本發(fā)明涉及藥物組合物及其應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及水凝膠組合物、該水凝膠組合物的制備方法、該水凝膠組合物用于緩解由增生性瘢痕引發(fā)的癥狀的應(yīng)用、以及用于緩解這種癥狀的方法和醫(yī)療裝置。
背景技術(shù)：
：燒傷有關(guān)的損傷是全球范圍內(nèi)的主要健康問題，據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，每年與此相關(guān)的死亡人數(shù)估計有265,000人(who情況說明書2014)。特別地，大部分的死亡案例發(fā)生在中低收入國家。在中國，每年大約有15,000,000至20,000,000個燒傷案例(根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的不同，發(fā)生率在0.5％至1.5％范圍內(nèi))，并且估計有2,000,000至3,000,000名燒傷患者需要住院。當(dāng)正常皮膚組織因燒傷、受損、疾病或感染而損傷時，人體通過結(jié)疤而自我修復(fù)。在一些存在遺傳學(xué)誘因的患者中，或者在可因嚴(yán)重?zé)齻鴮?dǎo)致的深度皮膚缺損時，可能會產(chǎn)生增生性瘢痕。自發(fā)的傷口修復(fù)過程常常伴隨著疼痛和瘙癢。在因嚴(yán)重?zé)齻加性錾择：鄣幕颊咧?，一直以來主要的治療難點常常是瘙癢，而非疼痛。嚴(yán)重瘙癢的一個主要后果是對睡眠的干擾，在嚴(yán)重的情況中，這會導(dǎo)致睡眠剝奪、生活質(zhì)量降低、以及抑郁。目前，尚未發(fā)現(xiàn)能夠持續(xù)有效地緩解這些患者的瘙癢癥狀的治療手段。已經(jīng)提出了各種治療形式，大多數(shù)未經(jīng)對照臨床研究進行測試[1-6]。中國專利公開no.cn103340843a披露了一種復(fù)合乳膠，其包含40重量％至52重量％的交聯(lián)瓜爾膠、30重量％至42重量％的聚丙烯酸甲酯-殼聚糖納米顆粒、以及6重量％至18重量％的水楊酸甲酯作為主要成分，并包含一定量的肝素、尿囊素、薄荷醇、樟腦和冰片作為附加成分。然而，未規(guī)定水含量，并且由于實際上通常無法獲得含量高達30重量％至42重量％的納米顆粒，因此據(jù)推測，無法根據(jù)此公開內(nèi)容獲得有效的凝膠。此外，復(fù)合膠乳并未含有任何甘油，因此據(jù)推測，該膠乳并不會形成具有可接受的質(zhì)地的凝膠。已公開的記載還提出了水凝膠片在增生性瘢痕的治療中至少與硅凝膠同樣有效[7]，而僅僅有少數(shù)幾個報道顯示硅凝膠片可減輕瘙癢[8,9]。然而，目前尚未獲知能夠?qū)Υ蠖鄶?shù)患者的瘙癢進行癥狀控制的有效治療形式。用于患有增生性瘢痕的患者的現(xiàn)有醫(yī)療產(chǎn)品無法實現(xiàn)理想的癥狀緩解以及長期效果，并且可能會導(dǎo)致副作用，如刺激性。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明待解決的技術(shù)問題本發(fā)明的一個目的是提供能夠有效緩解患增生性瘢痕的患者的癥狀的水凝膠組合物。本發(fā)明的另一目的是提供制備該水凝膠組合物的方法。本發(fā)明的又一目的是提供該水凝膠組合物用于緩解由增生性瘢痕引發(fā)的癥狀的應(yīng)用。本發(fā)明的又另一目的是提供用于緩解由增生性瘢痕引發(fā)的癥狀的方法和醫(yī)療裝置。技術(shù)方案本發(fā)明人認(rèn)識到患有增生性瘢痕的患者會忍受嚴(yán)重的癥狀(例如，瘙癢并伴隨睡眠紊亂)，并且為了實現(xiàn)上述目標(biāo)，本發(fā)明人進行了深入的理論和試驗研究。令人驚訝的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，應(yīng)避免油基的和氣密性的繃帶(air-tightbandage)或凝膠(如硅凝膠)，并且類固醇乳膏和抗組胺類的乳膏對于患有增生性瘢痕的患者而言通常是無效的。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，在增生性瘢痕的癥狀緩解方面，水基制劑優(yōu)于油基制劑，這在現(xiàn)有技術(shù)中尚未被報道?；谶@些研究和發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供了水凝膠組合物，包含：交聯(lián)的瓜爾膠衍生物；薄荷類成分；水；以及可任選的兩性核-殼納米顆粒，其具有疏水性核和親水性殼；其中基于所述水凝膠組合物的總重量，所述薄荷類成分的含量在1重量％至6重量％范圍內(nèi)，并且水的含量在65重量％至95重量％范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，基于所述水凝膠組合物的總重量，所述瓜爾膠衍生物的含量在1重量％至7重量％范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，瓜爾膠衍生物選自由羥丙基瓜爾膠、羧甲基瓜爾膠、o-羧甲基-o-羥丙基瓜爾膠和o-2-羥基-3-(三甲銨)丙基瓜爾膠構(gòu)成的組。優(yōu)選的是，基于所述水凝膠組合物的總重量，瓜爾膠衍生物為羥丙基瓜爾膠和羧甲基瓜爾膠的組合，羥丙基瓜爾膠的含量在1重量％至6重量％范圍內(nèi)，并且羧甲基瓜爾膠的含量在大于0重量％至1重量％范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，瓜爾膠衍生物通過硼酸鹽、戊二醛和/或乙二醛交聯(lián)。優(yōu)選的是，瓜爾膠衍生物還至少部分地與所述納米顆粒的殼交聯(lián)。優(yōu)選的是，基于所述水凝膠組合物的總重量，納米顆粒的含量為0.5重量％至2重量％。優(yōu)選的是，納米顆粒選自由聚甲基丙烯酸甲酯-殼聚糖納米顆粒、聚甲基丙烯酸甲酯-聚乙烯亞胺納米顆粒和聚甲基丙烯酸甲酯-聚丙烯胺納米顆粒構(gòu)成的組。優(yōu)選的是，所述納米顆粒為聚甲基丙烯酸甲酯-殼聚糖納米顆粒，并且其中聚甲基丙烯酸甲酯構(gòu)成所述納米顆粒的核，殼聚糖構(gòu)成納米顆粒的殼。優(yōu)選的是，聚甲基丙烯酸甲酯與殼聚糖的重量比在1:(3-5)的范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，所述納米顆粒的數(shù)均粒徑在100nm至150nm的范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，所述薄荷類成分被所述納米顆粒包裹。優(yōu)選的是，所述薄荷類成分選自由胡椒薄荷油、薄荷醇、亞洲薄荷油和留蘭香油構(gòu)成的組。優(yōu)選的是，薄荷類成分為胡椒薄荷油和額外的薄荷醇的組合，并且其中基于所述水凝膠組合物的總重量，胡椒薄荷油的含量為大于0重量％至4重量％，并且額外的薄荷醇的含量為0.5重量％至2重量％。優(yōu)選的是，基于所述水凝膠組合物的總重量，所述水凝膠組合物還包含高達2.5重量％的水楊酸甲酯。優(yōu)選的是，基于所述水凝膠組合物的總重量，所述水凝膠組合物包含1重量％至2.5重量％的水楊酸甲酯。優(yōu)選的是，所述水凝膠組合物不包含水楊酸甲酯。優(yōu)選的是，所述水凝膠組合物還包含增塑劑。本發(fā)明的另一方面提供了制備根據(jù)本發(fā)明所述的水凝膠組合物的方法，包括如下步驟：1)提供包含至少一部分所述薄荷類成分的乳液；以及2)將所述的包含至少一部分所述薄荷類成分的乳液與瓜爾膠衍生物、剩余的薄荷類成分(如果有的話)、以及引發(fā)所述瓜爾膠衍生物的交聯(lián)的交聯(lián)劑合并，從而形成所述水凝膠組合物。優(yōu)選的是，步驟1)包括如下步驟：i)提供具有疏水性核和親水性殼的兩性核-殼納米顆粒的水性乳液；以及ii)將所述納米顆粒的水性乳液與至少一部分所述薄荷類成分混合，以形成所述的包含至少一部分所述薄荷類成分的乳液。優(yōu)選的是，步驟i)中提供的所述納米顆粒的水性乳液的濃度在0.5％至5％(w/w)范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，在步驟ii)中，將所述納米顆粒的水性乳液與至少一部分所述薄荷類成分混合，使得所述薄荷類成分被所述納米顆粒包裹。優(yōu)選的是，基于所述薄荷類成分的總量，步驟1)中添加的薄荷類成分的量在20重量％至100重量％的范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，基于所述薄荷類成分的總量，步驟1)中添加的薄荷類成分的量在20重量％至30重量％的范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，步驟1)中添加的薄荷類成分為薄荷醇，步驟2)中添加的所述剩余的薄荷類成分為胡椒薄荷油。優(yōu)選的是，步驟1)還包括添加水楊酸甲酯。優(yōu)選的是，步驟2)還包括添加增塑劑。本發(fā)明的又另一方面提供了本發(fā)明所述的水凝膠組合物用于緩解由增生性瘢痕引發(fā)的癥狀的應(yīng)用。優(yōu)選的是，所述水凝膠組合物的劑量在0.2g/cm2皮膚至0.8g/cm2皮膚的范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，所述水凝膠組合物為敷料的形式。本發(fā)明的又一方面提供了緩解由增生性瘢痕引發(fā)的癥狀的方法，包括：向需要緩解所述癥狀的對象施用藥學(xué)有效量的本發(fā)明所述的水凝膠組合物。優(yōu)選的是，所述水凝膠組合物的施用劑量在0.2g/cm2皮膚至0.8g/cm2皮膚的范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，通過局部施藥的方式，以0.2g/cm2皮膚至0.8g/cm2皮膚的劑量施用所述水凝膠組合物，并且每4至6小時重新施藥。本發(fā)明的又一方面提供了醫(yī)療裝置，包括：含有根據(jù)本發(fā)明的水凝膠組合物的包裝，以及用于施用所述水凝膠組合物的說明，其中所述水凝膠組合物用以緩解由增生性瘢痕引發(fā)的癥狀。優(yōu)選的是，所述包裝還包含設(shè)置有所述水凝膠組合物的基底，或者用于施加所述水凝膠組合物的敷料器。有益效果本發(fā)明提供了一種水凝膠組合物，其是安全的并且能夠使具有增生性瘢痕癥狀(如嚴(yán)重的頑固性瘙癢)的患者的癥狀得以緩解。所述水凝膠組合物的癥狀緩解效果是可以再現(xiàn)的，并且與燒傷病因?qū)W、瘢痕程度、以及瘢痕形成的時間無關(guān)，同時并未觀察到快速耐受。所述水凝膠組合物中的活性成分即使以低含量存在也能夠協(xié)同作用。由于所述水凝膠組合物包含很少量的、或者不包含水楊酸甲酯，因此能夠抑制或甚至消除刺激性。另一方面，由于所述水凝膠組合物包含大量的水，因此其更為柔軟，能夠提供更好的冷卻效果，并且對增生性瘢痕的各種輪廓具有優(yōu)異的貼合性。所述水凝膠組合物中的有機成分可包裹在兩性核-殼納米顆粒中，并且所述水凝膠組合物為水性組合物，因此將令人不愉快的油膩感降至最低，并且癥狀緩解效果能夠保持相對較長的時間，并且活性成分的遞送得到控制。本發(fā)明的水凝膠組合物可用作能夠適合于增生性瘢痕的任何輪廓的封閉性貼片(occlusivepatch)。附圖說明下面將通過實例并參照附圖闡述本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，其中：圖1包括示出了在健康志愿者研究中分別對溫?zé)岣小龈泻推つw刺激的評價結(jié)果的圖表。圖2為示出了cq-01(a)vs.不含添加劑的單獨凝膠(b；凝膠對照物)和僅覆蓋紗布(c；陰性對照物)的jw度量的改變的圖表(按方案分析；n＝70；誤差棒＝sd)。圖3為示出了向相同患者重復(fù)施用cq-01的效果的圖表(第一療程n＝10，第二療程n＝10，第三療程n＝3)。注意到存在這樣的趨勢，第二次施用(n＝10)從6小時至第3天具有更強的效果。還注意到存在這樣的趨勢，第三次施用(n＝3)從12小時至第7天具有更強的效果。圖4為示出了在cq-01施用后jw評分減少20分、30分和40分的患者的百分比的圖表。圖5為示出了對于患有燒傷引起的增生性瘢痕并伴隨嚴(yán)重瘙癢的患者所提出的建議治療方案的流程圖。圖6為示出了在后續(xù)研究中，凝膠對照物vs.硅凝膠片vs.僅紗布對照的效果的圖表。具體實施方式為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面參照具體的實施方案和附圖進行了更為詳細(xì)的說明。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明不限于本文中所描述的具體的組合物、方法、實施方式或方案。除非另有明確說明，否則本說明書和隨附權(quán)利要求中所使用的單數(shù)形式的“一個”、“一種”和“所述”包括多個指代物的情況。因此，例如，當(dāng)提及包含“一種化合物”的組合物時，該組合物可包含兩種或多種化合物的混合物，并且當(dāng)提及一種顆?；蚣{米顆粒時，也包括多種顆?；蚣{米顆粒的情況。除非另有明確說明，否則本說明書和隨附權(quán)利要求中所用的詞語“或者”通常在其語境中包括“和/或”的含義。本說明書和隨附權(quán)利要求中所使用的詞語“包括”(以及包括的任何形式，如“comprise”和“comprises”)、“具有”(以及具有的任何形式，如“have”和“has”)、“包含”(以及包含的任何形式，如“include”和“includes”)或“含有”(以及含有的任何形式，如“contain”和“contains”)為非排他的或開放式的，并且不排除其他未描述的元素或工藝步驟。本文中的所有數(shù)字均認(rèn)為被術(shù)語“約”修飾。通過端值表示的數(shù)值范圍包括該范圍內(nèi)的所有數(shù)字(如，1到5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4和5)。除非另有說明，否則材料的含量百分比以重量計。本說明書提及了多種被本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的化學(xué)術(shù)語和縮寫。然而，為了清楚和一致性，提供了所選術(shù)語的定義。本文中使用的術(shù)語“水凝膠”或“凝膠”是指當(dāng)懸浮于水性介質(zhì)(通常為水)中時會在不同程度上形成膠狀產(chǎn)物的材料。通常，水凝膠可包含聚合材料，該聚合材料可包括交聯(lián)的大分子網(wǎng)絡(luò)，其在水中會表現(xiàn)出溶脹的能力，并且將大部分的水保持在其結(jié)構(gòu)中而不發(fā)生溶解。本文中使用的術(shù)語“交聯(lián)的”或“交聯(lián)”是指能夠有效地使材料在水性介質(zhì)(通常為水)中形成水凝膠的任何手段，并且可指部分交聯(lián)的情況以及完全交聯(lián)的情況。這些手段可包括(例如)物理纏結(jié)、結(jié)晶域、共價鍵、離子絡(luò)合和締合、親水締合(如氫鍵結(jié)合)、以及疏水締合或范德華力。通常，這些手段涉及使用能夠使兩個或多個分子交聯(lián)(例如，聚合物鏈)從而在分子間形成共價鍵的交聯(lián)劑。本文中使用的術(shù)語“兩性”是指兼具親水性部分和疏水性部分的材料。術(shù)語“疏水性”、“疏水性部分”或“疏水性基團”是指不混溶于水中的那些化合物、基團或部分。術(shù)語“親水性”、“親水性部分”或“親水性基團”是指可混溶于水中的那些化合物、基團或部分。本文中使用的術(shù)語“包裹”(及包裹的任何形式，如“被包裹”或“包裹的”)是指小的有機化合物的分子包埋。本文中使用的術(shù)語“瘢痕”是指通過上皮屏障的再生而閉合的傷口或傷口表面。本文中使用的術(shù)語“增生性瘢痕”包括這樣的疤痕，其特征為厚且凸起的瘢痕組織，其基本上位于最初損傷的邊界內(nèi)。增生性瘢痕通常含有特征性結(jié)節(jié)，這可能由全層損傷(如燒傷事故)導(dǎo)致。本文中使用的術(shù)語“衍生物”包括(例如)通過用其他原子或原子團代替基礎(chǔ)化合物中的一個原子，從而由基礎(chǔ)化合物制成的任何化合物。本文中使用的術(shù)語“納米顆?！卑〝?shù)均粒徑(dn)在1nm至小于1000nm范圍內(nèi)(例如200nm、150nm、100nm等)的納米顆粒。可通過粒徑分析儀(例如，coulterls230)測量粒徑。本文中使用的術(shù)語“硼酸鹽”或“硼酸類化合物”包括能夠提供硼酸根陰離子或基團以用于瓜爾膠衍生物的交聯(lián)的那些。例如，硼酸鹽可為硼酸鈉、硼砂(na2b4o7·10h2o)、硼酸鉀、硼酸、烷基硼酸酯(例如三甲基硼酸酯、苯基硼酸酯)或其組合。本文中使用的術(shù)語“薄荷類成分”或“多種薄荷類成分”是指以合成方式得到的、或者由亞洲薄荷、胡椒薄荷(peppermint)或其他薄荷獲得(例如，提取)的一種或多種化合物。本文中使用的術(shù)語“有效量”和“藥學(xué)有效量”是指為了使患者達到所期望的結(jié)果而需要施用的活性試劑的量。所述結(jié)果可為(完全或部分地)減輕或緩解刺激、疼痛、瘙癢和/或瘢痕的麻刺感等癥狀或狀況。本文中使用的術(shù)語“增塑劑”是指提高水凝膠的流變性的化學(xué)品。本文中使用的涉及瓜爾膠衍生物的術(shù)語“取代度”是指每個單糖單元所連接的取代基的平均數(shù)。例如，羥丙基瓜爾膠中羥丙基的取代度是指每個單糖單元中的羥丙基的平均數(shù)。在本說明書中，瓜爾膠衍生物的取代度在0至3的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.4至2的范圍內(nèi)。本發(fā)明提供了水凝膠組合物，其包含：交聯(lián)的瓜爾膠衍生物、薄荷類成分和水；其中基于所述水凝膠組合物的總重量，薄荷類成分的含量在1重量％至6重量％的范圍內(nèi)，水的含量在65重量％至95重量％的范圍內(nèi)。由于水凝膠組合物包含相對大量的水，因此其更為柔軟，從而能夠施用于各種瘢痕輪廓，并能夠提供更好的冷卻效果以及優(yōu)異的貼合性。然而，過高的水含量會導(dǎo)致產(chǎn)品太稀，從而不適于涂敷。優(yōu)選的是，基于所述水凝膠組合物的總重量，水含量在70重量％至80重量％的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在約75重量％至77重量％的范圍內(nèi)。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，瓜爾膠類水凝膠具有優(yōu)異的安全性，并且所得到的封閉性凝膠貼片能夠最大程度地接觸增生性瘢痕。此外，瓜爾膠類水凝膠可保持大量的水，這是本發(fā)明所期望的。還發(fā)現(xiàn)，所述水凝膠無刺激性且不會粘在皮膚表面，并且易于涂敷和除去。在根據(jù)本發(fā)明的水凝膠組合物中，基于所述水凝膠組合物的總重量，瓜爾膠衍生物的含量優(yōu)選在1重量％至7重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選在4重量％至6重量％范圍內(nèi)，最優(yōu)選在約5.5重量％至5.8重量％范圍內(nèi)。瓜爾膠是指在豆科植物瓜爾豆(cyamopsistetragonolobus)的種子中發(fā)現(xiàn)的植物膠。其中的水溶性成分(85％)被稱為“瓜爾糖”，其由(1,4)-β-d-吡喃甘露糖基單元形成的直鏈和以1,6鍵與該直鏈相連的α-d-吡喃半乳糖單元構(gòu)成。瓜爾糖中的d-半乳糖與d-甘露糖之比為約1:2。瓜爾膠的重均分子量通常為2,000,000道爾頓至5,000,000道爾頓。瓜爾豆種子由一對硬而不脆的胚乳部分(以下稱為“瓜爾豆片”)組成，其中夾有脆弱的胚芽(萌芽)。脫皮后，將種子剖開，篩去胚芽(占種子的43-47％)。瓜爾豆片通常含有大約78-82％的半乳甘露聚糖和少量的類蛋白物質(zhì)、無機鹽、非水溶性膠體和細(xì)胞膜、以及一些殘留的種皮和胚芽。制備瓜爾膠片的衍生物的工藝在本領(lǐng)域中通常是已知的，例如，在cn101490093a中有所描述，其內(nèi)容以引用方式并入本文。一般而言，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，使瓜爾豆片與一種或多種衍生化劑反應(yīng)，以制備具有所期望的取代基的瓜爾膠多糖。合適的衍生化劑是市售可得的，其在每一分子中通常包含反應(yīng)性官能團(如環(huán)氧基、氯醇基或烯屬不飽和基團)和至少一個其他取代基(如陽離子、非離子或陰離子取代基)或這些取代基的前體，其中所述取代基可通過二價連接基團(如亞烷基或氧化烯基)連接至衍生化劑的反應(yīng)性官能團。合適的陽離子取代基包括伯氨基、仲氨基或叔氨基、或季銨基、锍基、或膦基。合適的非離子取代基包括羥烷基，如羥丙基。合適的陰離子取代基包括羧烷基，如羧甲基?？赏ㄟ^一系列反應(yīng)、或者通過與各個合適的衍生化劑同時進行反應(yīng)，從而將陽離子取代基、非離子取代基和/或陰離子取代基引入瓜爾膠多糖鏈中。在一個實施方案中，瓜爾豆片與環(huán)氧烷衍生化劑(如環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷或環(huán)氧丁烷)在已知的烷氧基化條件下反應(yīng)，從而將羥烷基和/或聚(亞烷基氧基)取代基團添加至瓜爾膠多糖鏈中。在一個實施方案中，瓜爾豆片與羧酸衍生化劑(如氯乙酸鈉)在已知的酯化條件下反應(yīng)，從而將羧基烷基添加至瓜爾膠多糖鏈中。在一個實施方案中，衍生化劑包含陽離子取代基，其包括陽離子氮基，更通常包含季銨基。通常的季銨基為三烷基銨基(如三甲銨基、三乙銨基、三丁銨基)、芳基二烷基銨基(如芐基二甲基銨基)、以及其中氮原子為環(huán)結(jié)構(gòu)中的一個原子的銨基(如吡啶基和咪唑啉基)，這些季銨基各自與反離子(通常為氯、溴或碘反離子)組合。在一個實施方案中，陽離子取代基通過亞烷基或氧化烯基連接基團從而連接至陽離子化劑的反應(yīng)性官能團。優(yōu)選的是，瓜爾膠衍生物選自羥丙基瓜爾膠(hpg)、羧甲基瓜爾膠(cmg)、o-羧甲基-o-羥丙基瓜爾膠(cmhpg)、o-2-羥基-3-(三甲基氨基)丙基瓜爾膠(htpg)等。其中，羥丙基瓜爾膠(hpg)和羧甲基瓜爾膠(cmg)的組合是最優(yōu)選的，這是因為hpg安全、成本低且常見，同時cmg與下文中所述的納米顆粒的殼聚糖表面存在離子相互作用。在優(yōu)選實施方案中，基于所述水凝膠組合物的總重量，羥丙基瓜爾膠的含量可在1重量％至6重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選在4重量至6重量％范圍內(nèi)，最優(yōu)選在約4.9重量％至5.2重量％范圍內(nèi)；羧甲基瓜爾膠的含量可在大于0重量％至1wt％范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.4重量至0.8重量％范圍內(nèi)，最優(yōu)選在約0.5重量％至0.6重量％范圍內(nèi)。如美國專利申請no.20130330430a1(其內(nèi)容以引用方式并入本文)中所述，瓜爾膠衍生物可通過(例如)硼酸鹽而交聯(lián)。例如，羥丙基瓜爾膠通過羥基與硼酸鹽反應(yīng)，如此使羥丙基瓜爾膠交聯(lián)。其他可用的交聯(lián)劑包括(例如)戊二醛、乙二醛等。在本發(fā)明中，優(yōu)選使用硼酸類化合物作為交聯(lián)劑。優(yōu)選的是，本發(fā)明的水凝膠組合物還包含具有疏水性核和親水性殼的兩性核-殼納米顆粒。更優(yōu)選的是，水凝膠組合物中的瓜爾膠衍生物還至少部分地與兩性核-殼納米顆粒的殼交聯(lián)，這樣，由于(例如)cmg中的羧甲基能夠與納米顆粒中的殼聚糖的銨基形成離子交聯(lián)，因此能夠提供更為穩(wěn)定的水凝膠。在本發(fā)明的水凝膠組合物中，基于所述水凝膠組合物的總重量，兩性核-殼納米顆粒的含量優(yōu)選在0.5重量％-2.0重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1.0重量％-1.5重量％范圍內(nèi)，最優(yōu)選為1.25重量％?？赏ㄟ^本領(lǐng)域內(nèi)已知的那些工藝，例如美國專利no.6,573,313b2中所描述的工藝(其內(nèi)容以引用方式并入本文)來制備兩性核-殼納米顆粒。可通過這樣的工藝制備兩性核-殼納米顆粒，該工藝包括：在乙烯類單體的存在下，用少量的烷基氫過氧化物處理含有氨基的水溶性聚合物，從而制得包含疏水性聚合物作為核以及親水性聚合物作為殼的納米顆粒。形成納米顆粒的殼部分的水溶性聚合物可選自天然的和合成的含有氨基的水溶性聚合物，包括(例如)：聚乙烯亞胺、以及其他合成的氨基聚合物；殼聚糖和其他的n-乙酰基糖；以及酪蛋白、明膠、牛血清白蛋白和其他蛋白質(zhì)。形成納米顆粒的核部分的單體可選自疏水性乙烯類單體、丙烯酸酯單體、丙烯酰胺單體、聚合性腈、乙酸酯、和氯化物單體、苯乙烯類單體和二烯單體。乙烯類單體的例子包括具有化學(xué)式r1r2c＝ch2的單體，其中r1為氫或烷基，并且其中r2為烷基、芳基、雜芳基、鹵素、氰基或其他適合的疏水性基團。r1的優(yōu)選基團包括氫和甲基。r2的優(yōu)選基團包括c1-c6烷基；苯基；具有4至8個環(huán)原子、更優(yōu)選具有5或6個環(huán)原子，并且具有1、2或3個環(huán)雜原子、優(yōu)選1或2個、更優(yōu)選1個環(huán)原子(其選自氮、氧或硫)的單環(huán)雜芳基；氯；和氰基。二烯烴的例子包括由如下化學(xué)式表示的那些：ch2＝c(r1)-c(r2)＝ch2，其中r1為氫或鹵素或烷基，并且其中r2為氫或烷基，尤其是c1-c6烷基。r1的優(yōu)選基團包括氫、氯和甲基。r2的優(yōu)選基團包括氫和甲基。丙烯酸酯單體的例子包括具有化學(xué)式ch2＝cr3coor4的那些，其中r3為氫或烷基，并且其中r4為烷基或取代烷基，或其他合適的疏水性基團。r3的優(yōu)選基團包括氫和甲基。r4的優(yōu)選基團包括可為直鏈或支鏈的c1-c16烷基、更優(yōu)選為c1-c12烷基，并且這些基團可被選自未取代氨基、單取代氨基、二取代氨基、羥基、羧基、或其他常見的丙烯酸酯取代基中的一個或多個取代基取代。具體的丙烯酸酯單體包括甲基丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸異丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯等。丙烯酰胺單體的例子包括具有化學(xué)式ch2＝cr3coonhr4的那些，其中r3和r4定義如上。聚合的乙烯類單體的多分散度mw/mn在1.5至3范圍內(nèi)。形成核部分或疏水性聚合物的單體的重量％可為核-殼納米顆粒的總重量的25％至95％?；诤?殼納米顆粒的總重量，含有氨基的水溶性聚合物的含量可為5重量％至75重量％。兩性核-殼納米顆粒優(yōu)選選自聚甲基丙烯酸甲酯-殼聚糖納米顆粒(pmma-殼聚糖納米顆粒)、聚甲基丙烯酸甲酯-聚乙烯亞胺納米顆粒(pmma-pei納米顆粒)、聚甲基丙烯酸甲酯-聚丙烯胺納米顆粒(pmma-paa納米顆粒)等。其中，pmma-殼聚糖納米顆粒是最優(yōu)選的，其中pmma構(gòu)成納米顆粒的核，殼聚糖構(gòu)成納米顆粒的殼。殼聚糖殼可(例如)至少部分地與羧甲基瓜爾膠的羧甲基交聯(lián)，從而提供更為穩(wěn)定的水凝膠。pmma與殼聚糖的重量比優(yōu)選在1:(3-5)范圍內(nèi)，最優(yōu)選為1:4。兩性核-殼納米顆粒的數(shù)均粒徑(dn)優(yōu)選在100nm至150nm范圍內(nèi)。兩性核-殼納米顆?？捎米鬏d體，以控制具有油性的疏水性化合物的遞送。水凝膠組合物中的薄荷類成分優(yōu)選被包裹在納米顆粒的疏水性核中。在這種情況中，有機化合物在水凝膠組合物中的混溶性得到增強，并將令人不快的油膩感降至最低，從而最大程度地提升了患者的舒適感，并且癥狀緩解效果能夠保持相對較長的時間。此外還能控制活性成分的遞送。另外，納米顆粒的親水性殼(如殼聚糖殼)使納米顆粒能夠包埋或分散在水凝膠組合物的水性環(huán)境中而不發(fā)生相分離。在本發(fā)明的水凝膠組合物中，基于所述水凝膠組合物的總重量，薄荷類成分的含量在1重量％至6重量％范圍內(nèi)。過量的薄荷類成分會導(dǎo)致刺激性。優(yōu)選的是，薄荷類成分包括胡椒薄荷油(peppermintoil)、薄荷醇、亞洲薄荷油(cornmintoil)、留蘭香油等。其中，胡椒薄荷油和額外的薄荷醇的組合是最優(yōu)選的。在這種優(yōu)選實施方案中，基于所述水凝膠組合物的總重量，胡椒薄荷油的含量優(yōu)選在大于0重量％至4重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選在2重量％至4重量％范圍內(nèi)，最優(yōu)選為3.6重量％；基于所述水凝膠組合物的總重量，額外的薄荷醇的含量優(yōu)選在0.5重量％至2重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選為1重量％至1.5重量％，最優(yōu)選為1.4重量％。如本領(lǐng)域中所熟知的，胡椒薄荷油為包含薄荷醇(例如，約50重量％)的精油。因此，如本文所用，術(shù)語“胡椒薄荷油”是指由包含一定量的薄荷醇的胡椒薄荷獲得(例如，提取)的精油。與胡椒薄荷油并行使用的術(shù)語“薄荷醇”是指分離出的、基本上純的化合物(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇，或其立體異構(gòu)體的混合物，其是相對于胡椒薄荷油而額外使用的。本文中使用的術(shù)語“額外的薄荷醇的含量”是指相對于胡椒薄荷油而額外使用的薄荷醇的量。令人驚訝的是，根據(jù)本發(fā)明的胡椒薄荷油和薄荷醇的量即使在處于較低水平并且水凝膠組合物中不存在其他活性成分時，仍協(xié)同提供了涼感和止癢效果，從而極大地緩解了患有增生性瘢痕的患者的癥狀。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，本發(fā)明的水凝膠組合物還可包含用于緩解由增生性瘢痕引發(fā)的癥狀的任何其他已知成分，例如肝素、尿囊素、樟腦、冰片或其組合?；谒z組合物的總重量，根據(jù)本發(fā)明的水凝膠組合物可包含至多2.5重量％、例如1重量％至2.5重量％的水楊酸甲酯。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果水楊酸甲酯的量高于2.5重量％，則組合物會刺激皮膚，尤其對于燒傷患者更是如此。在一個實施方案中，水凝膠組合物不包含水楊酸甲酯。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，水凝膠組合物還包含增塑劑。增塑劑有助于本發(fā)明的水凝膠組合物形成具有期望的、并且對患者友好的質(zhì)地和外觀的凝膠。例如，可使用的增塑劑包括(但不限于)甘油、雙甘油、聚乙二醇、丙二醇、三乙二醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、尿素、低聚乳酸和檸檬酸?？筛鶕?jù)實際應(yīng)用確定增塑劑的量。例如，基于所述水凝膠組合物的總重量，增塑劑的量可為1重量％至10重量％，例如4重量％至6重量％。水凝膠組合物還可包含選自乳化劑、防腐劑、流變改性劑和緩沖劑中的一種或多種?？墒褂玫娜榛瘎?、防腐劑、流變改性劑和緩沖劑的例子對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的?？扇芜x地使用乳化劑以增強水凝膠組合物的穩(wěn)定性。例如，可使用的乳化劑包括(但不限于)cremophorel、cremophorrh、磷脂、丙二醇、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚乙二醇及其衍生物、卵磷脂、吐溫、斯盤(span)、和甘油單硬脂酸酯?？扇芜x地使用防腐劑以抑制水凝膠組合物中微生物的生長?？墒褂玫姆栏瘎┑睦影?但不限于)羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯、c12toc15烷基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸烷基酯、蘆薈提取物、抗壞血酸、苯扎氯銨、苯甲酸、c9至c15醇的苯甲酸酯、丁基羥基甲苯、蓖麻油、鯨蠟醇、氯甲酚、檸檬酸、可可脂、可可油、重氮烷基脲、己二酸二異丙酯、二甲基聚硅氧烷、dmdm乙內(nèi)酰脲、乙醇、脂肪酸、脂肪醇、十六醇、羥基苯甲酸酯、碘丙炔醇丁基氨甲酸酯,異壬酸異壬酯、荷荷巴油、羊毛脂、羥苯甲酸甲酯、礦物油、油酸、橄欖油、聚醚、聚氧丙烯丁基醚、聚氧丙烯十六烷基醚、苯氧乙醇、山梨酸鉀、硅油、丙酸鈉、苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、山梨酸、硬脂酸、維他命e、維他命e醋酸酯、以及其衍生物、酯、鹽和混合物?？扇芜x地使用流變改性劑以改變水凝膠組合物的粘度和流動?？墒褂玫牧髯兏男詣┌?但不限于)七水硫酸鋅、氧化鋅、甘油、卡波姆、丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、多糖、天然樹膠、辛酸/癸酸甘油三酯(migliol810)、荳蔻酸異丙酯(im或ipm)、油酸乙酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、苯甲酸芐酯等。可任選地使用緩沖劑以控制水凝膠組合物的ph。優(yōu)選的是，緩沖劑使組合物的ph緩沖為約5-8，更優(yōu)選為約6-7，最優(yōu)選為約6.0-6.5?？墒褂玫木彌_劑包括(但不限于)磷酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、醋酸鹽緩沖劑、卡可基酸緩沖劑、2-(n-嗎啉)乙磺酸(mes)緩沖劑、碳酸鹽緩沖劑、雙(2-羥乙基)-氨基-三(羥甲基)-甲烷(bis-tris)緩沖劑、n-(2-乙酰胺)亞氨基二乙酸(ada)緩沖劑、bis-tris丙烷緩沖劑、哌嗪-n,n’-雙(2-乙磺酸)(pipes)緩沖劑、咪唑緩沖劑、n,n-雙(2-羥乙基)-2-乙胺磺酸(bes)緩沖劑、4-嗎啉丙磺酸(mops)緩沖劑、n-[三(羥甲基)甲基]-2-氨基乙磺酸(tes)緩沖劑、4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(hepes)緩沖劑、n-(2-羥乙基)哌嗪-n’-2-羥基丙磺酸(heppso)緩沖劑、三乙醇胺緩沖劑、酒石酸鹽緩沖劑、曲辛緩沖劑、氨基丁三醇(tris)緩沖劑、甘氨酰胺緩沖劑、n-二(羥乙基)甘氨酸緩沖劑、n-甘氨酰甘氨酸緩沖劑、以及n-三(羥甲基)甲基-3-氨基丙磺酸(taps)緩沖劑。可根據(jù)實際應(yīng)用確定乳化劑、防腐劑、流變改性劑和緩沖劑的量。例如，基于所述水凝膠組合物的總重量，乳化劑的量可為0至5重量％，如2重量％；防腐劑的量可為0至1重量％，例如0.33重量％；流變改性劑的量可為0至7重量％，優(yōu)選為1重量％至7重量％，例如5.8重量％；緩沖劑的量可為0至3重量％，例如1.5重量％。在一個優(yōu)選實施方案中，基于所述水凝膠組合物的總重量，根據(jù)本發(fā)明的水凝膠組合物包含1.4重量％的薄荷醇、3.6重量％的胡椒薄荷油、2.5重量％的水楊酸甲酯、1.25重量％的pmma-殼聚糖納米顆粒、5.2重量％的hpg、0.55重量％的cmg和74.22重量％的水。在另一個優(yōu)選實施方案中，基于所述水凝膠組合物的總重量，根據(jù)本發(fā)明的水凝膠組合物包含1.4重量％的薄荷醇、3.6重量％的胡椒薄荷油、0重量％的水楊酸甲酯、1.25重量％的pmma-殼聚糖納米顆粒、5.2重量％的hpg、0.55重量％的cmg和76.72重量％的水。在另一個優(yōu)選實施方案中，基于所述水凝膠組合物的總重量，根據(jù)本發(fā)明的水凝膠組合物包含1.4重量％的薄荷醇、3.6重量％的胡椒薄荷油、1.5重量％的水楊酸甲酯、1.25重量％的pmma-殼聚糖納米顆粒、5.2重量％的hpg、0.55重量％的cmg和76.97重量％的水。本發(fā)明的另一方面提供了制備根據(jù)本發(fā)明的水凝膠組合物的方法，包括：1)提供包含至少一部分薄荷類成分的乳液；以及2)將所述包含至少一部分薄荷類成分的乳液與瓜爾膠衍生物、剩余的薄荷類成分(如果有的話)、以及用于引發(fā)瓜爾膠衍生物的交聯(lián)的交聯(lián)劑合并，從而形成水凝膠組合物。優(yōu)選的是，步驟1)包括如下步驟：i)提供具有疏水性核和親水性殼的兩性核-殼納米顆粒的水性乳液；以及ii)將所述納米顆粒的水性乳液與至少一部分薄荷類成分混合，以形成包含至少一部分所述薄荷類成分的乳液。優(yōu)選的是，步驟i)中納米顆粒的水性乳液的濃度在0.5％-5％(w/w)范圍內(nèi)，優(yōu)選為3％-5％(w/w)，更優(yōu)選為4％(w/w)。優(yōu)選的是，在步驟ii)中，將納米顆粒的水性乳液與至少一部分薄荷類成分混合，使得薄荷類成分被納米顆粒包裹。在步驟1)中，可將水凝膠組合物的薄荷類成分全部加入?；蛘?，可將薄荷類成分分為兩部分，一部分在步驟1)中加入，另一部分在步驟2)中加入。優(yōu)選的是，基于薄荷類成分的總量，步驟1)中加入的薄荷類成分的量在20重量％至100重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選為20重量％至30重量％。更優(yōu)選的是，步驟1)中加入的薄荷類成分為薄荷醇，步驟2)中加入的剩余的薄荷類成分為胡椒薄荷油。在一個實施方案中，所述方法還可以包括，在步驟1)中更優(yōu)選在步驟ii)中加入水楊酸甲酯。如上所述，基于所述水凝膠組合物的總重量，根據(jù)本發(fā)明的水凝膠組合物可包含至多2.5重量％、例如1重量％至2.5重量％的水楊酸甲酯。然而，水楊酸甲酯的量不能超過2.5重量％，否則會刺激皮膚，尤其對于燒傷患者更是如此。因此，優(yōu)選不添加水楊酸甲酯。在優(yōu)選實施方案中，該方法還可包括在步驟2)中添加增塑劑。例如，可用的增塑劑包括(但不限于)甘油、雙甘油、聚乙二醇、丙二醇、三乙二醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、尿素、低聚乳酸和檸檬酸。基于所述水凝膠組合物的總重量，增塑劑的添加量可為(例如)1重量％至10重量％、例如4重量％-6重量％。該方法還可包括添加選自乳化劑、防腐劑、流變改性劑和緩沖劑中的一者或多者。這些可任選成分的種類和含量如上所述。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，除非另有明確說明，否則所有步驟可在室溫下進行。本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明水凝膠組合物在緩解增生性瘢痕引發(fā)的癥狀中的應(yīng)用。所述癥狀可包括(例如)瘙癢、疼痛等。水凝膠組合物可以(例如)敷料的形式使用，例如凝膠片或任何其他可利用的形式。片的尺寸可為(但不限于)：厚度為3mm-7mm，寬度為80mm至120mm，長度為100mm至200mm。可根據(jù)實際應(yīng)用使用其他尺寸。水凝膠組合物的施用劑量為用于緩解所述癥狀的有效量。例如，水凝膠組合物的劑量可為0.2g/cm2皮膚至0.8g/cm2皮膚，優(yōu)選為0.4g/cm2皮膚至0.6g/cm2皮膚。本發(fā)明的另一方面提供了緩解增生性瘢痕而引發(fā)的癥狀的方法，包括向需要緩解所述癥狀的對象施用藥學(xué)有效量的根據(jù)本發(fā)明的水凝膠組合物。如上所述，水凝膠組合物的劑量可為(例如)0.2g/cm2皮膚-0.8g/cm2皮膚，優(yōu)選為0.4g/cm2皮膚-0.6g/cm2皮膚。在具體實施方案中，通過局部施藥的方式，以0.2g/cm2皮膚至0.8g/cm2皮膚的劑量施用所述水凝膠組合物，并且每4至6小時重新施藥。在更具體的實施方案中，尤其對于患有增生性瘢痕且對任何刺激敏感的患者，可根據(jù)圖5所示的規(guī)則施用水凝膠組合物。本發(fā)明的另一方面提供了醫(yī)療裝置，包括：容納根據(jù)本發(fā)明的水凝膠組合物的包裝，以及用于施用所述水凝膠組合物的說明，其中所述水凝膠組合物用以緩解由增生性瘢痕引發(fā)的癥狀。根據(jù)本發(fā)明的水凝膠組合物可根據(jù)需要在現(xiàn)場配制，或者預(yù)先配制。容納有所述水凝膠組合物的包裝還可包括其上設(shè)置有所述水凝膠組合物的基底，例如基底可以為涂覆或浸漬有所述水凝膠組合物的紗布。或者，容納有所述水凝膠組合物的包裝還可包括能夠有助于將水凝膠組合物施加至對象皮膚上的敷料器。下面將參照如下實施例和附圖進一步說明本發(fā)明的優(yōu)點和實施方案，但是這些實施例中所述的具體材料及其含量、以及其他條件和細(xì)節(jié)不應(yīng)被理解為對本發(fā)明的不當(dāng)限制。實施例下面給出了實施例中所使用的材料和裝置：l-薄荷醇：得自essenciaverdox：得自essencia水楊酸甲酯：得自spectrumchemicalsandlaboratoryproducts公司cremophorel：得自basf羥丙基瓜爾膠：得自polygal羧甲基瓜爾膠：得自polygal羥苯甲酸甲酯：得自goldwardchemicalsltd公司羥苯甲酸丙酯：得自goldwardchemicalsltd公司硼砂：得自sigma-aldrich硼酸：得自sigma-aldrich磷酸二氫鈉：得自sigma-aldrich七水硫酸鋅：得自spectrumchemicalsandlaboratoryproducts公司氧化鋅：得自sigma-aldrich胡椒薄荷油：得自essencia甘油：得自goldwardchemicalsltd公司超聲發(fā)生器：得自syclon；型號：sklon-3200d均化器：得自上海昂尼儀器儀表有限公司；型號：ae300s-p實施例1：水凝膠組合物的制備4％(w/w)的pmma-殼聚糖納米顆粒乳液的制備：根據(jù)prof.li在美國專利no.6573313b2中描述的方法制備原料pmma-殼聚糖納米顆粒乳液，其中該實施例中所用的納米顆粒的數(shù)均粒徑為144nm。加入凈化水以將原料納米顆粒稀釋至4％(w/w)。乳液的制備：使用超生發(fā)生器，以40khz的頻率將1.4g的l-薄荷醇和0.1g的verdox與1.5g的水楊酸甲酯混合30分鐘。加入2.0g的cremophorel，并溫和攪拌所得混合物以得到淺黃色溶液。然后，向該淺黃色溶液中加入31.25g的4％(w/w)納米顆粒乳液，并用均化器劇烈攪拌5分鐘以得到白色乳液a。粉末混合物1的制備：將5.2g的羥丙基瓜爾膠(羥丙基取代度＝0.4，通過使用brookfieldbv粘度計，在20rpm、軸2、25℃下測得2％(w/w)溶液在2小時后的粘度為8520mpa·s)、0.55g的羧甲基瓜爾膠(羧甲基取代度＝0.2，通過使用brookfieldbv粘度計，在20rpm、軸2、25℃下測得3％(w/w)溶液在2小時后的粘度為30650mpa·s)、0.22g的羥苯甲酸甲酯、0.11g的羥苯甲酸丙酯和0.75g硼砂混合，得到淺黃色細(xì)粉末。粉末混合物2的制備：將0.8g的硼酸，1.5g的磷酸二氫鈉，0.05g的七水硫酸鋅和0.15g的氧化鋅混合，以得到白色細(xì)粉末。水凝膠組合物的制備：向上述得到的白色乳液a中加入40g的凈化水，并溫和攪拌2分鐘以得到白色乳液b。將粉末混合物1加入該乳液b中，劇烈攪拌5分鐘以得到糊狀混合物。然后將粉末混合物2加入糊狀混合物中，劇烈攪拌5分鐘以得到小尺寸水凝膠。最后，加入3.6g的胡椒薄荷油、5.6g的甘油和5.22g的水，并劇烈攪拌10分鐘以獲得目標(biāo)水凝膠(ph＝6.2)。實施例2-7和比較例1-2按照與實施例1相同的方式制備實施例2-7和比較例1-2的水凝膠組合物，不同之處在于如下表1所示改變所示成分的含量，其余成分為其他添加劑，包括防腐劑、緩沖劑、流變改性劑和增塑劑。試驗例1：水凝膠組合物的wvtr測試將實施例2中制備的水凝膠組合物(稱為cq-01)制成厚度為5mm的帖片，并使用經(jīng)過調(diào)整的astme-96方法，在45％至55％的相對濕度和37℃的溫度下評價水蒸汽透過率(wvtr)，以作為cq-01帖片的透氣性指標(biāo)。在測試箱中實現(xiàn)該測試環(huán)境。其溫度保持為±1℃，濕度保持為±5％。水凝膠厚度均勻，并且避免邊緣滲漏是非常重要的。使用封口膜將樣品邊緣密封，以防止蒸汽進入樣品邊緣、從樣品邊緣排出、或者在樣品邊緣周圍。評價厚度為1.5mm的硅凝膠(得自南陽匯博生物技術(shù)有限公司；位于中國河南省，南陽市，緯十路,工業(yè)園)帖片的wvtr，并使用封閉體系(使用雙板密封器)和開放體系分別作為陰性對照和陽性對照。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，厚度為5mm的cq-01帖片的理想水蒸汽透過率為1730±323g·m–2·24h–1，而封閉體系對照的水蒸汽透過率為49±11g·m–2·24h–1，開放體系對照的水蒸汽透過率為9861±188g·m–2·24h–1。厚度為1.5mm的硅凝膠帖片的wvtr僅為144±21g·m–2·24h–1?；谒羝高^率(204g·m–2·24h–1)38，相比于正常皮膚，cq-01水凝膠也具有更好的透氣性。該結(jié)果表明，cq-01是用于封閉傷口應(yīng)用的良好敷料。以相同的方式對其他實施例中制備的水凝膠組合物也進行了wvtr測試。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些水凝膠組合物均表現(xiàn)出可接受的水蒸汽透過性(wvrt：大于500g·m–2·24h–1)，并且為用于封閉傷口應(yīng)用的良好材料。試驗例2：臨床研究1.對健康志愿者的測試在評價水凝膠組合物配制物的初步研究中，對8名健康志愿者(男:女＝5:3，年齡：27-64)分別測試了實施例2(表3中稱為凝膠b)和實施例6(表3中稱為凝膠c)和比較例1(表3中稱為凝膠a)的這些不同的水凝膠類型。公認(rèn)的是，患者的增生性瘢痕對接觸或化學(xué)刺激/藥物是極為敏感的。因此，該測試的目的是選擇涼感效果最明顯且刺激程度最低的類型?？紤]了三種臨床參數(shù)，包括所施加皮膚區(qū)域的涼感、溫?zé)岣泻痛碳?紅斑。在該初步研究中，在各參與者的前臂(每次每個前臂施加一種凝膠)均局部施加了水凝膠(120mm×100mm×5mm；70g)，并根據(jù)表2，在水凝膠施加后的第5分鐘、10分鐘、20分鐘和30分鐘對志愿者的主觀溫?zé)岣泻蜎龈羞M行打分。也檢測皮膚刺激反應(yīng)，并根據(jù)表2由研究者進行打分。表2.溫?zé)岣小龈械闹饔^感覺評分系統(tǒng)、以及皮膚刺激反應(yīng)等級溫?zé)岣袥龈衅つw刺激0＝中性0＝中性0＝正常皮膚1＝微溫?zé)?＝微涼1＝輕微紅斑2＝溫?zé)?＝?jīng)?＝輕微紅斑且輕微疼痛3＝熱3＝冰冷3＝輕微紅斑且中等疼痛4＝非常熱4＝非常冰冷4＝中等紅斑且中等疼痛5＝嚴(yán)重紅斑且有嚴(yán)重疼痛6＝嚴(yán)重紅斑且有水泡評價結(jié)果示于下表3和圖1中。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，3.6重量％的胡椒薄荷油和1.4重量％的薄荷醇的組合可提供最大程度的“涼感效果”。當(dāng)包含水楊酸甲酯的水凝膠類型開始在8名健康對象中的1名中顯示出輕微刺激時，將包含于該水凝膠類型中的水楊酸甲酯的濃度視為可以在增生性瘢痕患者中進行安全嘗試的最高濃度?；谒鏊z組合物的總重量，水楊酸甲酯在11重量％時顯示出刺激?；谠摻Y(jié)果，實施例2的水凝膠組合物(其包含3.6％的胡椒薄荷油、1.4％的薄荷醇和2.5％的水楊酸甲酯)在涼感、溫?zé)岣泻痛碳?紅斑方面是有效性良好的水凝膠組合物。與實施例2相比，實施例1和3所帶來的涼感較弱，這表明為了提供較強的涼感效果，需要一定量的水楊酸甲酯。實施例4的涼感效果更低。與實施例2相比，實施例5所帶來的感覺相似，但是刺激性略強。實施例7提供了相似效果，但是油膩感增強。然而，實施例1-7的水凝膠組合物均表現(xiàn)出可接受的涼感、溫?zé)岣泻痛碳?紅斑，并且為用于封閉傷口應(yīng)用的良好材料。2.增生性瘢痕患者中的測試2.1探索性研究在探索性研究中，在兩名明確患有燒傷導(dǎo)致的增生性瘢痕并伴隨頑固性瘙癢(jw評分：90-100)的患者中，對實施例2的水凝膠組合物(即，cq-01)(利用其上分別設(shè)置有各水凝膠組合物的紗布)的效果進行評價。根據(jù)患者感覺在最癢的區(qū)域施加約0.2g/cm2的水凝膠作為活性組(cq-01)。這兩名患者在近兩年的時間內(nèi)未能獲得高質(zhì)量睡眠，并且患有嚴(yán)重抑郁，其中一名有自殺念頭。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這兩名患者稱癥狀迅速緩解至可忍受范圍，并且在施藥這一天能夠睡眠持續(xù)整夜不間斷。重要的是，該治療未顯示副作用?；颊咧饔^上對這些水凝膠組合物具有非?？隙ǖ姆磻?yīng)。2.2前瞻性對照研究受到這種激勵肯定的臨床反應(yīng)的鼓勵，準(zhǔn)備了前瞻性的雙盲多中心對照研究，以評價cq-01的功效和安全性。來自中國三所主要醫(yī)院的燒傷單位參與了此次臨床研究，這些單位包括：(a)重慶第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院的燒傷研究所(供燒傷患者的床位為220張)；(b)鄭州的鄭州第一人民醫(yī)院(供燒傷患者的床位為170張)；以及(c)蘭州的中國人民解放軍蘭州軍區(qū)總醫(yī)院(供燒傷患者的床位為50張)。各研究單位的所有主要研究者均參與燒傷患者的護理幾十年。全部三所單位均獲得了irb批準(zhǔn)，試驗在協(xié)議和知情同意書的前提下進行。利用改進的瘢痕瘙癢視覺模擬度量(0-100)對癥狀進行評估(jw度量；見表4)。在該過程中，與其他描述的范圍為0-5[10,11]或0–10[12]的較小度量相比，這一放大的度量是患者指出癥狀改善或惡化的敏感工具。在癥狀的描述詞與睡眠干擾模式之間存在良好的關(guān)聯(lián)性。對于存在分歧的患者，記錄更高的分?jǐn)?shù)水平。教會患者使用jw度量，并且在治療之前進行完整評估以作為基線。接下來在所有的時間點均采用基于描述詞的視覺模擬度量評估。表4.用于患有增生性瘢痕的燒傷患者的瘙癢評估的jw度量a：次(spell)＝每次瘙癢發(fā)作持續(xù)最多5秒b：睡眠影響＝+(因瘙癢每晚醒來1-3次)，++(醒來4-10次)，+++(醒來≥10次)c：睡眠干擾通常與瘙癢癥狀是相對應(yīng)的，但是對于這兩方面不匹配的少數(shù)患者，我們在初次評估時記錄了更高的得分。當(dāng)用不同的治療方式治療患者的不同部位時，在接下來的評估中僅使用了描述詞的視覺模擬方法。d：對于該項研究中的評估，我們在初次評估中采用了綜合評估，然后在接下來的不同時間點的評估中，使用了視覺模擬方法。為了確保該項研究在統(tǒng)計學(xué)上足夠可靠，設(shè)定得分的臨床顯著改善為20，治療組和對照組的目標(biāo)改善分別為34和7(基于研究者的計劃)，并設(shè)定切分α(splitalpha)為0.025(假設(shè)可進行期中分析)并且冪(power)(1–β)為0.80，根據(jù)如下方程式[13]，估計該項臨床研究需要66名患者。其中zα＝1.96，zβ＝0.84，μ1＝34，μ2＝7，σ1＝19，σ2＝7，δ＝20。zα和zβ分別為當(dāng)α為0.025且1–β為0.8時z的值。δ為如上所述的得分改善。μ1和μ2分別為治療組和對照組的目標(biāo)改善。σ1和σ2分別為治療組和對照組的相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)偏差。為了確保該項研究足夠可靠，我們特地向該研究樣本中增加了8名患者(約10％)，因此該前瞻性研究中計劃了總計74名患者以證實cq-01的功效和安全性。選入該研究的患者均進行了良好表征，并且jw的得分均≥40(即，均存在睡眠干擾)。74名患者中的68名患者(91.9％)為住院病人，6名患者為門診病人。選入標(biāo)準(zhǔn)包括(a)年齡在16-65歲之間；(b)在1年內(nèi)因燒傷形成增生性瘢痕，并且jw得分≥40；以及(c)存在可用于測試的三處不同的燒傷區(qū)域。排出標(biāo)準(zhǔn)包括(a)皮膚過敏、濕疹、皮膚細(xì)菌或真菌感染病史；(b)與瘢痕無關(guān)的精神疾病史；(c)懷孕或哺乳期的女性患者；(d)癌癥、糖尿病、慢性肝病、或腎病、人類免疫缺陷病毒感染、以及其他慢性疾病史；(e)根據(jù)醫(yī)師的評估無法理解jw度量和視覺模擬評估的患者；和(f)不太可能依從該研究階段所進行的評估的患者。從該項研究的全部患者中均得到了書面知情同意書。研究者指定了三處面積大致相同的瘙癢的增生性瘢痕區(qū)域，并隨機用三種不同的敷料治療這些區(qū)域，這三種敷料分別為：(a)cq-01(活性組)，上面覆蓋普通紗布；(b)瓜爾膠水凝膠，不包含任何活性成分(凝膠對照)(組成：水：82.40％，cremophorel：2.0％，hpg：5.2％，cmg：0.55％，羥苯甲酸甲酯：0.22％，羥苯甲酸丙酯：0.11％，硼酸：0.47％，七水硫酸鋅：0.05％，氧化鋅：0.15％，甘油：5.6％，硼砂：1.3％，無水磷酸二氫鈉：1.95％)，然后上面用普通紗布覆蓋；以及(c)普通紗布覆蓋(陰性對照或紗布對照)。將各治療區(qū)域標(biāo)記為a、b或c?；钚越M(cq-01)和凝膠對照組的凝膠施加量分別為約0.2g/cm2，平均測試面積>50cm2(表5)。治療持續(xù)24小時。如果患者發(fā)生任何刺激，則停止治療，如果患者同意提供分?jǐn)?shù)，則評估將持續(xù)整個觀察期(治療后7天)。未參與治療施加/分配的研究者根據(jù)表1通過使用jw度量和視覺模擬方法對患者的反應(yīng)進行評估。在24小時的治療期間，在施加治療之后的0.5小時、1小時、3小時、6小時、12小時和24小時，基于視覺模擬度量詢問患者以評估瘙癢強度。在第一天治療結(jié)束并除去全部凝膠和紗布之后，在第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天和第8天結(jié)束時也進行同樣的評估。記錄所有潛在的不良事件。由于治療的各位置均被紗布覆蓋，因此患者無法看到各位置的治療。然而，由于藥物凝膠的物理存在(對于cq-01和凝膠對照)，以及cq-01的添加劑所產(chǎn)生的氣味和感覺，因此不可能使患者完全不知道這些治療。因此，嚴(yán)格來說，即使研究者盡了最大努力來控制變量，但是這仍不是雙盲研究。表5.前瞻性對照研究中患者的人口統(tǒng)計學(xué)、臨床資料以及研究治療區(qū)域特征四名報告產(chǎn)生刺激的受試者同意隨后用不含水楊酸甲酯的改良版水凝膠組合物(cq-02帖片)進行另外24小時的進一步測試，該水凝膠組合物的施加量為約0.2g/cm2，并覆蓋有紗布。這是為了測試刺激是否與水楊酸甲酯有關(guān)，以及僅含有胡椒薄荷油和薄荷醇作為活性成分的水凝膠是否可以緩解癥狀。該項前瞻性對照研究的結(jié)果：如上所述設(shè)計并進行了前瞻性對照研究，以評價cq-01在患有燒傷所致的增生性瘢痕并伴隨嚴(yán)重的頑固性瘙癢的患者中的功效和安全性。中國三家主要的燒傷中心參與了此項研究，各中心參與的患者人數(shù)為：重慶35人，鄭州21人，蘭州18人。這74名患者的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征情況歸納在表5中。在這三家中心中，患者的人口統(tǒng)計學(xué)、臨床資料以及處理特征不存在差異。大部分患者為熱燒傷(n＝59，79.7％)，其余患者為電燒傷和化學(xué)品燒傷(n分別為7和8)。所有患者至少為ⅱ度或ⅲ度燒傷。所有患者均患有增生性瘢痕并伴隨嚴(yán)重的頑固性瘙癢，且存在間斷的睡眠(jw得分≥40)。安全性：在被研究的74名患者中，僅6名患者(8.1％)報告了不良事件。所有6名患者稱在施加cq-01之后的3分鐘至2小時內(nèi)發(fā)生了輕度至嚴(yán)重刺激。其中兩人稱刺激輕微，并繼續(xù)完成24小時的cq-01治療。其他四人稱刺激為中度至嚴(yán)重程度，并立即停止了該治療：2名患者對于jw得分反應(yīng)未提供任何信息；2名患者(均在2小時停止)在cq-01施加之后提供jw得分反應(yīng)，并且其中僅1名患者對于整個8天提供了治療反應(yīng)。對于刺激的主要描述為灼熱感。當(dāng)除去cq-01時，所有患者均迅速緩解(在所有情況中，＜1小時)。在這6名患者中，不存在可看見的皮膚發(fā)紅(n＝4)至非常輕度的發(fā)紅/紅斑(n＝2)。有2名患者發(fā)生了輕度刺激，并接受了24小時的cq-01治療；一名患者起了非常小的水泡(<1cm2；施加面積＝45cm2)，另一患者存在小面積的表皮破損，并且在其他區(qū)域也觀察到了表皮破損。研究者認(rèn)為這些發(fā)現(xiàn)與患者的覆蓋增生性瘢痕的脆弱表皮的關(guān)系更大。在這六名患者中未觀察到其他長期副作用。功效：四名患者因退出而未在施藥之后提供任何jw評分。對于完成了jw度量評估的70名患者，69名患者接受了24小時的cq-01治療，而1名患者在2小時的時間點因刺激中斷了治療。圖2中總結(jié)了基于按方案(pp)分析的cq-01、凝膠對照和紗布陰性對照的效果。有多個發(fā)現(xiàn)。首先，這些患者的平均基線jw評分為大約80±20，這證實了這些患者代表了患有燒傷所致的增生性瘢痕并伴隨嚴(yán)重的頑固性瘙癢的患者。由于所有患者的評分均≥40，因此其均存在因瘙癢導(dǎo)致的間斷睡眠。第二點，在24小時的治療期間，進行了紗布覆蓋的陰性對照組的平均jw評分僅減少了7分，這表明了安慰劑效應(yīng)或醫(yī)學(xué)護理的關(guān)注效果(attentionbenefit)、(凝膠的)接觸效果、或者來自身體的其他部分的治療的潛在外溢效果(spill-overeffect)。第三點，在24小時的治療期間，與紗布對照相比，凝膠對照顯示出了平均jw評分額外減少了11分。該效果在施藥30分鐘內(nèi)迅速發(fā)生，并持續(xù)至第四天(p<0.05)。與紗布對照相比，該效果在第5天至第8天之間無顯著差異。第四點，cq-01在施藥的最初3小時中對于平均jw評分存在類似的迅速效果。然而，cq-01在施藥后的3-6小時中顯示出了超出凝膠物理效果的額外效果(p<0.01)。該效果在施藥6小時之后更為突出，并在第二天使得jw評分與紗布陰性對照相比平均減少了30分(p<0.01，與凝膠對照相比，以及與紗布對照相比)。自第三天起，效果開始減弱，但是與紗布陰性對照相比仍是臨床顯著的，并且直到第五天，觀察到j(luò)w評分平均降低了20-32分(p<0.01)，在第八天結(jié)束時平均降低了約15分(p<0.01)，這表明cq-01效果具有持續(xù)性。起效時間：對于cq-01和凝膠對照，使jw評分降低10分的臨床效果起始時間的中值為1小時。對于使jw評分降低20分和30分，cq-01的中值起效時間為6小時，而凝膠對照的起效時間分別為18小時(p<0.01)和192小時(p<0.01)。jw評分＜40和＜60的患者比例的itt分析：基于意向治療分析(n＝74)，我們利用視覺模擬評估檢測了治療期間評分低于40(其為睡眠干擾的臨界值)的患者比例。研究者知道這些患者同時受到對照物的處理，因此基于患者的總體感受的視覺模擬評估可能是有偏倚的。即便有此限制，29/74(39.2％)的患者在第二天稱jw評分＜40，與之相比，凝膠對照的情況為9(12.2％)，紗布陰性對照處理為0(0.0％)(p<0.01)(表6a)。整個觀察期中，cq-01治療的jw評分＜40的患者比例較高。由于jw評分為40-59的患者僅存在輕度的睡眠干擾，我們還評估了在治療之前以及治療過程中評分低于60的患者比例(表6b)。需要注意的是，在研究開始之前，我們研究的比例中有約12％的患者僅存在輕度的睡眠干擾。在治療過程中以及當(dāng)詢問患者關(guān)于各治療區(qū)域的視覺模擬評分時，cq-01能夠在第2天使45/74(60.8％)的患者實現(xiàn)jw評分低于60，與之相比，凝膠對照使25/74(33.8％；p＜0.01)的患者實現(xiàn)jw評分低于60，而紗布對照使11/74(14.9％；p＜0.01)的患者實現(xiàn)jw評分低于60。在整個治療階段和觀察期均觀察到了cq-01的有益效果(表6)。表6.a.jw評分低于40的患者的人數(shù)和百分比(itt；n＝74)天cq-01僅凝膠對照紗布對照00(0·0％)0(0·0％)0(0·0％)124(32·4％)9(12·2％)1(1·4％)229(39·2％)9(12·2％)0(0·0％)321(28·4％)7(9·5％)1(1·4％)419(25·7％)4(5·4％)1(1·4％)515(20·3％)2(2·7％)2(2·7％)616(21·6％)2(2·7％)2(2·7％)711(14·9％)2(2·7％)2(2·7％)89(12·2％)2(2·7％)2(2·7％)表6.b.jw評分低于60的患者的人數(shù)和百分比(itt；n＝74)天cq-01僅凝膠對照紗布對照010(13·5％)10(13·5％)11(14·9％)141(55·4％)29(39·2％)17(23·0％)245(60·8％)25(33·8％)11(14·9％)342(56·8％)21(28·4％)14(18·9％)438(51·4％)23(31·1％)16(21·6％)536(48·6％)26(35·1％)15(20·3％)630(40·5％)21(28·4％)12(16·2％)727(36·5％)16(21·6％)15(20·3％)823(31·1％)14(18·9％)14(18·9％)注意：患者在不同燒傷區(qū)域給出不同的瘙癢等級，因此，不同治療區(qū)域的jw評分存在差異。反應(yīng)程度(extentofresponse)：對cq-01施加后jw評分減少20分、30分和40分的患者的百分比進行分析(圖4)。通過使用cq-01，43名患者(58.1％)在24小時治療后的jw評分降低≥20分，與之相比，凝膠對照為28名患者(37.8％；p<0.05)，紗布對照為6名患者(8.1％；p<0.01)。其中，36名患者(48.6％)的評分減少了≥30分，這表明約50％的患者達到了嚴(yán)重性較低的級別(例如，jw度量由嚴(yán)重瘙癢到中度瘙癢)。另一方面，凝膠對照和紗布陰性對照僅分別使18名患者(24.3％；p<0.01)和5名患者(6.8％；p<0.01)的評分降低了≥30分。此外，31名患者(41.9％)的評分降低了≥40，與之相比，凝膠對照組為13名患者(17.6％；p<0.01)，紗布對照為3名患者(4.1％；p<0.01)。在觀察期結(jié)束時(第8天)，12名cq-01組患者(16.2％)仍稱jw評分降低了≥40分(與兩個對照組相比，p<0.05)。反應(yīng)耐久性：對于jw度量降低的持續(xù)時間，cq-01使jw評分減少＞10的中值持續(xù)時間為168小時，使jw評分減少＞20的中值持續(xù)時間為119小時，使jw評分減少＞30的中值持續(xù)時間為93小時。人口統(tǒng)計學(xué)和臨床相關(guān)性：對cq-01的反應(yīng)與人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)、燒傷相關(guān)參數(shù)(包括燒傷嚴(yán)重性和面積)、以及最初恢復(fù)所需時間、以及傷口恢復(fù)與開始cq-01治療之間的時間均無關(guān)系。cq-01對于因不同病因?qū)е碌臒齻行?。利用cq-01對有刺激的患者進行進一步表征：為了進一步明確進行了cq-01施用的患者中一小部分患者產(chǎn)生刺激的機制，將cq-02帖片施加至這些患者，其目的是闡明水楊酸甲酯是否是導(dǎo)致刺激的原因。四名在cq-01施藥后產(chǎn)生刺激的患者同意參與該后續(xù)研究。當(dāng)施加cq-02時，2名患者在cq-02施加的全部24小時內(nèi)未產(chǎn)生刺激，并且稱癥狀改善超過2天。然而，其他2名患者仍發(fā)生刺激，并且分別在施加130分鐘和6小時之后除去了cq-02凝膠，這表明這些患者可能具有過敏性增生性瘢痕(因此這些患者發(fā)現(xiàn)僅有凝膠的對照也會引發(fā)刺激)。有趣的是，這兩名患者稱cq-02改善了癥狀(一名施加了cq-02達130分鐘的患者稱癥狀改善了3天，另一施加了cq-02達6小時的患者稱癥狀改善了1天)。這兩名產(chǎn)生刺激的患者在除去cq-02之后刺激迅速消失。未報告有其他不良事件。2.3后續(xù)研究最后，進行3項后續(xù)研究以檢驗cq-01的如下參數(shù)：(a)cq-01治療的再現(xiàn)性(n＝10)—在該研究中，在第一次cq-01治療的效果消失后至少2周，以平均0.2g/cm2的量并覆蓋紗布對10名患者進行另一治療24小時，平均基線jw評分回到79±20(第一次施加cq-01之前為79±22)。對于第二次治療之后仍然住院的3名患者，他們同意在第二次治療后至少10周，以平均0.2g/cm2的量并覆蓋紗布進行第三次治療24小時。使用jw度量對24小時治療以及隨后的相同觀察期(總共8天)進行相同的評估。(b)瓜爾膠水凝膠vs.硅基凝膠(n＝20)—由于凝膠對照提供了有益的臨床效果，因此該項研究是為了測試硅油基凝膠是否也具有任何效果。對20名患有增生性瘢痕并伴隨瘙癢的患者分別施加凝膠對照：硅凝膠帖片(南陽匯博生物技術(shù)有限公司；位于中國河南省，南陽市，緯十路,工業(yè)園)，以及僅有紗布的對照。治療方案是以平均0.2g/cm2進行治療24小時，以及另外5天的觀察期(即，總計6天)。在治療和后續(xù)過程中在與前瞻性對照研究時相同的時間點進行評價。(c)cq-01vs.含有相同添加劑的水性乳膏(aquacream)(n＝10)—為了測試瓜爾膠凝膠在cq-01的臨床活性中是否是關(guān)鍵的，在10名患者中，將cq-01的效果與水性乳膏(得自neutrogena公司)進行對比，該水性乳膏用與cq-01中相同濃度的胡椒薄荷油、薄荷醇和水楊酸甲酯配制。以平均0.2g/cm2進行治療24小時，并另外觀察5天的時間(即，總計6天)。在治療和后續(xù)過程中在與前瞻性對照研究時相同的時間點進行評價。這些后續(xù)研究的結(jié)果：在10名患者的額外后續(xù)研究中，在第二次治療中評估了cq-01的效果，治療之間的時間間隔＞9天。如圖3中所示，在大多數(shù)時間點，cq-01的第二次治療與第一次治療同樣有效(并且在一些時間點，從數(shù)值上來看更為有效)。第二次治療從3小時至2天將平均jw評分降低至低于40，并且12小時內(nèi)的最低平均jw評分為13分。三名患者自愿住在醫(yī)院中以進行第三次治療，從而進行詳細(xì)評估(治療之間的時間間隔＞9天)。通過第三次cq-01的施加，到第三天時，平均jw評分降至低于40(n＝3)。盡管研究的患者人數(shù)較少，但是沒有證據(jù)表明cq-01的治療存在快速耐受。為了進一步明確瓜爾膠水凝膠的作用，我們進行了兩項額外的后續(xù)臨床研究。首先，在20名患者中，如上所述，將凝膠對照治療(即，無活性成分)與施加硅凝膠帖片(油基)和僅施加紗布(陰性對照)進行對比。瓜爾膠水凝膠顯示出了對于平均jw評分的預(yù)期效果。然而，與紗布對照相比，硅凝膠對于jw度量未產(chǎn)生任何有意義的改善(如圖6所示)。在另一個對10名患者的研究中，將含有相同濃度的添加劑(胡椒薄荷油、薄荷醇和水楊酸甲酯)的水性乳膏直接施加至研究區(qū)域(覆蓋有紗布)，并且設(shè)置紗布陰性對照。在30分鐘內(nèi)，乳膏產(chǎn)生了相同效果，即將平均jw評分迅速降低至約20±29，但是在12小時內(nèi)反彈回50±32，并且在24小時內(nèi)返回基線。在施加后24小時未看到持久效果，這表明瓜爾膠的使用與引發(fā)長久的效果有關(guān)，而含有與cq-01中濃度相同的添加劑的水性乳膏并未觀察到長久的效果。醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)及統(tǒng)計學(xué)所有研究均得到了西南醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(批準(zhǔn)編號2013-30)，并基于赫爾辛基宣言(1964年6月采用，2008年在韓國首爾的第59屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會大會中采用了最新修訂)中所詳細(xì)說明的涉及人類對象的醫(yī)學(xué)研究的倫理原則進行研究。之前給出了用于前瞻性對照研究的樣本大小的統(tǒng)計學(xué)考慮。基于意向性治療(itt)分析對所有研究結(jié)果進行分析(n＝74)。有4名患者在第一次vas評估時間點之前便提前結(jié)束研究，并且未提供任何評估分?jǐn)?shù)。因此，僅能獲得70名患者的數(shù)據(jù)組以進行jw度量的評分評估并基于按方案分析。結(jié)論這是所報道的評價患有燒傷導(dǎo)致的增生性瘢痕患者的嚴(yán)重瘙癢的任何治療形式的最大前瞻性對照研究。本發(fā)明示出了多個要點。首先，對于與燒傷相關(guān)的增生性瘢痕所伴隨的嚴(yán)重的頑固性瘙癢，根據(jù)本發(fā)明的水凝膠組合物是安全有效的癥狀治療手段。根據(jù)記錄，不良事件為在8.1％(cq-01)的患者中產(chǎn)生了刺激(有灼熱感)，在除去組合物時，刺激迅速減退。水凝膠組合物的功效也與人口統(tǒng)計學(xué)、燒傷相關(guān)因素和病因?qū)W無關(guān)。第二點，水凝膠組合物在反復(fù)治療時有效，并無證據(jù)表明快速耐受。第三點，本發(fā)明還顯示了對瘙癢癥狀的安慰劑效應(yīng)/關(guān)注效應(yīng)，以及單獨凝膠的有效治療效果。最后，基于本發(fā)明記錄的結(jié)果提出了新的治療范例(如圖5所示)。在燒傷和廣泛的皮膚損傷的情況中，大多數(shù)醫(yī)療關(guān)注點集中于直接護理以及患者康復(fù)。然而，由燒傷相關(guān)的增生性瘢痕所伴隨的嚴(yán)重的頑固性瘙癢所導(dǎo)致的悲傷、睡眠剝奪、注意力無法集中以及抑郁的長期破壞性并發(fā)癥卻受到忽視。這代表了該
技術(shù)領(lǐng)域：
中未得到滿足的主要醫(yī)療需求之一。本發(fā)明與醫(yī)學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域的專家協(xié)作，設(shè)定了對該醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)開發(fā)更為有效的治療形式的目標(biāo)。由于增生性瘢痕的瘙癢癥狀的發(fā)病機理尚未得知，因此發(fā)明人在醫(yī)學(xué)文獻中找到了若干關(guān)鍵因素，并將這些因素與其經(jīng)驗結(jié)合并進行進一步探索。通過發(fā)明人的經(jīng)驗，干燥的瘢痕表面以及使用油性治療會使瘙癢癥狀惡化，但是按摩瘢痕能夠緩解癥狀。這可能與特定的局部介質(zhì)的釋放有關(guān)。基于理論和實驗研究，發(fā)明人選擇了基于瓜爾膠衍生物的半乳糖-甘露糖多糖類醫(yī)療水凝膠。瓜爾膠由瓜爾豆的經(jīng)過研磨的胚乳制得，其被廣泛用于食品和工業(yè)產(chǎn)品中，并且是可生物降解的。發(fā)現(xiàn)基于瓜爾膠衍生物的水凝膠在被調(diào)節(jié)至約ph6(其與皮膚生理條件一致)時具有水分透過性、低刺激性并且不粘附在皮膚表面且易于除去，并且當(dāng)其具有高水含量(＞70％)時，其有助于潤濕并軟化瘢痕組織。較大的熱容量還能通過緩沖皮膚表面溫度從而提供抗瘙癢效果。這種水凝膠可用作適用于增生性瘢痕的非均勻輪廓的封閉性敷料。其還可用作用于瘢痕的直接治療的藥物遞送體系?；趶奈墨I中獲得的信息，本發(fā)明測試了三種成分：胡椒薄荷油、薄荷醇和水楊酸甲酯，從而提供期望的涼感效果和消炎效果。這些成分還可作為醫(yī)療水凝膠的防腐劑和香料。由于這些成分是油質(zhì)的，因此本發(fā)明采用了專有的兩性納米顆粒平臺，并用其浸漬這些油質(zhì)成分。當(dāng)納米顆粒與水膠體凝膠混合時，納米顆粒保持了醫(yī)療水凝膠的親水性。在健康志愿者中測試了一系列這些成分，其目的是找到具有最大涼感效果和最低刺激性的類型。由此研制出了cq-01。在探索性研究中對患有嚴(yán)重瘙癢的增生性瘢痕的兩名患者進行測試，這兩名患者的癥狀得到緩解，這證實了前瞻性研究通過系統(tǒng)方式證明了cq-01的功效和安全性。為了測量功效終點，即，與基線相比的瘙癢改善，本發(fā)明采用了jw度量，這是由10點視覺模擬度量(vas)[13]改進得到的。為了捕捉到患者在每一天所經(jīng)歷的微小變化，本發(fā)明將度量擴大到了0-100，以增強工具的敏感性。重要的是要注意到，即使建立了jw評分以評估癥狀的嚴(yán)重程度并且將睡眠干擾作為評估的一部分，但是在隨后的對相同患者利用全部三種選擇進行治療期間的評估中，發(fā)明人排除了評估睡眠干擾作為jw度量的一部分，而是基于各區(qū)域的描述詞僅對視覺模擬進行評估。顯而易見的是，同一患者中不同瘢痕區(qū)域的jw評分是不同的，但是由于研究樣本數(shù)相對較大，研究者盡力選擇了具有類似jw評分的部位/區(qū)域，其jw評分是相當(dāng)相似的，但可能不相等。發(fā)明人使該項研究更可靠，從而設(shè)定單側(cè)α為0.025，以使20％的差異在80％的置信水平上顯示為統(tǒng)計顯著。發(fā)明人在研究樣本中額外增加了8名患者(約10％)，以確保在存在未預(yù)期的退出者時仍足夠的可靠(power)(該方案不允許替代患者)。同時使用了紗布對照和凝膠對照，從而可評估安慰劑效果以及凝膠效果。發(fā)明人試圖通過雙盲方式進行該研究。然而，水凝膠以及水凝膠組合物中的成分的香氣和涼感/溫?zé)嵝Ч沟脽o法完全使患者屏蔽這些效果。發(fā)明人用紗布覆蓋了所有這些區(qū)域，并根據(jù)簡單的a、b、c標(biāo)記使用jw度量評估癥狀。其結(jié)果提供了豐富的信息，并對這些患者的瘙癢治療提供了啟發(fā)。預(yù)期使用紗布陰性對照所獲得的改善小(jw度量中平均為7分)。該效果可能與醫(yī)學(xué)關(guān)注、安慰劑效果、或者來自同一患者的其他區(qū)域的治療的“外溢”效果有關(guān)。并未預(yù)期到凝膠對照的效果大。該效果是直接的并且相當(dāng)明顯，并且在其去除之后持續(xù)了若干天。這歸結(jié)于水凝膠的冷卻作用、水化作用以及封閉性。令人驚訝的是，在除去水凝膠之后，該效果仍保持了若干天。這可能與皮膚水化的持久效果、或者由24小時施加水凝膠導(dǎo)致的發(fā)病過程改變有關(guān)。觀察到在施藥3小時之后，cq-01位置處的jw評分改善大于凝膠對照處的jw評分改善，這表明成分在通過介質(zhì)發(fā)揮其作用。有趣的是，注意到在施加cq-01后的第二天(觀察到最好的反應(yīng))，41.4％的患者的平均jw評分低于40(沒有預(yù)計的睡眠干擾)，并且65.7％的患者的平均jw評分低于60(即，另外有24.3％的患者存在預(yù)計的輕度睡眠干擾)，這表明超過半數(shù)的患者的睡眠質(zhì)量得到改善(每晚因瘙癢醒來的次數(shù)少于4次)。分析中快速直接的自我檢查(self-criticism)是安慰劑效果和凝膠效果的相對貢獻，這已部分體現(xiàn)在表4中。在我們的經(jīng)驗中，更好的睡眠質(zhì)量是提高這些患者的生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一。cq-01在24小時的治療后仍保持若干天的持久效果，這也暗示cq-01對這些患者的瘙癢的發(fā)病過程可能有影響。與單獨水凝膠(效果明顯更弱)或具有相同成分的水性乳膏(持續(xù)時間遠(yuǎn)遠(yuǎn)更短)相比，cq-01賦予了更強的效果以及更長的持續(xù)時間，顯而易見的是，cq-01對整體臨床功效提供了這種組合的協(xié)同作用。更有趣的是，當(dāng)在清除期(washoutperiod)之后重復(fù)施加cq-01時，重復(fù)治療即使沒有更為有效，也傾向于至少效果是一樣的。這與可能發(fā)生快速耐受的最初假設(shè)相反。這表明，利用cq-01治療，即使瘙癢癥狀在治療之后可能再次發(fā)生，但是瘙癢的閾值也許已被重設(shè)，因此額外的治療可能是有效的。這需要在更大規(guī)模的研究中進行證實，并且還需要確定是否因為瘙癢閾值的重設(shè)而可以使長期使用cq-01成為“按需治療”的基礎(chǔ)。結(jié)果還顯示油基硅凝膠的效果不及瓜爾膠水凝膠。這與發(fā)明人此前的經(jīng)驗相符，即油基凝膠或乳膏會令這些患者不適。含有胡椒薄荷油、薄荷醇和水楊酸甲酯的水性乳膏的短期效果與cq-01一致，但是cq-01產(chǎn)生了更強且更為持久的臨床效果。重要的是注意到cq-01是非常安全的治療方法。在cq-01施加之后，74名患者中有6名患者(8.1％)發(fā)生了輕度到嚴(yán)重的刺激(灼熱感)，并且在除去cq-01后所有癥狀會迅速減退，并且局部或者全身均無短期或長期副作用。令人鼓舞的是，這些患者描述瘙癢癥狀得到一定緩解，即使用cq-01進行短期治療也是如此?？紤]到安全性，本發(fā)明可以建議所有這些患者可用cq-01進行治療，并且如果存在任何不可忍受的刺激癥狀，則可經(jīng)指示去除水凝膠組合物。六名刺激患者中的四人參與了關(guān)于潛在機制的進一步研究。額外的實驗表明，4名患者中的2人在施加cq-02(不含水楊酸甲酯的cq-01)后未發(fā)生刺激，這表明在一些患者中，水楊酸甲酯可能是導(dǎo)致刺激的原因。這是否與其物理化學(xué)性質(zhì)或與前列腺素代謝有關(guān)尚未得知。在5至30分鐘內(nèi)觀察到了刺激，這表明這更可能與該化合物的物理化學(xué)性質(zhì)有關(guān)。有趣的是，接受了cq-02的4名患者中的另外2人在施藥后的130分鐘和6小時發(fā)生了刺激。這些數(shù)據(jù)表明了增生性瘢痕所涉及的發(fā)病機理的異質(zhì)性。數(shù)據(jù)還表明，有一組增生性瘢痕患者對任何刺激均非常敏感。觀察到cq-02幫助了具有cq-01刺激的所有四名患者，這表明cq-02可能對于對cq-01敏感的患者具有臨床作用。因此，如圖5所示，建立了對于患有燒傷導(dǎo)致的增生性瘢痕并伴隨嚴(yán)重的頑固性瘙癢的患者的治療規(guī)則。綜上，本發(fā)明代表了為解決這一未滿足的醫(yī)學(xué)需求而研發(fā)有效治療的持續(xù)努力中的重要一步。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將意識到，可在不脫離本發(fā)明的精神和實質(zhì)的前提下對所描述示例性實施方案進行各種改動和修改。這些改動和修改落入所付權(quán)利要求的范圍內(nèi)。參考：1friedstatjs,hultmancs.hypertrophicburnscarmanagement:whatdoestheevidenceshow？asystematicreviewofrandomizedcontrolledtrials.annplastsurg2014；72:s198–s201。2nedelecb,rachelskag,parnelllks,lasallel.double-blind,randomized,pilotstudyassessingtheresolutionofpostburnpruritus.jburncareres2012；33:398–406。3zachariahjr,raoal,prabhar,guptaak,paulmk,lambas.postburnpruritus—areviewofcurrenttreatmentoptions.burns2012；38:621–9。4goutosi,clarkem,upsonc,richardsonp,ghoshs.reviewoftherapeuticagentsforburnspruritusandprotocolsformanagementinadultandpaediatricpatientsusingthegradeclassification.indianjplastsurg2010；43:s51–s62。5goutosi,dziewulskip,richardsonpm.pruritusinburns:reviewarticle.jburncareres2009；30:221–8。6bellpl,gabrielv.evidencebasedreviewforthetreatmentofpost-burnpruritus.jburncareres2009；30:55–61。7phillipstj,gersteinad,lordanv.arandomizedcontrolledtrialofhydrocolloiddressinginthetreatmentofhypertrophicscarsandkeloids.dermatolsurg1996；22:775–8。8eishik,baesj,ogawaf,hamasakiy,shimizuk,katayamai.siliconegelsheetsrelievepainandprurituswithclinicalimprovementofkeloid:possibletargetofmastcells.jdermatologtreat2003；14:248–52。9bermanb,floresf.comparisonofasiliconegel-filledcushionandsilicongelsheetingforthetreatmentofhypertrophicorkeloidscars.dermatolsurg1999；25:484–6。10morrisv,murphylm,rosenbergm,rosenbergl,holzerceiii,meyerwjiii.itchassessmentscaleforthepediatricburnsurvivor.jburncareres2012；33:419–24。11mathesonjd,claytonj,mullermj.thereductionofitchduringburnwoundhealing.jburncarerehabil2001；22:76–81。12fieldt,peckm,hernandez-reifm,krugmans,burmani,ozment-schenckl.postburnitching,pain,andphyschologicalsymptomsarereducedwithmassagetherapy.jburncarerehabil2000；21:189–93。13wux.clinicalstudysamplesizeestimation(inchinese).people'smedicalpublishinghouseco.ltd.2008；isbn:978-7-117-09985-1/r.9986。當(dāng)前第1頁12