專利名稱：新三唑并喹唑啉其制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新三唑并喹唑啉，其制備方法及其防治疾病的用途。
已知吡唑并一和三唑并喹唑啉具有抗過敏和抗炎癥的性質(zhì)(EP 80，176，US 4.053，600，US 4.128，644)。吡唑并喹唑啉更適合于治療血栓形成和神經(jīng)疾病也是已知的(US 5，153，196)。
現(xiàn)在，我們發(fā)現(xiàn)式Ⅰ的三唑并喹唑啉，表現(xiàn)出不同范圍的作用，
其中，A 為C1-C5-亞烷基，X 為羧基，它可以是與生理上可耐受的胺或金屬陽離子成為鹽的形式為基團(tuán)
其中R4是C1-8烷基，在環(huán)中具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，苯甲基，基團(tuán)(CH2)n-O-R5或
之一，其中n是2、3或4和R5和R6各自為C1-3-烷基，羥基，C1-4-羥烷基，C1-4-烷基羰基，次氮基-C1-4-烷基，四唑基，羰基氨基四唑或未取代或取代的氨基甲?；?，和R1和R2，可以相同或不同，各自為氫，氟，氯或溴，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，C1-5-烷基。單一或雙-C1-5-烷基氨基，C1-6烷硫基，C1-6-烷基亞磺?；?，C1-6-烷基磺?；?，氨基磺酰基，二一C1-6-烷基氨基磺酰基，或R1和R2一起為亞甲一或亞乙二氧基或直鏈C3-5-亞烷基，或芳香環(huán)或雜環(huán)。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是那些其中A和X具有已規(guī)定的定義的化合物，并且R1為氫或氯或三氟甲基，硝基或C1-3-烷基，和R2為氯或三氟甲基，硝基或C1-3-烷基，或R1和R2一起為直鏈C3-5-亞烷基或芳環(huán)。
下述的實(shí)施例將述及在上述1.2.4一三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮的2位的A-X基是乙?；?-丙?；?，3-丙?；?，4-丁酰基，3-丁?；?，2-丁酰基，5-戊?；?-戊?；?，3-戊?；驮谏鲜龈鞣N情況下它們的甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，戊基，己基，庚基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基的酯或它們的酰胺如甲基酰胺，二甲基酰胺，乙基酰胺，二乙基酰胺，丙基酰胺，丁基酰胺和苯甲基酰胺;
羥甲基，1-羥乙基，2-羥乙基，1-羥丙基，2-羥丙基，3-羥丙基，1-羥丁基，2-羥丁基，3-羥丁基，4-羥丁基，羥戊基，羥庚基;
甲氧甲基，1-甲氧丙基，2-甲氧丙基，3-甲氧丙基，甲氧丁基，乙氧甲基，1-乙氧丙基，2-乙氧丙基，3-乙氧丙基，乙氧丁基，氧甲基，1-氧乙基，2-氧乙基，1-氧丙基，2-氧丙基，3-氧丙基，1-氧丁基，2-氧丁基，3-氧丁基，4-氧丁基，1-氧戊基，2-氧戊基，3-氧戊基，4-氧戊式，氰甲基，1-氰乙基，1-氰丙基，2-氰丙基，3-氰丙基，1-氰丁基，2-氰丁基，3-氰丁基，4-氰丁基。
以下將述及未取代AX的基本結(jié)構(gòu)10-氯-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8-氯-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮7-氯-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8.10-二氯-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
10-溴-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9-溴-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8-溴-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮7-溴-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8.10-二溴-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮10-碘-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9-碘-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8-碘-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮7-碘-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8.10-二碘-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮10-碘-8-氯-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9-三氟甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9-三氟甲基-8-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9-三氟甲基-8-甲烷磺?；?1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9-甲基-8-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9-乙基-8-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9-氰基-8-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮10-氰基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9-氰基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8-氰基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮7-氰基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9-氰基-8-甲磺?；?1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
9-氰基-8-三氟甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮10-甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8-甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮7-甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9-甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9、10一二甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮7、8一二甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9、10-四亞甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮7、8-四亞甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9、10-三亞甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8、9一三亞甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮7、8一三亞甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9、10-五亞甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8、9-五亞甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮7、8-五亞甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮10-異丙基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9-異丙基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8-異丙基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮7-異丙基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9、10-苯并-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8-磺酰基氨基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8-磺?；被?9-三氟甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮
10-甲基硫代-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9-甲基硫代-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8-甲基硫代-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮7-甲基硫代-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9-甲基硫代-8-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8-三氟甲烷磺?；?1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9-三氟甲烷磺?；?8-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮10-二甲基氨基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9-二甲基氨基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8-二甲基氨基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8、9-亞甲二氧基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9、10-亞甲二氧基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮9-丁氧基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮8-丁氧基-9-氰基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮式Ⅰ化合物，是通過式Ⅱ的肼基喹唑啉分子內(nèi)縮合而的制備的
其中A，R1和R2具有式Ⅰ規(guī)定的定義，R4是C1-8-烷基，環(huán)中具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，苯甲基環(huán)或基團(tuán)-(CH2)-OR5和Y是羥基或溴或氯反應(yīng)優(yōu)選在脫水劑存在下尤其是三氯氧化磷，多磷酸或乙酸存在下有或沒有隋性溶劑如甲苯，單氯苯，二甲苯或過量乙酸存在下，在50至150℃，優(yōu)選在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。
按此方式獲得的酯隨后可被水解，且游離酸可與胺或金屬陽離子轉(zhuǎn)化成生理耐受的鹽。通過常規(guī)方法游離酸可被還原成羥烷基化合物(A-X＝羥烷基)或通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成腈，四唑氨基和氨基甲酰基化合物。
式Ⅰ的酯可進(jìn)行適合R4基的定義的常規(guī)的酯基轉(zhuǎn)移作用。
通過水解相應(yīng)的酯可制備其中X是羧基的式Ⅰ化合物，優(yōu)選在堿性條件下，例如在堿金屬氫氧化物或碳酸氫鈉的存在下，在溶劑例如水，低級醇，四氫呋喃或它們的混合物中進(jìn)行制備。按此方法獲得的有機(jī)酸可轉(zhuǎn)化成生理耐受的適當(dāng)?shù)陌坊蚪饘冫}。具體地說即堿金屬如鈉或鉀的鹽，堿土金屬鹽如鈣的鹽，其它金屬鹽如鋁的鹽，和有機(jī)堿的鹽如嗎啉，哌啶，單一或二一和三乙醇胺或三(羥甲基)氨基甲烷鹽。這些對本領(lǐng)域的專業(yè)人員是一般的知識。
采用常規(guī)方法，例如在Houben-Weyl，IV/1C卷，381頁及其后中所述的方法，通過相應(yīng)的苯甲酯的水解作用，可進(jìn)一步制備式Ⅰ的羧酸。在催化劑如在適當(dāng)載體特別是碳上的鉑，鈀或鎳存在下，在溶劑如低級醇，特別是甲醇，乙酸或二烷基甲酰胺，特別是二甲基甲酰胺中，在0℃至溶劑的沸點(diǎn)，且優(yōu)選在稍高的壓力下進(jìn)行上述反應(yīng)。
在溶劑如水，低級醇，含水醇或二烷基甲酰胺存在下，在0℃至系統(tǒng)的回流溫度，通過酯與氨或胺反應(yīng)可獲得其中X是氨基甲?；氖舰竦孽０?。
用脫水劑如五氧化磷，三氯氧化磷或亞硫酰氯處理伯酰胺獲得其中X是腈基式Ⅰ化合物。該反應(yīng)通常在混合物的回流溫度，在過量脫水劑下進(jìn)行，可以在如苯或二氯乙烷的惰性溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。
采用例如在Syn th.1973，80中所述的常規(guī)方法合成其中X為四唑基的式Ⅰ化合物，即使酰胺與疊氮酸或其鹽之一，例如與堿金屬或堿土金屬疊氮化物，在有或無路易斯酸如氯化鋁和氯化錫或氯化銨存在下進(jìn)行反應(yīng)。該疊氮化鈉與氯化銨的結(jié)合物是優(yōu)選的。反應(yīng)通常在惰性溶劑如苯，四氫呋喃或二甲基甲酰胺的存在下，在室溫至150℃下進(jìn)行。四唑基化合物是高度酸性的且可以常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化成其生理耐受的胺或金屬陽離子鹽。
羧酸，特別是式Ⅰ化合物酯的還原反應(yīng)，是通過常規(guī)方法，例如采用絡(luò)合金屬氫化物如硼氫化鋰，在醚存在下，如采用四氫呋喃作溶劑進(jìn)行的，以提供式Ⅰ的羥甲基化合物(X＝CH2OH)。優(yōu)選在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)進(jìn)行該還原反應(yīng)。
采用常規(guī)方法，即通過基本的羧酸與式Ⅲ的5-氨基四唑
的縮合反應(yīng)可獲得X為羰基氨基四唑基的式Ⅰ化合物(X＝CO-NH-CHN4)。該反應(yīng)通常在惰性溶劑，例如二氯甲烷、二噁烷，四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，優(yōu)選在肽化學(xué)中已知的縮合劑，如N，N′-羰基二咪唑或N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺存在下，在20℃至120℃下進(jìn)行。
其中X為未被取代或取代氨基甲?；氖舰窕衔镆部蓮南鄳?yīng)的酸以類似方法備。
如果R1和R2取代基未存在于起始化合物中，它們可在隨后引入。采用例如在Nouben-Weyl，X/1卷，471頁等，IX卷572頁等和V/3卷873頁中所述的常規(guī)方法將所得的其中R1和/或R2為氫的式Ⅰ化合物通過親電子芳香族取代，可進(jìn)行上述反應(yīng)。而且，在室溫下用硫酸和硝酸的混合物可進(jìn)行硝化作用，在室溫至150℃下，用例如氯磺酸，可進(jìn)行磺化作用，且在20℃至100℃用磺酰氯可進(jìn)行氯化作用。
采用常規(guī)方法，通過式Ⅳ的肼基喹唑啉
其中R1，R2和Y具有上述定義，與二酸酯酰鹵或二羧酸二酯的縮合作用制備式Ⅱ的起始化合物。當(dāng)采用酯鹵化物，優(yōu)選氯化物時，在-30℃至70℃，優(yōu)選在室溫下，在惰性溶劑如二甲基甲酰胺、二噁烷，四氫呋喃或二氯甲烷中，有利于反應(yīng)的發(fā)生。該反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)叔堿如三乙胺或吡啶存在下進(jìn)行。
Ⅳ與酯的反應(yīng)可在有或沒有溶劑如甲苯，單氯苯或二苯醚時，在從在約20℃至混合物的回流溫度下進(jìn)行。
制備式Ⅱ起始物的另一方法包括使式Ⅴ的酰肼
其中R4具有上述定義，與式Ⅵ的喹唑啉進(jìn)行反應(yīng)，
式中R1，R2和Y具有上述相同定義，且X是離核的離去基，優(yōu)選為鹵原子，如氯。該反應(yīng)在0℃至50℃在惰性溶劑如乙醇，二氯甲烷，甲苯，四氫呋喃或二甲基酰胺中，優(yōu)選在過量的Ⅴ中進(jìn)行。
在EP80 176中描述了式Ⅳ和Ⅵ化合物的合成。
根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物是醫(yī)藥和獸藥適合的藥劑，并可用于生產(chǎn)用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性癥和神經(jīng)中毒紊亂的藥物;和用于生產(chǎn)解痙藥，鎮(zhèn)癲藥，抗焦慮藥和抗抑郁藥。
在從鼠大腦分離的膜材料上研究根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物的藥理學(xué)活性。為此，在根據(jù)本發(fā)明的化合物存在下，用放射性標(biāo)記物3H-2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(3H-AMPA)和3H-5.7-二氯犬尿喹啉酸，(后者與特異受體結(jié)合分別為AMPA受體和NMDA受體(N-甲基-天門冬氨酸))，處理膜材料。隨后用閃爍計(jì)數(shù)測定處理的膜的放射活性。3H-AMPA和3H-5.7-二氯犬尿喹啉酸的結(jié)合量，或在每種情況下這些放射標(biāo)記物的置換量可從結(jié)合的放射活性來確定。通過測定根據(jù)本發(fā)明藥劑的置換作用，采用類似于P.J.Munson和D.Rodbard的配位體程序(Analytical Biochem，107，220(1980)，LigandVersatile Computerized Approach for characterization of Ligand Binding Systems)，在IBM計(jì)算機(jī)上采用統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)(SAS)，通過迭代非線性回歸分析，以獲得離解常數(shù)KI(I＝抑制劑)。
進(jìn)行以下離體研究1.3H-2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(3H-AMPA)的結(jié)合為了制備膜，將新移出的鼠腦與大約15倍體積的由30mM α，α，α-三(羥甲基)甲基胺鹽酸鹽(TRIS-HCL)和0.5mM亞乙基二胺四乙酸(EDTA)組成的緩沖液A，PH7.4，一起采用ULTra-TURRAX進(jìn)行均漿。將懸浮液在48.000g離心20分鐘。降去上清液后，將存在于沉積物中的蛋白質(zhì)膜材料懸浮于緩沖液A中沖洗三次，每次洗滌后在48，000g離心20分鐘。然后將膜材料懸浮于15倍體積的緩沖液A中，并在37℃保溫30分鐘。然后通過離心和懸浮洗滌蛋白質(zhì)材料二次并將蛋白質(zhì)貯藏在-70℃直到使用。
為了測定結(jié)合性，在37℃使蛋白質(zhì)材料解凍，并通過在48，000g離心(20分鐘)，接著懸浮于緩沖液B中，洗滌二次，該緩沖液B由50mM TRIS-HCE，0.1M硫氰酸鉀和2.5mM氯化鈣組成，PH7.1。然后將0.25mg膜材料，0.1μCi的3H-AMPA(60ci/mmol)和化合物Ⅰ溶于1ml緩沖液B中，并在冰中保溫60分鐘。通過CF/B濾器(購自Whatman)過濾該保溫溶液，該濾器事先已用0.5%聚乙烯亞胺的水溶液處理至少2小時。為了使結(jié)合和游離的3H-AMPA彼此分離，隨后用5ml冷卻的緩沖液B沖洗濾器通過閃爍記數(shù)測定在膜材料中的結(jié)合3H-AMPA放射活性后，通過對回歸分析的位移作圖確定KI。
獲得下述結(jié)果
2.3H-5.7-二氯犬尿喹啉酸的結(jié)合為了制備膜材料，將新取出的鼠腦與大約10倍體積的由50mM TRIS-HCL和10mMEDTA組成的緩沖液A′，pH7.4，一起均漿，將懸浮液在48，000g離心20分鐘。除去上清液后，將存在于沉積物中的蛋白質(zhì)膜材料懸浮于緩沖液A′中，洗滌二次，每次洗滌后離心20分鐘。膜再懸浮于緩沖液A′中并用液氮冷凍后，懸浮液在37℃再次解凍且，在另一洗滌步驟后，在37℃保溫15分鐘。
隨后通過離心和懸浮洗滌該蛋白質(zhì)材料四次，并在-70℃貯藏至應(yīng)用。
為了測定結(jié)合性，在37℃使蛋白質(zhì)材料解凍，并通過在48，000g離心(20分鐘)，接著懸浮于緩沖液B′中，將蛋白質(zhì)洗滌二次，緩沖液B′由50mM TRIS-HCL組成，pH7.4。隨后，將0.15mg膜材料，0.3μCi的3H-5.7-二氯犬尿喹啉酸(16Ci/mmol)和化合物Ⅰ溶于1ml緩沖液B′中，并在冰中保溫30分鐘。保溫溶液在150，000g離心2分鐘。除去上清液后，沉積物二次懸浮于1.5ml冷卻的緩沖液B′中。測定了在沉積物中的膜結(jié)合3H-5.7-二氯犬尿喹啉酸放射活性后，通過對回歸分析的位移作用找出KI。
獲得下述結(jié)果<
以常規(guī)的方法，例如，通過藥劑與常規(guī)的賦形劑和稀釋劑混合，來生產(chǎn)藥劑。
可以各種方式如口服的，腸胃外，皮下，腹膜內(nèi)和局部的方式給藥。因此，可能的制劑為片劑，乳劑，灌輸和注射液劑，糊劑，軟膏，凝膠，乳膏，洗劑，粉劑和噴霧劑。
根據(jù)本發(fā)明的藥劑含有藥用有效量的式(Ⅰ)化合物，此外還有藥用輔助物質(zhì)。藥劑可存在于表面局部應(yīng)用的常規(guī)濃縮物中，例如在粉劑和軟膏中，按常規(guī)，藥物的存在量按重量計(jì)0.001至5%，優(yōu)選按重量計(jì)0.02至0.5%。
在體內(nèi)使用時，該制劑可以以每公斤體重給藥從0.1至50mg，優(yōu)選0.1至10mg的單次劑量施用，取決于癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重性，每天可給藥一或多次，口服給藥時，每天的劑量通常在每天每公斤體重0.1至100mg，非腸道給藥通常每天的劑量每天在每公斤體重0.01至10mg。
根據(jù)本發(fā)明的藥劑，除含有藥物外，還含有適于所述給藥目的的常規(guī)賦形劑和稀釋劑。用于局部外用給藥要能使用的藥用輔助物質(zhì)如乙醇，異丙醇，乙氧化蓖麻油，乙氧化氫化蓖麻油，聚丙烯酸，聚乙二醇，硬脂酸聚乙二醇酯，乙氧化脂肪醇，液體石蠟，礦脂和羊毛脂，內(nèi)服給藥的物質(zhì)的適合例子如乳糖、丙二醇、乙醇、淀粉、滑石和聚乙烯吡咯烷酮。
還可能存在抗氧化劑如生育酚和丁基化羥基茴香醚，以及丁基化的羥基甲苯，矯味劑，穩(wěn)淀劑，乳化劑和潤滑劑。
在每種情況下，制劑中存在的除該藥物外的物質(zhì)，以及用于生產(chǎn)藥劑的物質(zhì)必須是毒物學(xué)上可接受并與藥物相溶的。
下述的實(shí)施例詳細(xì)地說明了本發(fā)明。
A起始物的制備實(shí)施例a2-氯-4-(N′-乙基琥珀酰基肼)喹唑啉將3g的2-氯-4-肼基喹唑啉懸浮于100ml的二氯甲烷和2ml的三乙胺中，并且在0℃滴加入3g乙基琥珀酰氯。在室溫下攪拌該混合物過夜，抽吸過濾沉淀，用水洗滌并干燥。產(chǎn)率4.1g(82%)。
從適當(dāng)?shù)碾锣蜻王ヵＢ阮愃频刂苽湎旅娴幕衔?-氯-4-(N′-乙基戊二酰基肼基)喹唑啉2-氯-4-(N′-乙基丙二?；?-9-硝基喹唑啉2-氯-8.9-二甲基-4-(N′-乙基琥珀?；?喹唑啉B最終產(chǎn)物的制備實(shí)施例13-(1，2，4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基)丙酸乙酯將32g2-氯-4-(N′-乙基琥珀?；禄?喹唑啉在500ml乙酸中回流2h。蒸餾除去溶劑，剩余物用甲醇處理，抽吸過濾并干燥。產(chǎn)率19.4g(68%);m.p 208-210℃。
以類似的方法從適當(dāng)化合物開始制備下述化合物2.4-(1.2.4-三唑并1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基)丁酸甲酯，m.p.176-179℃3.2-(1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基乙酸乙酯，m.p.206-210℃4.3-(8.9-二甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基丙酸甲基酯，m.p.253-258℃5.3-(8-三氟甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基)丙酸乙基酯，m.p.220-222℃
實(shí)施例64-(1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基)丁酸將3.5g實(shí)施例2的產(chǎn)物在70ml 1N氫氟化鈉溶液中在室溫下攪拌過夜。用CH2CL2提取該溶液，用1N鹽酸將水相調(diào)節(jié)至pH1，用負(fù)壓過濾該沉淀，用水洗滌并干燥。產(chǎn)率2.8g(84%);m.p.266-270℃。
以類似方法制備下述化合物
實(shí)施例213-(8.9-二甲基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基)丙酸苯甲酰胺將1.7g實(shí)施例16的酸與1.2g 1-羥苯并三唑水合物和1.4g二環(huán)己基碳化二亞胺在15ml DMF中攪拌90分鐘，隨后加入0.65g苯甲胺的5ml DMF溶液，在室溫下再攪拌混合物15h。過濾混合物，減壓下蒸發(fā)濾液，剩余物用二氯甲烷沖洗。產(chǎn)率0.65g(33%)，m.p.289-294℃。
實(shí)施例222-(9-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基)乙酸乙基酯將1g的酯(實(shí)施例3)在10g濃硫酸和0.21ml的濃硝酸的混合物中攪拌4小時。將混合物例入冰中，抽濾沉淀，用水洗滌并干燥。產(chǎn)率0.75g m.p.188-190℃。
以類似方法制備下述23.3-(9-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基)丙酸乙酯m.p.120-126℃24.4-(9-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基]丁酸甲酯，m.p.192-196℃實(shí)施例253-(8-三氟甲基-9-硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基)丙酸乙基酯將5g的酯(實(shí)施例5)，在0℃，分批加入到10ml發(fā)煙硝酸和14.5ml濃硫酸的混合物中。二小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰中并用乙酸乙酯提取，干燥有機(jī)相并濃縮，且剩余物在硅膠色譜上分離，用二氯甲烷/甲醇(50∶1)為洗脫液。產(chǎn)率2.0g;166-168℃。
以類似方法制備下述化合物實(shí)施例263-(8.9-二硝基-1.2.4-三唑并[1.5-C]喹唑啉-5-酮-2-基)丙酸乙基酯，m.p.170-172℃。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的三唑并喹唑啉
其中A 為C1-C5-亞烷基，X 為羧基，它可以是與生理上可耐受的胺或金屬陽離子形成的鹽為基團(tuán)
其中R4是C1-8-烷基，在環(huán)中具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，苯甲基，基團(tuán)(CH2)n-OR5或
之一；其中n是2.3或4和R5和R6各自為C1-3-烷基，羥基，C1-4-羥烷基，C1-4-烷基羰基，次氮基-C1-4-烷基，四唑基，羰基氨基四唑或未取代或取代氨基甲?；?，和R1和R2，可以相同或不同，各自為氫，氟，氯或溴，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，C1-5-烷基，單或二-C1-5-烷基氨基，C1-6-烷硫基，C1-6-烷基亞磺?；珻1-6-烷基磺?；?，氨基磺?；?，二-C1-6-烷基氨基磺?；騌1和R2一起為亞甲-或亞乙二氧基或直鏈C3-5-亞烷基，或芳香環(huán)或雜環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ三唑并喹唑啉的制備方法，其中包含a)式Ⅱ的肼基喹唑啉的分子內(nèi)縮合
其中A，R1和R2具有式Ⅰ規(guī)定的定義，R4是C1-8烷基，在環(huán)中具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，苯甲基環(huán)或-(CH2)-OR5基，和Y為羥基或溴或氯，且隨后通過適合于獲得該酯的轉(zhuǎn)酯化作用或水解作用，用合適的胺或金屬陽離子將該游離酸轉(zhuǎn)化成生理上可耐受的鹽，或還原該游離酸成羥烷基化合物或?qū)⑵滢D(zhuǎn)化成腈，四唑氨基或氨基甲?；衔?，或b)使取代基R1和/或R2進(jìn)入式Ⅶ化合物
3.用于防治疾病的根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ三唑并喹唑啉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ的三唑并喹唑啉防治疾病的應(yīng)用。
全文摘要
新的式I三唑并喹唑啉其中，A，X，R
文檔編號A61P25/02GK1095380SQ93121680
公開日1994年11月23日 申請日期1993年12月10日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月10日
發(fā)明者R·施列克, H·J·特賴伯, B·貝爾, H·P·霍夫曼 申請人:Basf公司