專利名稱：吲哚并咔唑衍生物及其制備方法與藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的吲哚并咔唑衍生物，它們的制備方法及含有這些化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的新的吲哚并咔唑衍生物是指通式Ⅰ所示的化合物及其可藥用的鹽
式中，R1和R2可以是相同或不同的，它們?yōu)镠、最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基、最多含有12個碳原子的未取代或取代的氨基烷基、最多含有6個(最好至多4個)碳原子的烷氧基羰基烷基、-CH2-CO-NR3R4，其中R3和R4是相同或不同的，表示H、最多含有4個碳原子的烷基、或芐基;或R1和R2為各自最多含有6個碳原子的鹵代烷基或羥烷基或烷氧烷基、各自最多含有11個碳原子的苯甲?；檠跬榛⒁阴Ｑ趸檠跬榛蛄u基烷氧烷基、或最多含有4個碳原子的?；?或R1和R2共同形成含有2～4個碳原子的亞烷基，該亞烷基可以是未取代的或被羥基、C1～4烷氧基或氨基取代的，X和Y相同、并且都為H;或X和Y不同，其中一個為H，而另一個為羥基或最多含有4個碳原子的烷氧基，上述定義的條件是符號R1、R2、X和Y不能同時為H。
本發(fā)明還提供了式(Ⅰ)化合物和兩種式(Ⅰ)化合物的區(qū)域性異構體混合物的制備方法以及至少含有一種式(Ⅰ)化合物的藥物組合物。
根據(jù)取代情況，可按照下述方法之一來制備式(Ⅰ)化合物A)當X和Y都為H、R1和R2相同但不是H或R1和R2之一為H時，式(Ⅰ)化合物可通過下述方法制備，即在一或二當量的堿如堿金屬或堿土金屬的氫化物、碳酸鹽、氫氧化物、氧化物或烷氧化物、或有機鋰化合物存在下按本身已知的方式用一或二當量的式(Ⅲ)化合物使式(Ⅱ)的吲哚并咔唑在一個或所有兩個吲哚氮原子上發(fā)生烷基化或?；磻?，
式中，R5為最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最多含有12個碳原子的未取代或取代的氨基烷基，最多含有6個(最好至多4個)碳原子的烷氧基羰基烷基，各自最多含有6個碳原子的鹵代烷基或烷氧烷基，各自最多含有11個碳原子的苯甲酰氧基烷氧烷基或乙酰氧基烷氧烷基、或最多含有4個碳原子的酰基，X最好表示鹵原子，特別是碘、溴或氯原子;或者通過制備有機化學中的常規(guī)方法例如水解、醚的斷裂、酰胺形成或還原反應(參見如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，pub.Geory Thieme Verlag，Stuttgart，1966)將已引入的R5改變?yōu)镽1或R2之一。
這樣，R1和/或R2為-CH2-CO-NR3R4的式(Ⅰ)化合物最好由R1和/或R2為烷氧基羰基甲基的式(Ⅰ)化合物與通式為HNR3R4(其中R3和R4具有上述給定的意義)的胺反應制備。
R1和/或R2為羥烷基的式(Ⅰ)化合物最好通過水解R1和/或R2為鹵代烷基特別是溴代烷基或氯代烷基的式(Ⅰ)化合物、或使R1和/或R2為烷氧烷基的式(Ⅰ)化合物的醚鍵斷裂來制備。
R1和/或R2為羥基烷氧烷基的式(Ⅰ)化合物最好通過本身已知的方法從R1和/或R2為苯甲酰氧基烷氧烷基或乙酰氧基烷氧烷基的式(Ⅰ)化合物制備。較好的羥基烷氧烷基有2-羥基乙氧甲基和3-羥基丙氧甲基。
R1和/或R2為N，N-二取代的3-氨基-2-羥基丙基的式(Ⅰ)化合物最好通過用1，1-二取代的3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹵化物使式(Ⅱ)吲哚并咔唑類化合物發(fā)生烷基化反應來制備(J.Org.Chem.，1968，523)。
R1和R2共同形成亞烷基-(CH2)n-(其中n為2、3或4)的式(Ⅰ)化合物可通過使式(Ⅱ)的吲哚并咔唑與二當量的一種上述的堿和一當量的二鹵代烷(最好為二溴代烷)反應制備。
R1和R2共同形成式(Ⅴ)的亞丙基的式(Ⅰ)化合物按下述方法制備，即先使式(Ⅱ)的吲哚并咔唑與二當量的一種上述的堿和表氯醇或表溴醇反應生成羥基取代的亞丙基化合物，再將該化合物用本身已知的方法轉變成C1～4烷氧基或氨基取代的亞丙基化合物，
式中R為羥基、C1～4烷氧基或氨基。
R1和/或R2為甲基或乙基的式(Ⅰ)化合物也可以按已知方法用硫酸二甲酯或硫酸二乙酯進行烷基化來制備。
上述在堿存在下用烷基化或?；噭┦故?Ⅱ)的吲哚并咔唑進行烷基化或?；磻姆椒ㄊ橇钊梭@奇的，因為人們沒有預見到一個或兩個R5的引入會選擇性地發(fā)生在吲哚氮原子上、而不是發(fā)生在內酰胺環(huán)的氮原子上。
B)當X和Y都為H、R1和R2不相同并且都不為H時，式(Ⅰ)化合物可按下述方法制備，即在堿存在下、按照相似于方法A)所述的方式、使按照方法A)制備的式(Ⅰ)化合物(R1或R2之一為上面對R5給定的一種意義，而另一個為H)與式(Ⅲ)化合物(R5為上面對R5給定的另一個意義)反應，并且需要時，如在方法A)中那樣，將一個或兩個具有R5意義的基團改變成R1或R2之一。
C)X或Y中的一個為羥基而另一個為H的式(Ⅰ)化合物可通過式(Ⅳ)的酰亞胺的還原反應來制備，
較好的還原劑包括鋅汞合金/HCl氣體/C1～4醇和鋅汞合金/冰乙酸。
X或Y其中之一為C1～4烷氧基而另一個為氫的式(Ⅰ)化合物可以通過在C1～4醇中，最好用鋅汞合金/HCl氣體，還原式(Ⅳ)的酰亞胺來制備，也可以通過X或Y中之一為羥基而另一個為氫的式(Ⅰ)化合物與C1～4醇在無水介質中進行酸催化反應來制備。
在用鋅汞合金/HCl氣體/C1～4醇進行還原反應的情況下，得到的是X或Y中一個是羥基或C1～4烷氧基而另一個是氫原子的式(Ⅰ)化合物的混合物，它們可以按常規(guī)方法如結晶或層析方法進行分離。
需要時，可以按照方法A)或方法B)使上面得到的X或Y為羥基或C1～4烷氧基而R1和R2為氫的式(Ⅰ)化合物進行烷基化或?；磻?，得到X或Y中之一為羥基或C1～4烷氧基、另一個為氫而R1和R2具有上面給定的意義(但不都為氫)的式(Ⅰ)化合物。
對于R1和/或R2來說，特別好的最多含有12個碳原子的未取代或取代的氨基烷基包括未取代的氨基烷基如2-氨基乙基、3-氨基丙基和1-氨基-2-丙基，在氮原子上具有C1-4烷基取代基并且烷基鏈中最多含有4個碳原子的N，N-二烷氨基和N，N-烷基芐基氨基烷基，其中的烷基鏈可以進一步被C1-4烷基或羥基取代，特別是二甲氨基乙基、3-二甲氨基-1-丙基、3-二甲氨基-2-丙基、2-二乙氨基乙基、2-〔N-芐基-N-甲基氨基〕乙基、3-〔N-芐基-N-甲基氨基〕丙基或3-二甲氨基-2-羥基-1-丙基、3-二乙氨基-2-羥基-1-丙基、3-哌啶子基-2-羥基-1-丙基、3-二甲氨基-2-甲氧基-1-丙基、3-二乙氨基-2-甲氧基-1-丙基、3-哌啶子基-2-甲氧基-1-丙基、3-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-甲氧基-1-丙基、3-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-羥基-1-丙基、3-(N-甲基氨基)-2-甲氧基-1-丙基、3-(N-甲基氨基)-2-羥基-1-丙基、4-二甲氨基-3-甲氧基-2-丁基或2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-吡咯烷子基乙基、3-吡咯烷子基丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、吡咯烷-3-基甲基、N-甲基-吡咯烷-2-基甲基、哌啶-2-基甲基、N-甲基-哌啶-2-基甲基、或哌嗪子基烷基(其中的烷基鏈含有1～4個碳原子，氮原子是未取代的或被C1-4烷基取代的)。
對來R1和/或R2來說，特別好的其它基團包括最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基、甲氧基羰基甲基、芐基、2-甲氧基乙基、乙酰基，也可以是R1和R2結合起來形成的含2～4個碳原子的亞烷基，特別是亞丁基或羥基取代的亞丙基。
按照方法A)、B)和C)得到的R1和R2不相同的式(Ⅰ)化合物可以區(qū)域異構體混合物形式使用。通過已知的分離方法如結晶或層析，可分離出兩種區(qū)域異構體。
具有手性中心的式(Ⅰ)化合物可以立體異構體混合物或對映體形式使用。按照通常使用的立體異構體的旋光分離方法可得到對映體。
為了便于純化和制劑，最好將在R1或R2上具有堿性中心的堿性式(Ⅰ)化合物轉化成晶狀可藥用鹽，這些鹽可按通常的方式用合適的無機或有機酸中和該堿來獲得。
用于此目的的酸有如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸、水楊酸、抗壞血酸、丙二酸和琥珀酸。
作為原料的式(Ⅱ)和(Ⅳ)的吲哚并咔唑類化合物的制備方法文獻中已有描述，也可以按相似的方式制備(參見Heterocycles，20，469/1983;及TetrahedronLetters，1983，1441)。
本發(fā)明的化合物是有效的蛋白激酶如蛋白激酶C的有效抑制劑。例如實施例1a的化合物在用磷脂酰絲氨酸和二?；视图せ畹牡鞍准っ窩的酶測定試驗中在66納摩爾/升濃度時顯示出50%的抑制作用。試驗是按歐洲專利說明書0，255，126(蛋白激酶C的抑制)進行的。吲哚并咔唑類化合物已被公認為蛋白激酶C的抑制劑(參見J.Antibiot.30，275/1977;Biochem.Biophys.Res.Commun.135，397/1986)，然而，它們主要是微生物來源或半合成來源的吲哚并咔唑-N，N-(葡萄)糖苷。
蛋白激酶C對細胞內信號轉導起著重要的關鍵作用并且與收縮、分泌和增生過程的調節(jié)密切相關?；谶@些性質，本發(fā)明化合物可以用于治療心血管疾病如血栓形成、動脈硬化、高血壓、炎性病變、變態(tài)反應、癌以及一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性損傷。這些化合物可以適于特殊應用的劑型按1～50毫克/千克的劑量經(jīng)腸道或非經(jīng)腸道給藥。
為了說明本發(fā)明，給出了下述實施例實施例16，7，12，13-四氫-5-氧代-12，13-二丙基-5H-吲哚并-〔2，3-a〕-吡咯并〔3，4-c〕咔唑將20毫克(0.67毫摩爾)氫化鈉(80%，在礦物油中)懸浮于10毫升干燥的二甲基甲酰胺中，在環(huán)境溫度下于其中分批加入100毫克(0.32毫摩爾)6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑。當不再有氣體放出后，于環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌混合物1小時，然后加入120毫克(0.71毫摩爾)碘代正丙烷，再于環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌16小時。真空下旋轉蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物在硅膠上進行層析，用甲苯/乙酸乙酯(1∶1體積/體積)洗脫。分離Rf為0.4的組分并與異丙醚一起攪拌。用抽吸法濾出形成的結晶。
6，7，12，13-四氫-5-氧代-12，13-二丙基-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑以米色結晶形式獲得，m.p.180-185℃(分解)，產率43%。
以相似的方式得到了12，13-二乙基-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(1，a)，經(jīng)異丙醚結晶m.p.＞225℃(分解)，產率32%。
用二當量氫化鈉和一當量1，4-二溴丁烷，按相似的方法得到了12，13-亞丁基-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(1.b)，經(jīng)異丙醚結晶，m.p.＞300℃，產率53%。
以相似的方法得到了12，13-二芐基-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(1·c)，經(jīng)異丙醚結晶，m.p.＞250℃(分解)，產率33%;12，13-二(十八烷基)-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(1·d)，經(jīng)異丙醚/乙酸乙酯重結晶后m.p.101-103℃，產率42%。
實施例26，7，12，13-四氫-5-氧代-12-丙基-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑及6，7，12，13-四氫-5-氧代-13-丙基-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑按照相似于實施例1的方法使100毫克(0.32毫摩爾)6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑與10毫克(0.33毫摩爾)氫化鈉(80%，在礦物油中)和60毫克(0.35毫摩爾)碘代正丙烷反應，將反應得到的粗產物進行硅膠層析分離，用甲苯/乙酸乙酯(1∶1體積/體積)洗脫，分離Rf為0.3的組分并與異丙醚一起攪拌，濾出形成的米色結晶。
得到的是大約3∶1的下列兩種區(qū)域異構體混合物，即6，7，12，13-四氫-5-氧代-12-丙基-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和6，7，12，13-四氫-5-氧代-13-丙基-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑，m.p.約為300℃(分解)，產率44%。
按照相似的方式，得到了6，7，12，13-四氫-12-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和6，7，12，13-四氫-13-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(2·a)，經(jīng)異丙醚結晶，m.p.＞250℃(分解)，為5∶1區(qū)域異構體混合物，產率26%;用1當量氫化鈉和1當量乙酸酐進行反應，并對區(qū)域異構體進行層析分離，可得到13-乙?；?6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(2·b)，經(jīng)異丙醚結晶，m.p.＞315℃(分解)，產率14%;
6，7，12，13-四氫-12-十八烷基-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和6，7，12，13-四氫-13-十八烷基-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(2·c)，經(jīng)異丙醚/乙酸乙酯結晶，m.p.170-185℃，為2∶1區(qū)域異構體混合物，產率40%。
實施例312-乙基-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑。
按相似于實施例1的方法使200毫克(0.64毫摩爾)6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑與20毫克(0.66毫摩爾)氫化鈉(80%，在礦物油中)和110毫克(0.71毫摩爾)碘乙烷反應，將反應得到的粗產物進行硅膠層析分離，用甲苯/乙酸乙酯(1∶1體積/體積)洗脫。分離Rf為0.25的組分，與甲苯/乙醇(9∶1體積/體積)一起攪拌，濾出形成的結晶。將得到的12-乙基-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和13-乙基-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑的區(qū)域異構體混合物(約3∶1)與丙酮一起煮沸，冷卻后濾出結晶。
得到的是米色晶狀的12-乙基-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑，m.p.＞290℃(分解)，產率27%。
實施例412-(3-二甲氨基丙基)-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和13-(3-二甲氨基丙基)-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑。
按相似于實施例1的方法使150毫克(0.48毫摩爾)6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑與18毫克(0.60毫摩爾)氫化鈉(80%礦物油中)和73毫克(0.60毫摩爾)3-二甲氨基丙基氯反應，將反應得到的粗產物進行硅膠層析分離，用乙酸乙酯/丙酮(1∶1體積/體積)進行洗脫。分離Rf為0.1的組分并與異丙醚一起攪拌，濾出形成的結晶。
得到的是米色晶狀的12-(3-二甲氨基丙基)-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和13-(3-二甲氨基丙基)-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑的約6∶1的區(qū)域異構體混合物，m.p.265℃(分解)，產率48%。
按相似的方式得到了6，7，12，13-四氫-12-(2-嗎啉代乙基)-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和6，7，12，13-四氫-13-(2-嗎啉代乙基)-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(4·a)，經(jīng)異丙醚結晶，m.p.＞230℃(分解)，為3∶1區(qū)域異構體混合物，產率30%;
6，7，12，13-四氫-5-氧代-12-(2-吡咯烷子基乙基)-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和6，7，12，13-四氫-5-氧代-13-(2-吡咯烷子基乙基)-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(4·b)，經(jīng)異丙醚/乙酸乙酯結晶，m.p.239-243℃，產率28%;(±)-12-(3-二乙氨基-2-甲氧基-1-丙基)-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和(±)-13-(3-二乙氨基-2-甲氧基-1-丙基)-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(4·c)，經(jīng)異丙醚/乙酸乙酯結晶，m.p.240-260℃(分解)，為3∶1區(qū)域異構體混合物，產率54%;
(±)-12-(3-二甲氨基-2-甲氧基-1-丙基)-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和(±)-13-(3-二甲氨基-2-甲氧基-1-丙基)-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(4·d)，經(jīng)異丙醚/乙酸乙酯結晶，m.p.＞190℃(分解)，為7∶3區(qū)域異構體混合物，產率21%;
(±)-12-〔3-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-甲氧基-1-丙基〕-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和(±)-13-〔3-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-甲氧基-1-丙基〕-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(4·e)，經(jīng)異丙醚/乙酸乙酯結晶，m.p.＞150℃(分解)，為5∶3區(qū)域異構體混合物，產率32%;6，7，12，13-四氫-5-氧代-12-(3-哌啶子基丙基)-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和6，7，12，13-四氫-5-氧代-13-(3-哌啶子基丙基)-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(4·f)，經(jīng)異丙醚結晶，m.p.＞230℃(分解)，為7∶4區(qū)域異構體混合物，產率17%。
實施例56，7，12，13-四氫-12-甲基-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和6，7，12，13-四氫-13-甲基-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑將29毫克(0.97毫摩爾)氫化鈉(80%，在礦物油中)懸浮于20毫升干燥的二甲基甲酰胺中，并在環(huán)境溫度下于其中分批加入200毫克(0.64毫摩爾)6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑。當不再有氣體放出后，加入0.09毫升(0.95毫摩爾)硫酸二甲酯，并在環(huán)境溫度下攪拌反應混合物72小時。真空蒸除溶劑，并將殘留物與20毫升碳酸鈉水溶液混合，用乙酸乙酯(2×20毫升)提取。用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯溶液后真空蒸發(fā)。將殘留物進行硅膠柱層析，用二氯甲烷/甲醇(95∶5體積/體積)洗脫。分離Rf為0.4的組分并與異丙醚/丙酮(9∶1體積/體積)一起攪拌，濾出形成的結晶。
得到的是米色晶狀的6，7，12，13-四氫-12-甲基-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和6，7，12，13-四氫-13-甲基-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑的約7∶1的區(qū)域異構體混合物，m.p.＞300℃(分解)，產率38%。
當按相似的方式用2當量的氫化鈉和硫酸二甲酯反應時，得到的則是6，7，12，13-四氫-12，13-二甲基-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(5·a)，經(jīng)異丙醚結晶，m.p.248-251℃，產率56%。
實施例66，7，12，13-四氫-7-羥基-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(6·a)和7-乙氧基-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(6·b)。
于10克(153毫摩爾)鋅粉和1克(3.7毫摩爾)氯化汞在10毫升水中的攪拌著的懸浮液中加入0.5毫升濃鹽酸。約5分鐘后，傾析出上清液，將得到的鋅汞合金先用水洗，然后用乙醇反復洗滌。加入30毫升干燥乙醇后，用冰浴冷卻該混合物并加入330毫克(1.01毫摩爾)6，7，12，13-四氫-5，7-二氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑。然后用1小時時間緩慢通入干燥的HCl氣體，同時進一步冷卻。過濾反應混合物，蒸發(fā)濾液，將殘留物進行硅膠層析，用甲苯/乙酸乙酯(1∶1體積/體積)進行洗脫。分離Rf為0.3的組分并用乙酸乙酯結晶。
得到的是米色晶狀的7-乙氧基-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(6·b)，m.p.＞300℃，產率22%。
分離Rf為0.2的組分，并與異丙醚一起攪拌。得到米色晶狀的6，7，12，13-四氫-7-羥基-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(6·a)，m.p.＞300℃，產率23%。
實施例76，7，12，13-四氫-12-甲氧基羰基甲基-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和6，7，12，13-四氫-13-甲氧基羰基甲基-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑按相似于實施例1的方法使150毫克(0.48毫摩爾)6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑與18毫克(0.60毫摩爾)氫化鈉(80%，在礦物油中)和115毫克(0.75毫摩爾)溴乙酸甲酯反應，將反應得到的粗產物進行硅膠層析分離，用二氯甲烷/甲醇(95∶5體積/體積)洗脫。分離Rf為0.35的組分并與異丙醚一起攪拌，濾出形成的結晶。
得到的是米色晶狀的6，7，12，13-四氫-12-甲氧基羰基甲基-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和6，7，12，13-四氫-13-甲氧基羰基甲基-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑的約3∶1的區(qū)域異構體混合物，m.p.＞300℃，產率51%。
實施例8(±)-6，7，12，13-四氫-12，13-(2-羥基亞丙基)-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑按相似于實施例1的方法，使300毫克(0.96毫摩爾)6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑與33毫克(1.1毫摩爾)氫化鈉80%，在礦物油中)和0.1毫升(1.2毫摩爾)表溴醇在30毫升干燥的二甲基甲酰胺中進行反應(室溫下反應72小時)，將反應得到的粗產物進行硅膠層析分離，用環(huán)己烷/四氫呋喃(1∶1體積/體積)進行洗脫。分離Rf為0.15(以甲苯/乙酸乙酯(1∶1體積/體積)為展開劑)的組分，并與異丙醚/甲醇一起攪拌。濾出形成的結晶。
得到的是米色晶狀的6，7，12，13-四氫-12，13-(2-羥基亞丙基)-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑，m.p.＞300℃(分解)，產率19%。
實施例9(±)-12-(3-二乙氨基-2-羥基-1-丙基)-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和(±)-13-(3-二乙氨基-2-羥基-1-丙基)-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑按相似于實施例1的方法，使500毫克(1.61毫摩爾)6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑與58毫克(1.92毫摩爾)氫化鈉(80%，在礦物油中)和447毫克(2.70毫摩爾)1，1-二乙基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷氯化物在50毫升干燥的二甲基甲酰胺中進行反應，將反應得到的粗產物用200毫升乙酸乙酯和50毫升水提取。分出有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，將殘留物進行硅膠層析分離，用二氯甲烷/甲醇(95∶5體積/體積)洗脫，分離Rf為0.1的組分并與異丙醚/乙酸乙酯一起攪拌，濾出形成的結晶。
得到的是淺米色晶狀的(±)-12-(3-二乙氨基-2-羥基-1-丙基)-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和(±)-13-(3-二乙氨基-2-羥基-1-丙基)-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑的約1∶1區(qū)域異構體混合物，m.p.＞195℃(分解)，產率44%。
按相似的方法，得到了(±)-12-(3-哌啶子基-2-羥基-1-丙基)-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和(±)-13-(3-哌啶子基-2-羥基-1-丙基)-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(9·a)，經(jīng)異丙醚結晶，m.p.＞205℃，產率28%。
實施例10(±)-6，7，12，13-四氫-12-(3-N-甲基氨基-2-甲氧基-1-丙基)-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和(±)-6，7，12，13-四氫-13-(3-N-甲基氨基-2-甲氧基-1-丙基)-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑在55-60℃溫度下，用100毫克鈀/碳(10%pd/50%水)在30毫升冰乙酸中將100毫克(0.2毫摩爾)(±)-12-〔3-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-甲氧基-1-丙基〕-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和(±)-13-〔3-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-甲氧基-1-丙基〕-6，7，12，13-四氫-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑(實施例4·e)氫化5小時。濾除催化劑，蒸發(fā)溶液并使殘留物在碳酸氫鈉溶液(50毫升)和乙酸乙酯(100毫升)之間進行分配。分出有機層，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘留物與異丙醚/乙酸乙酯(4∶1體積/體積)一起攪拌，濾出結晶并干燥。得到了淺米色晶狀的(±)-6，7，12，13-四氫-12-(3-N-甲基氨基-2-甲氧基-1-丙基)-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑和(±)-6，7，12，13-四氫-13-(3-N-甲基氨基-2-甲氧基-1-丙基)-5-氧代-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑的3∶1區(qū)域異構體混合物，m.p.＞170℃(分解)，產率62%。
權利要求
1.制備通式I的吲哚并咔唑類衍生物及其可藥用的鹽的方法
式中，R1和R2可以相同或不同，它們?yōu)镠、最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基、最多含有12個碳原子的未取代或取代的氨基烷基、最多含有6個碳原子的烷氧基羰基烷基、-CH2-CO-NR3R4(其中R3和R4相同或不同，表示H、最多含有4個碳原子的烷基、或芐基)；或R1和R2為各自最多含有6個碳原子的鹵代烷基或羥基烷基或烷氧烷基、或最多含有4個碳原子的酰基；或R1和R2共同形成含有2～4個碳原子的亞烷基；而X和Y或相同，并且都為H，或不同，且其中一個為H，而另一個為羥基或最多含有4個碳原子的烷氧基，上述定義的條件是符號R1、R2、X和Y不能同時為H；該方法包括A)當X和Y為H、R1和R2相同但不是H或R1和R2之一為H時，在一或二當量的堿存在下，用一或二當量的式Ⅲ化合物按已知方法使式Ⅱ的吲哚并咔唑中在一個或兩個吲哚氮原子上進行烷基化或?；磻?，或通過水解、醚鍵斷裂、形成酰胺或還原作用把已引入的R5轉化成R1或R2，
式中，R5為最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、最多含有12個碳原子的未取代或取代的氨基烷基、最多含有6個碳原子的烷氧基羰基烷基、各自最多含有6個碳原子的鹵代烷基或烷氧烷基、各自最多含有11個碳原子的苯甲酰氧基烷氧烷基或乙酰氧基烷氧烷基、或最多含有4個碳原子的?；?，而X最好為鹵原子，特別是碘、溴或氯，或R5-X為1，1-二取代的3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹵代物；或B)當X和Y都為H、R1和R2不同并且都不為H時，式I化合物按下述方法制備，即在堿存在下，按照與方法A)相似的方法，使按方法A)制備的式I化合物(其中R1或R2之一為上面給定的R5意義中的一種，而另一個為H)與式Ⅲ化合物(其中R5為上面給定的R5意義中的另一種)反應，并且需要時，按照方法A)所述的方法對引入的具有R5意義的一個或兩個基團改變成R1或R2中的一個；或C)當式I中X或Y為羥基而另一個為H時，可將式Ⅳ的酰亞胺還原，
并且需要時，用酸把方法A)、B)或C)得到的式I化合物轉化成可藥用鹽。
2.根據(jù)權利要求1的制備式1吲哚并咔唑類衍生物的方法，其中R1和/或R2為2-氨基乙基、3-氨基丙基或1-氨基-2-丙基、二甲氨基乙基、3-二甲氨基-1-丙基、3-二甲氨基-2-丙基、2-二乙氨基乙基、2-〔N-芐基-N-甲基氨基〕乙基、3-〔N-芐基-N-甲基氨基〕丙基或3-二甲氨基-2-羥基-1-丙基、3-二乙氨基-2-羥基-1-丙基、3-哌啶子基-2-羥基-1-丙基、3-二甲氨基-2-甲氧基-1-丙基、3-二乙氨基-2-甲氧基-1-丙基、3-哌啶子基-2-甲氧基-1-丙基、3-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-甲氧基-1-丙基、3-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-羥基-1-丙基、3-(N-甲基氨基)-2-甲氧基-1-丙基、3-(N-甲基氨基)-2-羥基-1-丙基、4-二甲氨基-3-甲氧基-2-丁基或2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-吡咯烷子基乙基、3-吡咯烷子基丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、吡咯烷-3-甲基或N-甲基吡咯烷-2-甲基、哌啶-2-甲基、N-甲基哌啶-2-甲基、或哌嗪子基烷基(其中烷基含1～4個碳原子，氮原子是未取代的或被C1-4烷基取代的)，或R1和/或R2為甲基，乙基、正丙基、異丙基或正丁基、甲氧羰基甲基、芐基、2-甲氧基乙基、乙?；?、或R1和R2共同形成的未取代的或被羥基取代的亞丁基或亞丙基。
3.用權利要求1的式Ⅰ化合物制備藥品的方法，所述藥品用于治療心血管疾病如血栓形成、動脈硬化、高血壓、炎性病變、變態(tài)反應、癌及一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性損傷。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式I的吲哚并咔唑類衍生物(其中R
文檔編號A61K31/40GK1035667SQ8910064
公開日1989年9月20日 申請日期1989年2月4日 優(yōu)先權日1988年2月6日
發(fā)明者于爾根·克萊恩施洛夫, 約翰內斯·哈滕斯泰恩 申請人:歌德克股份公司