專利名稱：吖庚因的中間體的制作方法
本申請是申請?zhí)枮?7110075.6、申請日為1997年4月11日、題為“制備吖庚因的方法以及中間體”發(fā)明專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及一種制備吖庚因的新方法和在這種方法中所用的中間體。
本發(fā)明的一個方面是關(guān)于制備通式Ⅰ吖庚因的方法 其中R1和R2分別表示芳族羧酸的酰基。
上述通式Ⅰ中包含了一些已知的具有藥物活性的化合物如Balanol(例如參見國際專利申請WO93/03730)和其它磷酸激酶抑制劑如在歐洲專利申請A-O663 393中所描述的化合物。本發(fā)明的方法能比所有現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法更為簡單和更為經(jīng)濟(jì)地制備這些化合物。
根據(jù)本發(fā)明，通式Ⅰ的化合物可以按下述方法制備a〕氫化通式Ⅱ的化合物 其中R3表示低級烷基，HX表示酸，a1)制成通式Ⅳ的化合物 a2)將通式Ⅳ的化合物轉(zhuǎn)化成通式Ⅴ的化合物 其中R4表示保護(hù)基a3)將通式Ⅴ的化合物轉(zhuǎn)化成通式Ⅵ的化合物 a4)將通式Ⅵ的化合物轉(zhuǎn)化成通式Ⅶ的化合物 a5)用通式R1COOH和/或R2COOH的芳族羧酸分別將通式Ⅶ的化合物N-?；蚈-?；换騜)還原通式Ⅲ化合物 其中R3和R4如上述定義，b1)用微生物方法將式Ⅲ化合物還原成通式Ⅷ的化合物 b2)皂化通式Ⅷ化合物制成通式Ⅷa化合物并將其轉(zhuǎn)化成通式Ⅸ化合物 b3)將通式Ⅸ化合物轉(zhuǎn)化成通式Ⅹ的化合物 b4)用通式R1COOH的芳族羧酸將通式Ⅹ的化合物酰化成通式Ⅺ的化合物 b5)用芳族羧酸或其活性衍生物?；ㄊ舰幕衔?，并且將保護(hù)基R4和如果必要的話將R1和/或R2中的其它保護(hù)基從a5)或b5)步驟中獲得的通式Ⅻ化合物中除去 酰基R1和R2的實(shí)例為苯甲酸的?；陀腥〈〈谋郊姿岬孽；?，所說的取代基可以是例如羥基、鹵素(尤其是氟)、低級烷基和/或低級烷氧基、或者取代基是苯甲?；虮环?、低級烷基和/或低級烷氧基取代的苯甲?；?。術(shù)語“低級”是指具有1-6個碳原子的基團(tuán)。通式1中，R2為對羥基苯甲?；?qū)?(2-氟-6-羥基-3-甲氧基苯甲?；?苯甲?；蚏1為對羥基苯甲酰基或4-羥基-3,5-二甲基苯甲?；幕衔锸翘貏e優(yōu)選的化合物。本發(fā)明方法中選擇使用常用的氨基保護(hù)基特別是叔丁氧基羰基作為保護(hù)基R4。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，按照方法步驟(a1)將通式Ⅱ的化合物不對稱地氫化成通式Ⅳ的化合物。用于通式Ⅱ酸加成鹽的酸的實(shí)例是無機(jī)酸如鹽酸，和有機(jī)酸如磺酸(例如對甲苯磺酸和甲苯磺酸)?？梢允褂霉鈱W(xué)活性配合物，優(yōu)選使用含有元素周期表中第Ⅷ組金屬特別是銠的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)(atropisomeric)的二膦配位體作為催化劑來進(jìn)行上述的不對稱加氫反應(yīng)，所說的催化劑公開在，例如歐洲專利申請A-O 643 052中。
上述的這類催化劑的實(shí)例是[RuL]2+(X)2Ⅲ-a[RuLX2]2+(X)2Ⅲ-b[RuLX1X2]+X3Ⅲ-cRuL(X4)2Ⅲ-d其中X表示BF4-、ClO4-、B(苯基)4-、SbF6-、PF6-、Z1-SO3-，X1表示鹵素，X2表示苯、六甲基苯或?qū)Ξ惐郊淄?，X3表示鹵素、ClO4-、B(苯基)4-、SbF6-、PF6-、Z1-SO3-或BF4-。
X4表示陰離子Z2-COO-或Z3-SO3-、烯丙基或乙酰基丙酮酸酯基(CH3COCH=C(CH3)O-)；Z1表示低級鹵代低級烷基或鹵代苯基，Z2表示低級烷基、苯基、鹵代低級烷基或鹵代苯基，Z3表示低級烷基或苯基，和L表示光學(xué)活性、優(yōu)選阻轉(zhuǎn)異構(gòu)的二膦配位體。
L配位體的實(shí)施例是MeOBIPHEP (6,6’-二甲氧基二苯基-2,2’-二基)-二(二苯基膦)BIPHEMP (6,6’-二甲基二苯基-2,2’-二基)-二(二苯基膦)BINAP [(1,1’-二萘基)-2,2’-二基]二(二苯基膦)pTol-BIPHEMP (6,6’-二甲基二苯基-2,2’-二基)-二(二(對甲苯基)膦)pAn-MeOBIPHEP 6,6’-二甲氧基-P,P,P’,P’-四(4-甲氧基苯基)二苯基-2,2’-二膦pDMA-MeOBIPHEP6,6’-二甲氧基-P,P,P’,P’-四(4-二甲基氨基苯基)二苯基-2,2’-二膦pPhenyl-MeOBIPHEP (6,6’-二甲氧基二苯基-2,2’-二基)-二(二(二苯基)膦)mTol-BIPHEMP (6,6’-二甲基二苯基-2,2’-二基)-二(二(間甲苯基)膦)Cy2-MeOBIPHEPP2,P2-二環(huán)己基-6,6’-二甲氧基-P2’,P2’-二苯基-二苯基-2,2’-二膦2-Furyl2-BIPHEMP P,P-二苯基-P’,P’-2-呋喃基-(6,6’-二甲基-二苯基-2,2’-二基)二膦(3,5-Me,4-MeO)-MeOBIPHEP 6,6’-二甲氧基-P,P,P’,P’-四(二甲基-4-甲氧基苯基)二苯基-2,2’-二膦DiMeOBIPHEP (5,5’,6,6’-四甲氧基二苯基-2,2’-二基)二(二苯基膦)TriMeOBIPHEP (4,4’,5,5’5,6,6’-六甲氧基二苯基-2,2’-二基)二(二苯基膦)和2-Furyl-MeOBIPHEP (6,6’-二甲氧基二苯基-2,2’-二基)二(二-2-呋喃基膦)這些配位體公開在下述的專利文獻(xiàn)中EP643 052,EP6477 648,EP582 692,EP580 336,EP690 065,EP643 065,JP523 9076。
通式Ⅲ-a至Ⅱ-d配合物中的銠與配位體L的比率一般為每摩爾配位體約05-約2摩爾銠，優(yōu)選為約1摩爾的銠。基質(zhì)/催化劑之比(S/C；摩爾/摩爾)一般為約20至約30000，優(yōu)選為約100至約5000。
二乙酸基-銠-[(R)-6,6’-二甲氧基二苯基-2,2’-二基]二(二苯基膦)[Ru(OAc)2(R)-MeOBIPHEP]是特別優(yōu)選的催化劑。通常，是在無氧條件下，在乙醇中，在高壓如1-100巴，優(yōu)選5-70巴的壓力下，和在0℃-80℃，優(yōu)選20℃-50℃下進(jìn)行加氫反應(yīng)。在方法步驟(a2)中，在制得的通式Ⅳ化合物中的NH基團(tuán)是用例如叔丁氧基羰基保護(hù)起來。在用堿性水溶液如室溫下的氫氧化鈉溶液將酯基R3皂化之后，將酸化后得到的通式Ⅴ的羧酸轉(zhuǎn)化(a3)成通式Ⅵ的噁唑烷酮。上述反應(yīng)可以使用本身已知的方法來進(jìn)行，其中將通式Ⅴ化合物中的羧基轉(zhuǎn)化成通式Ⅴa的羧酸疊氮化物或羧酸酰胺 其中A表示疊氮基或氨基，并接著按照Curtius或Hofmann反應(yīng)進(jìn)行降解?？梢酝ㄟ^本身已知的方法，例如在加熱至70-90℃的同時，使用含水的醇堿液使噁唑烷酮Ⅵ水解(a4)制成化合物Ⅶ。在方法步驟(a5)中，用本身已知的方法，例如通過與羧酸R1COOH或R2COOH的活性衍生物如混合酸酐反應(yīng)將通式Ⅶ化合物中的羥基和氨基?；?。當(dāng)上述這些羧酸含有可?；鶊F(tuán)如OH基團(tuán)時，一般應(yīng)在反應(yīng)過程中將這些基團(tuán)保護(hù)起來。其中R1和R2彼此不同的通式Ⅰ的化合物可以通過下述的方法制備，即用1當(dāng)量的R1COOH選擇性地使通式Ⅶ化合物中的氨基進(jìn)行N-?；又儆?當(dāng)量R2COOH使其進(jìn)行O-?；?。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，使用方法步驟(b1)將通式Ⅲ的化合物用微生物方法還原成通式ⅤⅢ化合物。原則上說，對于上述還原反應(yīng)中所用的微生物不僅局限于某一種微生物。一般使用真菌菌株，特別是酵母作為微生物。特別優(yōu)選的微生物是葡萄有孢漢遜氏酵母(Hanseniaspora uvarum)R1052，尤其是1996年1月16日以保藏號DSM10 496在Deutschen Sammlungvon Mikroorganismen und Zellkulturen(DSMZ)保藏的該菌株?？梢允褂猛暾募?xì)胞培養(yǎng)基或使用由微生物所得的酶將化合物Ⅲ還原成通式Ⅳ的化合物。優(yōu)選的微生物Hanseniaspora uvarum R 1052可以使用營養(yǎng)素基質(zhì)在需氧的含水浸沒的培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)，所說的營養(yǎng)素基質(zhì)含有碳源和氮源如葡萄糖或淀粉和大豆肉、酵母提取物或胨、以及無機(jī)鹽如硫酸銨、氯化鈉或硝酸鈉。上述的培養(yǎng)可以在約20-35℃下，優(yōu)選27℃下，pH值為約3-9、優(yōu)選pH值為約5-7的條件下進(jìn)行。將通式Ⅲ化合物加入在有機(jī)溶劑如乙酸乙酯中的微生物培養(yǎng)基中。還原反應(yīng)之后可以使用薄層色譜法對反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行分析。反應(yīng)一般需約8-12小時?？梢杂眠m宜的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯將反應(yīng)產(chǎn)物即通式Ⅳ的化合物從培養(yǎng)基溶液中分離出來。在下一步反應(yīng)步驟(b2)中，將通式Ⅷ化合物皂化成相應(yīng)的羧酸并再將該羧酸轉(zhuǎn)化成通式Ⅸ的噁唑烷酮?？梢允褂孟嗨朴?a3)中所述的方法步驟進(jìn)行由化合物Ⅷ制得的羧酸轉(zhuǎn)化成噁唑烷酮Ⅸ的反應(yīng)。通過用相似于(a4)所述的方法步驟堿解噁唑烷酮Ⅸ(b3)可以獲得通式Ⅹ的化合物，用相似于(a5)所述的方法步驟使通式Ⅹ的化合物進(jìn)行N-?；?方法步驟(b4))以制得通式Ⅺ的化合物。在三苯基膦和疊氮二羧酸二乙酯存在下，通過使用通式R2OH的羧酸進(jìn)行?；梢詫⑼ㄊ舰衔镛D(zhuǎn)化(方法步驟(b5))成通式Ⅻ的化合物。保護(hù)基R4可以用本身已知的方法將其從(a5)或(b5)制得的通式Ⅻ的化合物中除去，例如在保護(hù)基是叔丁氧基羰基時，可以用在有機(jī)溶劑如乙酸乙酯中的酸如2N鹽酸進(jìn)行處理來除去。
在本發(fā)明的方法中生成的通式Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅷa、Ⅸ、和Ⅺ的化合物以及實(shí)施例7a和12中分別制得的化合物都是全新的化合物，并且這些化合物同樣也是本發(fā)明的目的。
下面將用實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，其中實(shí)施例1描述了用作本發(fā)明方法中所用原料的通式Ⅱ和通式Ⅲ化合物的制備方法。
實(shí)施例1a)在20-25℃下，在攪拌的同時用1小時時間將218.3克二碳酸二叔丁酯在250毫升二氯甲烷中的溶液加入到在750毫升二氯甲烷中的101.2克哌啶-3-醇中。在室溫下將反應(yīng)混合物再攪拌2小時。然后，向其中加入33.6克碳酸氫鈉和11.9克溴化鉀在1000毫升去離水中的溶液并將反應(yīng)混合物冷卻至-2℃。在加入0.39克2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物之后，在0-5℃下，用80分鐘向其中加入560克13.3％次氯酸鈉水溶液。在-2℃下再攪拌30分鐘之后，在0-5℃下，用80分鐘向其中加入過量的次氯酸鈉溶液。在-2℃下再攪拌30分鐘之后，通過加入約10毫升38％亞硫酸氫鈉水溶液使過量的次氯酸鈉失去作用。然后，將反應(yīng)混合物加熱至20℃，分離出含水層并用500毫升二氯甲烷提取。上述形成的兩個有機(jī)相用500毫升10％氯化鈉溶液洗滌，合并有機(jī)相并用硫酸鈉干燥。在過濾和減壓條件下除去溶劑之后，用減壓蒸餾提純所得的油狀殘留物。由此得到191.2克3-氧代-哌啶-1-甲酸丁酯的無色油，其沸點(diǎn)為80-82℃/0.01毫巴。
b)將99.6克上述a)中獲得的化合物溶解在600毫升乙醚中。將所得溶液冷卻至-70℃并同時處理由此形成的白色懸浮液，用1小時時間向其中滴加62.0毫升重氮乙酸乙酯在125毫升乙醚中和69.0毫升醚合三氟化硼在125毫升乙醚中的溶液，其中將內(nèi)部溫度保持在-70℃下。在-70℃下再攪拌1小時之后，除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物加熱至0℃并用375毫升100％碳酸鈉溶液進(jìn)行處理。分離出水相并用250毫升乙醚提取。有機(jī)相用250毫升10％氯化鈉溶液洗滌，合并有機(jī)相并用硫酸鈉干燥。在30℃下，減壓除去溶劑之后，得到黃色油狀的1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-吖庚因(azepan)-3-甲酸乙酯的粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步提純便可用于下一步反應(yīng)。
c)將147.2克上述b)中獲得的產(chǎn)物溶解在1250毫升二噁烷中并用0.1克4-氧代-吖庚因(azepan)-3-甲酸乙酯氫溴化物進(jìn)行種晶。然后在室溫下，在攪拌的同時用25分鐘時間向其中加入175毫升5.7M溴化氫/乙酸乙酯。在周0.1克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物進(jìn)行進(jìn)一步種晶之后，將所得的懸浮液在室溫下攪拌5小時。過濾出結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌并在50℃和25毫巴干燥。由此得到91.0克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物粗產(chǎn)物，在攪拌和回流加熱的條件下，將該粗產(chǎn)物溶解在1250毫升2-丁酮中。將溶液冷卻至65℃并用0.1克純的4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽進(jìn)行種晶。冷卻至室溫之后，將懸浮液在室溫下攪拌1小時和在0℃下攪拌3小時。過濾出結(jié)晶，用200毫升2-丁酮(已被冷卻至-10℃)洗滌和在50℃及25毫巴條件下進(jìn)行干燥。由此得到68.2克白色的4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物，熔點(diǎn)為127-130℃(分解)。
d)將59.4克上述b)中所得的化合物溶解在1000毫升1M鹽酸在二噁烷中的溶液中并在室溫下攪拌24小時。反應(yīng)1.5小時后，用約25毫克的4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽種晶上述所得的溶液。過濾該白色懸浮液、用二噁烷洗滌和在50℃和25毫巴的條件下干燥。得到31.3克白色結(jié)晶的4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽，根據(jù)NMR光譜分析得知每摩爾鹽酸鹽中約含0.4摩爾的二噁烷。使上述鹽酸鹽重結(jié)晶以進(jìn)一步提純且除去其中的二噁烷。在80℃下，將31.3克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽溶解在600毫升2-丁醇中，用2小時時間將該溶液冷卻至-20℃并在-20℃下攪拌3小時。過濾白色懸浮液、用2-丁醇(冷卻至-20℃)洗滌并在50℃和25毫巴的條件下干燥。得到22.9克白色結(jié)晶形式的4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽，熔點(diǎn)為145-148℃(分解)。
實(shí)施例2將75.0克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽和800毫升乙醇加入高壓反應(yīng)釜中。將該高壓反應(yīng)釜密封，通過重復(fù)排空至約0.1巴以除去其中的空氣，并在攪拌的同時用氬氣(7巴)和氫氣(40巴)加壓。然后，在無氧及2巴氫氣壓力下，向上述高壓釜中加入226毫克二乙酸基-銠(R-6,6’-二甲氧基二苯基-2,2-二基)二(二苯基膦)在20毫升乙醇中的溶液。然后，將氫氣壓力提高至40巴并在攪拌的同時，在30℃下將反應(yīng)混合物加氫19小時和在50℃下加氫3小時。用200毫升乙醇將高壓釜中的物質(zhì)沖洗出來，合并到的溶液在50℃/100毫巴條件下蒸發(fā)，將所得的褐色殘留物干燥2小時。用450毫升四氫呋喃在24℃將殘留物(75.9克，由約80％3R,4R和20％3S,4R異構(gòu)體所組成)研制19小時和在16℃下研制1小時。在空吸條件下過濾出結(jié)晶、用四氫呋喃洗滌并在50℃/100毫巴條件下干燥3小時直至恒重。得到56.3克淺米黃色的結(jié)晶，用如上所述的方法用225毫升四氫呋喃對其再一次進(jìn)行研制。用空吸過濾分離出結(jié)晶并將其干燥，得到55.1克白色結(jié)晶形式的(3R,4R)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物。根據(jù)HPLC分析確認(rèn)其為對映異構(gòu)體純度的物質(zhì)。
實(shí)施例3如實(shí)施例2的方法，用36.1毫克銠催化劑在10毫升乙醇中的溶液將在90毫升乙醇中的23.2克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽，在40巴氫氣壓力下，在30℃下加氫21小時和在50℃下加氫3小時。所得的由約80％3R,4R和20％3S,4R異構(gòu)體組成的殘留物用四氫呋喃和乙醇在50℃下研制半小時和在室溫下研制4小時，在空吸條件下過濾出結(jié)晶，用少量四氫呋喃/乙醇洗滌并在50℃/20毫巴條件下干燥至恒重。得到13.3克旋光異構(gòu)純度的(3R,4R)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽結(jié)晶。
實(shí)施例4如實(shí)施例2的方法，用3.2毫克二(η2-乙酸基)(η4-環(huán)辛-1,5-二烯)銠(Ⅱ)和5.8毫克(R)-MeOBIPHEP在1毫升乙醚/THF3/1中的溶液將在9毫升乙醇中的0.44克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽，在40巴氫氣壓力下，在25℃下加氫23.5小時。在40℃/20毫巴的條件下，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器使上述所得的黃色加氫溶液蒸發(fā)。根據(jù)HPLC分析確定轉(zhuǎn)化率為83％，殘留物含有65％的ee＞99％的(3R,4R)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽。
實(shí)施例5用相似于實(shí)施例2-4的方法進(jìn)行表1中所列的加氫反應(yīng)。
表14-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯.HX1的不對稱加氫反應(yīng)
1)催化劑制備相似于實(shí)施例2和3。
2)催化劑制備用相似于實(shí)施例4的方法就地制備，溶劑乙醇-乙醚-四氫呋喃9∶0.65∶0.35。
3)反式化合物Ⅳ或其對映異構(gòu)體。(R)構(gòu)型的手性二膦配位體制得(3R,4R)-Ⅳ。
實(shí)施例6如實(shí)施例3的方法，在6.3毫克[RuCl((R)-MeOBIPHEP)(C6H6)]Cl存在下，在40巴氫氣壓力條件下，在30℃下使3.32克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽加氫19小時和在50℃下加氫3小時。在40℃/20毫巴的條件下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)黃色的加氫溶液。轉(zhuǎn)化率為95％，根據(jù)HPLC分析確定，所得的殘留物由79％的ee＞99％的(3R,4R)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯所組成。
實(shí)施例7在手套箱(O2含量＜1ppm)中，通過將1.3毫升的0.03摩爾乙醇的HBr溶液和16.1毫克Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)溶解在10毫升乙醇中并攪拌0.5小時來制備催化劑溶液。然后，將0.53克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物和2毫升上述制得的催化劑溶液加入到高壓釜中的4毫升乙醇中，并在20℃和100巴氫氣壓力下加氫反應(yīng)21小時。在40℃/20毫巴的條件下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)黃色的加氫溶液。轉(zhuǎn)化率為76％，根據(jù)HPLC分析確定，所得的殘留物由58％的ee＞99％的(3R,4R)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物所組成。
實(shí)施例8在手套箱(O2含量＜1ppm)中，通過將1.0毫升的0.04摩爾乙醇的HBF4溶液和32.1毫克Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)溶解在10毫升乙醇中并攪拌0.5小時來制備催化劑溶液。然后，將0.53克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物和1毫升上述制得的催化劑溶液加入到高壓釜中的9毫升乙醇中并在20℃和100巴氫氣壓力下加氫反應(yīng)21小時。在40℃/20毫巴的條件下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)黃色的加氫溶液。轉(zhuǎn)化率為44％，根據(jù)HPLC分析確定，所得的殘留物由37％的ee＞99％的(3R,4R)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物所組成。
實(shí)施例9將67.0克(3R,4R)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物懸浮在500毫升叔丁基甲基醚中并用30.4克三乙胺處理。然后，在室溫下，用20分鐘時間向其中加入54.6克二碳酸二叔丁酯在25毫升叔丁基甲基醚中的溶液。然后在室溫下將所得混合物再攪拌2小時。
將500毫升2N NaOH加入上述的白色懸浮液中，并在室溫下將反應(yīng)混合物劇烈攪拌2小時。然后用175毫升6N HCl酸化反應(yīng)混合物，相分離后，水相用100毫升叔丁基甲基醚提取兩次。所有的有機(jī)相用150毫升10％氯化鈉洗滌，合并有機(jī)相并用硫酸鈉進(jìn)行干燥。在40℃和減壓條件下除去溶劑之后，在約85℃下，將所得的粗產(chǎn)物溶解在260毫升乙酸丁酯中。在用純產(chǎn)物種晶之后，用2小時時間將懸浮液冷卻至-20℃，并在該溫度下攪拌過夜。過濾懸浮液、用100毫升己烷洗滌和在50℃和25毫巴的條件下干燥。得到55.9克(3R,4R)-4-羥基-吖庚因-1,3-二甲酸1-叔丁酯，熔點(diǎn)為121.5-122.5℃。
實(shí)施例10將300毫升乙酸乙酯和20.9毫升三乙胺加入到38.9克實(shí)施例9中制得的化合物。將所得溶液回流加熱，然后用30分鐘時間向其中加入32.4毫升二苯基磷?；B氮化物并且再回流加熱2小時。在冷卻至室溫之后，反應(yīng)混合物用300毫升乙酸乙酯處理并用150毫升5％碳酸氫鈉溶液洗滌和用150毫升水洗滌兩次。水相用300毫升乙酸乙酯提取兩次。合并得到的有機(jī)相用硫酸鈉干燥和在45℃及減壓條件下蒸發(fā)。將所得的粗結(jié)晶殘留物溶解在300毫升乙酸丁酯中，用純產(chǎn)物進(jìn)行種晶，用約3小時時間將其冷卻至-20℃和攪拌過夜。過濾出懸浮液、用乙酸丁酯(預(yù)先冷卻至-20℃)洗滌和在60℃和25毫巴條件下干燥，由此得到29.9克(3aR,8aR)-5-叔丁氧基羰基-2-氧代-八氫-噁唑并[4,b-c]吖庚因，熔點(diǎn)為152.5-153.5℃。
實(shí)施例11
將25.6克實(shí)施例10制得的化合物加入250毫升甲醇和250毫升2NNaOH中。將反應(yīng)混合物回流加熱并在該回流溫度下保持3小時。冷卻后，在50℃和150毫巴條件下蒸出265毫升溶劑，殘留物用200毫升乙酸乙酯提取三次。三次提取所得的有機(jī)相用50毫升10％氯化鈉溶液洗滌，合并該有機(jī)相并用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，在60℃下，將所得的粘稠油狀的殘留物溶解在100毫升環(huán)己烷中，用純的產(chǎn)物進(jìn)行種晶，并用2小時時間將其冷卻至室溫，攪拌過夜。過濾出懸浮液、用40毫升環(huán)己烷洗滌和在50℃和25毫巴的條件下干燥，得到21.5克(3R,4R)-3-氨基-4-羥基-吖庚因-1-甲酸叔丁酯，熔點(diǎn)為99-100.5℃。
實(shí)施例12a)在室溫下，用10分鐘時間將溶解在24毫升二氯甲烷中的4.58克對甲苯磺酰氯加入到4.66克4-叔丁氧基苯甲酸和6.11克4-二甲基氨基吡啶在30毫升二氯甲烷中的溶液中。在室溫下攪拌2小時之后，用10分鐘時間向其中加入在6毫升二氯甲烷中的2.30克實(shí)施例6中制得的化合物。然后，室溫下將混合物攪拌16小時。反應(yīng)混合物每次用20毫升1N NaOH洗滌兩次，接著再用40毫升1N HCl和40毫升水進(jìn)行洗滌。所有得到的水相用20毫升二氯甲烷提取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥和減壓除去溶劑。殘余的白色泡沫通過300克硅膠色譜柱和使用6.5升己烷-乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫液進(jìn)行色譜法提純。收集250毫升餾分。合并餾分8-25并減壓蒸除溶劑，得到5.91克白色泡沫，該白色泡沫在60℃下溶解在庚烷中。在-20℃下攪拌過夜之后，過濾出結(jié)晶、用冷卻的庚烷洗滌并在50℃和25毫巴條件下干燥。得到5.34克(3R,4R)-3-(4-叔丁氧基苯甲?；被?-4-(4-叔丁氧基苯甲酸基)-吖庚因-1-甲酸叔丁酯，熔點(diǎn)125.5-127.5℃。
b)在室溫下，在攪拌的同時將20.0毫升5M HCl乙酸乙酯加入到溶解在30毫升乙酸乙酯中的5.83克上述a)制得的化合物中。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜，過濾出白色沉淀并用每次用5毫升乙酸乙酯洗滌三次，并在50℃/25毫巴條件下干燥16小時。將得到的白色粉末溶解在50毫升水中并在50℃下攪拌1小時。將所得的溶液親脂化并得到3.97克純的3-(4-羥基苯甲?；被?-4-(4-羥基苯甲酸基)-六氫吖庚因鹽酸鹽。
實(shí)施例13在27℃下，在含有固體營養(yǎng)基質(zhì)的Petri培養(yǎng)皿中培養(yǎng)Hanseniasporauvarum R1052三天。三天后，用上述培養(yǎng)基接種環(huán)種晶在500毫升搖動瓶中的100毫升液體營養(yǎng)介質(zhì)。在27℃下，將這些預(yù)培養(yǎng)基搖動18小時。使晶胞生長至密度為5×108晶胞/毫升(靜止期)。將所有的預(yù)培養(yǎng)基用于接種含有7500毫升營養(yǎng)介質(zhì)(含有1％酵母提取物Difco:Bacto Yeast Extract#0127-17-9,1％Pepton Difco:Bacto Peptone#0118-17-0和2％在去離子水中的葡萄糖)的反應(yīng)器。18小時后，先向其中加入750毫升50％葡萄糖，然后立即用25分鐘時間再加入溶解在20毫升乙酸乙酯中的實(shí)施例1b制得的化合物。12小時后，培養(yǎng)溶液每次用2000毫升乙酸乙酯提取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相。在30℃下，減壓除去溶劑之后得到30.1克(3R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯粘性的橙色油。
實(shí)施例14a)在室溫下，將200毫升叔丁基甲基醚中的28.7實(shí)施例13中制得的化合物和200毫升2N NaOH的混合物劇烈4小時，然后在50℃下攪拌20小時。冷卻后，水相每次用100毫升叔丁基甲基醚提取兩次。除去有機(jī)相。水相用約70毫升的6N HCl進(jìn)行酸化并用200毫升叔丁基甲基醚提取一次和用100毫升叔丁基甲基醚提取兩次。三次提取所得的有機(jī)相用50毫升10％氯化鈉溶液洗滌一次，合并有機(jī)相并用硫酸鈉干燥。減壓(40℃/25毫巴)除去溶劑之后，在60℃下，將所得的褐色粘性油溶解在60毫升異丙醚中并使其在-20℃下結(jié)晶16小時。過濾出結(jié)晶，用少量異丙醚洗滌，冷卻至-20℃并在40℃和25毫巴條件下干燥5小時。得到12.0克(3R,4S)-4-羥基-吖庚因-1,3-二甲酸1-叔丁酯，熔點(diǎn)為98.5-101.5℃。
b)將140毫升乙酸乙酯、9.8毫升三乙胺和15.9毫升二苯基磷酰疊氮化物加入18.1克上述a)中制得的化合物中。將溶液加熱回流2小時、冷卻、用140毫升乙酸乙酯稀釋和用70毫升5％碳酸氫鈉溶液洗滌一次和用70毫升水洗滌兩次。分離三次洗滌后所得的水相并用140毫升乙酸乙酯洗滌三次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在45℃/25毫巴條件下除去溶劑。在80℃下，將粗結(jié)晶殘留物溶解在140毫升乙酸丁酯中，用純產(chǎn)物進(jìn)行種晶、冷卻和在-20℃下攪拌6小時。濾出懸浮液，用乙酸丁酯(冷卻至-20℃)洗滌和在60℃/25毫巴條件下干燥過夜，得到13.3克(3aR,8aS)-2-氧代-八氫-噁唑并[4,b-c]吖庚因-5-甲酸叔丁酯，熔點(diǎn)為158-159℃。
實(shí)施例15將200毫升甲醇和200毫升2N NaOH加入到20.5克實(shí)施例14b)中制得的化合物中。將反應(yīng)混合物加熱至回流并在該溫度下保持4小時。冷卻后，在50℃和150毫巴條件下蒸除200毫升甲醇，所得的殘留物每次用160毫升乙酸乙酯提取三次。有機(jī)相用40毫升10％氯化鈉溶液洗滌、合并有機(jī)相并用硫酸鈉干燥。除去溶劑之后，在50℃下，將所得的粘性油殘留物溶解在80毫升甲基環(huán)己烷中，用純產(chǎn)物進(jìn)行種晶、冷卻和在0℃下攪拌4小時。濾出結(jié)晶并用20毫升甲基環(huán)己烷洗滌并在50℃和25毫巴的條件下干燥過夜。得到17.4克(3R,4S)-3-氨基-4-羥基-吖庚因-1-甲酸叔丁酯，熔點(diǎn)為64-67℃。
實(shí)施例16在室溫下，將在75毫升二氯甲烷中的9.06克對甲苯磺酰氯加入在100毫升二氯甲烷中的11.5克4-(叔丁氧基)苯甲酸和13.1克4-二甲基氨基吡啶中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時。然后用1小時時間將該溶液加入溶解在50毫升二氯甲烷中的實(shí)施例10制得的化合物中。室溫下攪拌1小時之后，反應(yīng)混合物用100毫升1N NaOH、100毫升1N HCl和100毫升水進(jìn)行洗滌。所有的水相用50毫升二氯甲烷提取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓除去溶劑。將所得的類泡沫殘留物溶解在400毫升熱的庚烷中，并使其在室溫下結(jié)晶過夜。析出的結(jié)晶用25毫升庚烷洗滌并在50℃/25毫巴條件下干燥。得到17.3克(3R,4S)-3-(4-叔丁氧基苯甲?；被?-4-羥基-吖庚因-1-甲酸叔丁酯，熔點(diǎn)為131.5-132.5℃。
實(shí)施例17在攪拌的同時，將2毫升四氫呋喃中的262毫克氮雜二甲酸二乙酯加入到407毫克實(shí)施例16中所得的化合物和253毫克4-(叔丁氧基)-苯甲酸及394克三苯基膦中在8毫升四氫呋喃中的溶液中。在50℃下攪拌4小時后，減壓除去溶劑，殘留物溶解在20毫升環(huán)己烷中并用20毫升水洗滌一次和用10毫升70％甲醇/水洗滌兩次。含水醇相用10毫升環(huán)己烷提取兩次。合并的環(huán)己烷相用硫酸鈉干燥并在減壓條件下除去溶劑。將殘留的粘性油溶解在10毫升熱的庚烷中、用純的最終產(chǎn)物進(jìn)行種晶并在室溫下結(jié)晶18小時。得到241毫克(3R,4R)-3-(4-叔丁氧基苯甲?；被?-4-(4-叔丁氧基苯甲酸基)-吖庚因-1-甲酸叔丁酯，熔點(diǎn)為126-128℃。該化合物可以按照實(shí)施例7b的方法進(jìn)一步反應(yīng)。
實(shí)施例18在室溫下，用15分鐘的時間將溶解在15毫升二氯甲烷中的12.91克對甲苯磺酰氯加入到1.94克4-(叔丁氧基)苯甲酸和2.63克4-二甲基氨基吡啶在20毫升二氯甲烷中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時并用1小時時間將其加入到2.30克(3R,4R)-3-氨基-4-羥基-吖庚因-1-甲酸叔丁酯溶解在10毫升二氯甲烷中的溶液中。攪拌1小時后，用20毫升1NNaOH、20毫升1N HCl和20毫升水洗滌反應(yīng)混合物。所有的水相依次用10毫升二氯甲烷洗滌。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾和蒸除溶劑。將所得的類泡沫殘留物溶解在80毫升熱庚烷中并在室溫下結(jié)晶過夜。析出的結(jié)晶用10毫升庚烷洗滌并干燥。得到3.23克(3R,4R)-3-(4-叔丁氧基苯甲?；被?-4-羥基-吖庚因-1-甲酸叔丁酯，熔點(diǎn)為134-135℃。
實(shí)施例19
在室溫下，用10分鐘時間將3.5毫升二氯甲烷中的572毫克對甲苯磺酰氯加入到679毫克4-苯甲?；郊姿岷?64毫克4-二甲基氨基吡啶在5毫升二氯甲烷中的溶液中。在室溫下攪拌2小時后，在攪拌的同時，用10分鐘時間向其中加入1016毫克(3R,4R)-3-(4-叔丁氧基苯甲?；被?-4-羥基-吖庚因-1-甲酸叔丁酯在2.5毫升二氯甲烷中的溶液。然后，在室溫下將反應(yīng)混合物再攪拌2.5小時并用6毫升1N NaOH、6毫升1N HCl和6毫升水洗滌。所有的水相依次用6毫升二氯甲烷洗滌。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、蒸除溶劑。粗產(chǎn)物通過100克硅膠柱和使用1.4升己烷/乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫液進(jìn)行色譜分離提純。收集100毫升餾分。合并餾分5-9并蒸除溶劑。得到1.48克白色泡沫，使該白色泡沫從50毫升熱庚烷中結(jié)晶。得到1.24克(3R,4R)-3-(4-叔丁氧基苯甲?；被?-4-(4-苯甲酰基苯甲酸基)-吖庚因-1-甲酸叔丁酯的白色粉末，熔點(diǎn)為145-148℃。
實(shí)施例20在室溫下，在攪拌的同時，將3.0毫升5N HCl在乙酸乙酯中的溶液加入到922毫克實(shí)施例19中制得的吖庚因在4.0毫升中的溶液中。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜、過濾出沉淀、用2毫升乙酸乙酯洗滌三次并在50℃/25毫巴條件下干燥16小時。得到0.70克3-(4-羥基苯甲?；被?-4-(4-苯甲?；郊姿峄?六氫吖庚因鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1．通式Ⅴa的化合物 其中A表示疊氮基或氨基和R4表示保護(hù)基。
2．通式Ⅵ的化合物 其中R4是保護(hù)基。
3．權(quán)利要求2的化合物，其為(3aR,8aR)-5-叔丁氧基羰基-2-氧代-八氫-噁唑并[4,b-c]吖庚因。
4．通式Ⅷ的化合物 R3為C1-C6烷基，R4為保護(hù)基。
5．權(quán)利要求4的化合物，其為(3R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯。
6．通式Ⅷa的化合物 其中R4為保護(hù)基。
7．權(quán)利要求6的化合物，其中(3R,4S)-4-羥基-吖庚因-1,3-二甲酸1-叔丁酯。
8．通式Ⅸ的化合物 其中R4為保護(hù)基。
9．權(quán)利要求8的化合物，其為(3aR,8aS)-2-氧代-八氫-噁唑并[4,b-c]吖庚因-5-甲酸叔丁酯。
10．通式Ⅹ的化合物 其中R4為保護(hù)基。
11．權(quán)利要求10的化合物，其為(3R,4S)-3-氨基-4-羥基-吖庚因-3-甲酸叔丁酯。
12．通式Ⅺ的化合物 其中R1表示芳族羧的?；?，R4是保護(hù)基。
13．權(quán)利要求12的化合物，其為(3R,4S)-3-(4-叔丁氧基苯甲?；被?-4-羥基-吖庚因-1-甲酸叔丁酯。
14．權(quán)利要求12的化合物，其為(3R,4R)-3-(4-叔丁氧基苯甲?；被?-4-(4-叔丁氧基苯甲酸基)-吖庚因-1-甲酸叔丁酯。
全文摘要
一種下述通式吖庚因的制備方法和在該方法中所用的新中間體其中R1和R2分別表示芳?；?。
文檔編號C07D223/12GK1319591SQ00130919
公開日2001年10月31日 申請日期2000年11月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月17日
發(fā)明者彼得·K·馬特津格爾, 米什蘭格羅·斯凱羅恩, 烏爾里克·朱特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司