專利名稱:N-芳烷基哌啶甲醇衍生物的制備方法
本發(fā)明涉及到一類具有重要的生物化學(xué)性質(zhì)和藥理性質(zhì)的新化合物。更具體地說，本發(fā)明涉及到N-芳烷基哌啶甲醇衍生物，這些衍生物是5-羥色胺在5HT2受體部位結(jié)合的有效的和選擇性的抑制劑，本發(fā)明還涉及到這些衍生物的制備方法及其用途。
本發(fā)明的化合物可用式(Ⅰ)來表示
本發(fā)明還包括這些化合物的旋光異構(gòu)體及其混合物，這些化合物藥物學(xué)上可接受的鹽(其中，n為2，3或4;R與R1分別表示氫，C1-6烷基，囟素，三氟甲基，羥基，C1-6烷氧基，或氨基)。
取代基R與R1為C1-6烷基時，其實例可包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正-丁基，叔-丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)戊基等，其中優(yōu)選的是甲基和乙基。取代基R與R可包括所有的囟素，其中優(yōu)選的是氟和氯。C1-6烷氧基為取代基的實例包括甲氧基，乙氧基，異丙氧基以及通過氧與苯環(huán)相連的上面提到的烷基。在這些實例中，R或R1不是氫，取代基可以在任何位置上(鄰位，間位，對位)，但對于單取代的苯基基團來說，對位是較可取的。2，3-，2，4-，2，5-3，4-或3，5-二取代的苯基基團也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。式(Ⅰ)化合物含有一個不對稱碳原子，因此存在旋光異構(gòu)體。本發(fā)明包括了單一的旋光異構(gòu)體及其混合物。可很容易地用本技術(shù)領(lǐng)域：
公知的技術(shù)將這些混合物拆分。
可以通過本技術(shù)領(lǐng)域：
中公知的一般化學(xué)反應(yīng)來制備本發(fā)明的化合物。一般來說，較好的方案是將R，R1-適當(dāng)取代的苯基4-哌啶甲酮進行N-烷基化，得到一個R，R1-苯基-〔1-R，R1-苯基烷基-4-哌啶基〕甲酮中間體，將這個中間體化學(xué)還原就可得到需要的產(chǎn)物(Ⅰ)。另外，可以將4-哌啶酮化學(xué)還原得到相應(yīng)的醇作為中間體，然后將此中間體進行N-烷基化，得到需要的產(chǎn)物(Ⅰ)。將酮化學(xué)還原為相應(yīng)的醇的過程，可以通過一般的還原步驟如催化加氫，或通過金屬氫化物還原來進行。較優(yōu)選的金屬氫化物是硼氫化鈉或硼氫化鉀。在上述情況中，當(dāng)任一取代基R或R1表示活性的羥基時，這個取代基首先被保護起來(通過一般的保護基團如乙酸基，三氟乙酸基，芐氧基，芐氧羰基等)，然后，在上述N-烷基化-還原反應(yīng)發(fā)生之后，保護基團被移去。羥基官能團的保護和去保護技術(shù)在本技術(shù)領(lǐng)域：
內(nèi)是公知的。相似地，當(dāng)任一個取代基R表示一個氨基時，最好制備一個相應(yīng)的硝基類似物，在最后一步，將硝基還原為需要的氨基?？梢苑奖愕赝ㄟ^下述反應(yīng)路線來描述上述反應(yīng)。
反應(yīng)路線A
其中，X是一個適當(dāng)?shù)碾x去基團(例如囟素，甲苯磺酸基，甲磺?；蚱渌δ芟嗟鹊幕鶊F);n，R和R1的定義與式(Ⅰ)化合物相同。
在適當(dāng)?shù)娜軇﹥?nèi)，在酸接受體(例如鉀或鈉的碳酸鹽或碳酸氫鹽類，或過量的哌啶反應(yīng)物)存在下，并且選擇性地可有少量碘化鉀的存在下，將大約等摩爾的N-烷基化反應(yīng)物(Ⅲ)與適當(dāng)取代的4-哌啶甲醇(Ⅴ)或4-哌啶甲酮(Ⅱ)反應(yīng)，來進行N-烷基化步驟。適當(dāng)?shù)娜軇┦羌妆剑妆?，氯苯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，酮類(丙酮，丁酮，甲基異丁基酮，環(huán)己酮，環(huán)戊酮等)以及醇類(乙醇，丙醇，丁醇等)。盡管在回流溫度下加熱反應(yīng)混合物是較好的，但可以在一個較寬的溫度范圍內(nèi)(50℃-180℃)加熱反應(yīng)混合物。反應(yīng)進行直至完成一般需要幾小時到幾天時間。
反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物過濾，可以將產(chǎn)物選擇性地轉(zhuǎn)化為它的無機或有機酸鹽，通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)將需要的產(chǎn)物重結(jié)晶。適用于重結(jié)晶的溶劑是甲醇，乙醇，異丙醇，丁酮，丙酮，乙酸乙酯，乙醚等。
可由苯或R，R1-取代的苯與異-哌啶甲酰氯鹽酸鹽(isonipectotic acid chloride HCl)或N-(三氯乙?；?-異-哌啶甲酰-三氟乙酸酐〔N-(trifluoroacetyl)isonipectotic trifluoro acetic anhydride〕發(fā)生弗瑞德-克來福特反應(yīng)(在后一種情形下，應(yīng)隨后在碳酸鉀水溶液中進行水解)來制備在反應(yīng)路線A中的中間體R，R1-取代的苯基4-哌啶酮(Ⅱ)。取代的苯基格利雅試劑與4-氰基哌啶(通過水解N-三氟乙?；?4-氰基哌啶來制備)反應(yīng)，同樣可得到中間體酮。
合成本發(fā)明化合物的其它方法包括，將R，R1-苯基囟化鎂或R，R1-取代的苯基鋰與1-(ω-R，R1-苯基烷基)-4-甲?；哙し磻?yīng)。另一個方法包括將α-(R，R1-苯基-甲醇)-1-(R，R1-苯基烷基)囟化吡啶嗡，或其酮類似物，進行催化加氫，得到希望的產(chǎn)物。還有一個方法是將R，R1-苯基〔-1-(2-R，R1-苯甲酰甲基)-4-哌啶基〕甲酮化學(xué)還原為本發(fā)明希望的產(chǎn)物。在上述這些反應(yīng)中，在制備需要的中間體及制備希望產(chǎn)物的最后步驟中，都可以使用那些在本技術(shù)領(lǐng)域：
中公知的一般技術(shù)。
在描述了本發(fā)明化合物的一般制備方法之后，下述實施例將給出優(yōu)選的制備路線。
實施例1α-苯基-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇鹽酸鹽步驟A苯基〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮鹽酸鹽。將在甲苯(250毫升)中的苯基(4-哌啶基)甲酮(20.5克，0.108摩爾)，K2CO3(33.17克，0.18摩爾)，碘化鉀(0.2克)和2-溴乙基苯(22.2克，0.12摩爾，16.4毫升)反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌66小時。將反應(yīng)混合物過濾，將濾液濃縮后將殘留物溶解于干乙醚(500毫升)中，滴入HCl(0.11摩爾)的乙酸乙酯溶液。將沉淀產(chǎn)物從乙醇∶甲醇為4∶1的溶液(500毫升)中重結(jié)晶，得到苯基〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮鹽酸鹽，熔點258～260℃。
步驟B在室溫下攪拌無水乙醇(150毫升)中的苯基〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮(11.0克，0.037摩爾)溶液，分批加入Na BH4(2.84克，0.075摩爾)，通宵攪拌(16小時)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到一殘留物，將此殘留物分配在CH2Cl2(250毫升)和10%Na OH溶液(100毫升)中。進一步用CH2Cl2(2×50毫升)萃取含水層，用飽和Na Cl溶液(100毫升)洗滌合并的萃取液，用Mg SO4干燥。將混合物過濾，并濃縮得一固體(10克)，將此固體溶解在干乙醚/乙酸乙酯(1∶1，350毫升)中并用溶于乙酸乙酯/甲醇(3∶1，20毫升)中的HCl0.034摩爾)處理。將沉淀產(chǎn)物從甲醇/丁酮中重結(jié)晶兩次，得到苯基-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇鹽酸，熔點141-143.5℃。
實施例2α-苯基-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇將在干二甲基甲酰胺(20毫升)中的α-苯基-4-哌啶甲醇(1.5克，7.8毫摩爾)，2-溴乙基苯(1.1毫升，8.0毫摩爾)和碳酸鉀(1.1克，8.0毫摩爾)混合物在80℃下加熱60小時。在減壓下將剩余的二甲基甲酰胺蒸餾出去，將殘留物溶解于乙酸乙酯中。用水(3×100毫升)，飽和Na Cl(1×100毫升)水溶液，洗滌有機相，用Mg SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一淡黃色油狀物，最終為一結(jié)晶。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶后，得到白色結(jié)晶狀固體，熔點125～128℃。
實施例3α-苯基-1-(3-苯丙基)-4-哌啶甲醇步驟A苯基〔1-(3-苯丙基)-4-哌啶基〕-甲酮鹽酸鹽。將苯基(4-哌啶基)甲酮(18.1克，0.096摩爾)溶于含有1-溴-3-苯基丙烷(21.9克，0.11摩爾，16.7毫升)，K2CO3(30.4克，0.22摩爾)和KI(0.2克)的甲苯(200毫升)中，回流64小時。將反應(yīng)混合物過濾并濃縮，得到一淺黃色油狀物。將此物質(zhì)溶于甲苯/乙酸乙酯(1∶1)中并用溶于甲醇/乙酸乙酯(2∶5，35毫升)中的HCl(0.096摩爾)處理，將得到的沉淀物濾出并從乙醇/乙醚(150毫升)中重結(jié)晶兩次，得到苯基〔1-(3-苯丙基)-4-哌啶基〕-甲酮鹽酸鹽，熔點199～200℃。
步驟B在攪拌下向無水乙醇(120毫升)中的苯基〔1-(3-苯丙基)-4-哌啶基〕-甲酮鹽酸鹽(6.8克，0.02摩爾)溶液加入甲醇鈉(1.08克，0.04摩爾)，隨之加入硼氫化鈉(1.51克，0.04摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌72小時，然后進行減壓濃縮，得一固體殘留物。將此物質(zhì)與10%NaOH水溶液一起攪拌1小時，然后用甲苯(2×50毫升)萃取。用水洗滌萃取液，然后用飽和Na Cl溶液洗滌。用Mg SO4干燥甲苯溶液，過濾并濃縮，得一無色油狀物。將此物質(zhì)溶于干乙醚(50毫升)中，并用溶于甲醇/乙酸乙酯(1∶4，12.5毫升)中的HCl(0.02摩爾)溶液處理。將得到的沉淀溶于水中，用10%Na OH水溶液堿化，并用甲苯萃取。用飽和Na Cl水溶液洗滌甲苯溶液，用Mg SO4干燥，過濾并濃縮得一固體。將此物質(zhì)在2.5×6.0英寸硅膠柱上快速色層分離，并用CH3OH/CH2Cl2(1∶9)洗脫。產(chǎn)物部分(7-9)最終固化，并從丙酮中重結(jié)晶，得到α-苯基-1-(3-苯丙基)-4-哌啶甲醇，熔點87～88℃。
實施例4α-(4-甲基苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇鹽酸鹽步驟A(4-甲基苯基)〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮鹽酸鹽。將在干二甲基甲酰胺(125毫升)中的4-(甲基苯基)(4-哌啶基)甲酮(10.5克，0.052摩爾)，2-溴乙基苯(11.1克，0.06摩爾，8.2毫升)混合物在100℃下攪拌23小時。將冷卻后的反應(yīng)混合物傾入H2O(600毫升)中，并用甲苯(4×200毫升)萃取。用H2O(2×100毫升)及飽和Na Cl水溶液(100毫升)洗滌萃取液，并用Mg SO4干燥。將混合物過濾，將濾液濃縮成固體殘留物，將此殘留物溶于干乙醚并過濾。用溶于甲醇/乙酸乙酯(9∶20，29毫升)中的HCl(0.052摩爾)溶液處理濾液。將得到的混合物冷卻并過濾，得一淡棕黃色粉狀物。將此固體從乙醇/乙醚中重結(jié)晶兩次，得到(4-甲基苯基)〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮鹽酸鹽，其中含0.4摩爾水合水，在261～263℃熔解。
步驟B首先，將NaOCH3(1.62克，0.03摩爾)加到(4-甲基苯基)〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮鹽酸鹽(9.5克，0.028摩爾)的無水乙醇(350毫升)溶液中，然后分批加入硼氫化鈉(2.27克，0.06摩爾)，在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物濃度為一固體物質(zhì)，將此固體與10%NaOH水溶液一起攪拌。用CH2Cl2(3×50毫升)萃取此混合物。用水洗滌CH2Cl2溶液，然后用飽和Na Cl溶液洗滌，再用Na2SO4干燥。濾去Na2SO4后，將濾液濃縮為一固體。將此物質(zhì)溶于乙酸乙酯/乙醚(1∶1，200毫升)中，并用HCl(0.023摩爾)的甲醇/乙酸乙酯(3∶10，13毫升)溶液處理。得到的沉淀從含有少量CH3OH的丁酮中重結(jié)晶兩次，得到α-(4-甲基苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇鹽酸鹽，熔點181～183℃。
實施例5α-(4-甲氧苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇鹽酸鹽步驟A(4-甲氧苯基)〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮鹽酸鹽。將在干二甲基甲酰胺(100毫升)中的4-(甲氧苯基)(4-哌啶基)甲酮(10.3克，0.047摩爾)、2-溴乙基苯(9.57克，0.052摩爾，7.1毫升)和K2CO3(15.2克，0.11摩爾)反應(yīng)混合物在90℃下攪拌65小時。將冷卻后的反應(yīng)混合物傾入H2O(500毫升)中，并用甲苯(3×100毫升)萃取。用H2O、飽和Na Cl水溶液洗滌萃取液，用Mg SO4干燥。將混合物過濾，濃縮濾液得一殘留物，向殘留物中加入己烷后研磨，然后過濾。將得到的沉淀(0.022摩爾)溶于干乙醚并用HCl(0.022摩爾)的甲醇/乙酸乙酯(2∶5，14毫升)溶液處理，將得到的沉淀物從乙醇/乙醚中重結(jié)晶兩次，得到(4-甲氧苯基)[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-甲酮鹽酸鹽，熔點238.5-239.5℃。
步驟B用甲醇鈉(0.53克，9.7毫摩爾)處理無水乙醇(75毫升)中的(4-甲氧苯基)[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-甲酮鹽酸鹽(3.5克，9.7毫摩爾)溶液，隨之加入硼氫化鈉(1.08克，20毫摩爾)。在室溫下將混合物攪拌42小時。將反應(yīng)混合物過濾，濃縮濾液得一固體殘留物，將此固體殘留溶于無水乙醚中，并用溶于甲醇/乙酸乙酯(1∶3，8毫升)中的HCl(9.7毫摩爾)處理。將得到的沉淀過濾并從甲醇/乙醚中重結(jié)晶后，得到α-(4-甲氧苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇鹽酸鹽，熔點162.5-164℃。
實施例6α-[4-(1-甲基乙基)苯基][1-(2-苯乙基)哌啶基]-甲醇鹽酸鹽。
步驟A[4-(1-甲基乙基)苯基][1-(2-苯乙基)哌啶基]-甲酮鹽酸鹽。用2-溴乙基苯(37克，0.2摩爾)、K2CO3(25克，0.18摩爾)、KHCO3(25克，0.25摩爾)及碘化鉀(0.1克)處理甲苯(500毫升)中的[4-(1-甲基乙基)苯基](4-哌啶基)-甲酮(43克，0.19摩爾)溶液，將此混合物在蒸汽浴中加熱68小時。將此反應(yīng)混合物過濾，用氯化氫的乙醚溶液處理濾液，直到剛果紅試紙顯酸性。濾出沉淀產(chǎn)物并從甲醇/丁酮中重結(jié)晶兩次，得到[4-(1-甲基乙基)苯基][1-(2-苯乙基)哌啶基]-甲酮鹽酸鹽，熔點251-253℃。隨后通過前述實施例中的硼氫化鈉還原步驟，可得本實施例中希望的產(chǎn)物。
實施例7α-(3，5-二甲基苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇步驟A(3，5-二甲基苯基)[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-甲酮鹽酸鹽。在充N2情況下，將干四氫呋喃(50毫升)中的5-溴-間二甲苯(22.3克，0.12摩爾)溶液傾入已在烘箱中烘干的1升的圓底燒瓶中，此圓底燒瓶中含Mg屑(3.0克，0.12摩爾)和I2結(jié)晶，其上覆蓋著干四氫呋喃(50毫升)。控制傾入的速度，使反應(yīng)一旦開始，四氫呋喃緩慢地回流。加完之后，在室溫下將混合物攪拌1小時。這時，用四氫呋喃將此格利雅溶液稀釋至500毫升，用15分鐘加入干四氫呋喃(50毫升)中的4-氰基-1-(2-苯乙基)哌啶(15.0克，0.12摩爾)。加入干甲苯(250毫升)，將混合物回流除去四氫呋喃，直到反應(yīng)溫度達到85℃。在此溫度下將混合物通宵回流(16小時)。然后在冰浴下冷卻，在強烈攪拌下逐滴加入1N的H2SO4(200毫升)。加完之后，將混合物升溫至室溫并再攪拌3小時。分離出水相，用甲苯(200毫升)洗滌兩次以上，然后用2N的NaOH水溶液堿化，并用乙醚(3×200毫升)萃取。用飽和NaCl水溶液(1×250毫升)洗滌萃取液，用Mg SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得一黃色油狀物。將此油狀物蒸餾(Kugelrohr)，得一黃色玻璃狀物，此物質(zhì)靜置后結(jié)晶。將此物質(zhì)從乙醚中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶粉末，熔點76-78℃。
通過下述方法制備鹽酸鹽，將所得游離堿加到含有1當(dāng)量HCl的甲醇冷溶液中，將此溶液蒸干，并將殘留物從甲醇-丁酮中重結(jié)晶，得到松散的白色結(jié)晶，熔點211-214℃。
步驟B在冰浴冷卻及攪拌情況下，將硼氫化鈉(2.53克，66.9毫摩爾)分批加入(3，5-二甲基苯基)[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-甲酮(21.5克，66.9毫摩爾)的甲醇(300毫升)溶液中。允許反應(yīng)溫度上升到室溫，通宵攪拌(16小時)。蒸發(fā)此混合物，將殘留物在乙醚中攪拌，用水(3×100毫升)洗滌，用飽和NaCl水溶液(1×100毫升)洗滌，用Mg SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得一淡黃色固體。將此固體從丁酮中重結(jié)晶，得一白色固體，熔點150-154℃。
實施例81-(2-苯乙基)-α-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶甲醇步驟A[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基][3-(三氟甲基)-苯基]-甲酮鹽酸鹽。在充N2情況下，將干四氫呋喃(50毫升)中的1-三氟甲基3-溴苯(17毫升，0.12摩爾)溶液傾入已在烘箱中烘干的1升的圓底燒瓶中，此燒瓶中含有Mg屑(3.0克，0.12摩爾)和I2晶體，其上覆蓋干四氫呋喃(50毫升)，控制傾入速度，使反應(yīng)一旦開始，四氫呋喃緩慢地回流。加完之后，在室溫下將混合物攪拌1小時。此時，用干四氫呋喃將此格利雅溶液稀釋至500毫升，用15分鐘加入干四氫呋喃(50毫升)中的4-氰基-1-(2-苯乙基)哌啶(15.0克，0.12摩爾)。加入干甲苯(250毫升)，將混合物回流，蒸出四氫呋喃，直到反應(yīng)溫度達到85℃。將混合物在此溫度下通宵回流(16小時)。然后將其在冰浴中冷卻，在強烈攪拌下逐滴加入1N的H2SO4(200毫升)。加完之后，將混合物加熱至室溫并再攪拌1小時。分離出水相，用甲苯(200毫升)洗滌兩次以上，然后用2N的NaOH水溶液堿化，并用乙醚(3×200毫升)萃取。用飽和Na Cl水溶液(1×250毫升)洗滌萃取液，用Mg SO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到一橙色油狀物。將此油狀物蒸餾(Kugelrohr)，得一黃色玻璃狀物(沸點120-130℃，1毫米汞柱)，此玻璃狀物靜置后結(jié)晶。將此物質(zhì)從乙醚中重結(jié)晶，得到白色針狀物，熔點70-73℃。
通過下述步驟制備鹽酸鹽，將所得游離堿的甲醇溶液加到含有1當(dāng)量HCl的冷甲醇溶液中，將此溶液蒸干，殘留物從甲醇-丁酮中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶固體，熔點248-251℃。
步驟B在冰浴冷卻下，將硼氫化鈉(0.3克，7.75毫摩爾)分批加到[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基][3-(三氟甲基)-苯基]-甲酮(2.8克，7.75毫摩爾)的甲醇(50毫升)溶液中。允許反應(yīng)升溫至室溫，再攪拌4小時。蒸發(fā)混合物，用乙醚萃取殘留物，用H2O(3×100毫升)及飽和Na Cl水溶液(1×100毫升)洗滌，用Mg SO4干燥，過濾并蒸發(fā)得一白色固體。將此固體從乙醚-己烷中重結(jié)晶，得一白色針狀物，熔點143-147℃。
實施例9α-(2，3-二甲氧苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇鹽酸鹽步驟A1-(2-苯乙基)-4-甲?；?哌啶。在冰浴冷卻下，將43毫升(43毫摩爾)的1M二異丁基氫化鋁的己烷溶液滴加到4-氰基-1-(2-苯乙基)-哌啶(6.5克，30.3毫摩爾)的干甲苯(100毫升)溶液中。加完之后，將混合物加熱至室溫并通宵攪拌(16小時)。加入甲醇以分解任何未反應(yīng)的試劑，并在劇烈攪拌下加入H2O。通過在硅藻土(Celite)上過濾，除去膠狀鋁鹽，用甲苯(2×100毫升)萃取濾液。將兩次的萃取液合在一起，用飽和Na Cl水溶液洗滌，用Mg SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得一透明的油狀物。將此油狀物在硅膠柱上快速色層分離，用丙酮作洗脫液，得到一透明的油狀產(chǎn)物，此產(chǎn)物可以直接使用而無須進一步提純。
步驟B將13毫升(20.7毫摩爾)的1.6M的正-丁基鋰滴加到冷卻至0℃的鄰二甲氧基苯(2.5毫升，19.6毫摩爾)的干四氫呋喃(150毫升)溶液中。再讓此混合物在0℃保持5小時，然后將其冷卻至-45℃，逐滴加入干四氫呋喃(10毫升)中的1-(2-苯乙基)哌啶-4-甲?；?哌啶(3.6克，16.6毫摩爾)。此混合物在-45℃下保持1小時，然后使其升溫至室溫并通宵攪拌(16小時)。將反應(yīng)混合物傾入5%NH4Cl水溶液中，用乙醚(3×100毫升)萃取，用Mg SO4干燥，過濾并蒸發(fā)得一橙色油狀物。
通過下述方法制備鹽酸鹽，將所得游離堿的甲醇溶液加到含有1當(dāng)量HCl的冷甲醇溶液中。將此溶液蒸發(fā)得一泡沫狀物，此物質(zhì)在劇烈攪拌下從丙酮-己烷溶液中結(jié)晶。從甲醇-丁酮中重結(jié)晶兩次，得到一淺橙色結(jié)晶，熔點182-185℃。
實施例10α-(3，4-二氯苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇鹽酸鹽步驟A(3，4-二氯苯基)[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-甲酮鹽酸鹽。在充N2情況下，將1-溴-3，4-二氯苯(10.0克，44.2毫摩爾)的干四氫呋喃(50毫升)溶液傾入一已在烘箱中烘干的1升的圓底燒瓶中，此燒瓶中含有Mg屑(1.2克，49.4毫摩爾)和I2結(jié)晶，其上覆蓋著干四氫呋喃(50毫升)，控制傾入速度，使反應(yīng)一旦開始，四氫呋喃緩慢地回流。加完之后，在室溫下將混合物攪拌1小時。此時，用干四氫呋喃將此格利雅溶液稀釋至500毫升，用15分鐘加入干四氫呋喃(50毫升)中的4-氰基-1-(2-苯乙基)哌啶(9.5克，44.2毫摩爾)。加入干甲苯(250毫升)，將混合物回流除去四氫呋喃，直到反應(yīng)溫度達到80℃。混合物在此溫度下通宵回流(16小時)，然后在冰浴下冷卻，在劇烈攪拌下逐滴加入1N的H2SO4(200毫升)。加完之后，使混合物升溫至室溫，并再攪拌3小時。分離出水相，用甲苯(200毫升)洗滌兩次以上，用2N的NaOH水溶液堿化，再用乙醚(3×200毫升)萃取。用飽和NaCl水溶液(1×250毫升)洗滌萃取液，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得一橙色固體。將此固體在硅膠柱上快速色層分離，用20%的丙酮-二氯甲烷作洗脫液，并將得到的產(chǎn)物與乙醚一起研磨，得一淡橙色固體。
通過下述步驟制備鹽酸鹽，將所得游離堿加到含有1當(dāng)量HCl的冷甲醇溶液中，將此溶液蒸發(fā)至干，將殘留物從甲醇-丁酮中重結(jié)晶，得到一白色固體，熔點238-242℃(分解)。
步驟B在冰浴冷卻下，將硼氫化鈉(0.6克，15.9毫摩爾)分批加到(3，4-二氯苯基)[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-甲酮(1.9克，5.2毫摩爾)的甲醇(50毫升)溶液中。使反應(yīng)溫度升溫至室溫，再攪拌4小時。蒸發(fā)混合物，將殘留物在乙醚中攪拌，用H2O(3×100毫升)洗滌，用飽和NaCl水溶液(1×100毫升)洗滌，用Mg SO4干燥，過濾并蒸發(fā)得一白色固體。
通過下述方法制備鹽酸鹽，將所得游離堿加到含有1當(dāng)量HCl的冷甲醇溶液中，將此溶液蒸發(fā)，得一淡黃色泡狀物，在劇烈攪拌下將其從丙酮-己烷溶液中結(jié)晶出來。從甲醇-丁酮中重結(jié)晶，得一白色固體，熔點161-164℃用同樣的方法，采取與上述實施例基本相似的步驟，并采用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物，可以制備下列化合物(4-氟苯基)[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]甲醇，α-苯基-[1-(4-苯丁基)-4-哌啶基]甲醇，α-(3，4-二甲氧苯基)[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]甲醇，α-苯基[1-(4-氨基苯基乙基)]-4-哌啶基甲醇，α-苯基[1-(4-甲氧苯基乙基)]-4-哌啶基甲醇，α-(4-甲氧苯基)-[1-(4-甲氧苯基乙基)]-4-哌啶基甲醇，
α-(2，3-二甲氧苯基)-[1-(4-甲氧苯基乙基)]-4-哌啶基甲醇，α-苯基-[1-(4-甲基苯基乙基)]-4-哌啶基甲醇，α-苯基[1-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶基甲醇，α-(4-羥苯基)-[1-(2-苯乙基)]-4-哌啶基甲醇，α-(3，4-二羥苯基)-[1-(2-苯乙基)]-4-哌啶基甲醇。
本發(fā)明的化合物具有重要的生物化學(xué)和藥理活性。通式(Ⅰ)化合物是強有力的并具有選擇性的5-羥色胺拮抗藥，在較低劑量下，它們在5HT2受體部位上抑制5-羥色胺的結(jié)合，而在5HT1受體部位上對5-羥色胺的結(jié)合的抑制作用即使有的話，也很小。進一步說，由于已經(jīng)報道促使5-羥色胺血管收縮的受體是5HT2亞型，本發(fā)明的化合物在5HT2受體部位上的5-羥色胺拮抗作用對治療那些5-羥色胺介入的癥狀如神經(jīng)性厭食、不同的心絞痛、雷諾氏現(xiàn)象和冠狀血管痙攣將是有效的，在偏頭痛的預(yù)防治療中也將是有效的。
使用一般實驗室體內(nèi)和體外實驗方法，單獨研究或與某些已知的5-羥色胺拮抗藥比較研究，很容易看到，本發(fā)明的化合物在5HT受體部位上是強有力的5-羥色胺拮抗劑，而實際上在5HT1、腎上腺素能α-1、多巴胺D-2或毒蕈堿膽堿能受體上沒有活性。與公知的藥物如Ketanserin，二甲麥角新堿，賽庚啶等比較，本發(fā)明化合物的選擇性確實是獨特的。
例如，利用麻醉的神經(jīng)節(jié)阻斷的狗來估價α-腎上腺素能和5-羥色胺的阻斷作用，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在體內(nèi)對5-羥色胺激發(fā)的效應(yīng)有拮抗作用(即消除了關(guān)于5-羥色胺的增壓反應(yīng))，而對脫羥腎上腺素在體內(nèi)的激發(fā)沒有作用。由此說明了在體內(nèi)對5-羥色胺的血管效應(yīng)的拮抗作用，此作用伴隨著很小的，如果有的話，α-腎上腺素受體阻斷活性。另一方面，Ketanserin對兩者都有阻斷作用。
與Ketanserin及賽庚啶一樣，本發(fā)明化合物在阻斷5-羥色胺的效應(yīng)方面是有效的，如在實驗室模型體內(nèi)(小鼠)由標(biāo)準(zhǔn)的5-羥色氨酸引起的“頭部抽搐”中測量的。進一步說，與Ketanserin的結(jié)果相反，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在清醒的自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)中沒有顯著的抗高血壓活性。然而，在麻醉的自發(fā)性高壓血壓大鼠中，本發(fā)明化合物使收縮血壓產(chǎn)生顯著的降低。
總之，根據(jù)比較研究可以期望，鑒于它們在發(fā)揮強有力的抗5-羥色胺作用方面具有選擇性，本發(fā)明的化合物將顯示改善的藥理活性，這個活性優(yōu)于Ketanserin所顯示的活性(正在評價該化合物在臨床上治療心血管疾病如高血壓、外周血管疾病、血栓形成的發(fā)作和心肺的急癥中的作用)。盡管后一化合物為5HT2的強拮抗劑，但它阻斷H-1和α-1腎上腺素能受體而沒有選擇性。同樣地，由于它們的許多副作用，出售的5-羥色胺拮抗劑二甲麥角新堿和賽庚啶比本發(fā)明化合物具有更小的希望的藥理特性。
另外，本發(fā)明化合物顯示了與普魯卡因作用相似的局部的麻醉活性，并且它們在標(biāo)準(zhǔn)的乙酸引起的翻滾實驗(writhing test)中還顯示了止痛作用。
當(dāng)以1-10毫克/公斤腸胃外給藥或以0.1-3毫克/公斤靜脈內(nèi)給藥時，通式(Ⅰ)化合物顯示了它們的由拮抗5-羥色胺引起的藥理活性，在比較的基礎(chǔ)上可以預(yù)料到，本發(fā)明的化合物在30-600毫克/天(體重為70公斤)劑量，分次給藥，將顯示其最終使用(end use)的治療效果。在每一具體實例中，依照癥狀的嚴(yán)重程度和類型，診斷醫(yī)師會迅速地確定給藥劑量和次數(shù)。
進一步說，當(dāng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的實驗室技術(shù)(此技術(shù)用于確定抗心律失常性質(zhì))進行實驗時，本發(fā)明化合物還顯示了顯著的抗纖維性顫動(anti-fibrillatory)作用。因此，本發(fā)明化合物，特別是化合物α-苯基-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇(及其鹽)，在由急性心肌缺血引起的心室纖維性顫動紊亂的預(yù)防和/或治療中是有用的。其它注視的心律失常疾病包括心室性心搏過速，房室結(jié)搏動，心房撲動，心房纖維性顫動和早產(chǎn)兒心室收縮。
本發(fā)明化合物在1-100毫克/公斤腸胃內(nèi)給藥和0.1-10毫克/公斤靜脈給藥時顯示了它們抗心律不齊的藥理活性。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物可以化合物形式給藥，也可以組合物的形式給藥，此組合物包括活性成分和任何通常使用的藥用載體。這些載體必須與活性成分相適應(yīng)，可以是固體或液體，有治療活性或惰性的。通過使用這些載體，可以將組合物制備成片劑，膠囊，散劑，檢劑，口服懸浮液或糖漿。也可將組合物制備成適于注射的無菌溶液。組合物中將含有1%～95%(重量)的活性化合物，和5%～99%(重量)的適宜的藥用載體。但這些范圍不是很嚴(yán)格的，可以根據(jù)不同情況隨需要而改變。
通過將0.5%～5%(重量)的活性成分(最好以其鹽的形式)和95%～99.5%(重量)的水或等滲壓鹽水溶液在足以溶解活性成分的溫度和時間下混合，然后通過過濾或加熱將此溶液滅菌來制備適于注射的無菌溶液。
這些注射溶液可用高濃度活性成分制備。然后在使用之前稀釋此溶液至所需濃度。
還可以硬或軟明膠膠囊的形式服用通式(Ⅰ)化合物。在這些膠囊中，填充有適當(dāng)量的活性成分和固體填充物，如淀粉，明膠，乳糖，滑石粉，硬脂酸或硬脂酸鎂。此膠囊可含有5～50毫克活性物質(zhì)，由此提供了一個適于口服的活性成分的最小劑量。
當(dāng)將通式(Ⅰ)化合物同適宜的載體混合時，也可配制成片劑。這樣的載體必須適宜于與活性成分配在一起，可以是上述用于膠囊中的載體，也可以是粘合劑或填充物如玉米淀粉，阿拉伯樹膠，明膠，或纖維素材料?？傊?，任何傳統(tǒng)的用于藥物制作中的片劑材料，如果與活性成分沒有不相容性的話，都可以使用。
通過下述方法來制備片劑，即將活性成分，適宜的填充物，潤滑劑或脫模劑，粘合混合在一起，用傳統(tǒng)的制片機將混合物壓成預(yù)先選定尺寸的片劑。每片劑最好含有5～50毫克活性成分。在片劑上刻痕使其易于碎裂。可以隨意地用片劑包衣材料包衣，使它們更好看，更好吃。還可以在片劑上包一層腸溶衣，使它們緩慢地在一個較長時期內(nèi)釋放活性成分。
在懸浮液或糖漿中，藥用載體可以是含水的賦形劑如香水，糖漿，或藥用膠漿。適宜的香水包括洋茴香水，N.F.(美國國家藥品集)(Ⅸ);苦杏仁水，N.F.(Ⅷ);樟腦水，N.F;桂皮水，U.S.P.;小茴香水，N.F.;歐薄荷水，U.S.P.;留蘭香水，N.F.(Ⅸ);冬青水，N.F.(Ⅸ)。適宜的糖漿包括糖漿(單糖漿)，U.S.P.;阿拉伯膠糖漿，U.S.P.;芳香圣草屬糖漿，N.F.;芳香大黃糖漿，N.F.(Ⅸ);可可糖漿，U.S.P.;櫻桃糖漿，U.S.P.;桂皮糖漿，N.F.(Ⅸ);檸檬酸糖漿，U.S.P;復(fù)方洋菝葜糖漿，N.F.;復(fù)方白松糖漿，N.F.;姜糖漿，N.F.(Ⅸ);甘草糖漿，U.S.P.;橙糖漿，U.S.P.;橙花糖漿，N.F.;紅莓糖漿，U.S.P.;大黃糖漿，N.F.(Ⅸ);吐魯香脂糖漿，U.S.P.;野櫻桃糖漿，U.S.P.。適宜的藥用膠漿包括阿拉伯膠，U.S.P.;阿拉伯膠漿，U.S.P.;西黃蓍膠，U.S.P.;西黃蓍膠漿，N.F.。在懸浮液或糖漿中的藥用載體還可以是含水酒精賦形劑，如酏劑。適宜的酏劑包括芳香酏，U.S.P.;紅芳香酏，N.F.;甘草酏，N.F.;異-醇酏，N.F.。如果需要的話，可在組合物中混入著色劑，酊劑，醑劑和其它佐劑。
一些含有通式(Ⅰ)化合物的典型配方敘述如下。這些配方只起說明的作用，不含限制意義。
片劑配方處方 克/1000片活性成分＊ 20.0乳糖 270.0
磷酸二鈣(含水) 122.5聚乙烯吡咯烷酮 25.0聚乙烯甘醇1500 7.5玉米淀粉 50.0硬脂酸鎂 5.0500.0＊實施例1標(biāo)題化合物將活性成分，乳糖和磷酸二鈣混合。在大約20毫升水中溶解聚乙烯甘醇1500和聚乙烯吡咯烷酮。將粉末與水溶液混合后造粒，如果需要，可另加些水，制成潮濕的物料。將潮濕的顆粒通過一個12目的篩子，在盤上鋪開并在35℃下空氣干燥。將干燥的顆粒與淀粉和硬脂酸鎂混合。壓制出500毫克的片劑。
膠囊配方處方 克/1000膠囊活性成分＊ 20.0乳糖 378.0硬脂酸鎂 2.0400.0＊實施例1標(biāo)題化合物將組分混合并填入硬明膠膠囊。
酏劑配方處方 克/1000升活性成分＊ 40.0糖 500.0
甘油 200.0復(fù)方橙皮醑 (毫升) 10.0酒精 (毫升) 100.0莧紫 (毫升) 0.1水，補足1000.0毫升＊實施例1標(biāo)題化合物在加熱的情況下，依次將活性成分，糖，甘油和莧紫溶解于大約400毫升的水中。將溶液冷卻至室溫。將復(fù)方橙皮醑溶解于酒精之中，將此酒精溶液加到酏基中。加入足夠量的水使混合物體積達1000毫升，并且攪拌均勻。讓酏劑通過石棉墊使其凈化，如果需要的話，可以使用助濾劑。
注射液配方處方 克/1000安瓿活性成分 110.0注射用水，補足1100.0毫升＊實施例1標(biāo)題化合物將活性成分溶解在注射用水中。將溶液通過滅菌的0.45微米膜濾器。無菌填入安瓿中(每安瓿1.1毫升)。在20磅/平方英寸(表壓)蒸汽壓力下，將封好的安瓿高壓滅菌30分鐘。
為了得到滿意的效果，一般給藥量每天不超過1-3個上述片劑或膠囊。一般上述酏劑的給藥量為每天1-3茶匙(5cc.)，而注射液的劑量為每天1-3cc.。病癥較嚴(yán)重時，給藥劑量可以加大。
事實上對于大多數(shù)種類的用作治療劑的化合物來說，并不是所有的化合物具有同樣的生物特性。對于本發(fā)明來說，根據(jù)體內(nèi)和體外研究，特別是當(dāng)與先有技術(shù)中的化合物比較時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)通式(Ⅰ)化合物中n為2時，這些化合物是最優(yōu)選的。當(dāng)直接連在哌啶基部分氮原子上的苯烷基基團中的R和R1為氫時，這些化合物是較優(yōu)選的。在另一個苯基基團上優(yōu)選的取代基是4-甲氧基，4-甲基，3-三氟甲基，3，4-二氯，3，4-二甲氧基，3，5-二甲基，最優(yōu)選的是所有的R都為氫。優(yōu)選的具體化合物為α-苯基-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇，α-苯基-1-(3-苯丙基)-4-哌啶甲醇，α-(4-甲基苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇，α-(4-甲氧基苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇，α-(3，5-二甲基苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇，α-〔3-(三氟甲基)苯基]-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇，α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇，以上列舉的化合物中，第一個和最后一個是最優(yōu)選的。
權(quán)利要求
1.制備具有通式(I)的化合物及其旋光異構(gòu)體和其藥物學(xué)上可接受的鹽的方法，
(其中，n為2，3或4，每個R1，R2，R3和R4分別代表氫、囟素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或氨基)此方法包括(A)將具有下列通式的化合物化學(xué)還原，
(B)將具有下式的化合物
用具有下式的活性衍生物烷基化，
其中X為活性基團，優(yōu)選囟素，甲苯磺酰基，甲磺?；蚬δ芟嗟鹊钠渌鶊F，或者，(C)將格利雅式劑(V)與具有通式(Ⅵ)的醛反應(yīng)，
并將反應(yīng)產(chǎn)物水解，其中R1，R2，R3和R4分別代表氫，C1-6烷基，囟素，CF3，-OH，C1-6烷氧基或-NH2，n是2，3或4。
2.制備具有通式(Ⅶ)的化合物
的方法，此方法包括(A)將具有下列通式的化合物化學(xué)還原，
(B)將具有通式(Ⅸ)的化合物
用具有通式(Ⅹ)的烷基化劑進行烷基化，其中取代基Ⅹ是囟素，甲苯磺?；谆酋；蚬δ芟嗟鹊钠渌〈⑶?br>(C)將具有通式(Ⅺ)的格利雅試劑與具有通式(Ⅻ)的醛反應(yīng)，
并將反應(yīng)產(chǎn)物水解。
專利摘要
本發(fā)明涉及到一類新的具有重要生物化學(xué)性質(zhì)和藥理性質(zhì)的化合物。具體地說，本發(fā)明涉及到N-芳烷基哌啶甲醇衍生物，這些衍生物是有效的并具有選擇性的5-羥色胺在5HT
文檔編號A61P9/06GK86104408SQ86104408
公開日1987年5月20日 申請日期1986年7月1日
發(fā)明者卡爾·阿爾伯特·A, 維奇·諾爾伯特·L 申請人:默里爾多藥物公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan