-氧-2，3-二氫-7-氫-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯(G)的制備；7)9-氟-10-[N-(4′-甲基)哌嗪]-7-氧-2，3-二氫-7氫-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸鹽酸鹽(鹽酸蘆氟沙星)的制備(1)、在裝有攪拌器、溫度計、球型冷凝管的反應容器中，加入螯合物G、N-甲基哌嗪、三乙胺和DMF，攪拌下加熱使內溫升至105-110℃，在此溫度下反應3小時，反應結束后減壓蒸去溶劑，然后加水取出結晶，過濾得到化合物9-氟-10-[N-(4′-甲基)哌嗪]-7-氧-2，3-二氫-7-氫-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯(H)，其中G，N-甲基哌嗪，三乙胺，DMF，水的摩爾比為1∶3.0∶2.0∶17.1∶26.4；(2)、將上述所得的化合物H加入到5％的NaOH溶液中，加熱溶解，趁熱過濾，冷卻，濾液用6N鹽酸調pH至中性，有沉淀析出，濾出結晶，水洗，得到游離的鹽酸蘆氟沙星，以上述(1)中的G為參考，則G與NaOH的摩爾比為1∶2；(3)、將濾餅移至水中，然后加入濃鹽酸加熱煮沸溶解，趁熱過濾，濾液冷卻析晶，過濾結晶化合物，水洗，干燥即得鹽酸蘆氟沙星，以上述(1)中的DMF為參考，則DMF，水，濃鹽酸的體積比為18.7∶16.7∶1；8)精制將上面所得鹽酸蘆氟沙星用乙醇-水(7∶3)重結晶(按1KG鹽酸蘆氟沙星15L乙醇水的比例進行重結晶)，得精制鹽酸蘆氟沙星，測定其含量，合格后，包裝避光保存?zhèn)溆?；本發(fā)明的特征在于上述第2步工藝中“3，4-二氟-2-(2-羥乙基)巰基苯胺(C)”的制備方法為在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗及加料漏斗的反應容器中，加入乙醇、水、氯化銨，攪拌加入鐵粉，緩慢加入由濃鹽酸和水按1∶1體積比配制成的稀鹽酸，升溫到回流狀態(tài)，將硝基化合物緩慢滴入反應容器中，保持pH5-6，在回流狀態(tài)下反應1小時，以TLC檢查反應終點(展開劑CH2CI2/AcOEt9/1)，然后將反應液用碳酸鈉調pH7-8，過濾，濾餅再用少量乙醇煮一次，趁熱過濾，合并濾液，減壓蒸去溶劑，得棕紅色油狀物C，其中，六種物料加入量的摩爾比依次為47∶111∶1∶35∶3.6∶9.6；上述第6步工藝中“9，10-二氟-7-氧-2，3-二氫-7氫-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯(G)”的制備方法為在裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝管的反應容器中按1∶1.5∶3的質量比例加入9，10-二氟-7-氧-2，3-二氫-7-氫-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸(F)，三氟化硼乙醚和丙酮，升溫至58-63℃回流反應3-3.5小時，冷卻過濾，冰水洗至中性，干燥得棕色粉末G。
2.根據(jù)權力要求1所述的鹽酸蘆氟沙星原料藥的生產工藝，其特征在于上述第2步工藝中所加的六種物料可以分別取乙醇300L、水200L、氯化銨5.3KG、鐵粉200KG、稀鹽酸60L和硝基化合物B273KG。
3.根據(jù)權力要求1所述的鹽酸蘆氟沙星原料藥的生產工藝，其特征在于上述第6步工藝中所加的三種物料可以分別取F100KG、三氟化硼乙醚150KG和丙酮300KG。
全文摘要
一種鹽酸蘆氟沙星原料藥的生產工藝,是一種對老工藝的改進,旨在克服老工藝存在的生產收率低、成本高、副產品污染環(huán)境等弊端。它主要是將老工藝中第二步和第六步進行了改進。第二步改為:在反應容器中,加入乙醇、水、氯化銨,攪拌加入鐵粉,緩慢加入稀鹽酸,升溫到回流狀態(tài),緩慢滴入B,保持pH5－6反應1小時,TLC檢查反應終點;第六步改為:在反應容器中加入F,三氟化硼乙醚和丙酮,升溫至58－63℃回流反應3－3.5小時。采用新工藝以后,生產周期縮短了,操作條件簡單可行,“三廢”得到處理,工作環(huán)境獲得改善,生產成本由原3000元/千克下降到1000元/千克,產品收率由原13%提高到28%。
文檔編號C07D279/00GK1358712SQ0113827
公開日2002年7月17日 申請日期2001年12月13日 優(yōu)先權日2001年12月13日
發(fā)明者彭自強 申請人:武漢濱湖雙鶴藥業(yè)有限責任公司