白樺脂醇的衍生物的制作方法
【專利說明】白樺脂醇的衍生物
[0001] 相關(guān)專利和專利申請的交叉引用 本申請是進入中國國家階段日期為2014年8月14日，國家申請?zhí)枮?01280069739. 7 中國專利申請的分案申請。
[0002] 本申請是PCT申請，要求2011年12月16日申請的美國臨時專利申請No. 61/576, 448的權(quán)益，本文以引證的方式引入其全部內(nèi)容。 發(fā)明領域
[0003] 本發(fā)明涉及化合物、藥物組合物和其使用方法，其用于：（i)在感染了HIV的患者 中抑制HIV復制，或（ii)通過給予這種化合物來治療感染了HIV的患者。
[0004] 發(fā)明背景 1型人類免疫缺陷性病毒（HIV-1)導致獲得性免疫缺陷疾?。ˋIDS)的傳染。HIV病例 的數(shù)量持續(xù)增加，目前，全世界超過兩千五百萬名個體因為該病毒而蒙受傷害。目前，用抗 逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物來長期抑制病毒復制是治療HIV-1感染的唯一方案。實際上，美國食物與 藥品管理局已經(jīng)批準了二十五種藥物，跨過六種不同抑制劑類別，這極大地提高了患者存 活率和生活質(zhì)量。
[0005] 然而，還需要其它療法，這是由于不合乎需要的藥物-藥物相互作用、藥物-食品 相互作用、對治療的非依存性以及酶靶向突變所造成的耐藥性。
[0006] 目前，幾乎所有的HIV陽性病人都是用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物組合的治療方案來治療 的，這種治療方案被稱為高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（"HAART"）。然而，HAART療法通常很復 雜，這是因為，為了避免快速出現(xiàn)耐藥的HIV-1變體，通常每天必須給予患者不同藥物的組 合。盡管對患者存活率有積極影響，但還是會出現(xiàn)耐藥性。多藥耐受性HIV-1分離株的出 現(xiàn)，具有嚴重的臨床后果，并且必須采用被稱為挽救治療的新藥方案來抑制。
[0007] 現(xiàn)行的指南推薦挽救治療包括至少兩種完全有效的藥物，優(yōu)選三種完全有效的藥 物。通常，一線治療將三至四種靶向病毒酶逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶的藥物進行聯(lián)用。挽救治療 的一個方案是，給予機理類別相同的藥物的不同組合，其中該類藥物保持抗耐受性分離株 的活性。
[0008] 然而，這種方法的方案通常受到限制，這是因為，耐受性突變經(jīng)常對于相同類別的 不同藥物產(chǎn)生廣泛的交叉抗藥性。
[0009] 最近，隨著融合抑制劑、進入抑制劑和整合酶抑制劑的發(fā)展，可以使用替代性治療 策略。然而，據(jù)報道，在實驗室和病人中，對于所有三種新藥類別已經(jīng)出現(xiàn)了耐藥性。因此， 用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物來持續(xù)成功地治療HIV-1感染的病人，需要繼續(xù)開發(fā)具有新靶向和作 用機理的新的改良藥物。
[0010] 目前，用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物來長期抑制病毒復制是治療HIV-1感染的唯一方案。 迄今為止，許多批準的藥物極大地提高了患者的存活率。然而，被稱為高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治 療（HAART)的治療方案通常很復雜，這是因為，為了避免快速出現(xiàn)耐藥的HIV-1變體，通常 每天必須給予患者不同藥物的組合。盡管HAART對患者存活率有積極影響，但還是會出現(xiàn) 耐藥性。
[0011] HIVGag多蛋白前體（Pr55Gag)代表新的治療靶向，其由四個蛋白結(jié)構(gòu)域（基質(zhì) (MA)、衣殼（CA)、核衣殼（NC)和p6)以及兩種間隔肽（SP1和SP2)組成。雖然Gag多蛋白 的裂解在感染性病毒顆粒產(chǎn)生的進程中起著重要作用，但迄今為止，還沒有批準這種機理 的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。
[0012] 在大多數(shù)細胞類型中，組裝出現(xiàn)在質(zhì)膜中，并且Gag的MA結(jié)構(gòu)域介導膜結(jié)合。通 過來自細胞的未成熟顆粒的芽殖完成組裝。伴隨著顆粒釋放，病毒編碼的PR將Gag裂解為 四個成熟的蛋白結(jié)構(gòu)域：MA、CA、NC和p6,以及兩種間隔肽：SP1和SP2。Gag-Pol也被PR裂 解，釋放出病毒酶PR、RT和IN。Gag蛋白水解過程誘導顆粒內(nèi)的形態(tài)重排，被稱為成熟。成 熟將未成熟的環(huán)形顆粒轉(zhuǎn)化為成熟病毒體，該病毒體含有致密的錐形核，這種核由CA殼與 NC以及病毒酶RT和IN的復合體組成，CA殼包圍病毒RNA基因組。成熟能夠產(chǎn)生感染新細 胞的病毒，并且對顆粒感染性來說是絕對不可缺少的。
[0013] 貝韋立馬（Bevirimat) (PA-457)是成熟抑制劑，其抑制Gag處理的最后一步：衣 殼-SPl(p25)轉(zhuǎn)化為衣殼，這是形成傳染性病毒顆粒所必需的。貝韋立馬（Bevirimat)具 有抗ART耐受性和野生型HIV的活性，并且與所有類別的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒協(xié)同作用。在達到 多20yg/mL的波谷水平和在Q369、V370或T371沒有任何關(guān)鍵基線Gag多態(tài)性的病人中，貝 韋立馬（Bevirimat)平均降低HIV病毒載量1.3log1(l/mL。然而，與在Q369、V370或T371 沒有Gag多態(tài)性的病人相比，在這些位點具有Gag多態(tài)性的貝韋立馬（Bevirimat)使用者 表現(xiàn)出顯著更低的載量減少。
[0014] 成熟抑制劑的其它例子可以在以下文獻中得到：PCT專利申請No. W02011/100308,"DerivativesofBetulin〃；PCT專利申請No.PCT/US2012/024288， ''NovelAnti-HIVCompoundsandMethodsofUseThereof;中國PCT申請No.PCT/ CN2011/001302,"CarbonylDerivativesofBetulin";中國PCT申請No.PCT/ CN2011/001303，"MethyleneDerivativesofBetulin";中國PCT申請Nos.PCT/ CN2011/002105 和PCT/CN2011/002159,''PropenoateDerivativesofBetulin〃。在現(xiàn)有 技術(shù)中，成熟抑制劑在多態(tài)性覆蓋范圍方面還留有開放的缺口，由此，針對大量臨床相關(guān)的 gag序列的效能以及在長期持久性實驗中穩(wěn)定效果所需要的總效能（包括臨床相關(guān)的蛋白 調(diào)節(jié)的抗病毒活性）是非常重要的。迄今為止，還沒有成熟抑制劑能夠使這些性能達到最 佳平衡。
[0015] 因此，在本領域，還需要發(fā)現(xiàn)有效平衡上述性能的、用于預防和/或治療HIV感染 的替代性化合物。
[0016] 本發(fā)明概述 按照本發(fā)明的一個實施方案，提供了式I的化合物：
【主權(quán)項】
1. 具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：
或其藥用鹽。
2. 具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：
3. 具有下列結(jié)構(gòu)的化合物的藥用鹽：
4. 含有下列結(jié)構(gòu)的化合物與至少一種藥用賦形劑組成的藥物組合物：
5. 含有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥用鹽與至少一種藥用賦形劑組成的藥物組合物：
6. 具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：
或其藥用鹽。
7. 具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：
8. 具有下列結(jié)構(gòu)的化合物的藥用鹽：
9. 含有下列結(jié)構(gòu)的化合物與至少一種藥用賦形劑組成的藥物組合物：
10. 含有下列結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥用鹽，與至少一種藥用賦形劑組成的藥物組合物：
【專利摘要】本發(fā)明涉及以具有按照下列式I：(I)的結(jié)構(gòu)為特征的化合物，或其可藥用鹽。本發(fā)明的化合物可用于治療或預防HIV。
【IPC分類】A61P31-18, A61K31-56, C07J63-00
【公開號】CN104844679
【申請?zhí)枴緾N201510153653
【發(fā)明人】B.A.約翰斯
【申請人】葛蘭素史克有限責任公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2012年12月14日