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一種核酸與化學(xué)藥物的復(fù)合制劑及其制備方法

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一種核酸與化學(xué)藥物的復(fù)合制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及的是一種藥物技術(shù)領(lǐng)域的藥物輸送方法,特別是一種核酸與化學(xué)藥物 復(fù)合制劑及其制備方法,尤其為一種可用于炎癥的生物大分子核酸藥物制劑與現(xiàn)有的小分 子化學(xué)藥物聯(lián)合治療的復(fù)合制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 炎癥,特別是關(guān)節(jié)炎,在中老年人群中普遍存在,給患者的日常工作生活帶來(lái)很大 不便與痛苦,關(guān)節(jié)是藥物治療較難達(dá)到的靶器官,無(wú)論是靜脈注射、肌肉注射還是口服用 藥,關(guān)節(jié)內(nèi)達(dá)到的藥物濃度總是有限,并且這些治療方法存在一定的副作用。而關(guān)節(jié)穿刺給 藥的途徑雖然一定程度克服了上述存在的問(wèn)題,但由于局部注射治療后藥物的半衰期短、 反復(fù)穿刺關(guān)節(jié)較容易帶來(lái)更多的感染機(jī)會(huì),使得關(guān)節(jié)穿刺治療在廣泛使用上存在一定局限 性。而新近開展的基因治療方法,則能克服以上治療方法的弊端,其主要優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在將編碼 某一抗炎物質(zhì)的基因通過(guò)載體轉(zhuǎn)化到關(guān)節(jié)滑膜中,達(dá)到高效、長(zhǎng)期、穩(wěn)定地表達(dá)這一抗炎物 質(zhì)來(lái)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目的,期望由此而改變目前治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)狀。例如生物 大分子核酸藥物白介素1受體詰抗劑(interleukin I receptor antagonist, IL-IRa)可 以在基因水平上調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素-I (IL-I)的表達(dá),從而抑制炎癥。
[0003] 但單獨(dú)注射帶負(fù)電荷的核酸藥物難以進(jìn)入細(xì)胞,所以需要合適的輸送載體來(lái)協(xié) 助核酸藥物進(jìn)入細(xì)胞核,從而達(dá)到治病的位點(diǎn)。目前非病毒載體由于沒(méi)有免疫原性等安 全隱患而成為研究的熱點(diǎn)(Yin H等人,基于基因治療的非病毒載體,自然-綜述-遺傳 學(xué).2014 ;15:541-55.),但由于難以克服的化學(xué)毒性和低轉(zhuǎn)染活性卻很難能夠成為藥用載 體。因此,目前治療的主要手段還是采用小分子化學(xué)藥物通過(guò)皮下或肌肉注射完成。而絕 大多數(shù)化學(xué)藥物為激素類藥物(肖征宇,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物治療方法,中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修 雜志,第九期,1993年)。大劑量長(zhǎng)期注射容易對(duì)患者造成比如感染、股骨頭壞死、消化道出 血、高血壓、肥胖等等毒副作用。
[0004] 為了突破這一技術(shù)瓶頸,本發(fā)明利用陽(yáng)離子多肽、經(jīng)典的無(wú)毒脂質(zhì)體包裹白介素1 受體拮抗劑的納米顆粒與現(xiàn)有的化學(xué)藥物注射液混合形成混合制劑然后進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射。 [0005] 到目前為止,單純利用生物材料包裹核酸藥物進(jìn)行治療的方法仍處于實(shí)驗(yàn)階段。 為了能夠?qū)⒃摷夹g(shù)運(yùn)用于實(shí)際應(yīng)用,我們打算結(jié)合已經(jīng)上市的醋酸氫化可的松混懸液注射 技術(shù),將優(yōu)化的包裹IL-Ra pcDNA形成的納米顆粒與醋酸曲安奈德注射液形成混懸注射液, 進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射治療關(guān)節(jié)炎。由于關(guān)節(jié)腔注射屬于局部給藥,相對(duì)于系統(tǒng)給藥簡(jiǎn)單的多,如 果利用安全高效的多肽與脂質(zhì)體一起輸送核酸藥物來(lái)嘗試采用化學(xué)藥與生物藥一起進(jìn)行 聯(lián)合治療的方案治療關(guān)節(jié)炎,希望該方法會(huì)有更好的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有關(guān)節(jié)炎癥技術(shù)中的不足,提供一種核酸與化學(xué)藥物復(fù) 合制劑及其制備方法。本發(fā)明通過(guò)核酸、陽(yáng)離子多肽(如圖1)、陽(yáng)離子脂質(zhì)體組裝的三元 納米顆粒,以及在此基礎(chǔ)上包裹透明質(zhì)酸的四元納米顆粒分別與市售的醋酸曲安奈德注射 液形成混懸注射液:(1)利用已經(jīng)申請(qǐng)專利的三元納米顆粒和四元納米顆粒;(2)利用市售 的醋酸曲安奈德注射液;(3)將(1)和(2)進(jìn)行混合制備復(fù)合制劑。因此,我們與現(xiàn)有的 lipopolyplexes (脂質(zhì)體)相比,不僅避免了聚陽(yáng)離子的毒性(多肽是人體內(nèi)源性分子), 而且有效突破了通過(guò)PEG化實(shí)現(xiàn)體內(nèi)長(zhǎng)效循環(huán)的弊端。兼顧到達(dá)靶細(xì)胞之前的穩(wěn)定性和進(jìn) 入靶細(xì)胞之后的生物響應(yīng)性。
[0007] 本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
[0008] 本發(fā)明涉及用核酸、陽(yáng)離子多肽、陽(yáng)離子脂質(zhì)體組裝的三元納米顆粒,以及在此基 礎(chǔ)上包裹透明質(zhì)酸的四元納米顆粒分別與市售的醋酸曲安奈德注射液形成的混懸注射液 (見(jiàn)圖10)。具體涉及一類由陽(yáng)離子多肽與陽(yáng)離子脂質(zhì)體包裹核酸形成的三元納米顆粒、在 該三元納米顆粒表面覆蓋透明質(zhì)酸形成的表面帶負(fù)電荷的四元納米顆粒與市售的醋酸曲 安奈德注射液。
[0009] 第一方面,本發(fā)明涉及一種復(fù)合制劑,所述復(fù)合制劑為生物大分子藥物與小分子 化學(xué)藥物制劑的混合物。
[0010] 優(yōu)選地,所述小分子化學(xué)藥物制劑為用于炎癥治療的化學(xué)藥物制劑;所述生物大 分子藥物為非病毒載體包裹生物大分子藥物。
[0011] 優(yōu)選地,所述化學(xué)藥物制劑具體為市售的醋酸曲安奈德注射液。
[0012] 優(yōu)選地,所述非病毒載體包裹生物大分子藥物包括三元納米顆?;蛩脑{米顆 粒;所述三元納米顆粒包括陽(yáng)離子脂質(zhì)體、多肽、生物大分子藥物組分;所述四元納米顆粒 包括陽(yáng)離子脂質(zhì)體、多肽、生物大分子藥物組分、透明質(zhì)酸。
[0013] 優(yōu)選地,所述三元納米顆粒的制備具體為:混合所述陽(yáng)離子脂質(zhì)體與多肽,將所得 混合物轉(zhuǎn)移至所述生物大分子藥物組分溶液中,常溫下孵育15~35分鐘得表面帶正電荷 的納米顆粒,即為三元納米顆粒;
[0014] 更優(yōu)選地,所述混合物中陽(yáng)離子脂質(zhì)體與多肽的質(zhì)量比為(0. 5~2) : (2~10); 所述多肽與生物大分子藥物組分的質(zhì)量比為(2~10) : (0. 5~2);
[0015] 進(jìn)一步優(yōu)選地,所述混合物中陽(yáng)離子脂質(zhì)體與多肽的質(zhì)量比為0.75:4或1:4;所 述多肽與生物大分子藥物組分的質(zhì)量比為4:1。
[0016] 優(yōu)選地,所述四元納米顆粒的制備具體為:向所述三元納米顆粒中加入透明質(zhì)酸 鈉,混合均勻,放置,即得四元納米顆粒;
[0017] 更優(yōu)選地,所述放置的時(shí)間為5~20分鐘;所述透明質(zhì)酸鈉的加入質(zhì)量與所述多 肽的質(zhì)量比為(5~35) : (2~10);
[0018] 進(jìn)一步優(yōu)選地,所述放置的時(shí)間為5分鐘;所述透明質(zhì)酸鈉的加入質(zhì)量與所述多 肽的質(zhì)量比為14. 2 :4 ;
[0019] 優(yōu)選地,所述生物大分子藥物組分為核酸,具體包括DNA、siRNA、shRNA、 microRNA ;
[0020] 優(yōu)選地,所述生物大分子藥物組分為DNA ;
[0021] 進(jìn)一步地,所述DNA具體為IL-IRa pcDNA。
[0022] 優(yōu)選地,所述多肽包括如SEQ ID No. 1或SEQ ID No. 2所示的序列,聚陽(yáng)離子多肽, 以及連接靶向基團(tuán)的陽(yáng)離子多肽。
[0023] 更優(yōu)選地,所述多肽包括如SEQIDNo. 1或SEQIDNo. 2所示的序列。
[0024] 優(yōu)選地,所述陽(yáng)離子脂質(zhì)體是通過(guò)以下步驟制得的:將質(zhì)量比為(3~1) :1的 (2, 3-二油氧基丙基)三甲基氯化銨(DOTAP)與1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺 (DOPE)的氯仿溶液旋轉(zhuǎn)蒸、去除溶劑,然后水合過(guò)夜,超聲30~60分鐘。
[0025] 更優(yōu)選地,所述(2, 3-二油氧基丙基)三甲基氯化銨與1,2-二油酰-sn-甘 油-3-磷酸乙醇胺的質(zhì)量比1:1。
[0026] 第二方面,本發(fā)明還提供一種所述復(fù)合制劑的制備方法,所述制備方法具體為:將 生物大分子藥物與小分子化學(xué)藥物制劑物理共混即可。
[0027] 優(yōu)選地,所述共混后生物大分子藥物與小分子化學(xué)藥物制劑中有效成分的濃度比 為 40:1。
[0028] 與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明的有益效果在于:
[0029] 1、利用化學(xué)藥物與基因藥物聯(lián)合制劑,減弱了單獨(dú)利用化學(xué)藥物帶來(lái)的毒性以 及病情反彈的弊端,并延長(zhǎng)了藥物作用時(shí)間,克服了單純利用基因藥物帶來(lái)的效率低的缺 陷;
[0030] 2、由于本申請(qǐng)所用的脂質(zhì)與多肽均為內(nèi)源性的生物安全的醫(yī)用材料,而且該納米 輸送體系通過(guò)關(guān)節(jié)腔注射后通過(guò)正負(fù)電荷作用迅速被腔內(nèi)的滑膜細(xì)胞內(nèi)吞,而納米體系中 的脂質(zhì)組分通過(guò)融膜作用實(shí)現(xiàn)內(nèi)吞逃逸,從而有效地將生物大分子藥物組分釋放到細(xì)胞漿 中,在化學(xué)
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