專利名稱：三唑衍生物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的丙三醇衍生物及其制造方法以及三唑衍生物的制造方法。更詳細(xì)地是有關(guān)作為醫(yī)藥、農(nóng)藥等的合成原料有用的、新的丙三醇衍生物及其制造方法以及三唑衍生物的制造方法。
先前，對(duì)作為醫(yī)藥品或生理活性物質(zhì)的原料有用的化合物已經(jīng)進(jìn)行了各種研究，在對(duì)作為醫(yī)藥、農(nóng)藥等的合成原料而使用的丙三醇衍生物及丙酮衍生物的要求中，從經(jīng)濟(jì)、工業(yè)的各種觀點(diǎn)出發(fā)還沒(méi)有合適的物質(zhì)。例如在特開(kāi)平5-9183號(hào)公報(bào)中記載的1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-2,3-環(huán)氧丙烷的合成，是將1,3-二氯-2-(2,4-二氟苯基)-2-丙醇在氫氧化鈉的存在下，在二甲基甲酰胺中進(jìn)行環(huán)氧化物的閉環(huán)來(lái)合成，但存在反應(yīng)中產(chǎn)生氫氣、反應(yīng)結(jié)束后難以除去二甲基甲酰胺等在工業(yè)上實(shí)施時(shí)的問(wèn)題。
因此，目前尚未合成能滿足各種要求的如本發(fā)明化合物2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇及1,3-二酰氧基丙酮這樣的化合物，而且也沒(méi)有有關(guān)制造方法的先有技術(shù)。另外，有關(guān)以通式(Ⅷ) 表示的光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇的合成或分離的報(bào)告目前也還沒(méi)有，以芳基為2,4-二氟苯基的2-(2,4-二氟苯基)-3-酰氧基-1,2-丙二醇為代表的以上述通式(Ⅷ)表示的化合物是新化合物，但其工業(yè)制造方法現(xiàn)在尚未確立。另外，以通式(Ⅸ) 表示的光學(xué)活性的化合物及其制造方法目前尚無(wú)記載，因此這些化合物為新化合物。本發(fā)明者對(duì)作為醫(yī)藥品或生理活性物質(zhì)等的合成原料使用的丙三醇衍生物、丙酮衍生物以及它們的制法進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果確立了新的丙三醇衍生物、新的丙酮衍生物以及它們的新的制造方法。根據(jù)本發(fā)明，可用簡(jiǎn)單的方法制造先前通過(guò)在堿存在下進(jìn)行環(huán)化、加水分解，從2-芳基-2-丙醇以煩雜的沙普爾斯(氵ヤプレス)環(huán)氧化反應(yīng)(參照歐洲專利第0539938號(hào)說(shuō)明書)進(jìn)行合成的作為醫(yī)藥品合成中間體的光學(xué)活性的2-芳基-2,3-環(huán)氧-1-丙醇。另外還確立了作為抗真菌劑的中間體有用的化合物三唑衍生物(參照特開(kāi)平5-9183號(hào)公報(bào)、歐洲專利第539938號(hào)說(shuō)明書)的新的制造方法。另外，以通式(Ⅲ) 表示的2-芳基-1,2,3-丙三醇為新化合物，其合成方法也是全新的，本發(fā)明者也確立了這些化合物的制造方法。
本發(fā)明的目的在于提供作為醫(yī)藥品或生理活性物質(zhì)的原料有用的新的1,3-二酰氧基丙酮、光學(xué)活性的2-芳基丙三醇衍生物及其制造方法，以及利用新化合物的先前的醫(yī)藥品合成中間體的新的制造方法。
本發(fā)明涉及以通式(Ⅰ) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇。
此處，優(yōu)選R為碳原子數(shù)1-10的直鏈狀或支鏈的烷基或苯基，R可以是甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基以及Ar為2,4-二氟苯基的物質(zhì)，最優(yōu)選Ar是苯基、4-氟苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、4-叔丁基苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基，R為異丙基。
另外，本發(fā)明方法的特征在于，使2,4-二氟苯基鋰、氯化2,4-二氟苯基鎂、碘化2,4-二氟苯基鎂、溴化2,4-二氟苯基鎂、溴化苯基鎂、溴化4-氟苯基鎂、溴化4-氯苯基鎂、溴化4-甲基苯基鎂、溴化4-聯(lián)苯基鎂、溴化4-甲氧苯基鎂、溴化4-叔丁基苯基鎂、溴化2-氯苯基鎂、溴化2-甲基苯基鎂、碘化2,4-二氯苯基鎂、溴化2,4-二甲基苯基鎂、溴化1-萘基鎂或溴化2-萘基鎂，與以通式(Ⅱ) (式中，R為直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或是也可以取代的芳基)表示的化合物反應(yīng)，制造以通式(Ⅰ) (式中，Ar為也可以取代的芳基，R與上述相同)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇。
此外，優(yōu)選R為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基或苯基，R為甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基及Ar為2,4-二氟苯基的物質(zhì)，最優(yōu)選Ar為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧苯基、4-聯(lián)苯基、4-叔丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基，R為異丙基。
另外，本發(fā)明方法的特征在于，使以通式(Ⅲ) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1,2,3-丙三醇與通式(Ⅳ) (式中，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基，X1表示鹵素原子、直鏈或支鏈的酰氧基或直鏈或支鏈的烷氧基)表示的化合物反應(yīng)，有位置選擇地進(jìn)行1,3-二?；?，制造以通式(Ⅰ) (式中，Ar及R與上述相同)表示的2-芳基-1,2-二酰氧基-2-丙醇。
此處，R為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基或苯基，X1為鹵素原子、碳原子數(shù)1-11的直鏈或支鏈的酰氧基或碳原子數(shù)1-5的直鏈或支鏈的烷氧基，優(yōu)選R為甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基，X1為乙酰氧基、氯乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基，正戊酰氧基、正己酰氧基、正庚酰氧基、正辛酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、β-氯丙酰氧基、γ-氯丁酰氧基、苯酰氧基、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。
另外，本發(fā)明方法的特征在于，將以通式(Ⅴ) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的1,3-二氯-2-芳基-2-丙醇用堿處理，制造以通式(Ⅵ) (式中，Ar與上述相同)表示的1-氯-2-芳基-2,3-環(huán)氧丙烷。
此處，堿優(yōu)選使用氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
另外，本發(fā)明涉及將以通式(Ⅵ) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的1-氯-2-芳基-2,3,-環(huán)氧丙烷與以通式(Ⅶ)RCOOH (Ⅶ)(式中，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的羧酸及其鹽反應(yīng)，制造以通式(Ⅰ) (式中，Ar及R與上述相同)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇的方法。
此處，優(yōu)選R為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基或苯基，最優(yōu)選R為甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基，羧酸鹽為堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與胺類的鹽，最優(yōu)選為鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽、三甲銨鹽、三乙銨鹽、四甲銨鹽或四乙銨鹽。
另外，本發(fā)明涉及以通式(Ⅱ) (式中，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以被取代的芳基)表示的1,3-二酰氧基丙酮。
此外，R優(yōu)選為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈烷基，最優(yōu)選為乙基、正丁基、正己基、異丙基、異丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
另外，本發(fā)明涉及以通式(Ⅱ) (式中，R與上述相同)表示的1,3-二酰氧基丙酮的制造方法，其特征在于，使1,3-二羥基丙酮與以通式(Ⅳ) (式中，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基，X1表示鹵素原子、直鏈或支鏈的酰氧基以及直鏈或支鏈的烷氧基)表示的化合物反應(yīng)。
此處，優(yōu)選R為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈烷基，X1為鹵素原子或碳原子數(shù)1-11的直鏈或支鏈的酰氧基，最優(yōu)選R為氯甲基、乙基、正丁基、正己基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基，X1為氯乙酰氧基、丙酰氧基、正戊酰氧基、正庚酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、β-氯丙酰氧基、γ-氯丁酰氧基、氯原子或溴原子。
另外，本發(fā)明涉及以通式(Ⅷ) (式中，Ar表示也可以取代的芳基、R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇。
此處，優(yōu)選Ar為2,4-二氟苯基、R為直鏈或支鏈的烷基或苯基的以通式(Ⅷa) 表示的物質(zhì)，最優(yōu)選R為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基的物質(zhì)，以及R為異丙基的以通式(Ⅷb) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的物質(zhì)，最優(yōu)選Ar為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、4-叔丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基的物質(zhì)。
另外，本發(fā)明涉及光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇的制造方法，其特征在于，使具有可使以通式(Ⅰ) (式中，Ar表示也可以取代的芳基、R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇進(jìn)行立體選擇性地加水分解，使生成以通式(Ⅷ) (式中，Ar及R與上述相同)表示的光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇的酶活性的微生物或酶與以通式(Ⅰ)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇作用，生成以通式(Ⅷ)表示的光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇。
此處，優(yōu)選Ar為2,4-二氟苯基，R為直鏈或支鏈的烷基或苯基，更優(yōu)選R為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基，最優(yōu)選R為異丙基及Ar為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基基苯基、4-聯(lián)苯基、4-叔丁基苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基。
另外，進(jìn)行立體選擇加水分解的微生物或酶，優(yōu)選從由屬于色素桿菌屬、根霉屬、毛霉屬、念珠菌屬、曲霉菌屬、地絲菌屬、假單胞細(xì)菌屬、桿菌屬或Humico/a屬的微生物及由這些微生物得到酶及豬的胰臟得到的酶形成的組中選出的物質(zhì)，在有機(jī)溶劑的存在下立體選擇地進(jìn)行加水分解，在15℃以下進(jìn)行立體選擇加水分解，以及在pH6以下進(jìn)行立體選擇加水分解，有機(jī)溶劑優(yōu)選為烴類。
另外，本發(fā)明涉及光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇的制造方法，其特征在于，使以通式(Ⅲ) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1,2,3-丙三醇在?；瘎┑拇嬖谙屡c具有只將其1位或3位中的一個(gè)羥基進(jìn)行立體選擇酯化的酶活性的微生物或酶作用，生成以通式(Ⅷ) (式中，Ar與上述相同，R為直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇。
此處，優(yōu)選Ar為2,4-二氟苯基，R為直鏈或支鏈的烷基或苯基，?；瘎轸人?、羧酸酯或羧酸酐，進(jìn)行立體選擇酯化的微生物或酶優(yōu)選從由屬于色素桿菌屬、根菌屬、毛霉屬、念珠菌屬、曲霉菌屬、地絲菌屬、假單胞細(xì)菌屬、桿菌屬或Humico/a屬或木霉屬的微生物，或由這些微生物得到的酶、由豬的胰臟得到的酶以及由小麥得到的酶組成的組中選出的物質(zhì)，另外，R優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
另外，本發(fā)明涉及以通式(Ⅸ) (式中，Ar表示也可以取代的芳基、R為直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代鏈烯基或也可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低級(jí)烷基、也可以取代的苯基或芐基)表示的光學(xué)活性的化合物。
此處，優(yōu)選Ar為2,4-二氟苯基，R為直鏈或支鏈的烷基，Y為甲基、乙基、三氟甲基、苯基、對(duì)甲基苯基或芐基的以通式(Ⅸa) 表示的物質(zhì)，更優(yōu)選R為甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基，Y為甲基或?qū)谆交奈镔|(zhì)，最優(yōu)選R為甲基、Y為甲基的物質(zhì)及R為異丙基、Y為甲基的物質(zhì)。
另外，本發(fā)明涉及將以通式(Ⅷ) (式中，Ar表示也可以取代的芳基、R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇與以通式(Ⅹ) (式中，Y表示也可以取代的低級(jí)烷基、也可以取代的苯基或芐基，X2表示鹵素原子)表示的磺酸鹵化物反應(yīng)，制造以通式(Ⅸ) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基，直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低級(jí)烷基、也可以取代的苯基或芐基)表示的光學(xué)活性的化合物。
此處，以通式(Ⅷ)表示的光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇中，優(yōu)選Ar為2,4-二氟苯基、R為直鏈或支鏈的烷基，在以通式(Ⅹ)表示的磺酸鹵化物中，Y為甲基、乙基、三氟甲基、苯基、對(duì)甲基苯基或芐基，X2為鹵素原子，更優(yōu)選通過(guò)使光學(xué)活性的2-(2,4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-2,3-丙二醇與甲磺酰氯反應(yīng)，制造光學(xué)活性的2-(2,4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇以及通過(guò)將光學(xué)活性的2-(2,4-二氟苯基)-1-異丁酰氧基-2,3-丙二醇與甲磺酰氯反應(yīng)，制造光學(xué)活性的2-(2,4-二氟苯基)-1-異丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇。
另外，本發(fā)明涉及使以通式(Ⅸ) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低級(jí)烷基、也可以取代的苯基或芐基)表示的光學(xué)活性的化合物在堿的存在下環(huán)化，再進(jìn)行酯的加水分解反應(yīng)，制造以通式(Ⅺ) (式中，Ar與上述相同)表示的光學(xué)活性的2-芳基-2,3-環(huán)氧-1-丙醇的制造方法。
此處，優(yōu)選通過(guò)將光學(xué)活性的2-(2,4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇在堿的存在下環(huán)化，再進(jìn)行酯的加水分解，制造以式(Ⅺa) 表示的光學(xué)活性的2-(2,4-二氟苯基)-2,3-環(huán)氧-1-丙醇以及使光學(xué)活性的2-(2,4-二氟苯基)-1-異丁基氧-3-甲磺酰氧基-2-丙醇在堿的存在下環(huán)化，再進(jìn)行酯的加水分解，制造以式(Ⅺa) 表示的光學(xué)活性的2-(2,4-二氟苯基)-2,3-環(huán)氧-1-丙醇。
另外，本發(fā)明涉及將以通式(Ⅸ) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低級(jí)烷基、也可以取代的苯基或芐基)表示的光學(xué)活性的化合物在堿的存在下與三唑反應(yīng)，再進(jìn)行酯的加水分解反應(yīng)，制造以通式(Ⅻ) (式中，Ar與上述相同)表示的光學(xué)活性的2-芳基-3-三唑-1,2-丙二醇的方法，以及以通式(Ⅲ) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1,2,3-丙三醇。此處，優(yōu)選以通式(Ⅲa) 表示的2-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-丙三醇。
另外，本發(fā)明涉及2-芳基-1,2,3-丙三醇的制造方法，其特征在于，使具有將以通式(Ⅰ) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇、或以通式(Ⅷ) (式中，Ar及R與上述相同)表示的化合物加水分解，使生成以通式(Ⅲ) (式中，Ar與上述相同)表示的2-芳基-1,2,3-丙三醇的酶活性的酶與以通式(Ⅷ)或通式(Ⅰ)表示的化合物反應(yīng)，生成以通式(Ⅲ)表示的2-芳基-1,2,3-丙三醇，以及將以通式(Ⅰ) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇或以通式(Ⅷ) (式中Ar及R與上述相同)表示的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇在堿存在下加水分解，便生成以通式(Ⅲ) (式中，Ar與上述相同)表示的2-芳基-1,2,3-丙三醇。
本發(fā)明中，以通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)表示的化合物中，作為以Ar表示的也可以取代的芳基，例如可以是2,4-二氟苯基，苯基、4-氟苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、4-叔丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基等。其中，優(yōu)選2,4-二氟苯基。
作為以R表示的直鏈或支鏈的也可以取代的烷基及直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或可以取代的芳基，優(yōu)選碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基或苯基，其中更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基，最優(yōu)選異丙基。
作為以Y表示的也可以取代的低級(jí)烷基、也可以取代的苯基或芐基，例如有甲基、乙基、三氟甲基、苯基、對(duì)甲基苯基、芐基、2,4-二硝基苯基等。其中，優(yōu)選甲基、乙基、三氟甲基、苯基、對(duì)甲基苯基、芐基。
作為以X1表示的鹵素原子、直鏈或支鏈的酰氧基及直鏈或支鏈的烷氧基，優(yōu)選鹵素原子、碳原子數(shù)1-11的直鏈或支鏈的酰氧基或碳原子數(shù)1-5的直鏈或支鏈的烷氧基，其中優(yōu)選乙酰氧基、氯乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、正戊酰氧基、正己酰氧基、正庚酰氧基、正辛酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、β-氟丙酰氧基、γ-氯丁酰氧基、苯酰氧基、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
作為以X2表示的鹵素原子，有氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。
作為本發(fā)明的以通式(Ⅰ) (式中，Ar及R與上述相同)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇，特別優(yōu)選2-苯基-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-氟苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-氯苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-甲基苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-聯(lián)苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-叔丁基苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(2-氟苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(2-甲基苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(2,4-二氟苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(2,4-二甲基苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(1-萘基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇或2-(2-萘基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇。
另外，作為本發(fā)明的以通式(Ⅱ) (式中，R與上述相同)表示的1,3-二酰氧基丙酮，特別優(yōu)選1,3-二乙酰氧基丙酮、1,3-二丙酰氧基丙酮、1,3-二正丁酰氧基丙酮或1,3--二異丁酰氧基丙酮。
這些化合物作為各種醫(yī)藥品或生理活性物質(zhì)的原料是非常有用的化合物。
以通式(Ⅰ)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇可通過(guò)以下三種方法合成。在第1種方法中(如反應(yīng)式1所示)， (式中，Ar及R與上述相同，M表示Li、MgCl、MgBr或MgI)將通過(guò)將2,4-二氟苯基鋰、氯化2,4-二氟苯基鎂、碘化2,4-二氟苯基鎂、溴化2,4-二氟苯基鎂、溴化苯基鎂，溴化4-氟苯基鎂、溴化4-氯苯基鎂、溴化4-甲基苯基鎂、溴化4-聯(lián)苯基鎂、溴化4-甲氧基苯基鎂、溴化4-叔丁基苯基鎂、溴化2-氟苯基鎂、溴化2-甲基苯基鎂、碘化2,4-二氯苯基鎂、溴化2,4-二甲基苯基鎂、溴化1-萘基鎂或溴化2-萘基鎂等有機(jī)金屬化合物，與以通式(Ⅱ) (式中，R與上述相同)表示的1,3-二酰氧基丙酮反應(yīng)制得。
此處所用的2,4-二氟苯基鋰，可通過(guò)將2,4-二氟溴苯、2,4-二氟氯苯用正丁基鋰等堿處理，或者使用溴化2,4-二氟苯基鎂、氯化2,4-二氟苯基鎂、碘化2,4-二氟苯基鎂、溴化苯基鎂、溴化4-氟苯基鎂、溴化4-氟苯基鎂、溴化4-氯苯基鎂、溴化4-甲基苯基鎂、溴化4-聯(lián)苯基鎂、溴化4-甲氧基苯基鎂、溴化4-叔丁基苯基鎂、溴化2-氯苯基鎂、溴化2-甲基苯基鎂、碘化2,4-二氯苯基鎂、溴化2,4-二甲基苯基鎂、溴化1-萘基鎂及溴化2-萘基鎂，這些物質(zhì)是分別通過(guò)使2,4-二氟溴苯、2,4-二氟氯苯、2,4-二氟碘苯、溴苯、4-氟溴苯、4-氯溴苯、4-溴甲苯、4-溴聯(lián)苯、4-溴甲氧基苯、1-溴-4-叔丁基苯、2-氯溴苯、2-溴甲苯、2,4-二氟碘苯、4-溴間二甲苯、1-溴萘及2-溴萘與金屬鎂反應(yīng)制成。
在本發(fā)明的制造方法中使用的溶劑，通常使用二乙醚或THF等醚類溶劑，但也可使用上述溶劑與己烷等在反應(yīng)中呈惰性的溶劑的混合溶劑。本發(fā)明的反應(yīng)，在-80℃-溶劑的環(huán)流溫度下進(jìn)行，但為了避免原料或生成物的分解，優(yōu)選在-30℃以下進(jìn)行。相對(duì)于有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選使用1-1.2當(dāng)量的1,3-二酰氧基丙酮(Ⅱ)。反應(yīng)結(jié)束后，保持pH值為弱酸性，將反應(yīng)液在冰冷下加入至酸性水溶液中，之后用乙酸乙酯等有機(jī)溶劑萃取，則可容易地得到目的生成物。
1,3-二酰氧基丙酮(Ⅱ)的制造方法，是通過(guò)將二羥基丙酮單體或二聚物在堿的存在下，與酸酐或酸鹵化物反應(yīng)而制得。本反應(yīng)即可以在無(wú)溶劑下進(jìn)行，也可使用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類或苯、甲苯、二甲苯等芳香烴等有機(jī)溶劑。相對(duì)于二羥基丙酮二聚物，加入2當(dāng)量以上的堿，例如，三乙胺、三甲胺、二異丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等叔胺類；吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、米唑、2,6-二甲基吡啶等芳香族氮化合物類，也可以添加氫氧化鈉、氫氧化鉀等。反應(yīng)可在廣泛的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，但通常使用-10℃-溶劑的環(huán)流溫度。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液的pH值保持在中性附近，加入含有酸、堿、氯化銨等鹽的溶液，之后以乙酸乙酯等有機(jī)溶劑萃取，可以很容易地得到目的產(chǎn)物。
1.3-二乙酰氧基丙酮的制造方法，已知有通過(guò)二羥基丙酮二聚物與氟乙酰或醋酐進(jìn)行合成的方法(文獻(xiàn)參照Hiro ShiSuemune等的Chemi cal Pharmaceutical Bulletin34(8)、3440頁(yè)(1986年))。
第2種制造方法(如反應(yīng)式2所示) 將以通式(Ⅲ) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1,2,3-丙三醇與以通式(Ⅳ) (式中，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基，X1表示鹵素原子、直鏈或支鏈的酰氧基或直鏈或支鏈的烷氧基)表示的酸鹵化物、酸酐或酯反應(yīng)，有位置選擇地進(jìn)行1,3-二酰化，制得以通式(Ⅰ) (式中，Ar及R與上述相同)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇。
在本反應(yīng)中，相對(duì)于通式(Ⅲ)的化合物，可以使用上述以通式(Ⅳ)表示的化合物2當(dāng)量以上。在使用酸鹵化物、酸酐的情況下，根據(jù)需要，作為堿催化劑，可以添加三乙胺、三甲胺、二異丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等叔胺類；吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、咪唑、2,6-二甲基吡啶等芳香族氮化合物類；或甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。另外，在使用酯的情況下，根據(jù)需要，作為酸催化劑，可以添加鹽酸、硫酸、磷酸等，作為堿催化劑，可以添加甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。本反應(yīng)，即可以在無(wú)溶劑下進(jìn)行，也可以在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)可以在廣泛的溫度范圍下進(jìn)行，因?yàn)樵诟邷叵乱?位羥基的酰化，為進(jìn)行有位置選擇的1,3-二酰化，反應(yīng)溫度通常在-10-40℃之間。反應(yīng)結(jié)束后，保持反應(yīng)液的pH值在中性附近，加入含有堿或氯化銨等的鹽的水溶液，之后用乙酸乙酯等有機(jī)溶劑萃取，可以容易地制得目的產(chǎn)物。
第3種方法(如反應(yīng)式3所示) 反應(yīng)式3將以通式(Ⅵ) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的1-氯-2-芳基苯基-2,3-環(huán)氧丙烷(Ⅵ)與以通式(Ⅶ)RCOOH( Ⅶ )(式中，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也中以取代的鏈烯基、也可以取代的芳基)表示的羧酸及其鹽反應(yīng)，得到通式(Ⅵ) (式中，Ar與上述相同)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇。
作為本反應(yīng)的原料的1,3-二氯-2-芳基-2-丙醇(Ⅴ)，例如1,3-二氯-2-(2,4-二氟苯基)-2-丙醇，可根據(jù)文獻(xiàn)中已知的方法(例如特開(kāi)昭58-32868號(hào)公報(bào))，將2,4-二氟溴苯與1,3-二氯丙酮在正丁基鋰等堿的存在下，在無(wú)水乙醚、己烷等有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)而制得。
1-氯-2-芳基-2,3-環(huán)氧丙烷(Ⅵ)，是通過(guò)將1,3-二氯-2-芳基-2-丙醇(Ⅴ)溶解在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴或苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴等有機(jī)溶劑中，相對(duì)于化合物(Ⅴ)，加入1當(dāng)量以上的堿性物質(zhì)，例如含有氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液，在二相系下反應(yīng)制得。另外，也可進(jìn)行后處理，也可只將有機(jī)層從水層分離制得。
以上述通式(Ⅰ)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇，是通過(guò)將1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-2,3-環(huán)氧丙烷(Ⅵ)與以通式(Ⅶ)表示的羧酸及其鹽反應(yīng)而制得。此處所用的羧酸，相應(yīng)于化合物(Ⅵ)，優(yōu)選加入5當(dāng)量以上，另外，相應(yīng)于化合物(Ⅵ)，優(yōu)選使用2-5當(dāng)量的羧酸鹽。反應(yīng)可以在廣泛的溫度范圍下進(jìn)行，但為提高反應(yīng)速度，一般在80℃以上，優(yōu)選在100℃以上進(jìn)行。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液減壓蒸餾除去羧酸，或是加入酸中和后再加入水，之后用有機(jī)溶劑萃取。
優(yōu)選的羧酸鹽為堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與胺類的鹽，更優(yōu)選的羧酸鹽為鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽、三甲基銨鹽、三乙基銨鹽、四甲基銨鹽，或四乙基銨鹽。
本發(fā)明者進(jìn)一步對(duì)光學(xué)活性的2-芳基丙三醇衍生物的工業(yè)制造方法進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了具有將以通式(Ⅰ)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇進(jìn)行立體選擇加水分解，生成以通式(Ⅷ)表示的光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇的酶活性的及將以通式(Ⅲ)表示的2-芳基-1,2,3-丙三醇在?；瘎┑墓泊嫦?，只將1位或3位中的一個(gè)羥基進(jìn)行立體選擇酯化的酶活性的微生物及酶的存在。
根據(jù)本發(fā)明，確立了以作為醫(yī)藥品的合成中間體有用的以通式(Ⅷ)表示的化合物為代表的，光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇等的工業(yè)制造方法。
即，以通式(Ⅷ)表示的化合物，是通過(guò)使具有將以通式(Ⅰ) (式中，Ar及R與上述相同)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇進(jìn)行立體選擇加水分解，使生成以通式(Ⅷ)表示的光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇的酶活性的微生物或酶與以通式(Ⅰ)所示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇反應(yīng)而合成。
作為在本發(fā)明的制造方法中使用的微生物或酶，如果是具有將以通式(Ⅰ)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇進(jìn)行立體選擇加水分解，生成以通式(Ⅷ)所示的光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇的活性的物質(zhì)，既可以使用微生物菌體或動(dòng)物組織，也可以使用這些由分離得到的酶中的任意一個(gè)。對(duì)于這些具有活性的微生物、動(dòng)物組織、酶的研究可通過(guò)以下的實(shí)施例28中所示的方法進(jìn)行。作為具體的本發(fā)明中使用的微生物或酶，例如有Chromobacterium屬、Rhizopus屬、Mucor屬、Candida屬、Aspergillus屬、Geotrichum屬、Pseudomonas屬、Bacillus屬及Humicola屬、以及由這些微生物得到的酶、由哺乳類動(dòng)物的內(nèi)臟得到的酶等。更具體的為，Chromobacterium viscosum、Rhizopusdelemar、Rhizopus javanicus、Mucor javanicus、Candidaantarctica、Aspergillus niger、Ceotrichum candidum、Pseudomonas fluorescens、Bacillus sp.、Humicola sp.、由豬胰臟得到的酶等。
作為這些酶的市售品，有表1及表2所示的物質(zhì)，但也可根據(jù)目的化合物以R體或S體而分別使用不同的酶。
表1酶序號(hào)酶名稱 來(lái)源 制造商1 Lipase Porcine pancreas Wako Pure Chemical Industries,Ltd.2 Lipase Chromobacterium viscosum Asahi Chemical Industry Co.,Ltd.3 Lipase Rhizopus delemar SEIKAGAKU CORPORATION4 Lipase Saiken50 Rhizopus javanicus Osaka Bacterial Research Institute5 Lipase Saiken100 Rhizopus javanicus Osaka Bacterial Research Institute6 Lipase D Rhizopus delemar Amano Pharmaceutical Co.,Ltd.7 Lipase Mucor javanicus BIOCATALYSIS,Ltd.8 Suizousei-shoukakouso Amano Pharmaceutical Co.,Ltd.9 Serureisu Nagase & Co.,Ltd10 SP526Candida antarctica NOVO NORDISK,Ltd.
表2酶序號(hào)酶名稱 來(lái)源 制造商11 Lipase AP4 Aspergillus niger Amano Pharmaceutical Co.,Ltd.12 Lipase AP6 Aspergillus niger Amano Pharmaceutical Co.,Ltd.13 Lipase MAP10 Mucor javanicus Amano Pharmaceutical Co.,Ltd.14 Lipase MYCandida cylindracea Meito Industries, Ltd.15 Lipase FAP15 Rhizopus javanicusAmano Pharmaceutical Co.,Ltd.16 Lipase PSPseudomonas Fluorescens Amano Pharmaceutical Co.,Ltd.17 Lipase GCGeotrichum candidum Amano Pharmaceutical Co.,Ltd.18 Talipase Rhizopus delemer Tanabe Seiyaku CO.,Ltd19 SP388Mucor meihei NOVO NORDISK,Ltd.20 SP523Humicola sp. NOVO NORDISK,Ltd.21 SP524Mucor meihei NOVO NORDISK,Ltd.22 SP525Candida antarcticaNOVO NORDISK,Ltd.23 SP539Bacillus sp. NOVO NORDISK,Ltd.24 Novozym435 Candida antarcticaNOVO NORDISK,Ltd.25 Lipozym IM Mucor meihei NOVO NORDISK,Ltd.26 Subtilisin A Bacillus subtilis NOVO NORDISK,Ltd.
在從以通式(Ⅰ)所示的基質(zhì)通過(guò)立體選擇加水分解而得到以通式(Ⅷ)所示的化合物的方法中，加水分解反應(yīng)，是將基質(zhì)優(yōu)選在0.1-90％(W/V)的范圍內(nèi)，懸濁在水或緩沖液中，加入適量的酶，例如按基質(zhì)與酶的重量比1∶1～500∶1的比例加入，溫度為10-45℃，優(yōu)選在5～15℃的范圍內(nèi)一邊攪拌一邊進(jìn)行反應(yīng)。由于主成分在堿性條件下容易發(fā)生消旋化，使光學(xué)純度降低，因此pH優(yōu)選在3-6的范圍內(nèi)。另外，由于伴隨加水分解的進(jìn)行，反應(yīng)液的pH值傾向于酸性，因此也可以用氫氧化鈉等適當(dāng)?shù)膲A性水溶液等保持pH值。另外，從促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行方面出發(fā)，也可適當(dāng)在反應(yīng)中添加對(duì)酶反應(yīng)沒(méi)有阻礙作用的有機(jī)溶劑。作為上述的有機(jī)溶劑的具體例有，正己烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、正癸烷、苯、甲苯、氟仿、石油醚或二異丙基醚等，但優(yōu)選烴類。另外，也可將酶固定在適當(dāng)?shù)乃蝗苄暂d體、例如離子交換樹(shù)脂等上使用。
加水分解反應(yīng)之后，從反應(yīng)液中取得作為生成物的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇時(shí)，可以采用一般的分離方法。例如，可以在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯等有機(jī)溶劑萃取。將得到的萃取液用無(wú)水硫酸酸鈉等干燥后，減壓下除去有機(jī)溶劑。結(jié)果可以得到目的產(chǎn)物光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇。另外，可將該物質(zhì)進(jìn)行結(jié)晶化、蒸餾、上硅膠柱色譜等精制操作，得到更高純度的物質(zhì)。
另外，以通式(Ⅷ)表示的光學(xué)活性的化合物，是通過(guò)將以通式(Ⅲ) (式中，Ar與上述相同)表示的2-芳基-1,2,3-丙三醇及酰化劑與具有只將1位或3位的一個(gè)羥基主體選擇酯化的酶活性的微生物或酶反應(yīng)而合成。
作為本發(fā)明的制造方法的原料的以通式(Ⅲ)表示的2-芳基-1,2,3-丙三醇的制造方法將在下面敘述。
作為本制造方法中使用的酶，如果是具有將以通式(Ⅲ)表示的2-芳基-1,2,3-丙三醇在?；瘎┑拇嬖谙拢粚?位或3位的一個(gè)羥基立體選擇酯化生成以通式(Ⅷ)表示的光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇的活性的物質(zhì)，可以使用微生細(xì)菌體動(dòng)物組織或植物組織，也可以使用這些由分離得到的酶中的任意一個(gè)。作為本制造法中使用的酶，具體有與具有如上所述的進(jìn)行立體選擇加水分解活性的酶相同的物質(zhì)或由小麥得到的酶。
另外，作為?；瘎?，可以使用醋酸、丁酸等羧酸，乙酸乙酯、丙酸乙酯、醋酸乙烯等羧酸酯，醋酸酐、丁酸酐、富馬酸、馬來(lái)酸、苯甲酸等羧酸酐。酯化反應(yīng)是將基質(zhì)(優(yōu)選在0.1-90％(W/V)的范圍內(nèi))懸濁或溶解在有機(jī)溶劑中，加入適量的酶，例如基質(zhì)與酶的重量比為1∶1～500∶1，溫度為10-45℃，優(yōu)選在15-35℃的范圍內(nèi)邊攪拌邊進(jìn)行反應(yīng)。即可以將酰化劑本身作為溶劑，也可根據(jù)需要在其他的有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。有機(jī)溶劑例如可以是甲苯、己烷、丙酮、二異丙基醚、二氯甲烷等，這些溶劑可單獨(dú)或混合使用。另外，可以將酶固定在適當(dāng)?shù)乃蝗苄暂d體，例如硅藻土或離子交換樹(shù)脂等上進(jìn)行反應(yīng)。
酯化反應(yīng)之后，從反應(yīng)液取得作為生成物的光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇時(shí)，可以采用一般的分離方法。例如，根據(jù)需要過(guò)濾反應(yīng)液，除去不溶的酶，在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯等有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取。將得到的萃取液用無(wú)水硫酸鈉等干燥后，減壓除去有機(jī)溶劑。結(jié)果得到目的產(chǎn)物光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇。另外，可將該物質(zhì)進(jìn)行硅膠柱色譜法、結(jié)晶化、蒸餾等精制操作，得到更高純度的物質(zhì)。
另外，將由本發(fā)明得到的以通式(Ⅷ)表示的光學(xué)活性的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇在堿的存在下，與以通式(Ⅹ) (式中，X及Y與上述相同)表示的磺酸鹵化物反應(yīng)，可以制得上述以通式(Ⅸ)表示的光學(xué)活性的化合物。堿可以使用三乙胺、吡啶、咪唑、氫氧化鈉、氫氧化鈣等有機(jī)或無(wú)機(jī)堿。使用的磺酸鹵化物的量是相應(yīng)于作為基質(zhì)的化合物(Ⅰ)，優(yōu)選使用1.0-1.5摩爾。另外，堿的量最好是使用與磺酸鹵化物等摩爾左右。反應(yīng)優(yōu)選在四氫呋喃、甲萃、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑中進(jìn)行。溫度范圍為-40-30℃。反應(yīng)后，加入水，用乙酸乙酯等萃取，除去溶劑，根據(jù)需要用硅膠柱色譜法等精制，可以得到高品質(zhì)的以通式(Ⅸ)表示的光學(xué)活性化合物。
另外，將該化合物加入至甲苯等有機(jī)溶劑與KOH、NaOH等強(qiáng)堿性水溶液的混合液中或有NaOH等強(qiáng)堿存在的甲醇中，進(jìn)行環(huán)化及?；サ募铀纸猓梢灾频靡酝ㄊ?Ⅺ)表示的2-芳基-2,3-環(huán)氧-1-丙醇。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2-24小時(shí)終止。反應(yīng)結(jié)束后，用甲苯或乙酸乙酯等萃取，除去溶劑即可得到目的化合物。將該目的化合物用硅膠柱色譜法或蒸餾法進(jìn)行精制，可以得到更高純度的產(chǎn)物，另外，在四氫呋喃或二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，在堿的存在下環(huán)化，將酯分離后，在強(qiáng)堿的存在下進(jìn)行加水分解而制得。
另外，將這樣得到的通式(Ⅸ)表示的化合物在碳酸鉀或碳酸鈉等堿的存在下，在四氫呋喃、甲醇等有機(jī)溶劑中與三唑進(jìn)行反應(yīng)，使三唑的加成反應(yīng)與?；サ募铀纸馔瑫r(shí)進(jìn)行，可以制得2-芳基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丙烷-1,2-二醇。反應(yīng)中使用的堿相應(yīng)于原料優(yōu)選使用2-4當(dāng)量，三唑同樣也優(yōu)選使用2-3當(dāng)量。反應(yīng)在40-120℃進(jìn)行5-48小時(shí)終止。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾除去在有機(jī)溶劑中不溶的無(wú)機(jī)鹽等，之后用乙酸乙酯等萃取后，除去溶劑即可得到目的產(chǎn)物。將其以硅膠柱色譜法或重結(jié)晶法精制，可得到更高純度的產(chǎn)物，這樣可以制得作為抗真菌劑有用的(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丙烷-1,2-二醇。
另外，在制造以通式(Ⅲ)表示的2-芳基-1,2,3丙三醇時(shí)，將以通式(Ⅰ)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇或以通式(Ⅷ)表示的2-芳基-3-酰氧基-1,2-丙二醇在KOH或NaOH等強(qiáng)堿存在下進(jìn)行加水分解或通過(guò)具有將其非立體選擇加水分解活性的酶進(jìn)行加水分解來(lái)制得。作為此處可以使用的酶，例如有從Aspergillus屬及小麥胚得到的脂肪酶、由Trichoderma屬得到的纖維素酶等。這些的市售品有脂肪酶AP-6(天野制藥(株)制)、脂肪酶(TypeI)(ツグマ社制)等。酶的加水分解，用與前面所說(shuō)明的立體選擇加水分解法相同的操作，使用以上所例示的物質(zhì)即可得到酶。
例如，在制造2-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-丙三醇時(shí)，將2-(2,4-二氟苯基)-1,3-二酰氧基-2-丙醇或2-(2,4-二氟苯基)-3-酰氧基-1,2-丙二醇在NaOH或KOH等強(qiáng)堿存在下加水分解，或通過(guò)具有將其非立體選擇加水分解活性的酶進(jìn)行加水分解而制得。
這些2-芳基-1,2,3-丙三醇的分離，可從反應(yīng)液以乙酸乙酯萃取，除去溶劑后通過(guò)硅膠柱色譜法等精制，即可得到高純度產(chǎn)物。
以下，利用實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限定。
b.p.:125～135℃/30mmHg1H-NMR(90MHz、CDCl3).δppm:7.57～7.31(1H,m)、6.98～6.71(2H,m)、4.09(1H,d,J=11.9Hz)、3.68(1H,d,J=11.9Hz)、3.20(1H,d,J=4.8Hz)、2.93(1H,d,J=4.8Hz)IRνcm-1:1619、1602、1508、1425、1272
表3
表4
3.02(1H,s),2.57～2.50(2H,m),1.12～1.09(12H,m)21 7.41～7.36(4H,m),4.43～4.33(4H,m),3.02(1H,s),2.57～2.50(2H,m),1.31(9H,s),1.11～1.07(12H,m)22 7.85～7.82(1H,d),7.37～7.35(1H,d),7.32～7.24(2H,m),4.75～4.68(4H,q),4.20(1H,s),2.52～2.45(2H,m),1.23(2H,d),1.04～1.01(10H,m)23 7.44～7.42(1H,d),7.21～7.15(3H,m),4.55～4.48(4H,q),3.34(1H,s),2.57(3H,s),2.55～2.48(2H,m),1.26～1.22(2H,d),1.07～1.06(10H,m)24 7.81～7.79(1H,d),7.39(1H,d),7.29～7.27(1H,m),4.68(4H,s),4.21(1H,s),2.53～2.46(2H,m),1.06～1.03 (12H,m)25 7.29～7.26(1H,d),6.98～6.95(2H,d),4.52～4.45(4H,q),3.23(1H,s),2.55～2.49(2H,m),2.53(3H,s),2.28(3H,s),1.10～1.07(12H,m)26 8.71(1H,m),7.88～7.81(1H,m),7.58～7.40(5H,m),4.81～4.67(4H,m),3.43(1H,s),2.55～2.48(2H,m),1.21～1.16(2H,m),1.08～1.05(10H,m)27 7.98(1H,d),7.86～7.81(3H,m),7.58～7.56(1H,d),7.51～7.47(2H,m),4.52～4.45(4H,q),3.32(1H,s),2.55～2.48(2H,m),1.23～1.21(2H,m),1.09～1.06(10H,m)實(shí)施例282-(2,4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1,2-丙二醇的合成將2-(2,4-二氟苯基)-1,3-二乙酰氧基-2-丙醇10mg、表1所示的酶(酶序號(hào)1-10)各10mg、50mM醋酸緩沖液(pH5)1ml、正己烷1ml加入試管中，在30℃下振蕩16小時(shí)。然后加入乙酸乙酯1ml萃取，減壓下除去溶劑得到油狀物質(zhì)。將該油狀物質(zhì)溶于甲醇中進(jìn)行HPLC分析，求出生成的2-(2,4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1,2-丙二醇的變換率及光學(xué)純度，表5所示為其結(jié)果(HPLC分析條件/柱大賽璐化學(xué)工業(yè)社制CHIRALPAK AD(0.46×25cm)、洗脫液正己烷/乙醇=9/1、檢測(cè)波長(zhǎng)254nm、流速1ml/min、柱溫室溫)。
表5酶序號(hào)轉(zhuǎn)換率(％)光學(xué)純度(％ee)134.3(R)(-)70.0259.8(R)(-)75.0396.2(R)(-)93.2439.8(R)(-)90.7555.8(R)(-)85.7685.4(R)(-)91.8744.0(R)(-)89.8840.2(R)(-)71.3942.8(S)(+)86.9實(shí)施例29(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1,2-丙二醇的合成在10L容易的反應(yīng)容器中，加入2-(2,4-二氟苯基)-1,3-二乙酰氧基-2-丙醇110g、生化學(xué)工業(yè)社制脂肪酶(由Rhizopusderma得到，酶序號(hào)3)11g、50mM醋酸緩沖液(pH5)2.8升、環(huán)己烷2.8升，在30℃下攪拌47小時(shí)。將反應(yīng)液用3升乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，得到(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1,2-丙二醇90g。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.69～7.65(1H,m)、6.92(1H,t,J=5.37Hz)、6.80(1H,t,J=2.93Hz)、4.52(2H,s)、3.97(1H,d,J=3.42Hz)、3.80(1H,d,J=3.42Hz)、3.91(1H,s)、2.003H,s)IR；νcm-1:3420、1711、1501、1240、1055、970、847[α]D25=-4.72°(C=1.02,CH3OH)光學(xué)純度98.2％ee融點(diǎn)52～53℃實(shí)施例30(S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇的合成在1000ml THF中加入104g的(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1,2-丙二醇，溶解，在-10-0℃下加入三乙胺55.7g，然后在30分鐘內(nèi)滴加400ml溶有甲磺酰氯117g的THF。同溫度下攪拌1小時(shí)后將反應(yīng)液注入500ml水中，用乙酸乙酯萃取。將無(wú)酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥后除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=1/1)精制，得到(S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇130g。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.73～7.67(1H,m)、6.85(1H,t,J=2.44Hz)、6.82(1H,t,J=6.35Hz)、4.63～4.55(4H,m)、3.05(1H,s)、3.03(3H,s)、2.04(3H,s)IR；νcm-1:3500、1740、1500、1355、1175、970、845[α]D25=-11.7°(C=1.01,CH3OH)
表6添加有機(jī)溶劑 二酯 單酯 單酯三元醇(％) (％) (％ee) (％)二異丙基醚50.07 48.83 90.89 1.10正己烷51.34 47.36 92.95 1.30環(huán)己烷37.09 61.26 96.29 1.65正庚烷45.27 53.09 94.77 1.64正辛烷42.17 56.43 87.89 1.41正癸烷45.17 53.36 91.15 1.47石油醚46.44 52.47 90.57 1.09苯43.84 54.84 92.13 1.33甲苯 49.10 49.58 91.21 1.33氯仿 48.02 50.19 92.09 1.78甲基環(huán)己烷45.06 53.86 94.90 1.08異辛烷47.87 51.09 94.64 1.04無(wú)添加52.46 46.57 89.13 0.97實(shí)施例36將2-(2,4-二氟苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇20mg、表1及表2所示的酶各2mg、50mM的醋酸緩沖液(pH5)1ml加入到試管中，在30℃下振蕩16小時(shí)。加入5ml乙酸乙酯萃取，減壓下除去溶劑得到油狀物質(zhì)。將該物質(zhì)溶于甲醇進(jìn)行與實(shí)施例35同樣的HPLC分析，生成的2-(2,4-二氟苯基)-3-異丁酰氧基-1,2-丙二醇(單酯)、2-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-丙三醇(三元醇)及殘留的基質(zhì)(二酯)的生成比以及生成的單酯的光學(xué)純度如表7所示。
表7酶序號(hào) 二酯 單酯 單酯三元醇(％) (％) (％ee) (％)11 72.6122.58(R)44.244.8112 63.7527.75(R)45.738.5013 42.0657.72(R)96.780.2114 0.04 8.04 (R)67.4591.932 1.03 94.47(R)97.414.504 65.6634.17(R)97.490.175 35.9063.65(R)97.800.456 26.1572.97(R)97.530.8815 20.8078.35(R)97.420.8516 85.4114.39(R)95.660.2017 99.870.31 (S)23.16018 71.3828.56(R)97.650.0619 35.8958.45(R)87.755.6620 2.64 5.21 (R)76.5692.1521 014.27(R)95.3785.7322 81.7917.13(S)48.291.0810 0.59 14.66(R)10.5584.7523 89.569.65 (S)72.290.7924 94.515.00 (S)12.450.4825 98.171.83 (R)44.11026 90.738.65 (S)72.420.62實(shí)施例37(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙酰氧基-1,2-丙二醇的合成在200ml的反應(yīng)容器中，加入2-(2,4-二氟苯基)-1,3-二丙酰氧基-2-丙醇3g、天野制藥社制脂肪酶D(由Rhi20pus.derma得到，酶序號(hào)6)200mg、50mM的醋酸緩沖液(PH5)100ml、環(huán)己烷10ml，在30℃下攪拌18小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯50ml萃取3次，合并有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液∶正己烷/乙酸乙酯=1/1)精制，得到油狀的(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙酰氧基-1,2-丙二醇1.55g。光學(xué)純度的測(cè)定與實(shí)施例35同樣進(jìn)行。(洗脫時(shí)間(R)體16.7分鐘、(S)體13.5分鐘)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.69～7.63(1H,m)、6.93～6.89(1H,m)、6.83～6.77(1H,m)、4.57～4.50(2H,q)、3.99～3.96(2H,d)、3.80～3.77(1H,d)、2.38(1H,s)、2.29～2.22(2H,m)、1.04～1.00(3H,t)[α]D25=-4.40°(C=1.011,CH3OH)光學(xué)純度84.6％ee實(shí)施例38(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-正丁酰氧基-1,2-丙二醇的合成在200ml的反應(yīng)容器中，加入2-(2,4-二氟苯基)-1,3-二正丁酰氧基-2-丙醇2g、天野制藥社制脂肪酶D(由Rhizopus.derma得到、酶序號(hào)6)100mg、50mM醋酸緩沖液(pH5)100ml，在30℃下攪拌反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)液用乙酸乙酯50ml萃取3次，合并有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗凈，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=3/2)精制，得到油狀的(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-正丁酰氧基-1,2-丙二醇1.56g。光學(xué)純度的測(cè)定與實(shí)施例35同樣進(jìn)行。(洗脫時(shí)間(R)體16.6分鐘、(S)體12.9分鐘)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.67～7.64(1H,m)、6.92～6.89(1H,m)、6.82～6.77(1H,m)、4.58～4.51(2H,q)、4.02(1H,s)、3.98～8.95(1H,d)、3.79～3.76(1H,d)、2.36(1H,s)、2.23～2.19(2H,m)、1.54～1.48(2H,q)、0.84～0.81(3H,t)[α]D25=-7.02°(C=0.997,CH3OH)光學(xué)純度86.4％ee實(shí)施例39(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-正戊酰氧基-1,2-丙二醇的合成在200ml的反應(yīng)容器中，加入2-(2,4-二氟苯基)-1,3-二正戊酰氧基-2-丙醇2g、天野制藥社制脂肪酶D(由Rhizopus.derma得到、酶序號(hào)6)100mg、50mM醋酸緩沖液(pH5)100ml，在30℃下攪拌反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯50ml萃取3次，合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=3/2)精制，得到油狀的(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-正戊酰氧基-1,2-丙二醇1.01g。光學(xué)純度的測(cè)定與實(shí)施例35同樣進(jìn)行。(洗脫時(shí)間(R)體13.7分鐘、(S)體11.1分鐘)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.67～7.64(1H,m)、6.93～6.89(1H,m)、6.83～6.77(1H,m)、4.58～4.51(2H,q)、4.05(1H,s)、3.98～3.95(1H,d)、3.77～3.76(1H,d)、2.35(1H,s)、2.25～2.21(2H,t)、1.47～1.43(2H,t)、1.23～1.19(2H,q)、0.85～0.82(3H,t)[α]D25=-6.28°(C=0.987,CH3OH)光學(xué)純度92.1％ee實(shí)施例40在200ml的反應(yīng)容器中，加入2-(2,4-二氟苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇2g、天野制藥社制脂肪酶D(由Rhizopus.derma得到、酶序號(hào)6)100mg、50mM的醋酸緩沖液(pH5)90ml、環(huán)己烷10ml，在30℃下攪拌反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯50ml萃取3次，合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液∶正己烷/乙酸乙酸=1/1)精制，得到油狀的(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-異丁酰氧基-1,2-丙二醇1.51g。光學(xué)純度的測(cè)定與實(shí)施例35同樣進(jìn)行。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.69～7.66(1H,m)、6.91～6.87(1H,m)、6.78～6.77(1H,m)、4.54～4.45(3H,m)、3.97～3.78(2H,dd)、2.49～2.42(1H,m)、1.01～0.99(6H,m)[α]D25=-7,04°(C=1.00,CH3OH)光學(xué)純度96.1％ee
表8反應(yīng)溫度(℃)二酯 單酯 單酯 三元醇(％) (％) (％ee) (％)15 8.75 87.3798.233.8820 7.35 85.4197.327.2425 7.30 86.8097.675.9030 11.3982.9195.265.7135 12.8682.3694.534.7840 35.0162.0686.492.94實(shí)施例48在100ml的反應(yīng)容器中，加入2-(2,4-二氟苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇5g、水45ml、甲基環(huán)己烷5ml、天野制藥社制脂肪酶D(由Rhizopus.derma得到、酶序號(hào)6)500mg，準(zhǔn)備3個(gè)這樣的容器。將其分別在6、10、15℃下保溫，一邊用氫氧化鈉水溶液控制pH為5.5，一邊攪拌反應(yīng)48小時(shí)。反應(yīng)后將各反應(yīng)液分別用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈。將其用無(wú)水硫酸鈉干燥后在減壓下蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)苡诩状贾信c實(shí)施例35同樣進(jìn)行HPLC分析，生成的(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-異丁酰氧基-1,2-丙二醇(單酯)、2-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-丙三醇(三元醇)及殘存的基質(zhì)(二酯)的生成比及生成的單酯的光學(xué)純度如表9所示。
表9反應(yīng)溫度(℃)二酯 單酯 單酯 三元醇(％) (％) (％ee)(％)6 17.5980.2596.72 2.1610 6.55 89.8497.26 3.6115 4.94 89.3297.27 5.74實(shí)施例49單酯(乙酰氧基體)的pH穩(wěn)定性將20mg的(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1,2-丙二醇(67.6％ee)置于帶塞子的試管中，加入pH從4到9的100mM的各種緩沖液1ml，在30℃下振蕩18小時(shí)。加入乙酸乙酯3ml萃取，減壓下蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)苡诩状贾信c實(shí)施例35同樣進(jìn)行HPLC分析，(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1,2-丙二醇的光學(xué)純度及生成的2-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-丙三醇(三元醇)的生成比如表10所示。洗脫時(shí)間(S)單酯14.9分鐘、(R)單酯16.5分鐘、三元醇22.0分鐘)表10pH(緩沖液) 單酯(％ee)三元醇(％)pH4(醋酸緩沖液)65.0 0.28pH5(醋酸緩沖液)61.8 0.22pH6(磷酸緩沖液) 36.6 0.42pH7(磷酸緩沖液)1.212.1pH8(磷酸緩沖液)0.432.4pH9(磷酸緩沖液)1.69.8
將20mg(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-異丁酰氧基-1,2-丙二醇(46.2％ee)置于帶塞子的試管中，加入pH從4到9的100mM的各種緩沖液1ml，在30℃下振蕩18小時(shí)。加入乙酸乙酯3ml萃取，減壓下蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)苡诩状贾信c實(shí)施例35同樣進(jìn)行HPLC分析，(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-異丁酰氧基-1,2-丙二醇(單酯)的光學(xué)純度及生成的2-(2,4-二氟苯基)-1,2,3-丙三醇(三元醇)的生成比如表11所示。
表11pH(緩沖液) 單酯(％ee) 三元醇(％)pH4(醋酸緩沖液)46.0 N.D.pH5(醋酸緩沖液)45.4 N.D.pH6(磷酸緩沖液)43.6 N.D.pH7(磷酸緩沖液)21.4 0.17pH8(磷酸緩沖液)2.6 0.80pH9(磷酸緩沖液)0.6 1.38
表12原料二酯實(shí)施例52 2-(4-氟苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇實(shí)施例53 2-(4-氟苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇實(shí)施例54 2-(4-甲苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇實(shí)施例55 2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙酵實(shí)施例56 2-(4-聯(lián)苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇實(shí)施例57 2-(4-叔丁基苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇實(shí)施例58 2-(2-氟苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇實(shí)施例59 2-(4-甲苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇實(shí)施例60 2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇實(shí)施例61 2-(2,4-二甲基苯基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇實(shí)施例62 2-(1-萘基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇實(shí)施例63 2-(2-萘基)-1,3-二異丁酰氧基-2-丙醇表13實(shí)施例 收率 比旋光度光學(xué)純度 (+)體/(-)體序號(hào) (g) (CH3OH)(％ee) 的溶出時(shí)間(分)520.71-10.6(c=1.000)95.3 21.5/23.2530.68-9.52(c=0.987)95.7 23.7/24.6540.49-0.49(c=0.934)93.8 21.4/31.2550.52-9.01(c=0.976)78.4 33.8/45.3560.59-7.46(c=0.938)91.0 49.2/42.6570.55-9.83(c=0.935)96.9 13.7/11.6580.64-8.87(c=0.947)80.0 12.4/22.1590.16-5.77(c=0.970)83.8 12.3/19.0600.11-8.60(c=0.976)75.4 12.9/15.5610.063-3.42(c=0.934) 89.7 11.8/17.6620.61-12.8(c=0.923)75.0 25.2/21.8630.66-5.41(c=0.924)97.6 32.0/33.9
表14
根據(jù)本發(fā)明，可以提供作為醫(yī)藥品的合成中間體的新的且有用的光學(xué)活性2-芳基丙三醇衍生物。另外，可以制造作為抗真菌劑有用的(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丙烷-1,2-二醇。
權(quán)利要求
1．以通式(Ⅰ)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇， 式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基。
2．權(quán)利要求1中記載的化合物，其中R是碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基或苯基。
3．權(quán)利要求1中記載的化合物，其中R是甲基、氨甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
4．權(quán)利要求1中記載的化合物，其中Ar是2,4-二氟苯基。
5．權(quán)利要求1中記載的化合物，其中Ar是苯基，4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基-4-甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、4-叔丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基，R為異丙基。
6．以通式(Ⅰ)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇的制造方法， 式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基，其特征在于，使2,4-二氟苯基鋰、氯化2,4-二氟苯基鎂、碘化2,4-二氟苯基鎂、溴化2,4-二氟苯基鎂、溴化苯基鎂、溴化4-氟苯基鎂、溴化4-氯苯基鎂、溴化4-甲基苯基鎂、溴化4-氟苯基鎂、溴化4-氯苯基鎂、溴化4-甲基苯基鎂、溴化4-聯(lián)苯基鎂、溴化4-甲氧苯基鎂、溴化4-叔丁基苯基鎂、溴化2-氯苯基鎂、溴化2-甲基苯基鎂、碘化2,4-二氯苯基鎂、溴化2,4-二甲基苯基鎂、溴化1-萘基鎂或溴化2-萘基鎂與以通式(Ⅱ)表示的化合物反應(yīng)而制得， 式中，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基。
7．權(quán)利要求6中記載的制造方法，其中R為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基或苯基。
8．權(quán)利要求6中記載的制造方法，其中R為甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
9．權(quán)利要求6中記載的制造方法，其中Ar為2,4-二氟苯基。
10．權(quán)利要求6中記載的制造方法，其中Ar為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、4-叔丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基，2,4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基，R為異丙基。
11．以通式(Ⅰ)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙二醇的制造方法， 式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基，其特征在于使以通式(Ⅲ)表示的2-芳基-1,2,3-丙三醇與以通式(Ⅳ)表示的化合物反應(yīng)，進(jìn)行有位置選擇的1,3-二?；?， 式中，Ar與上述相同， 式中，R與上述相同，X1表示鹵素原子、直鏈或支鏈的酰氧基、直鏈或支鏈的烷氧基。
12．權(quán)利要求11中記載的制造方法，其中R為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基或苯基，X1為鹵素原子、碳原子數(shù)1-11的直鏈或支鏈的酰氧基、碳原子數(shù)1-5的直鏈或支鏈的烷氧基。
13．權(quán)利要求11中記載的制造方法，其中R為甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基，X1為乙酰氧基、氯乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、正戊酰氧基、正己酰氧基、正庚酰氧基、正辛酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、β-氯丙酰氧基、γ-氯丁酰氧基、苯酰氧基、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
14．以通式(Ⅰ)表示的2-芳基-1,3-二酰氧基-2-丙醇的制造方法， 式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基，其特征在于使以通式(Ⅵ)表示的1-氯-2-芳基-2,3-環(huán)氧丙烷與以通式(Ⅶ)表示的羧酸及其鹽反應(yīng)而制得， 式中，Ar與上述相同，RCOOH(Ⅶ)式中，R與上述相同。
15．權(quán)利要求14中記載的制造方法，其中R為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基或苯基。
16．權(quán)利要求14中記載的制造方法，其中R為甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
17．權(quán)利要求14～16中任一項(xiàng)記載的制造方法，其中羧酸鹽為堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與胺類的鹽。
18．權(quán)利要求14～16中任一項(xiàng)記載的制造方法，其中的羧酸鹽為鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽、三甲銨鹽、三乙銨鹽、四甲銨鹽或四乙銨鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的丙三醇衍生物及其制造方法以及三唑衍生物的制造方法。根據(jù)本發(fā)明,可提供作為醫(yī)藥品的合成中間體的新的且有用的光學(xué)活性的2－芳基丙三醇衍生物。以及可制造作為抗真菌劑的有用的(R)－2－(2,4－二氟苯基)－3－(1H－1,2,4－三唑－1－基)－丙烷－1,2－二醇。
文檔編號(hào)C07D249/08GK1322707SQ0013093
公開(kāi)日2001年11月21日 申請(qǐng)日期2000年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月19日
發(fā)明者八十原良彥, 宮本憲二, 木崎憲之, 川野茂, 長(zhǎng)谷川淳三 申請(qǐng)人:鐘淵化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社