檸檬酸柱撐水滑石超分子材料及其插層組裝方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種檸檬酸柱撐水滑石超分子材料及其插層組裝方法，屬于超分子材料技術(shù)領(lǐng)域，以CO32?鎂鋁水滑石為前體，用返混沉淀法成功地制備了檸檬酸柱撐水滑石。通過X射線粉末衍射(XRD)，紅外光譜分析(IR)，差熱分析(DTA)三種方法對所制備的檸檬酸柱撐水滑石的晶體結(jié)構(gòu)、化學(xué)結(jié)構(gòu)及熱穩(wěn)定性進行了表征和測定；層間距離擴大了，即檸檬酸已經(jīng)插層組裝成功，并且以單層、垂直作用在層間；檸檬酸柱撐水滑石的藥物釋放度在pH3.6的醋酸鹽緩沖液條件下測定，結(jié)果表明檸檬酸柱撐水滑石釋放速度降低，具有緩釋作用，說明檸檬酸－無機混合物材料能夠用作有效的藥物傳輸系統(tǒng)。
【專利說明】
梓樣酸柱撐水滑石超分子材料及其插層組裝方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于超分子材料技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種巧樣酸柱撐水滑石超分子材料及其插 層組裝方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 水滑石（Layered Double Hy化oxides,簡稱LDHs)通式為[M2VxM3+x(OH)2](An-)x/ n-m也0,其中12+(13+)^-山111分別為二價或；價金屬陽離子、層間陰離子、1 37(12++13+)摩 爾比及結(jié)晶水?dāng)?shù)量。此類材料的結(jié)構(gòu)由帶正電荷類水儀石層和層間的可交換陰離子和水分 子構(gòu)成。LD化層板內(nèi)存在強共價鍵作用，層間則存在一種弱相互作用力，即層間客體陰離子 與主體層板之間W靜電引力、氨鍵或范德華力等弱化學(xué)鍵連接，且主、客體都W有序的方式 排列形成超分子結(jié)構(gòu)(復(fù)合)化合物。層間引入新的客體陰離子可使層狀結(jié)構(gòu)和組成產(chǎn)生相 應(yīng)的變化，已經(jīng)制備出了許多具有特殊功能或結(jié)構(gòu)新穎的有機物插層水滑石材料，廣泛應(yīng) 用在催化、吸附、醫(yī)藥、光電、環(huán)境保護和農(nóng)藥等領(lǐng)域。
[0003] 在藥物控制釋放體系中，除藥物本身外，藥物載體扮演著重要角色。目前的藥物載 體多為高分子材料，歐美等發(fā)達國家對緩/控釋材料的研究十分活躍，特別是關(guān)于可生物降 解性聚合物材料的研究已成為目前的研究重點和發(fā)展趨勢。但運種具有特殊功能聚合物的 制備難度較大，成本較高。因此，目前對藥物劑型改造還未取得突破性的進展。近年來，包括 介孔材料、層狀材料在內(nèi)的無機材料代替聚合物材料用于藥物緩/控釋體系的載體越來越 受到人們的重視。
[0004] 超分子插層結(jié)構(gòu)緩/控釋藥物體系集LD化載體和聚合物載體的優(yōu)勢于一體，可更 為精準(zhǔn)地控制口服緩/控釋藥物在胃腸區(qū)的釋放。
[0005] 藥物使用的局限性，不僅存在于低效和治療范圍小等方面，更多的存在于無法克 服的毒副作用方面?？蒯岓w系對于減小藥物用量、控制藥物作用區(qū)域、提高藥物作用效力、 降低毒副作用等，無疑是一種非常行之有效的途徑。超分子插層結(jié)構(gòu)緩/控釋藥物體系的研 究在實際應(yīng)用方面可促進緩/控釋制劑的發(fā)展，為新藥的研制和老藥新用途的開發(fā)提供更 為廣闊的應(yīng)用前景;在理論方面可進一步促進超分子插層化學(xué)甚至是超分子化學(xué)的發(fā)展。
[0006] 巧樣酸在醫(yī)藥領(lǐng)域獲得了廣泛的應(yīng)用。Jairo化irto用共沉淀法將巧樣酸根引入 LD化層間制備插層結(jié)構(gòu)LD化作為緩釋性醫(yī)藥，表現(xiàn)出良好的應(yīng)用效果。但是共沉淀法不僅 實驗條件苛刻，反應(yīng)過程需要化保護，而且沉淀過程巧樣酸根會與Mg和A1形成絡(luò)合物，使得 插層組裝變得十分困難，得到的插層產(chǎn)物結(jié)晶度低，晶體結(jié)構(gòu)不完整，不易獲得完全插層的 產(chǎn)物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種巧樣酸柱撐水滑石超分子材料，能控制釋放，具 有緩釋作用;解決了現(xiàn)有技術(shù)中巧樣酸效力低、治療范圍小、作用區(qū)域不可控、無法克服的 毒副作用的問題。
[0008] 本發(fā)明的另一目的是，提供一種巧樣酸柱撐水滑石的插層組裝方法。
[0009] 本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是，一種巧樣酸柱撐水滑石超分子材料，化學(xué)分子式為： MgsAl 12 (0H) isCs 也 〇7。
[0010] -種巧樣酸柱撐水滑石超分子材料的插層組裝方法，具體按照W下步驟進行：
[0011] 步驟1:采用成核/晶化隔離法制備儀侶LMs:稱取6.4g的NaOH和1. Ig無水化2〇)3加 入60ml去離子水中配成堿溶液A放入500ml燒杯中；另取14.8g的MgS〇4 · 7出0、13.3gAb (S化)3 · 1細2〇加入80ml去離子水中配成鹽溶液B;在激烈磁力攬拌下將B溶液加入溶液A中， 然后在62-66Γ的水中熱處理20h;水洗至pH值小于8,離屯、分離后放入70°C烘箱干燥1她，得 儀侶LDHs;
[001^ 步驟2:將步驟1方法制得的4.5g儀侶U)Hs加入到盛有100血去離子水的燒杯中，室 溫下磁力攬拌，加入過量巧樣酸7.5g直至燒杯中渾濁液變?yōu)槌吻迦芤?，備用?br>[001引步驟3:用lOOmL去除了C02的去離子水溶解地化抓，然后倒入；口瓶中，磁力攬拌 的同時，滴加步驟2得到的澄清溶液，滴加過程中保持pH〉9,用NaO的周節(jié)抑，直至澄清溶液中 逐漸出現(xiàn)沉淀，滴加結(jié)束后，油浴加熱回流化，用40-50°C的熱水充分洗涂至抑<8,離屯、分離 得到的巧樣酸柱撐LD化于75°C干燥1地，即得。
[0014] 本發(fā)明的有益效果是，本發(fā)明具有W下優(yōu)點：
[0015] (1)本發(fā)明WC〇32儀侶水滑石為前體，用返混沉淀法進行的插層組裝化學(xué)反應(yīng)能夠 得到超分子結(jié)構(gòu)巧樣酸柱撐LD化。
[0016] (2)巧樣酸柱撐LD化層間距為1.25皿，巧樣酸根是W兩個具有對稱的簇基互成一 定角度與水滑石的一個層板作用，而另外一個簇基垂直于水滑石的另一個層板依靠離子鍵 與其作用。
[0017] (3)巧樣酸根離子進入到水滑石層間，插層組裝使巧樣酸的熱穩(wěn)定性提高，分解溫 度是439°C。
[0018] (4)通過返混沉淀法制備得到巧樣酸柱撐LD化超分子結(jié)構(gòu)醫(yī)藥緩釋劑，能控制釋 放，具有緩釋作用。
[0019] 本發(fā)明巧樣酸柱撐水滑石的插層組裝方法的反應(yīng)過程不需要化保護，巧樣酸柱撐 水滑石的插層組裝方法簡單，得到的巧樣酸柱撐水滑石通過X射線粉末衍射(XRD)，紅外光 譜分析(IR)，差熱分析化ΤΑ)Ξ種方法對其晶體結(jié)構(gòu)、化學(xué)結(jié)構(gòu)及熱穩(wěn)定性進行了表征和測 定;巧樣酸在層間高度有序排列、晶型完整、沒有雜相，能夠獲得完全插層的產(chǎn)物;層間距離 擴大了，即巧樣酸已經(jīng)插層組裝成功，并且W單層、垂直作用在層間；巧樣酸柱撐水滑石的 藥物釋放度在抑3.6的醋酸鹽緩沖液條件下測定，結(jié)果表明巧樣酸柱撐水滑石釋放速度降 低，具有緩釋作用，說明巧樣酸一無機混合物材料能夠用作有效的藥物傳輸系統(tǒng)。
【附圖說明】
[0020] 為了更清楚地說明本發(fā)明實施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對實施例或現(xiàn) 有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本 發(fā)明的一些實施例，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可W 根據(jù)運些附圖獲得其他的附圖。
[0021] 圖1是儀侶LD化的X畑譜圖。
[0022] 圖2是巧樣酸柱撐LD化的X畑譜圖。
[0023] 圖3是儀侶LD化的IR譜圖。
[0024] 圖4是巧樣酸柱撐LD化的IR譜圖。
[0025] 圖5是巧樣酸柱撐L畑S的DTA曲線。
[0026] 圖6是儀侶LDHs的DTA曲線。
[0027] 圖7是返混沉淀法制備的巧樣酸柱撐水滑石的超分子結(jié)構(gòu)模型示意圖。
[00%]圖8是巧樣酸柱撐LD化、巧樣酸+LD化的物理混合物、巧樣酸在P冊.6醋酸鹽緩沖溶 液中的釋放曲線圖。
【具體實施方式】
[0029] 下面將結(jié)合本發(fā)明實施例中的附圖，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完 整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；?本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他 實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。
[0030] 材料與儀器：
[0031] MgS〇4 · 7出0(廣東燦頭市西晚化工廠），Al2(S〇4)3 · 18出0(天津市科密歐化學(xué)試劑 開發(fā)中屯、），化0H(天津市科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中屯、），無水化2(X)3,巧樣酸(天津市科密歐化 學(xué)試劑開發(fā)中屯、），硫酸銅(煙臺Ξ和化學(xué)試劑有限公司），醋酸(上海諾泰化工有限公司）， 醋酸鋼(廊坊亞太龍興化工有限公司）。
[0032] 紅外光譜用AVATAR360(美國Nicolet公司）型傅里葉變換紅外光譜儀測定，邸r壓 片。
[0033] 樣品的差熱(DTA)分析在中南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院和湖南博迪電氣有限公司聯(lián)合研 制的差熱分析系統(tǒng)上進行，升溫速率為l〇°C/min，在空氣氣氛下操作。
[0034] 樣品的熱重(TG)分析在WRT-3P型微量熱天平(上海天平廠)上進行。
[0035] X射線粉末衍射在D-MAX 2500射線衍射儀（日本理學(xué)公司）上測定，CuKal。
[0036] 紫外掃描和吸光度在UV-3802型紫外可見分光光度計(上海分析儀器廠)上測定。
[0037] 藥物溶出度在RCZ-她藥物溶出度儀(上海黃海藥檢儀器有限公司）上測定。
[0038] 藥物溶出度在RCZ-6B藥物溶出度儀上測定。
[0039] 儀侶 LDHs(Mg-AレC03-LDHs)的制備：
[0040] 采用成核/晶化隔離法制備儀侶L畑S前體:稱取6.4g的NaOH和1. Ig無水化2C〇3加入 60ml去離子水中配成堿溶液A放入500ml杯中；另取14.8g的MgS化· 7出0、13.3g Ab(S化)3 · 18出0加入80ml去離子水配成鹽溶液B;在激烈磁力攬拌下將B溶液加入溶液A中，然后在es? se °C 的水中 熱處理 20h; 水洗至 pH 值小于8 ， 離屯、分離后放入70°C 烘箱干燥1她， 得儀侶 LD 化。 [0041 ]返混沉淀法制備巧樣酸柱撐LD化(水滑石）：
[0042]將4.5g的儀侶L畑S加入到盛有l(wèi)OOmL去離子水的燒杯中，室溫下磁力攬拌，加入過 量巧樣酸7.5g直至燒杯中渾濁液變?yōu)槌吻迦芤?，備用；用lOOmL去除了C〇2的去離子水溶解 2g化0H，然后倒入Ξ口瓶中，磁力攬拌的同時，滴加步驟2得到的澄清溶液，滴加過程中保持 pH〉9,用化0的周節(jié)抑，直至澄清溶液中逐漸出現(xiàn)沉淀;滴加結(jié)束后，油浴加熱回流化，用40- 50°C的熱水充分洗涂至抑<8,離屯、分離得到的巧樣酸柱撐L畑S于75°C干燥1地，即得。
[0043] 體外釋放度測定：
[0044] (1)波長選擇：
[0045] 精密稱取干燥至恒重的巧蒙酸鋼及硫酸銅適量，分別WpH3.6的醋酸鹽緩沖液為 介質(zhì)，配制成1826μg/ml巧蒙酸鋼溶液和1323μg/ml的硫酸銅溶液備用。精密量取巧蒙酸鋼 溶液3ml置100ml容量瓶中，加入硫酸銅溶液5ml，加 pH3.6的醋酸鹽緩沖液至刻度.搖勻，放 置5min。另取硫酸銅溶液5ml于100ml容量瓶中，力化H3.6的醋酸鹽緩沖液至刻度，搖勻，放置 5min，作為空白，在200-350nm波長范圍內(nèi)掃描，測得最大吸收波長為240 ±0.5nm。
[0046] (2)標(biāo)準(zhǔn)曲線：
[0047] 精密量取巧樣酸鋼溶液2ml，2.5ml，3ml，3.5ml，4ml，4.5ml分別置100ml容量瓶中， 加入硫酸銅溶液5ml;加抑3.6醋酸鹽緩沖液到容量瓶的刻度，按照最大吸收波長測定法測 定吸收度。取5ml硫酸銅溶液，力化H3.6醋酸鹽緩沖液到100ml容量瓶中，作為空白。在波長為 240 ±0.5nm處測定吸收度，WA2與C(ug/ml)進行回歸得回歸方程為：
[004引 a2 = -0.11977+0.00792C，r = 0.9999，（η = 6)其中，A為吸光度，C為溶液濃度；
[0049] 結(jié)果表明，巧樣酸鋼濃度在40~80μg/ml范圍內(nèi)A2與C線性關(guān)系良好。
[0050] (3)釋放度測定：
[0051 ]按2005年版《中國藥典(二部）》附錄XC第一法，Wp冊.6醋酸鹽緩沖液900mL為溶出 介質(zhì)，溫度37 ± 0.5 °C，轉(zhuǎn)速50r/min，每隔一定時間取樣分別取溶液8ml，用0.祉m微孔濾膜 濾過，并及時在操作容器中補充蒸饋水8ml。棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液2ml，置50ml容量 瓶中，加入硫酸銅溶液3ml后，力化H3.6的醋酸鹽緩沖液定容，靜置5min。照紫外-可見分光光 度法，見2005年版《中國藥典仁部)》附錄IVA)，在240±0.5皿波長處，W稀釋相同倍數(shù)后的 硫酸銅溶液作空白，用紫外-可見分光光度計測其吸光度，計算巧樣酸的累積釋放量。取樣 時間：巧樣酸、巧樣酸+LDHs的物理混合物為lmin、3min、10min、40min、80min、lOOmin;巧樣 酸柱撐 LDHs 為 5min、10min、15min、20min、30min、40min、60min、80min、100min。
[0化2] X畑分析：
[0053] 從圖1-2及表1可W看出，用本發(fā)明方法合成的巧樣酸柱撐LD化的特征衍射峰都向 小角度移動，代表層間高度的特征衍射峰為003，2Θ由11.5°減小為7.0°，對應(yīng)層間距由 0.76nm增大為1.25nm，因為水儀石層板厚度為0.48nm，層間距減去層板厚度得到巧樣酸柱 撐后層間客體高度為〇.77nm。說明巧樣酸根離子已經(jīng)插層進入水滑石層間，在層間通過簇 基與層板相連，并單層、垂直作用在層間。
[0054] 表1儀侶LD化和巧樣酸柱撐LD化的XRD衍射峰數(shù)據(jù)
[0化5]
[0化6]圖3在3448cm-i處是儀侶LD化中0H-的伸縮振動譜帶，在3448cm-i處比較寬的譜帶是 物理吸附水或結(jié)晶水的-OH振動譜帶和M-OH的伸縮振動譜帶，另外在1637cnfi處也有水的弱 彎曲振動譜帶。1363cm-i左右是C〇32-的對稱振動譜帶，在1040~llOOcnfi和780~890cm-i處 是C0戶面內(nèi)和面外弱伸縮振動譜帶;低于lOOOcnfi的其它譜帶是M-0振動譜帶。
[0057]由圖4可W看出，3450cm-i處的吸收峰歸屬于巧樣酸柱撐L畑S中0H-的伸縮振動，與 3600cnfi處的自由狀態(tài)-OH相比，層間水分子可能與層間陰離子和/或?qū)影鍙交g發(fā)生氨 鍵作用，因而此峰向低波數(shù)位移。
[005引巧樣酸柱撐LD化后，C032-吸收峰消失；1637cm-i處有一強的吸收峰，歸屬于結(jié)晶水 的-OH振動，由于巧樣酸分子中含有一分子水，使巧樣酸柱撐LD化中含有更多的水，所W此 峰較圖3中儀侶LD化的相應(yīng)峰強；由于巧樣酸分子中含有Ξ個簇基，在HOOcnfi處出現(xiàn)強的 簇酸根離子的不對稱吸收峰。
[0059] 圖3和圖4的IR譜圖說明巧樣酸取代了儀侶L畑S中的C〇32-，實現(xiàn)了巧樣酸柱撐L畑S 超分子結(jié)構(gòu)層柱材料的插層組裝。
[0060] 巧樣酸柱撐LD化的熱穩(wěn)定性：
[0061] 圖5是巧樣酸柱撐LD化的DTA曲線，在100~200°C出現(xiàn)吸熱峰主要是吸附和層間水 的脫除；在400~500°C出現(xiàn)非常明顯的放熱峰，對應(yīng)放熱峰的峰頂溫度是約439°C，運主要 是有機物(巧樣酸)在空氣中氧化(燃燒)產(chǎn)生的。
[0062] 比較圖5和圖6可知:儀侶LD化的DTA曲線上沒有放熱峰，而插入巧樣酸后出現(xiàn)了明 顯的放熱峰，說明巧樣酸根進入到水滑石層間。
[0063] 巧樣酸的分解溫度在160~250°C之間。巧樣酸根柱撐水滑石后，巧樣酸的分解溫 度由160~207°C升高為400~500°C，說明巧樣酸根進入LD化層間后，由于層間客體巧樣酸 根與主體LD化層板之間存在相互作用，使巧樣酸的熱穩(wěn)定性得到了提高。
[0064] XRD、IR、DTA表征結(jié)果說明通過插層化學(xué)反應(yīng)組裝得到由主體化面S)、客體(巧樣 酸）多種基元組成的柱撐水滑石，主體、客體之間離子鍵和主體層板共價鍵等多種鍵型，客 體在層間高度有序排列的超分子結(jié)構(gòu)層柱材料。
[0065] 巧樣酸柱撐LD化的超分子結(jié)構(gòu)，如圖7所示，巧樣酸根有3個簇基，其中的2個簇基 具有一定的對稱性，而巧樣酸根是W負Ξ價陰離子的形式存在于水滑石層間，所W巧樣酸 根應(yīng)該是W兩個具有對稱的簇基互成一定角度與水滑石的一個層板作用。而另外一個簇基 垂直于水滑石的另一個層板依靠離子鍵與其作用，運樣的排列才最穩(wěn)定且符合實驗得到的 層間距數(shù)值。由XRD圖譜的計算得到的層間距為1.25加1，考慮到層板高（厚)度有0.48加1，巧 樣酸分子在層間的高度應(yīng)為〇.77nm，由于主客體之間有0.27nm的氨鍵區(qū)域，所W巧樣酸根 在層間的真正高度應(yīng)該是除去氨鍵區(qū)域距離W后的數(shù)值，即〇.50nm。
[0066] 如圖8所示，巧樣酸+LDHS的物理混合物、巧樣酸，不能控制釋放，不具有緩釋作用， 在4min時就釋放完全。而巧樣酸柱撐L畑S能控制釋放，具有緩釋作用，在20min時釋放89 %， 需要lOOmin才釋放完全。巧樣酸柱撐LD化在醋酸鹽緩沖溶液中的緩釋機理是溶液中的醋酸 根離子與巧樣酸柱撐LD化層間的巧樣酸陰離子進行交換，醋酸根離子進入LD化層間，而巧 樣酸陰離子進入溶液，開始階段，離子交換速度較快，隨著離子交換的進行，離子交換速度 逐步加大，達到最大后，隨著離子交換的進行，離子交換速度又逐步降低。
[0067] W上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并非用于限定本發(fā)明的保護范圍。凡在 本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換、改進等，均包含在本發(fā)明的保護范圍 內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種梓檬酸柱撐水滑石超分子材料，其特征在于，化學(xué)分子式為：Mg6Al 12 (OH) 15〇6Η5〇7 ο2. 如權(quán)利要求1所述的一種檸檬酸柱撐水滑石超分子材料的插層組裝方法，其特征在 于，具體按照以下步驟進行： 步驟1:采用成核/晶化隔離法制備鎂鋁LDHs :稱取6.4g的NaOH和I. Ig無水Na2CO3加入 60ml去離子水中配成堿溶液A放入500ml燒杯中；另取14.8g的MgS(k · 7H20、13.3gAl2 (S〇4)3 · 18H20加入80ml去離子水中配成鹽溶液B;在激烈磁力攪拌下將B溶液加入溶液A中， 然后在62-66Γ的水中熱處理20h;水洗至pH值小于8，離心分離后放入70 °C烘箱干燥18h，得 鎂鋁LDHs; 步驟2:將步驟1方法制得的4.5g鎂鋁LDHs加入到盛有IOOmL去離子水的燒杯中，室溫下 磁力攪拌，加入過量檸檬酸7.5g直至燒杯中渾濁液變?yōu)槌吻迦芤?，備用? 步驟3:用IOOmL去除了⑶:^的去離子水溶解2gNa0H，然后倒入三口瓶中，磁力攪拌的同 時，滴加步驟2得到的澄清溶液，滴加過程中保持pH>9，用NaOH調(diào)節(jié)pH，直至澄清溶液中逐漸 出現(xiàn)沉淀，滴加結(jié)束后，油浴加熱回流6h，用40-50°C的熱水充分洗滌至pH〈8，離心分離得到 的檸檬酸柱撐LDHs于75 °C干燥14h，即得。
【文檔編號】C01F7/00GK105948086SQ201610368501
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月30日
【發(fā)明人】彭霞輝, 劉琳琪, 趙晨曦, 王小梅, 吳天泉
【申請人】長沙學(xué)院