一種包含大黃酸的藥物組合物及其制藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含有大黃酸和大黃素用于治療腎臟疾病的藥 物組合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 大黃酸（Rhein, 4. 5-dihydroxy anthraquinone)屬單蒽核類 1，8_ 二羥基蒽醌衍 生物，咖啡色針晶，不溶于水，能溶于吡陡、碳酸氫鈉水溶液，微溶于乙醇、苯、氯仿、乙醚和 石油醚，分子式C15H806,主要分布于寥科植物中，它是大黃、何首烏、虎杖等多種傳統(tǒng)中藥 的主要成分之一，豆科，玄參科植物中也含有該成分，其藥源豐富，易得。近年來研究發(fā)現(xiàn)， 大黃酸具有廣泛的藥理活性，可保肝，抗纖維化，改善細(xì)胞代謝，抗腫瘤，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào) 節(jié)腎功能等，一般用于治療腎病、腫瘤、炎癥等。
[0003] 大黃素（1，3, 8-Trihydroxy-6_methylanthraquinone)屬單蒽核類 1，3,8_ 三羥基 蒽醌衍生物，橙黃色長針狀結(jié)晶，幾乎不溶于水，溶于乙醇及堿溶液，分子式C15H1005,主要 分布于寥科植物中，是大黃的主要成分之一，研究發(fā)現(xiàn)，大黃素具有抗菌、止咳、抗腫瘤、降 血壓，保護(hù)腎臟的作用，可用于治療細(xì)菌或真菌感染、腫瘤、肝炎及腎臟疾病。
[0004] 大黃酌 (1，8-Dihydroxy-3-methyl-anthraquinone)，澄黃色片狀體，幾乎不溶于 水，略微溶于冷醇，易溶于沸乙醇，溶于苯、氯仿、乙醚、冰醋酸及丙酮等。分子式C15H1004， 主要來源于寥科植物，具有抗菌和抗衰老的作用。
[0005] 大黃素甲謎（1，8_dihyd;roxy-3-methoxy- 6-methylanthraquinone emodin3_methyl ether)，金黃色針狀結(jié)晶，幾乎不溶于水，微溶于冷乙醇，易溶于沸乙醇， 溶于苯、氯仿、乙醚、丙酮、冰醋酸、氫氧化鈉及熱碳酸鈉溶液。分子式C16H1205。主要來源 于寥科植物，具有抗菌和殺菌的作用。
[0006] 雖然目前對(duì)大黃酸的治療作用已有研究報(bào)道，但多集中用于治療糖尿病腎病，大 黃素的報(bào)道也多集中在治療糖尿病腎病，并未見兩種成分以固定投藥量組合用于治療腎臟 及其他疾病的報(bào)道，更未見到大黃酸、大黃素、大黃酚和大黃素甲醚組合治療腎臟疾病。本 發(fā)明將多種成分組合使用，取得了意想不到的治療效果，從而公開了一種治療腎臟疾病的 組合藥物，為臨床治療腎臟疾病提供了新的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 經(jīng)過大量試驗(yàn)研究證實(shí)，本發(fā)明公開的中藥組合物能有效治療腎臟疾病、慢性腎 衰、高血壓腎病、腫瘤、心腦血管等疾病。
[0008] 本發(fā)明組合物含有大黃酸1-80份、大黃素1-60份。還含有大黃酚1-50份和大黃 素甲醚1-50份。
[0009] 本發(fā)明組合物成分可以是從大黃、虎杖或何首烏等中藥中提取得到，也可以化學(xué) 合成得到。
[0010] 本發(fā)明藥物組成優(yōu)選：
[0011] 1.大黃酸lmg、大黃素60mg。
[0012] 2.大黃酸80mg、大黃素 lmg。
[0013] 3.大黃酸40mg、大黃素30mg。
[0014] 4.大黃酸40mg、大黃素30mg、大黃酚和大黃素甲醚lmg。
[0015] 5.大黃酸40mg、大黃素30mg、大黃酉分和大黃素甲醚50mg。
[0016] 6.大黃酸40mg、大黃素30mg、大黃酉分和大黃素甲醚25mg。
[0017] 本發(fā)明組合物可采用本技術(shù)領(lǐng)域常用技術(shù)手段，將本發(fā)明藥物組合物制成任何一 種臨床所需劑型，包括可以制成固體形式、液體形式、氣體形式或半固體形式的制劑，優(yōu)選 注射劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑或沖劑。
[0018] 本發(fā)明選擇六組組合物開展的試驗(yàn)研究如下，六組組合物分別是：
[0019] 組合物一：大黃酸lmg、大黃素60mg。
[0020] 組合物二：大黃酸80mg、大黃素 lmg。
[0021] 組合物三：大黃酸40mg、大黃素30mg。
[0022] 組合物四：大黃酸40mg、大黃素30mg、大黃酚和大黃素甲醚lmg。
[0023] 組合物五：大黃酸40mg、大黃素30mg、大黃酚和大黃素甲醚50mg。
[0024] 組合物六：大黃酸40mg、大黃素30mg、大黃酚和大黃素甲醚25mg。
[0025] 實(shí)驗(yàn)一、本發(fā)明對(duì)慢性腎衰大鼠的治療作用
[0026] 1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠150只，雌雄各半，體重200g±20g，購自中國科學(xué)院上海實(shí)驗(yàn) 動(dòng)物中心。
[0027] 2.實(shí)驗(yàn)藥物本發(fā)明6組組合物成分由大連美侖生物技術(shù)有限公司提供，實(shí)驗(yàn)前均 用0. 5%羧甲基纖維鈉配成5mg/ml溶液，大黃酸和大黃素組配制濃度基本與組合物六濃度 相同。
[0028] 3.實(shí)驗(yàn)方法取SD大鼠，隨即取出15只作為空白對(duì)照組，其余大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)3 天。除空白對(duì)照組外，其余大鼠用2. 5 %腺嘌呤混懸液按250mg/kg/天灌胃，連續(xù)灌胃給予 3周，待出現(xiàn)血清尿素氮、肌酐升高等腎功能衰竭現(xiàn)象時(shí)，將符合要求的大鼠隨即分為模型 組、組合物一至六組、大黃酸組和大黃素組。組合物一至六組、大黃酸和大黃素組分別灌胃 給予相應(yīng)藥物l〇ml/kg，空白對(duì)照組和模型組灌胃給予等體積的0. 5%羧甲基纖維鈉溶液， 每日給藥一次，連續(xù)給藥4周。末次給藥24h后，腹主動(dòng)脈取血，測(cè)定血清尿素氮、肌酐、血 清白蛋白的含量和血液流變學(xué)各指標(biāo)，解剖腎臟進(jìn)行病理切片，顯微鏡下觀察病理變化。
[0029] 4.檢測(cè)指標(biāo)
[0030] (1)測(cè)定血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的含量
[0031] (2)血液流變學(xué)檢查
[0032] (3)病理學(xué)檢查
[0033] 5.實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0034] (1)本發(fā)明對(duì)慢性腎衰模型大鼠血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的影響。見表1。
[0035] 表1本發(fā)明對(duì)慢性腎衰大鼠血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的影響>
[0036]
[0037] 注：各組與模型組比較*P〈0. 05，**P〈0. 01
[0038] 結(jié)果表明：空白對(duì)照組與模型組比較尿素氮和肌酐明顯較低，血清白蛋白明顯較 高，且有顯著性差異，表明造模后，已對(duì)大鼠造成嚴(yán)重?fù)p傷，經(jīng)過4周的治療，各給藥組大鼠 尿素氮和肌酐明顯降低，血清白蛋白明顯升高，且有顯著性差異（P〈〇. 05或p〈0. 01)，且指 標(biāo)改善情況優(yōu)于單有等劑量的大黃酸或大黃素。
[0039] (2)本發(fā)明對(duì)慢性腎衰大鼠血液流變學(xué)的影響。見表2。
[0040] 表2本發(fā)明對(duì)慢性腎衰大鼠血液流變學(xué)的影響>
[0041]
[0042]
[0043] 注：各組與模型組比較*Ρ〈0· 05, **Ρ〈0· 01
[0044] 結(jié)果表明：空白對(duì)照組與模型組比較全血粘度，血漿粘度和紅細(xì)胞壓積均明顯較 低，且有顯著性差異，表明造模后，已對(duì)大鼠造成嚴(yán)重?fù)p傷，經(jīng)過4周的治療各給藥組大鼠 全血粘度，血漿粘度和紅細(xì)胞壓積均明顯降低，且有顯著性差異（P〈〇. 05或p〈0. 01)，且指 標(biāo)改善情況優(yōu)于或等于單有等劑量的大黃酸或大黃素。
[0045] (3) HE染色顯微鏡下觀察結(jié)果
[0046] 空白對(duì)照組：腎小球和腎小管清晰，結(jié)構(gòu)正常，未見病理改變；模型組：腎小球萎 縮，腎小管明顯擴(kuò)張，近曲小管和遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞均有明顯濁腫和變性發(fā)生，腎間質(zhì)纖維 組織增生，并有慢性炎細(xì)胞浸潤；各給藥組：腎小球輕微充血，結(jié)構(gòu)未見異常，腎小管有輕 微擴(kuò)張，無明顯炎細(xì)胞浸潤。
[0047] 6.結(jié)論結(jié)果證實(shí)，各給藥組對(duì)慢性腎衰均有較好地治療作用，且優(yōu)于單用某一成 分，具體表現(xiàn)在改善血肌酐、尿素氮、血清白蛋白、血液流變學(xué)各指標(biāo)和病理學(xué)特征方面。 [0048] 實(shí)驗(yàn)二、本發(fā)明組合物對(duì)腎小球腎炎的治療作用
[0049] 1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠170只，雌雄各半，體重180_220g，購自中國科學(xué)院上海實(shí)驗(yàn) 動(dòng)物中心。新西蘭白兔8只，購自西安市迪樂普生物資源開發(fā)有限公司。
[0050] 2.實(shí)驗(yàn)藥物本發(fā)明6組組合物成分由大連美侖生物技術(shù)有限公司提供，實(shí)驗(yàn)前均 用0. 5%羧甲基纖維鈉配成5mg/ml溶液，大黃酸和大黃素組配制濃度基本與組合物六