專利名稱：生產(chǎn)2－吡啶基吡啶衍生物的工藝方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種能以工業(yè)規(guī)模進行的生產(chǎn)2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，該方法能以低的生產(chǎn)成本連續(xù)地得到高的產(chǎn)率和高的產(chǎn)品純度，所說的2-吡啶基吡啶衍生物是用來生產(chǎn)醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)化學品、催化劑配位體、有機電發(fā)光元件、電荷轉(zhuǎn)移材料、電照相光敏材料及染料的重要中間體。
此外，文獻還提出一種利用Grignard反應的交叉-偶聯(lián)反應(日本專利公告No.3169/1989；Tetrahedron Lett.，28，5845(1987))和在Li金屬存在下利用超聲波輻射通過鹵代吡啶衍生物彼此間的Wurtz反應的合成(Tetrahedron Lett.，30，3567(1989)；Synrhesis，564(1986))。然而，這些反應需要專用設(shè)備并存在用于大規(guī)模生產(chǎn)的許多問題。
最近已有報道通過對乙酰吡啶衍生物進行碘化經(jīng)由吡啶鎓離子形成了吡啶環(huán)(Synttesis.，815(1999))。由于該技術(shù)涉及鹵化反應，會造成環(huán)境污染問題，以及當在碘化反應時所用的碘保留下來時會在隨后的步驟中產(chǎn)生副產(chǎn)物。因而，在碘化后的步驟前必需提供純化步驟，這是大規(guī)模合成不利之處。
本發(fā)明提供了一種用來生產(chǎn)2-吡啶基吡啶衍生物作為藥物或農(nóng)業(yè)化學品的中間體的工藝方法，該方法不需要昂貴的特種催化劑和專用設(shè)備，也不會造成環(huán)境污染問題，并能以工業(yè)規(guī)模進行生產(chǎn)，更具體地講，本發(fā)明提供了一種以高產(chǎn)率生產(chǎn)具有高度結(jié)構(gòu)位置規(guī)則性和高純度的2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，該方法能夠以低生產(chǎn)成本費用連續(xù)生產(chǎn)2-吡啶基吡啶衍生物。
現(xiàn)將本發(fā)明的內(nèi)容更詳細地描述于下。
為了更詳細地描述本發(fā)明，現(xiàn)將本發(fā)明工藝方法的一個實施方案表示于下，但是該實施方案決不是以任何方式來限制本發(fā)明。 在本發(fā)明中，乙?；〈倪拎ぱ苌锸且韵旅嫱ㄊ?I)所表示的一些化合物為例。3-氨基丙烯醛類是以下面通式(II)或(III)所表示的那些3-氨基丙烯醛為例。然而，這些化合物并不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。 在上述通式(I)中，R1和R2每個都獨立代表氫原子，鹵素原子，烷基基團，雜環(huán)基團或芳基基團，或者當它們連在一起時，R1和R2可形成一個環(huán)，R3代表乙?；鶊F，以及n代表1-3的整數(shù)。在本發(fā)明工藝方法的上述實施方案中，n＝1。 在上述通式(II)和(III)中，R4和R5每個都獨立代表烷基基團，或者當它們連在一起時，R4和R5可形成一個環(huán)，以及R6代表氫原子，鹵素原子或烷基基團。
在上述通式(I)至(III)中，烷基基團包括甲基基團，乙基基團和丙基基團，其中甲基為優(yōu)選者。芳基基團包括苯基。雜環(huán)基團包括吡啶基和吡嗪基(pyrazyl)基團，其中吡啶基為優(yōu)選者。鹵素原子包括氟原子、氯原子和溴原子，其中氟原子和氯原子是優(yōu)選者。R1和R2所形成的環(huán)包括苯環(huán)和環(huán)己烷環(huán)，其中苯環(huán)為優(yōu)選者。
由R4和R5所形成的環(huán)包括哌啶環(huán)，吡咯烷環(huán)及嗎啉環(huán)，其中嗎啉環(huán)是優(yōu)選的。
作為在本發(fā)明中使用的乙?；〈倪拎ぱ苌?，需特別說明包括由上述通式(I)所表示的以下一些化合物(IV-1)至(IV-6)。在以下化學式中，R7代表乙?；?。 這些乙?；〈倪拎ぱ苌锟傻米裕鐚⑷菀踪彽玫幕衔?其中R7代表氰基)與Grignard試劑(MeMgI)反應而得，其中Grignard試劑是按照在Org.Syntheses.，Coll.Vol.III，26(1965)中所述方法由甲基碘制得，然后，將反應產(chǎn)物水解，從而將R7轉(zhuǎn)化成乙?；鶊F。
在本發(fā)明中，所有的步驟都可不使用反應溶劑，但是如果必要，可以使用任何極性或非極性有機溶劑如芳香溶劑，例如，苯、甲苯、二甲苯、氯代苯及二氯代苯；極性溶劑，例如吡啶，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺以及N-甲基吡咯烷酮；酯溶劑，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯及乙酰丁酯；以及醇類，例如甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇及叔丁醇。優(yōu)選的溶劑是醚溶劑，例如二乙醚，二異丙基醚，二丁基醚，甲基叔丁基醚及四氫呋喃(縮寫為“THF”)，其中THF是更加優(yōu)選者。此外，兩種或以上的這些溶劑可以混合使用，其混合比可自由決定。每份重量的乙?；〈倪拎ぱ苌锏姆磻軇┑挠昧繛?-50重量份，更加優(yōu)選2-30重量份的用量，以及最優(yōu)選4-8重量份的用量。
在本發(fā)明中，在乙酰基取代的吡啶與3-氨基丙烯醛反應中堿的存在是優(yōu)選的。作為本發(fā)明中所使用的堿，任何堿都可使用，而通常是使用金屬醇鹽例如叔丁醇鉀，叔丁醇鈉及乙醇鈉，無機堿類例如氫化鈉，金屬鈉，氫氧化鈉，和氫氧化鉀，以及有機堿如三乙基胺和二異丙基胺。其中，叔丁醇鉀、叔丁醇鈉和氫化鈉是優(yōu)選的，其中叔丁醇鉀是更加優(yōu)選的。這些堿的用量為每摩爾乙?；〈倪拎ぱ苌?.1-10摩爾，優(yōu)選0.8-2.0摩爾，更優(yōu)選0.9-1.2摩爾。
本發(fā)明中需使用的氨或銨鹽，可以為任何形式，但通常是使用氨氣、氨水、氯化銨、乙酸銨或甲酸銨。其中，優(yōu)選使用氯化銨、乙酸銨及甲酸銨，更加優(yōu)選乙酸銨。它們的用量為每摩爾乙?；〈倪拎ぱ苌?-30摩爾，優(yōu)選3-25摩爾，更優(yōu)選6-10摩爾。兩種或多種不同形式的氨可混合使用，其混合比可自由選定。
在本發(fā)明中，乙酰基取代的吡啶衍生物與3-氨基丙烯醛反應時的反應溫度范圍為20-100℃，優(yōu)選40-80℃，更加優(yōu)選40-60℃。使反應產(chǎn)物與氨或銨鹽隨后反應時的反應溫度范圍為40-200℃，優(yōu)選50-150℃，更加優(yōu)選60-120℃。這些反應通常在24小時內(nèi)完成，并在許多情況下原料的轉(zhuǎn)化消失已證明是在5-12小時之間。
在本發(fā)明的工藝方法中，在所有的步驟中對催化劑沒有特殊要求。然而，在乙酰基取代的吡啶衍生物與3-氨基丙烯醛的反應產(chǎn)物與氨或銨鹽之間的反應中，酸催化劑的使用可在較短時間周期內(nèi)完成該反應，因而酸催化劑是優(yōu)選的。作為酸催化劑，可以使用任何酸，具體講，可使用無機酸類如硫酸和鹽酸，有機酸如對甲苯磺酸、甲酸、乙酸及丙酸，以及強酸性離子交換樹脂如Amberlite和Amberlyst。優(yōu)選使用能夠保持反應體系為弱酸性的甲酸、乙酸或丙酸，更加優(yōu)選乙酸。
在完成反應之后，將2-吡啶基吡啶的最終產(chǎn)物進行純化，例如通過用醇、己烷或甲苯重結(jié)晶，通過使用硅膠的柱子純化或通過減壓蒸餾進行純化。這些純化方法可單獨使用或者兩個或多個結(jié)合使用，以得到高純度的最終產(chǎn)品。
將在實施例3中所示的合成2，4’-聯(lián)吡啶(VII)的實施例與以下合成工藝方法(表1)作了對比。對比例1表示通過2-溴吡啶(X)與4-氯吡啶(XI)之間的Ullman反應的合成(Khim，Geol.Nauk.，114(1970))。雖然這種工藝方法能夠通過一些相當簡單的化合物之間的反應來合成，但是與本發(fā)明實施例3相比，其最終產(chǎn)品的選擇性較低，實施例3中的選擇性顯然高于對比例1中的選擇性。
表1


工業(yè)可應用性從上述各實施例和對比例可清楚地看出，本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)2-吡啶基吡啶衍生物(它可用作藥物或農(nóng)業(yè)化學品的中間體)的工藝方法，該工藝方法不需要昂貴的特種催化劑和特殊設(shè)備，不會引起環(huán)境污染問題，以及能夠以工業(yè)規(guī)模進行生產(chǎn)，更具體地講，本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)2-吡啶基吡啶衍生物的方法，制得的2-吡啶基吡啶衍生物具有高的產(chǎn)率，具有高的結(jié)構(gòu)位置規(guī)則性和高的純度，該工藝方法能夠與低的生產(chǎn)成本進行連續(xù)生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，它包括將乙?；〈倪恋硌苌锱c3-氨基丙烯醛反應，然后使反應產(chǎn)物再與氨或銨鹽反應。
2.如權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，其中乙酰基取代的吡啶衍生物是下面的通式(I)所表示的化合物 式中R1和R2每個都獨立代表氫原子、鹵素原子、烷基、雜環(huán)基團或芳基基團；當它們連在一起時，R1和R2可形成一個環(huán)；R3代表乙?；灰约皀代表1-3的整數(shù)。
3.如權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，其中銨鹽是氯化銨、乙酸銨或甲酸銨。
4.如權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，其中氨或銨鹽的量為每摩爾乙?；〈倪拎ぱ苌?-30摩爾。
5.如權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，其中乙?；〈倪拎ぱ苌锸窃趬A存在下與3-氨基丙烯醛反應的。
6.如權(quán)利要求5所述的生產(chǎn)2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，其中堿的量為每摩爾乙?；〈倪拎ぱ苌?.1-10摩爾。
7.如權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，其中酸催化劑用在氨或銨鹽和乙?；〈倪拎づc3-氨基丙烯醛反應產(chǎn)物之間的反應中。
8.如權(quán)利要求7所述的生產(chǎn)2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，其中酸催化劑是甲酸，乙酸或丙酸。
9.如權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)2-吡啶基吡啶衍生物的工藝方法，其中溶劑用在乙?；〈倪拎ぱ苌锱c3-氨基丙烯醛之間的反應中。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)2－吡啶基吡啶衍生物(用作藥物或農(nóng)業(yè)化學品中間體)的工藝方法,它不需要昂貴的特殊催化劑和特種設(shè)備,它不會引起環(huán)境污染問題并能以工業(yè)規(guī)模進行生產(chǎn)。該工藝方法包括將乙酰基取代的吡啶衍生物與3－氨基丙烯醛反應,然后將反應產(chǎn)物與氨或銨鹽反應。
文檔編號C07D401/04GK1355791SQ00808945
公開日2002年6月26日 申請日期2000年6月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月14日
發(fā)明者須田博一, 海原劍 申請人:三協(xié)化學株式會社