技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及可應(yīng)用于多種藥物和化妝品產(chǎn)品及應(yīng)用的逆向溫敏可逆水凝膠組合物，尤其是可用于局部和/或黏膜的水凝膠組合物，如食道，耳，陰道，直腸，眼和皮膚疾病及缺陷的治療。本發(fā)明還涉及這種水凝膠組合物的制備和使用方法，以及包含這種水凝膠組合物的套件。
背景技術(shù)：
當(dāng)然，應(yīng)用于人和動(dòng)物局部的活性成分應(yīng)用領(lǐng)域范圍廣泛，包括例如，藥品及化妝品用活性成分的應(yīng)用。一種特別理想的狀況是以逆向溫敏可逆水凝膠的形態(tài)提供這種組合物，并與治療部位保持接觸，并可在一段較長的時(shí)間內(nèi)具有控釋或緩釋活性成分的作用。水凝膠形態(tài)的逆向溫敏可逆凝膠，似乎在以下方面提供了最佳潛力，方便生產(chǎn)灌裝，防止活性成分在儲(chǔ)存期可能產(chǎn)生的重結(jié)晶或沉淀，使用過程中容易和均勻地涂抹，延長停留時(shí)間，和控釋或緩釋有效成分。
被稱之為逆向溫敏可逆水凝膠系統(tǒng)的溶液粘度是分別隨著溫度的上升而增加，溫度的降低而降低。隨著溫度的上升，這種系統(tǒng)具有從溶液到凝膠態(tài)(sol-gel)的轉(zhuǎn)變過程，這種轉(zhuǎn)變過程將一種低粘度的溶液轉(zhuǎn)變成一種高粘度的凝膠形式；在繼續(xù)升溫的情況下，凝膠系統(tǒng)然后經(jīng)歷一種從凝膠態(tài)到溶液(gel-sol)的轉(zhuǎn)換過程，膠凝系統(tǒng)恢復(fù)到液體狀態(tài)。這種逆向溫敏可逆水凝膠系統(tǒng)適用于無論是在理想的液體狀態(tài)下處理組合物，和/或在凝膠狀態(tài)下利用組合物性能。
已知具有這些特性的材料是一種使用聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷水溶性嵌段共聚物的逆向溫敏可逆水凝膠，該市售的普朗尼克并統(tǒng)稱為泊洛沙姆(Poloxamer)而知名的水溶性嵌段共聚物可從巴斯夫(路德維希港，德國)獲得。一般來說，約20％重量百分比的普朗尼克F127的水溶液在低于大約25℃時(shí)，或加熱到溫度超過70℃時(shí)是液體，但在30-60℃度溫度范圍轉(zhuǎn)變成凝膠形態(tài)并顯示出最高粘度(見2006年巴斯夫技術(shù)簡報(bào)“普朗尼克F127表面活性劑粘度隨溫度和濃度的函數(shù)關(guān)系”以及2010年4月“ L和 F等級(jí)”)。通常情況下，普朗尼克F127聚合物的濃度至少需要在18-20％以上重量百分比時(shí)，才能產(chǎn)生約25℃左右室溫下的溶液到凝膠轉(zhuǎn)變溫度。為了達(dá)到理想的低于25℃溫度的溶液到凝膠轉(zhuǎn)變溫度，必須使用較高濃度的泊洛沙姆聚合物，這反過來增加了溶液的粘度并導(dǎo)致使用過程中不良的生理作用。不使用高濃度泊洛沙姆聚合物，在約25℃溫度以下產(chǎn)生具有可調(diào)節(jié)的溶液到凝膠轉(zhuǎn)變溫度的自由度是有限的。
美國專利4,188,373，4,478,822和4,474,751號(hào)公開了泊洛沙姆非離子型嵌段共聚物聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷藥物水溶液組合物的使用。在這些系統(tǒng)中，通過調(diào)節(jié)聚合物濃度來達(dá)到調(diào)節(jié)所需的溶液到凝膠的轉(zhuǎn)變溫度。然而，至少需要18-20％重量百分比的泊洛沙姆聚合物濃度才能產(chǎn)生具有在商業(yè)上或生理上有用溫度范圍內(nèi)的這種轉(zhuǎn)變溫度的組合物。此外，在理想的溶液至凝膠轉(zhuǎn)變溫度下，含有超過18-20％按重量計(jì)濃度的嵌段共聚物溶液，即使在“流動(dòng)”狀態(tài)，通常也很粘稠。此外，高濃度的聚合物可能會(huì)造成材料本身與目標(biāo)組織在使用過程中不利的生理相互作用。
美國專利5,256,396授予Piechota等人公開了一種使用普朗尼克F127的水分散型活性成分口腔組合物。這些組合物在82°F(27.8℃)以下具有流動(dòng)性，但加熱至82°F(27.8℃)時(shí)凝膠化。
美國專利5,252,318號(hào)授予喬希等人公開了一種可逆凝膠組合物，其包括一種pH敏感凝膠聚合物和一種溫敏凝膠聚合物共混物，如普朗尼克F127。在相對(duì)較低的普朗尼克F127高分子濃度下，通過同時(shí)改變溫度和pH值達(dá)到了調(diào)整凝膠轉(zhuǎn)變溫度的目的。
美國專利6,316,011號(hào)授予羅恩等人公開了一種逆向溫敏水凝膠組合物，其包括一種終端改性的聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；和該組合物可逆凝膠轉(zhuǎn)變溫度在22℃至40℃的范圍內(nèi)的。
然而現(xiàn)有技術(shù)大多集中在室溫或室溫以下是液體狀態(tài)，當(dāng)應(yīng)用后升溫到體溫時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z形態(tài)，而且不得不采用高濃度聚合物的逆向溫敏可逆水凝膠組合物?？墒?，對(duì)于許多醫(yī)藥和化妝品產(chǎn)品和應(yīng)用，在使用條件下，凝膠形態(tài)的水凝膠組合物是更優(yōu)的選擇。此外，在室溫下呈現(xiàn)液體狀態(tài)的這種體系，會(huì)給微溶性或不溶性的活性成分在這種水溶液中的溶解性和/或穩(wěn)定性帶來許多挑戰(zhàn)。例如，利用水楊酸及其衍生物治療頭皮屑，粉刺，皮膚皺紋，皮膚色素沉著，疣，雀斑或皮膚有關(guān)問題在皮膚病和化妝品配方的制備上是眾所周知的。水楊酸及其衍生物通常是以晶體的形式存在，不充分溶于水或傳統(tǒng)上用作制備皮膚科和化妝品中使用的油類。在使用水楊酸及其衍生物制備皮膚科和化妝品產(chǎn)品時(shí)，產(chǎn)生的典型問題是水楊酸及其衍生物往往傾向于從各種組合物中析出晶體，從而大大降低了用來治療或防止上述皮膚問題的水楊酸及其衍生物的生物利用率。此外，從消費(fèi)者的角度來看，放置時(shí)在溶液中析出晶體和沉淀物的含有水楊酸及其衍生物的配方，這種質(zhì)地和外觀是令人不快的。
因此，仍然有需要改進(jìn)含聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷水溶性嵌段共聚物的水凝膠組合物，特別是含有這種聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物的具有逆向溫敏可逆水凝膠組合物，使其在使用條件下具有更大凝膠形態(tài)溫度范圍，尤其是在低于室溫的溫度條件下，并且在相對(duì)較低的聚合物濃度下，對(duì)微溶性或不溶性活性成分具有可以接受的或改進(jìn)的溶解度和/或穩(wěn)定性，可應(yīng)用于藥品和化妝品產(chǎn)品和應(yīng)用，具有剪切敏感膠稠度，并可應(yīng)用于，例如，局部或粘膜組織。
本發(fā)明目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的局限性和滿足用戶的需求差距。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的一種逆向溫敏可逆水凝膠組合物將理想地具有生物黏附或粘膜粘附性能。優(yōu)選是組合物將以凝膠或液體形式，最優(yōu)選是水凝膠組合物將以凝膠態(tài)或?qū)⒁耘c皮膚或粘膜組織接觸后具有膠凝化能力的液態(tài)。
在更廣泛的意義上說，本發(fā)明涉及一種逆向溫敏可逆水凝膠組合物包括，按總重量組成百分比：
(a)約5-25％一種包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段組成的水溶性嵌段共聚物；和
(b)約0.05-10％至少一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，所述關(guān)聯(lián)凝膠佐劑具有一種在20攝氏度下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，優(yōu)選是小于0.3克/100毫升,并能與上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子間復(fù)合物。
本發(fā)明還涉及一種逆向溫敏可逆水凝膠組合物，在約4-45℃左右，優(yōu)選是在約8-40℃左右的溫度范圍內(nèi)，具有一種可調(diào)控的從溶液到凝膠態(tài)的轉(zhuǎn)變溫度。
本發(fā)明還涉及一種逆向溫敏可逆水凝膠組合物，在約4-50℃左右，優(yōu)選是在約8-45℃左右的溫度范圍內(nèi)以一種凝膠形態(tài)存在。
本發(fā)明還涉及一種水凝膠組合物具有在低固含量下改進(jìn)的流動(dòng)和凝膠特性。該組合物展示優(yōu)秀的生物粘附性和可應(yīng)用于多種藥物和化妝品產(chǎn)品和應(yīng)用的水凝膠組合物，尤其是可用于局部和/或黏膜的水凝膠組合物，如食道，耳，陰道，直腸，眼和皮膚疾病及缺陷的治療。
本發(fā)明還涉及一種逆向溫敏可逆水凝膠組合物，其具有改進(jìn)微水溶性或非水溶性有效劑量活性成分溶解度和/或穩(wěn)定性的能力。
本發(fā)明還涉及逆向溫敏可逆水凝膠組合物，其具有改進(jìn)其他不溶性活性成分的分散和/或懸浮能力。
本發(fā)明還涉及逆向溫敏可逆水凝膠組合物，其可用于具有控釋或緩釋活性成分的醫(yī)藥和化妝品產(chǎn)品及應(yīng)用中。
仍然，本發(fā)明還涉及在審美學(xué)上改進(jìn)的逆向溫敏可逆水凝膠組合物。
因此，依據(jù)本發(fā)明，還涉及到一種可用于制備及運(yùn)送用于局部和/或粘膜的逆向溫敏可逆醫(yī)藥及化妝品水凝膠組合物的方法和套件，其包括制備步驟和提供在水凝膠載體中的一種藥品和化妝品水凝膠組合物，并應(yīng)用水凝膠組合物到粘膜。水凝膠組合物被應(yīng)用到局部和/或黏膜部位，其劑量足以提供一種無毒，藥理上有效的藥物和/或化妝品活性成分到需要治療和/或護(hù)理/美容部位，并具有控釋或緩釋各種藥物和/或化妝品活性成分的作用。
本發(fā)明是針對(duì)包括一種水溶性嵌段共聚物和至少一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑的逆向溫敏可逆水凝膠組合物，所述水溶性嵌段共聚物包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段，所述關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，在20攝氏度下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，優(yōu)選是小于0.3克/100毫升，并能與上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子間復(fù)合物。
本發(fā)明還針對(duì)具有一種在約4-45℃左右，優(yōu)選是在約8-40℃左右的溫度范圍內(nèi)，可調(diào)控的從溶液到凝膠態(tài)轉(zhuǎn)變溫度的逆向溫敏可逆水凝膠組合物，其包括一種水溶性嵌段共聚物和至少一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，所述水溶性嵌段共聚物包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段，所述關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，在20攝氏度下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，優(yōu)選是小于0.3克/100毫升，并能與上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子間復(fù)合物。
本發(fā)明還針對(duì)具有一種在約4-45℃左右，優(yōu)選是在約8-40℃左右的溫度范圍內(nèi)，可調(diào)控的從溶液到凝膠態(tài)轉(zhuǎn)變溫度的逆向溫敏可逆水凝膠組合物，其包括一種水溶性嵌段共聚物和至少一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，所述水溶性嵌段共聚物包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段，所述關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，在20攝氏度下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，優(yōu)選是小于0.3克/100毫升，并能與上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子間復(fù)合物，以及至少一種有效劑量的醫(yī)藥藥劑。
本發(fā)明還針對(duì)具有一種在約4-45℃左右，優(yōu)選是在約8-40℃左右的溫度范圍內(nèi)，可調(diào)控的從溶液到凝膠態(tài)轉(zhuǎn)變溫度的逆向溫敏可逆水凝膠組合物，其包括一種水溶性嵌段共聚物和至少一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，所述水溶性嵌段共聚物包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段，所述關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，在20攝氏度下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，優(yōu)選是小于0.3克/100毫升，并能與上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子間復(fù)合物，以及至少一種化妝品活性成分。
本發(fā)明還針對(duì)一種在約4-50℃左右，優(yōu)選是在約8-45℃左右的溫度范圍內(nèi)以凝膠形態(tài)存在的逆向溫敏可逆水凝膠組合物，其包括一種水溶性嵌段共聚物和至少一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，所述水溶性嵌段共聚物包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段，所述關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，在20攝氏度下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，優(yōu)選是小于0.3克/100毫升，并能與上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子間復(fù)合物。
本發(fā)明還針對(duì)一種在約4-50℃左右，優(yōu)選是在約8-45℃左右的溫度范圍內(nèi)以凝膠形態(tài)存在的逆向溫敏可逆水凝膠組合物，其包括一種水溶性嵌段共聚物和至少一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，所述水溶性嵌段共聚物包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段，所述關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，在20攝氏度下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，優(yōu)選是小于0.3克/100毫升，并能與上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子間復(fù)合物，以及至少一種有效劑量的醫(yī)藥藥劑。
本發(fā)明還針對(duì)一種在約4-50℃左右，優(yōu)選是在約8-45℃左右的溫度范圍內(nèi)以凝膠態(tài)存在的逆向溫敏可逆水凝膠組合物，其包括一種水溶性嵌段共聚物和至少一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，所述水溶性嵌段共聚物包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段，所述關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，在20攝氏度下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，優(yōu)選是小于0.3克/100毫升，并能與上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子間復(fù)合物，以及至少一種化妝品活性成分。
在談到本文中水凝膠組合物時(shí)，本文中和所附的權(quán)利要求書中所使用的術(shù)語“凝膠“意味著組合物是一種固態(tài)，膠狀物質(zhì)，它可以具有從弱和軟到硬和堅(jiān)韌的屬性。凝膠是一種稀釋體系，在穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下，表現(xiàn)為無流動(dòng)性。
溶液到凝膠或凝膠到溶液的轉(zhuǎn)變溫度為觀察到的一種凝膠熔化溫度，該凝膠熔化溫度是通過將小瓶倒置方法目測(cè)確定。樣品瓶被倒置浸在溫度緩慢上升或下降的水浴中。凝膠熔化溫度被取作為凝膠開始流動(dòng)的溫度點(diǎn)。
用于此處的所謂“逆向溫敏可逆”凝膠術(shù)語，它是指隨著溫度的升高而不是溫度的降低而發(fā)生的凝膠化過程。這是違反常理的，因?yàn)橥ǔＨ芤赫扯入S溫度的增加而降低。
用于此處的所謂“使用條件”一詞是指組合物在使用時(shí)所有可能被暴露的條件下，包括運(yùn)輸和儲(chǔ)存以及治療或個(gè)人護(hù)理使用期間。
本文中和所附的權(quán)利要求書中所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”“生理學(xué)上可以接受的”和“美容學(xué)上可接受的”和文法變體等，他們是指電解質(zhì)(如鹽)，堿，稀釋劑，防腐劑，緩沖劑和其他輔料可以互換使用，并表示該材料可用于人體皮膚，食道，耳，陰道，直腸，眼局部使用，不會(huì)產(chǎn)生不良的生理效應(yīng)，如刺激性，瘙癢，刺痛，或全身性副作用，如惡心，頭暈，等等。
本文提及的所有百分比均為重量百分比，除非另有說明。
下文就包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物進(jìn)行說明。
術(shù)語“聚環(huán)氧乙烷“，“PEO”，“EO”，“聚乙二醇”和“PEG”是可以用來互換描述本發(fā)明，指下列化學(xué)結(jié)構(gòu)表示的環(huán)氧乙烷合成高分子：
其中a是整數(shù)，表示單體重復(fù)單元的平均數(shù)目。
術(shù)語“聚環(huán)氧丙烷“，“PPO”，“PO”，“聚丙二醇”和“PPG”是可以用來互換描述本發(fā)明，指下列化學(xué)結(jié)構(gòu)表示的環(huán)氧丙烷合成高分子：
其中b是整數(shù)，表示單體重復(fù)單元的平均數(shù)目。
聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物是指各種不同分子量，不同類型的聚環(huán)氧乙烷嵌段(化學(xué)式1)和聚環(huán)氧丙烷嵌段(化學(xué)式2)的合成共聚物，從線性多嵌段共聚物，側(cè)鏈接枝嵌段共聚物，和超支嵌段共聚物和到星形嵌段共聚物。聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物還包括各類端基改性和鏈擴(kuò)展嵌段共聚物。
本發(fā)明中特別令人感興趣的包括至少兩個(gè)如通式-[EO]a-所示的嵌段聚環(huán)氧乙烷和至少一個(gè)如通式-[PO]b-所示的嵌段聚環(huán)氧丙烷組成的水溶性嵌段共聚物，如通式HO-(EO)a(PO)b(EO)a-H所示，其中a和b各自為在約10-150范圍內(nèi)的整數(shù)，代表聚合物中單體重復(fù)單元的平均數(shù)目。
包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段組成的本發(fā)明所述水溶性嵌段共聚物的例子是三嵌段共聚物，其市售商品名為普朗尼克，也被稱為泊洛沙姆，可從巴斯夫公司(橄欖山，新澤西州)獲得。一種優(yōu)選的泊洛沙姆聚合物是如通式HO-(EO)a(PO)b(EO)a-H所示的普朗尼克 F127嵌段共聚物(也稱為泊洛沙姆407)，相應(yīng)地，a的平均值約為101，及b的平均值約為56，和普朗尼克 F108(也稱為泊洛沙姆338)，相應(yīng)地，a的平均值約為141，及b平均值約為44。
其它示范性的包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段的本發(fā)明所述水溶性嵌段共聚物的例子是通式為HO-[(PO)b(EO)a]m(PO)c[(EO)a(PO)b]m-H的線性多嵌段共聚物，其中(EO)a是聚環(huán)氧乙烷嵌段，(PO)b和(PO)c是聚環(huán)氧丙烷嵌段，a，b和c各自為約10-150范圍內(nèi)的整數(shù)，并且m是大于0的整數(shù)。
其它本發(fā)明水溶性多嵌段共聚物是化學(xué)式為{[An(EO)a(PO)b(EO)aAn]E}m的鏈延伸、超支鏈、或星形鏈嵌段共聚物，其中(EO)a是聚環(huán)氧乙烷嵌段，和(PO)b是聚環(huán)氧丙烷嵌段，a和b各自為約10-150范圍內(nèi)的整數(shù)，A是一種單體重復(fù)單元，E是一個(gè)擴(kuò)展鏈或交聯(lián)劑，n是一個(gè)從0到50，優(yōu)選是1到20(0到20為非生物降解材料)，更優(yōu)選是2到16(0到16如果是非生物降解材料的情況下)，范圍內(nèi)的整數(shù)，和m是共聚物分子重復(fù)單元數(shù)目，是一個(gè)等于或大于2的整數(shù)(在實(shí)用范圍內(nèi)，高達(dá)約100,000萬或更高)，最好是從約2至約500，更優(yōu)選為約3至約100。因此，如果n為0，本發(fā)明設(shè)想的聚合物結(jié)構(gòu)式為{[(EO)a(PO)b(EO)a]E}m。
其它示范性水溶性嵌段共聚物是一種端基改性嵌段共聚物，具有通式R-G-(EO)a(PO)b(EO)a-G-R，其中(EO)a是聚環(huán)氧乙烷嵌段，(PO)b是聚環(huán)氧丙烷嵌段，G系選自包括C-C，C-O，C(O)NH，S-C，C(O)-O，Si-O基團(tuán)組成的組群，R為具有一種烷基鏈長在C8-C36之間的烷基和芳烷基，a是在約50到約150之間，b是在約35到約70之間。
示范性的水溶性端基改性嵌段共聚物是烷基或芳烷基端基改性嵌段共聚物，其包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段，該端基改性嵌段共聚物是一個(gè)與終端烷基或芳烷基醇縮合反應(yīng)的產(chǎn)物。該烷基集團(tuán)應(yīng)該有如丁基，正己基之類的疏水基團(tuán)。烷基泊洛沙姆可能具有通式R-[(EO)a(PO)b(EO)a]m-R’,其中其中(EO)a是聚環(huán)氧乙烷嵌段，和(PO)b是聚環(huán)氧丙烷嵌段，R和R'是非極性側(cè)基，如具有鏈長C6-C36范圍內(nèi)烷基和芳烷基，以及m是在1-10的范圍內(nèi)。
其它示范性的包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段組成的側(cè)鏈接枝嵌段共聚物通式為[A(EO)a(PO)b(EO)a]m，其中(EO)a是聚環(huán)氧乙烷嵌段，(PO)b是聚環(huán)氧丙烷嵌段，a和b各自為約10-150范圍內(nèi)的整數(shù)，A是一種主鏈單體重復(fù)單元,可以是選自乙烯，酯，酰胺，酰亞胺，聚醚，硅氧烷等重復(fù)單元鏈接，m是共聚物分子重復(fù)單元數(shù)目，是一個(gè)等于或大于2的整數(shù)。其他本發(fā)明水溶性多嵌段共聚物是化學(xué)式為{[An(EO)a(PO)b(EO)aAn]E}m的鏈擴(kuò)展聚酯嵌段共聚物，其中(EO)a是聚環(huán)氧乙烷嵌段，和(PO)b是聚環(huán)氧丙烷嵌段，A是一種單體重復(fù)單元，如前定義，其中(EO)a是聚環(huán)氧乙烷嵌段，和(PO)b是聚環(huán)氧丙烷嵌段，E是一個(gè)擴(kuò)展鏈或交聯(lián)劑，n是一個(gè)從0到50，優(yōu)選是1到20(0到20為非生物降解材料)，更優(yōu)選是2到16(0到16如果是非生物降解材料的情況下)，范圍內(nèi)的整數(shù)，和m是共聚物分子重復(fù)單元數(shù)目，是一個(gè)等于或大于2的整數(shù)(在實(shí)用范圍內(nèi)，高達(dá)約100,000萬或更高)，最好是從約2至約500，更優(yōu)選為約3至約100。因此，如果n為0，本發(fā)明設(shè)想的聚合物結(jié)構(gòu)式為{[(EO)a(PO)b(EO)a]E}m。
上述單體重復(fù)單元可能是來源于脂肪族羥基羧酸或相關(guān)酯，內(nèi)酯，二聚酯，碳酸脂，酸酐，二氧環(huán)己酮，酰胺，或相關(guān)單體，并且優(yōu)選來源于脂肪族α-羥基羧酸衍生物或相關(guān)酯類，這些重復(fù)單元可源自下例：包括，例如，乳酸，乳酸酯，乙醇酸，乙醇酸酯，或相關(guān)的脂肪族羥基羧酸，酯(內(nèi)酯)，二聚酸或相關(guān)的化合物，例如β-丙內(nèi)酯，ε-己內(nèi)酯，δ-戊二內(nèi)酯，δ-戊內(nèi)酯，β-丁內(nèi)酯，新戊內(nèi)酯，α，α-二乙基丙內(nèi)酯，碳酸乙烯酯，三亞甲基碳酸酯，γ-丁內(nèi)酯，p-二氧環(huán)己酮，1,5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，三甲基-1,4-二氧-2,5-二酮，3,3，-二甲基-1-4-二氧-2,5-二酮，α-羥丁酸，α-羥戊酸環(huán)酯，α-羥異戊酸，α-羥基酸，α-羥基-α-乙基酸，α-羥異己酸，α-羥基-α-甲基戊酸，α-羥庚酸，α-羥基硬脂酸酸，α-羥廿四酸，水楊酸酸及其混合物等等。在本發(fā)明中對(duì)α-羥基酸及其相應(yīng)環(huán)狀二聚體酯，尤其是丙交酯，乙交酯和己內(nèi)酯的使用是優(yōu)選的。值得注意的是在使用根據(jù)本發(fā)明所描述的單體時(shí)，所產(chǎn)生的單體單元并不特指酯類，而可能包括像碳酸酯(聚碳酸酯)，氨基酸類(用來生產(chǎn)聚酰胺)及源自上面描述的單體或包含親核基團(tuán)和親電基團(tuán)可聚合相關(guān)基團(tuán)。不言而喻，術(shù)語聚酯應(yīng)包括由所有上述這些單體派生的共聚物，這些實(shí)際上產(chǎn)生酯單元為優(yōu)選。
術(shù)語“聚(羥基羧酸)”或“聚(α-羥基羧酸)”是用來描述根據(jù)本發(fā)明聚合物組成的多嵌段{[An(EO)a(PO)b(EO)aAn]E}m中某些聚酯A嵌段，其中A是來源于羥基羧酸或相關(guān)的酯，或二聚體酯，優(yōu)選是源自脂肪族α-羥基羧酸或相關(guān)的酯，包括一種環(huán)狀二聚酯，例如，像乳酸，丙交酯，乙醇酸，甘醇酸，或相關(guān)的脂肪族羥基酸或酯(內(nèi)酯)，例如，像ε-己內(nèi)酯，δ-戊二內(nèi)酯，δ-戊內(nèi)酯，γ-丁內(nèi)酯和混合物，其中，許多其它的在此處所述規(guī)定。使用α-羥基羧類及其相應(yīng)環(huán)狀二聚酯，特別是本發(fā)明中乳酸和乙醇酸酯是首選。
其他合適的端基改性化合物可能包括，但不僅限于，離子型聚合物。本發(fā)明中的離子型聚合物包括線性，分支和/或交聯(lián)型聚合物。特別令人感興趣的是羧基乙烯基聚合物單體如丙烯酸，甲基丙烯酸，乙基丙烯酸，苯基丙烯酸，戊烯酸等等。聚(丙烯酸)及其鹽類是羧基乙烯基聚合物的首選。一個(gè)或多個(gè)聚羧基乙烯基聚合物，可用于本發(fā)明聚醚組合物中。如僅舉例，共聚物僅僅含丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物也可以考慮。
不用說，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)選擇合適的包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段組成的水溶性嵌段共聚物，以至于對(duì)符合本發(fā)明水凝膠組合物的有利特性沒有，或沒有大幅度的不利影響。
下文就關(guān)聯(lián)凝膠佐劑進(jìn)行說明。
所謂“關(guān)聯(lián)凝膠佐劑”是指選自一組可改性其它膠凝劑的凝膠作用，同時(shí)，當(dāng)他們單獨(dú)存在時(shí)，對(duì)水溶液的粘度幾乎沒有任何直接影響的佐劑。從本質(zhì)上講，關(guān)聯(lián)凝膠佐劑自身在水中具有非常有限的溶解度，且通常在20℃水中的溶解度小于0.5克/100毫升，優(yōu)選是小于0.3克/100毫升，并且它自身在水中并沒有增稠或凝膠的能力。
用目前市售泊洛沙姆聚合物，想獲得在低于室溫下的溶液到凝膠轉(zhuǎn)變溫度，同時(shí)保持聚合物在相對(duì)較低濃度下的能力是有限的。與此同時(shí)，在一個(gè)低固含量的組合物中，至關(guān)重要的是系統(tǒng)要能夠承載并穩(wěn)定有效劑量的，可用于控釋和緩釋的活性成分。
例如，在水中需要約20％重量百分比的普朗尼克F127才能具有在約25℃左右的溶液至凝膠轉(zhuǎn)變溫度。為了擴(kuò)展至遠(yuǎn)低于25℃的溶液至凝膠轉(zhuǎn)變溫度，必須使用高濃度的嵌段共聚物。事實(shí)上，需要高達(dá)35％重量百分比的普朗尼克F127才能具有約8℃左右的溶液至凝膠轉(zhuǎn)變溫度。相反地，僅僅需要約18.5％的普朗尼克F127結(jié)合約8％重量百分比的月桂醇聚醚-4，就具有相同的溶液至凝膠轉(zhuǎn)變溫度。由于聚合物濃度大大減少，溶液粘度低得多，以及由此產(chǎn)生的水凝膠是不發(fā)粘的，更少殘留物，更好的剪切敏感特性和美容效果。
根據(jù)本發(fā)明，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過添加少量至少一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段組成的水溶性嵌段共聚物的膠凝效率大大提高。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，雖然用來形成理想溫度的逆向溫敏可逆水凝膠的聚合物的相對(duì)用量已大大減少，由此產(chǎn)生的水凝膠組合物在溶解和/或穩(wěn)定有效劑量的微水溶性或非水溶性藥物和化妝品活性成分的能力卻得以改進(jìn)。
令人驚訝地發(fā)現(xiàn)還有，本發(fā)明所述這種包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段組成的水溶性嵌段共聚物的逆向溫敏可逆水凝膠組合物的溶液到凝膠轉(zhuǎn)變溫度是可以通過添加有效劑量的至少一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑或在相對(duì)較大的使用溫度范圍內(nèi)來調(diào)控。這種在相對(duì)較低高分子濃度的條件下，調(diào)控水凝膠組合物溶液到凝膠轉(zhuǎn)變溫度的能力，克服了現(xiàn)有技術(shù)的限制，并且，在一種理想的液態(tài)或凝膠態(tài)，無論是從性能或處理的角度考慮都是重要的和非常有用的。特別是，本發(fā)明提供藥品，化妝品和個(gè)人護(hù)理用品組合物，具有以上提出的性能，用來控釋或緩釋有效劑量的活性成分。
雖然不希望被任何特定的理論約束，此處現(xiàn)建議：關(guān)聯(lián)凝膠佐劑和包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段水溶性嵌段共聚物之間的分子間的相互作用，如氫鍵相互作用，導(dǎo)致在水中形成水溶性分子間復(fù)合物，這是本發(fā)明中觀察到的凝膠效率提高的原因。
關(guān)聯(lián)凝膠佐劑的例子包括，但不僅限于，烷氧基化脂肪醇，烷氧基化脂肪醇酯，烷氧基化烷基醇，烷氧基化烷基醇酯；烷氧基化芳烷基醇，脂肪族羥基羧酸，脂肪族羥基羧酸酯，芳香族羥基羧酸，聚(羥基羧酸)，烷氧基化山梨醇酯，烷氧基化甘油三酯，烷氧基化甘油基酯，烷氧基化山梨醇酯，多元醇酯，失水山梨醇酯，及類似品。
適合于使用本關(guān)聯(lián)凝膠佐劑包括，但不僅限于，月桂醇聚醚-2，月桂醇聚醚-3，月桂醇聚醚-4，月桂醇聚醚-5，月桂醇聚醚-6，及類似品；油醇聚醚-2，油醇聚醚-5，油醇聚醚-10，及類似品；C12-13鏈烷醇聚醚-2，C12-13鏈烷醇聚醚-3，C12-13鏈烷醇聚醚-4，C12-13鏈烷醇聚醚-5，C12-13鏈烷醇聚醚-6，及類似品；二聚丙二醇-2肉豆蔻醇聚醚-9己二酸酯，二聚丙二醇-2肉豆蔻醇聚醚-10己二酸酯，二聚丙二醇-2肉豆蔻醇聚醚-11己二酸酯，及類似品；水楊酸及其衍生物；尼泊金甲基，尼泊金乙基，尼泊金丙基，尼泊金丁酯，及類似品。
本發(fā)明的一個(gè)重要方面是，水凝膠組合物的溶液至凝膠相轉(zhuǎn)變溫度可以在相對(duì)較低的高分子濃度下通過調(diào)節(jié)水溶性嵌段共聚物與關(guān)聯(lián)凝膠佐劑的相對(duì)比例在約4-45℃，優(yōu)選是在約8-40℃的溫度范圍內(nèi)控制。這種調(diào)節(jié)水凝膠組合物溶液至凝膠相轉(zhuǎn)變溫度的能力克服了現(xiàn)有技術(shù)的限制，無論是從性能或操作需要液體或凝膠狀態(tài)的角度來說是重要和非常有益的。
優(yōu)選是，水凝膠組合物將是以一種凝膠或一種液體形態(tài)，最優(yōu)選是，水凝膠組合物將是以一種凝膠態(tài)存在或一種經(jīng)與皮膚或粘膜組織接觸后具有膠凝化能力的液體形態(tài)存在。
對(duì)于某些應(yīng)用，這種逆向溫敏可逆水凝膠組合物的實(shí)際好處是，配方可在常溫下作為流動(dòng)液體實(shí)施。經(jīng)與人體組織接觸后形成膠體，從而改變其流動(dòng)性，更重要的是，它從敷用位置被清除的機(jī)會(huì)大幅減少。
對(duì)于某些其它應(yīng)用，這種逆向溫敏可逆水凝膠組合物的實(shí)際好處是，配方可在常溫下作為凝膠態(tài)實(shí)施。本發(fā)明低固含量水凝膠組合物擁有一種剪切敏感特性以及可以方便地應(yīng)用于皮膚或粘膜組織，保持在敷用位置一長段時(shí)間作為有效活性成分的控制或緩釋。
在本發(fā)明凝膠形態(tài)的水凝膠組合物，不僅方便了在一些需要應(yīng)用配方中的實(shí)施，但也有助于溶解和/或穩(wěn)定微水溶性或非水溶性的活性成分。例如，利用水楊酸及其衍生物治療頭皮屑，粉刺，皮膚皺紋，皮膚色素沉著，疣，雀斑或皮膚有關(guān)問題在皮膚病和化妝品配方的制備上是眾所周知的。水楊酸及其衍生物通常是以晶體的形式存在，不充分溶于水或傳統(tǒng)上用作制備皮膚科和化妝品中使用的油類。在使用水楊酸及其衍生物制備皮膚科和化妝品產(chǎn)品時(shí)，產(chǎn)生的典型問題是水楊酸及其衍生物往往傾向于從各種組合物中析出晶體，從而大大降低了用來治療或防止上述皮膚問題的水楊酸及其衍生物的生物利用率。本發(fā)明水凝膠組合物不僅幫助溶解微水溶性水楊酸及其衍生物，該凝膠態(tài)水凝膠組合物還防止了水楊酸及其衍生物從組合物中結(jié)晶出來，這大大提高了用于治療或預(yù)防上述皮膚問題的水楊酸及其衍生物的生物利用度。
從工藝的角度來看，在低溫下，當(dāng)組合物是在一種低粘度狀態(tài)時(shí)，可制備一種組合物。在低粘度狀態(tài)下混合不同成分可望更容易，從而簡化了生產(chǎn)工藝。
本發(fā)明水凝膠組合物表現(xiàn)出很多優(yōu)點(diǎn)。由于在相對(duì)較低的聚合物濃度條件下改進(jìn)了所需生理適宜使用溫度范圍內(nèi)的凝膠效率，形成的該水凝膠組合物清澈和透明并且在較低固體含量下具備有適當(dāng)稠度，滋潤和美容效果。本發(fā)明水凝膠組合物在觸發(fā)環(huán)境變化的前后保持清澈和透明。此外，施用脫水后很少有殘留物形成，這對(duì)某些應(yīng)用可能非常重要。此外，水凝膠組合物對(duì)其他不溶性活性成分的溶解和/或穩(wěn)定的能力得以提高?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多通常不溶于水的藥物和化妝品有效成分其實(shí)可以被溶解和/或穩(wěn)定和/或分散和/或懸浮在本發(fā)明水凝膠組合物中。由于本發(fā)明凝膠組合物增強(qiáng)的溶解性和/或穩(wěn)定性能力，在許多情況下，可配制無酒精水凝膠組合物。在某些情況下，添加一些其它輔助增溶劑/相容劑被認(rèn)為是有幫助的。但是，所需關(guān)鍵的溶液到凝膠轉(zhuǎn)變溫度得以維持。
本發(fā)明同時(shí)提供一種用于制備該水凝膠組合物的方法，包括以下步驟：
(a)在低于20℃溫度下，將包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物溶于水中；
(b)在合適溫度下混合至少一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，以形成所需水凝膠組合物。
不用說，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)選擇合適的、能和包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段組成的水溶性嵌段共聚物形成水溶性復(fù)合物的關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，以至于對(duì)符合本發(fā)明的該水凝膠組合物的有利特性沒有，或沒有大幅度的不利影響。
下文就醫(yī)藥藥劑進(jìn)行說明。
所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明水凝膠組合物可以作為許多醫(yī)藥藥劑和診斷化合物的藥物緩釋載體。
適用于納入本發(fā)明水凝膠給藥組合物的醫(yī)藥藥劑和診斷化合物可以是水溶性的，微水溶性的和非水溶性的醫(yī)藥藥劑?？梢杂杀景l(fā)明水凝膠組合物給藥的示范性醫(yī)藥藥劑，治療藥物或診斷試劑，包括，但不僅限于：
1)抗菌物質(zhì)，如β-內(nèi)酰胺類抗生素，如頭孢西丁，n-亞胺甲基硫霉素和其他硫霉素衍生物，四環(huán)素，氯霉素，新霉素，羧芐青霉素，多粘菌素，青霉素G，多粘菌素B，萬古霉素，頭孢唑啉，先鋒霉素II，利福霉素SV鈉，短桿菌肽，桿菌肽，磺胺類，氨基糖甙類抗生素，如慶大霉素，卡那霉素，丁胺卡那霉素，西索米星和妥布霉素；萘啶酸和類似物如諾氟沙星和flucalanine/戊齊酮(戊胺唑酮)抗菌組合物；喹賽多，及類似品；
2)抗組胺藥，如拉明，撲爾敏，四氫唑啉，安他唑啉減充血?jiǎng)约邦愃扑幤罚?/p>
3)抗炎藥，如可的松，氫化可的松，醋酸氫化可的松，倍他米松，地塞米松，地塞米松磷酸鈉，強(qiáng)的松，甲基強(qiáng)的松龍，甲羥松，艾氟，氟可龍，波尼松龍，波尼松龍磷酸鈉，曲，吲哚美辛，舒林酸，其鹽及其相應(yīng)的硫化物，及類似品；
4)縮瞳劑，如乙膦硫膽堿，毛果蕓香堿，水楊酸毒扁豆堿，二異丙基氟磷酸，腎上腺素，dipivolyl epinephraine，新斯的明，依可碘酯，地美溴銨，卡巴，膽堿，膽堿抗膽堿藥物，及類似品；
5)擴(kuò)瞳劑，如阿托品，后馬托品，東莨菪堿，羥基苯丙胺，麻黃素，可卡因，托，福林，環(huán)噴托酯，奧芬銨，尤卡托品，及類似品；其他用于治療眼疾或患病的藥品，如：
6)抗青光眼藥物，例如，betaxalol，匹羅卡品，噻嗎洛爾，尤其是在馬來酸鹽和R-噻嗎洛爾和一種噻嗎洛爾或R-噻嗎洛爾和匹羅卡品的組合。還包括腎上腺素和腎上腺素復(fù)合物或藥物前體，如酒石酸，硼酸，酸地匹福林衍生物和高滲劑如甘油，甘露醇和尿素；
7)抗寄生蟲化合物和/或抗原蟲性化合物如伊維菌素反原蟲化合物；乙胺嘧啶，三重磺胺嘧啶，克林霉素和皮質(zhì)類固醇制劑；
8)抗病毒有效成分，如阿昔洛韋，5-碘-2'-脫氧尿苷(IDU)，阿糖腺苷(阿糖胞苷-A)，三氟胸苷，和干擾素及干擾素誘導(dǎo)劑如多聚肌苷酸；
9)碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺，雙氯非那胺，2-(對(duì)羥基苯基)硫代-5-噻吩磺酰胺，6-羥基-2-苯并噻唑次磺酰胺和6-特戊酰氧-2-苯并噻唑次磺酰胺；
10)抗真菌劑，如兩性霉素B，制霉菌素，氟胞嘧啶，納他霉素，和咪康唑；
11)麻醉劑，如依替卡因可卡因，henoxinate，鹽酸辛可卡因，鹽酸達(dá)克羅寧，納依卡因，非那卡因，皮珀羅卡因，鹽酸丙美卡因，鹽酸丁卡因，?？丝ㄒ?，丁哌卡因，利多卡因，馬比佛卡因和丙胺卡因；
12)眼科診斷試劑，例如：(a)那些用于檢查視網(wǎng)膜和氯化物鈉熒光素；(b)那些用于檢查結(jié)膜，角膜和淚腺儀器如熒光素和玫瑰紅淚器，以及(c)那些使用審查瞳孔異常反應(yīng)如醋甲膽堿，可卡因，腎上腺素，阿托品，羥基苯丙胺和匹魯卡品；
13)用于眼科手術(shù)輔助制劑，如alpha糜蛋白酶和透明質(zhì)酸酶；
14)螯合劑如乙二胺四乙酸(EDTA)和去鐵敏；
15)免疫抑制劑和抗代謝物，如甲氨蝶呤，環(huán)磷酰胺，6巰基嘌呤，和咪唑硫嘌呤；
16)肽和蛋白質(zhì)，如心鈉素，降鈣素基因相關(guān)因子，產(chǎn)生黃體的激素，釋放激素，neuroterisin，血管活性腸肽，抗利尿激素，環(huán)孢素，肉毒桿菌毒素，干擾素，P物質(zhì)腦啡肽，表皮生長因子，眼源性生長因子，纖維連接蛋白，胰島素類生長因子和中胚層生長因子；
17)治療痤瘡藥物，如水楊酸及其衍生物，硫，乳酸，甘醇酸，丙酮酸，壬酸，尿素，間苯二酚和N-乙酰半胱氨酸，維生素A和維生素A酸等，及其衍生物，抗生素及類似品；
18)潤滑劑，如透明質(zhì)酸鈉或聚乙烯醇；及
19)以上所述組合如抗生素/抗炎在如硫酸新霉素-地塞米松磷酸鈉中，如伴隨抗青光眼治療噻嗎洛爾馬來酸醋克利定。
所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，上述列出的藥物化合物僅是示范。因?yàn)楸景l(fā)明藥物給藥組合物特別適合用于被利用在各種各樣生理學(xué)應(yīng)用上如眼，口腔，鼻腔，直腸或藥物化合物的皮下注射等，種類繁多醫(yī)藥藥劑可以被納入其中。相應(yīng)地，上述本發(fā)明所列出的制藥藥物并不僅限于此范圍，這里僅僅是示范。
本發(fā)明水凝膠給藥組合物最適合這些已知生物利用度差，如左布諾洛爾，匹魯卡品，地匹福林及其它的藥物。
當(dāng)作為滴劑，口服或注射用水凝膠給藥載體，本發(fā)明優(yōu)選水凝膠組合物可以被改進(jìn)為包括由約0.0001％至70％，優(yōu)選是0.001％至50％，按重量計(jì)的醫(yī)藥藥劑或診斷試劑。要制備根據(jù)本發(fā)明教導(dǎo)的水凝膠給藥載體，在組合物配方溫度和pH值下，將選擇的適當(dāng)有效劑量藥物化合物簡單地添加到水凝膠組合物中。最好是，選擇的化合物在溶液中會(huì)溶解或?qū)⒈痪鶆虻胤稚?。水溶性藥物化合物將?huì)被很容易地溶于水凝膠組合物中，但對(duì)不溶性化合物，最好是將其粉碎均勻分散在水凝膠組合物中。按照這種思路，還設(shè)想在本發(fā)明的范圍內(nèi)，將那些在所屬領(lǐng)域已知的不溶性或侵蝕微型顆粒給藥系統(tǒng)納入水凝膠組合物。在這種方式下，控釋給藥系統(tǒng)可納入本發(fā)明水凝膠組合物中并且能夠保留滴劑或注射劑在原位。
在一些實(shí)施方案中，水凝膠組合物可能包括傳統(tǒng)的中草藥或中草藥提取液。傳統(tǒng)的中草藥可被粉碎，均勻地被分散和/或被懸浮在水凝膠組合物中。水凝膠組合物不僅可能作為藥物給藥載體的有效分散和/或懸浮介質(zhì)，而且有提取各種傳統(tǒng)中草藥藥物活性成分的能力。
本發(fā)明藥物水凝膠組合物可以包含藥學(xué)上可接受的輔料，包括，但不僅限于，如生理上能承受的表面活性劑，溶劑，保濕劑，潤膚劑，促滲劑，著色劑，香料，等等，這些都是在該領(lǐng)域眾所周知的，其中有些在后面的上下文中會(huì)被描述。水凝膠組合物具有一個(gè)優(yōu)選的約1到12范圍內(nèi)的pH值。其他優(yōu)選實(shí)施例可能在約3.5到10的pH值范圍內(nèi)。
一些特別的醫(yī)藥制劑的應(yīng)用和配方如下。
食道，口腔和口的應(yīng)用：該水凝膠組合物為食道內(nèi)層提供了合適的給藥載體；眼科應(yīng)用：本發(fā)明水凝膠配方，可作為滴劑在接觸病人眼部凝膠化或作為一種剪切敏感凝膠應(yīng)用。由于凝膠化可以在低濃度的聚合物下完成，可以盡量減少在滴劑滴加后眼睛的模糊；鼻應(yīng)用：水凝膠配方組合物可以很容易地在低溫下噴灑；凝膠隨后在施用配方后，并僅在施用部位發(fā)生；陰道/直腸應(yīng)用：水凝膠將增加配方的滯留時(shí)間，防止像現(xiàn)有配方那樣典型的回漏不良影響。
獸醫(yī)應(yīng)用：本發(fā)明逆向溫敏可逆水凝膠組合物也可能在不只是人類疾病治療，也可能提供有益的動(dòng)物保健治療。獸醫(yī)產(chǎn)品，水凝膠組合物被用于皮膚外用產(chǎn)品，如抗菌，抗真菌，止癢，和抗皮脂溢，抗氣味和防腐/傷口愈合的藥物制備。耳朵產(chǎn)品將包括含或不含活性成分的耳清潔劑，如抗真菌活性。眼科產(chǎn)品將包括眼睛保濕劑或抗菌制劑。
片劑輔料或膠囊。本發(fā)明的水凝膠組合物可能會(huì)隨活性成分及其它成分以粉末狀被引入口服片劑。水凝膠組合物也可能會(huì)隨活性成分及其它成分可以被封裝。
注射液：可制備一種貯庫制劑，并且在低粘度下進(jìn)行皮下或肌肉注射，該貯庫制劑將持續(xù)緩慢或長時(shí)間的釋放活性成分；另外，為了懸浮配方中的微球或顆粒，本發(fā)明的水凝膠組合物可能會(huì)被制備成凝膠形態(tài)。然后可以利用水凝膠組合物剪切變稀的配方性能優(yōu)勢(shì)。因此，注射時(shí)，配方受到剪切應(yīng)力而降低粘度，并允許在常態(tài)下粘稠的配方被注射進(jìn)病人。剪切應(yīng)力的終止導(dǎo)致配方高粘度凝膠的重新形成，從而使活性劑，可由此緩慢釋放。
制備的藥用組合物，可通過參照任何制藥行業(yè)可以獲取的制藥配方指南和行業(yè)期刊來實(shí)現(xiàn)。這些參考資料提供可供通過增加或替代的逆向溫敏可逆水凝膠組合物標(biāo)準(zhǔn)配方。適用的指南包括制藥和化妝品雜志，卷111(1996年3月)；處方集：個(gè)人護(hù)理理念；和大公司，帕西帕尼市，新澤西州(1993年)；和Pharmaceuticon：制藥處方集，巴斯夫，現(xiàn)予其全部納入?yún)⒖肌?/p>
該藥物組合物可以是任何形式。適當(dāng)形式將部分取決于旨在模式和應(yīng)用部位。眼科，耳配方優(yōu)選是以液滴或液體形式給藥；鼻腔制劑優(yōu)選是以液滴或噴霧形式，或以粉末(作為鼻煙)給藥；陰道和直腸制劑優(yōu)選是以凝膠或粘稠液體形式給藥；獸醫(yī)制劑，可作為一種凝膠體，液體，霜，乳液，或噴霧；食道和口/口腔應(yīng)用，優(yōu)選是以溶液或粉末給藥；成膜應(yīng)用或經(jīng)皮的應(yīng)用可能是作為液體，霜，乳液，軟凝膠，硬凝膠棒，滾珠劑型，或墊應(yīng)用配方。
示范性藥物或療法給藥傳遞系統(tǒng)可使用本發(fā)明凝膠組合物的包括，但不僅限于，黏膜療法，如食道，耳，直腸，口腔，口，陰道和泌尿系統(tǒng)的應(yīng)用；局部治療，如傷口護(hù)理，皮膚護(hù)理和乳頭傾角療法；靜脈/皮下注射治療，如肌注，內(nèi)骨(如關(guān)節(jié))，脊柱和皮下治療，組織補(bǔ)充，粘連預(yù)防和靜脈給藥。此外，進(jìn)一步應(yīng)用包括透皮給藥和藥物注射后形成的貯庫。醫(yī)藥藥物是最適合通過皮膚或粘膜吸收。
本發(fā)明同時(shí)提供一種用于制備該藥物水凝膠組合物的方法，包括以下步驟：
(a)在低于20℃溫度下，將包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物溶于水中；
(b)然后，在合適溫度下混合其它輔料及至少一種有效劑量的醫(yī)藥藥劑或診斷化合物，直至溶解或?qū)⒉蝗苄运巹┓稚⒕鶆颍?/p>
(c)最后，在合適溫度下混合至少一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，以形成所需水凝膠藥物或診斷組合物。
下文就化妝品活性成分進(jìn)行說明。
所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明水凝膠組合物可能會(huì)進(jìn)一步包括由約0.01-70％，優(yōu)選是約0.1-50％，組成的化妝品活性成分，按總組成重量計(jì)。化妝品可能是護(hù)膚產(chǎn)品，如面部凝膠，護(hù)手和護(hù)腳水凝膠，治療痤瘡水凝膠，剃須水凝膠，清潔水凝膠，止汗，脫毛水凝膠，牙齒美白水凝膠，彩妝化妝品如粉底，粉底霜水凝膠，眼影，眼線，腮紅，防曬水凝膠，驅(qū)蟲劑，等等。
用于納入本發(fā)明水凝膠組合物的適用化妝品活性成分可以是精油，保濕劑，皮膚美容劑，防曬劑，止汗劑，維生素，氨基酸，抗粉刺劑，防腐劑或抗菌劑，鋅鹽，牙齒美白劑，脫毛劑，香精油，驅(qū)蟲劑，抗氧化劑，螯合劑，涼爽劑，抗炎藥物，鹽，著色劑，顆粒填充物。用于納入本發(fā)明水凝膠組合物的化妝品活性成分例子包括，但不僅限于：
1)精油包括，但不僅限于，杏仁油，依蘭油，橙花油，檀香油，乳香油，薄荷油，薰衣草油，茉莉絕對(duì)油，波旁天竺葵油，綠薄荷油，丁香油，香茅油，雪松木油，香脂油，茶樹油和橘子油。另外，本發(fā)明提供了精油中發(fā)現(xiàn)的活性成分的使用包括，但不僅限于，1-香茅醇，α-戊基肉桂醛，新鈴蘭醛，香葉醇，金合歡醇，羥基香予醛，異丁香酚，丁香酚，尤加利精油和桉樹腦，檸檬油，芳樟醇，和檸檬醛。除了作為香味或調(diào)味劑，這些化合物還可以用在本發(fā)明作為抗菌劑用。精油或精油分離出的成分濃度可能在約0.3和1％之間或約0.1和0.5％之間或約0.5和2％之間，按重量計(jì)。
2)保濕性劑包括甘油，山梨醇，丙二醇，二丙二醇，1,3丁二醇，戊基乙二醇，葡萄糖，木糖醇，麥芽糖醇，聚乙二醇，透明質(zhì)酸，硫酸軟骨素，吡咯烷酮羧酸酯，聚氧乙烯苷和聚氧丙烯甲基糖苷，及類似品；
3)護(hù)膚美容劑包括美白劑，如胎盤提取物，熊果苷，谷胱甘肽和木下優(yōu)提取物，曲酸，胎盤提取物，硫，鞣花酸，亞油酸，氨甲環(huán)酸，細(xì)胞活化劑，如蜂王漿，光敏劑，膽固醇衍生物，小牛血提取物，α-羥基酸和β-羥基酸；粗糙和干燥皮膚改良劑，血液循環(huán)改良劑，如香草酰胺壬基酸，煙酸芐酯，煙酸丁氧基乙酯，辣椒素，姜酮，斑蝥酊，魚石脂，咖啡因，單寧酸，α-冰片，維生素E煙酸酯，煙酸肌醇酯，環(huán)扁桃酯，桂利嗪，芐唑啉，乙酰膽堿，維拉帕米，千金藤素和γ-谷維素，皮膚收斂劑，如氧化鋅和單寧酸，和抗脂溢性劑，如硫和二甲硫蒽；和皮膚著色劑，如α-羥基丙酮，及類似品；
4)防曬劑包括苯甲酸酯(鹽)類紫外線吸收劑，如P-氨基苯甲酸，乙基二羥基P-氨基苯甲酸酯，甘油基P-氨基苯甲酸酯，和辛基P-二甲基氨基苯甲酸酯和鄰氨基苯甲酸類紫外線吸收劑，如對(duì)甲氧基肉桂酸辛酯，對(duì)甲氧基肉桂酸二乙基氨鹽，二甲氧基肉桂酸甘油酯/異辛酸甘油酯，二苯甲酮類紫外線吸收劑，如2，4-二羥基二苯甲酮，2，2’，4，4’-四羥基二苯甲酮，2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮，2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮5-磺酸，2，2-二羥基-4-甲氧基二苯甲酮，和2-羥基-4-N-辛氧基二苯甲酮；咪唑丙烯酸類紫外線吸收劑，如乙基咪唑丙烯酸；二苯甲酰甲烷紫外線吸收劑，如4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷，4-異丙基二苯甲酰甲烷，3-(對(duì)甲苯基亞甲基)樟腦，辛基三嗪酮，2-氰基－3，3－二苯基丙烯酸－2－乙基己基酯，二苯基苯并咪唑-5-硫酸鹽,4-(3,4-二甲氧基苯亞甲基)-2,5-二氧-1-咪唑烷，和2-乙基己基丙酸酯。上述紫外線吸收劑，可被包裹在一種聚合物粉末中。其中吸收或散射紫外線的上述粉末可能被使用，例如，二氧化鈦超細(xì)粉末，含鐵二氧化鈦超細(xì)粉末，氧化鋅微粉，氧化鈰細(xì)粉及這些超細(xì)粉的混合物，及類似品；
5)止汗劑包括堿式氯化鋁，氯化鋁，倍半羥基氯化鋁，羥基氯化鋯，羥基氯化鋁鋯及甘氨酸鋁鋯，及類似品；
6)維生素包括維生素A如維生素A油，視黃醇，視黃醇乙酸酯和視黃醇棕櫚酸酯，維生素B2如核黃素，核黃素四丁酸酯和黃素腺核苷酸，維生素B6如鹽酸吡哆醇，吡哆醇二己酸脂，吡哆醇三棕櫚酸酯等，維生素B12及其衍生物，維生素B15及其衍生物；維生素C如L-抗壞血酸酸，L-抗壞血酸二棕櫚酸酯，鈉(L-抗壞血酸)-2-硫酸脂和二鉀L-抗壞血酸二磷酸脂；維生素D，如鈣化醇和維生素D，維生素E，如α-生育酚，β-生育酚，γ-生育酚和DL-α-維生素E醋酸酯和DL-α-維生素E煙酸和DL-α-維生素E琥珀酸酯，維生素H，維生素P，煙堿酸，如煙酸，煙酸芐酯和煙酸芐酰胺；泛酸酸，如泛酸鈣，d-泛醇，泛醇乙醚及乙酰泛醇乙醚；生物素，及類似品；
7)氨基酸包括甘氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，苯基阿拉明，藻蛋白堿，賴氨酸，天門冬氨酸，谷氨酸，胱氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸和色氨酸；核酸的例子包括脫氧核糖核酸；以及荷爾蒙的例子包括雌二醇和乙烯基雌二醇，等等；
8)抗粉刺藥物，如水楊酸及其衍生物，硫，乳酸，甘醇酸，丙酮酸，壬二酸，尿素，茶樹油，間苯二酚和N-乙酰半胱氨酸，類視黃醇如維生素A酸，及其衍生工具，及類似品；
9)防腐劑或抗菌劑包括對(duì)烷基苯甲酸酯(鹽)，苯甲酸，苯甲酸鈉，山梨酸，山梨酸鉀和苯氧基乙醇也可使用。對(duì)于抗菌劑，苯甲酸，過氧化苯甲酰，水楊酸及其衍生物，石炭酸，山梨酸，對(duì)烷基苯甲酸酯，對(duì)氯甲基酚，六氯酚，苯扎氯銨，氯己二炔氯，三氯碳酰替苯胺，三氯生，光敏劑，苯氧乙醇，等等；
10)作為抗病毒和抗菌劑的鋅鹽，也可用于減少或防止皮膚過敏。鋅鹽的例子包括醋酸鋅，乳酸鋅，丙酸鋅，葡萄糖酸鋅和美國專利號(hào)5,208,031所描述的氧化鋅，其披露以引用的方式并入本文中。鋅鹽的濃度是在0.5-25％之間。
11)牙齒美白劑包括，但不僅限于，雙氧水，過氧化異氰酸脂，過氧化鈣，過碳酸鹽，過碳酸鈉，過硼酸，過硫酸鹽，及其混合物。草酸，丙二酸，酒石酸及其鹽。適合的二羧酸鹽包括，但不僅限于，鈉，鉀，鋅，鐵，鈣，鎂，銅的鹽，如草酸，丙二酸和酒石酸。
12)脫毛劑包括，但不僅限于，硫醇基類脫毛劑如一個(gè)或多個(gè)硫醇酸(如巰基，硫代乳酸和β-巰基丙酸)或堿和/或這些酸的堿土金屬鹽類。此外，其他活性硫醇劑都可以使用。這包括β-巰基乙醇，硫代甘油，1,3-二硫代-2-丙醇，1,4二硫代-2-丁醇，1,4二巰-2,3-丁二醇，1,3-二硫雜環(huán)乙烷-2-甲丙醚，1,3二巰-2-丙胺，1,4二巰-2,3-丁二胺，氨基乙硫醇，及相關(guān)硫醇有效活性成分，及類似品；
13)香精油包括源自合成，天然，及其二者混合物。香水水凝膠組合物可用于無論是一種涂抹式水凝膠或是一種噴霧式，在有酒精或無酒精存在的情況下，用作清香氣味的緩釋。
14)驅(qū)蟲劑包括丁基乙酰氨基丙酸乙酯(避蚊脂)，N，N-二乙基間甲苯酰胺(避蚊胺)，N，N-二乙基苯甲酰胺，二甲基植酸，驅(qū)蚊醇，避蚊酮，二環(huán)庚烯二羰基，四氫糠醛，等等。
15)抗氧化劑包括維生素E，丁基羥基茴香醚和植酸；
16)螯合劑的例子包括丙氨酸，依地酸二鈉，多聚磷酸鈉，偏磷酸鈉和磷酸；
17)涼爽劑的例子包括L-薄荷腦和樟腦；
18)抗炎藥物的例子包括尿囊素，甘草酸及其鹽，甘草次酸和硬脂醇甘草亭酸酯，氨甲環(huán)酸，甘菊環(huán)烴，等等；
19)鹽類如無機(jī)鹽，有機(jī)酸鹽，胺鹽和氨基酸鹽。無機(jī)鹽的例子包括鈉，鉀，鎂，鈣，鋁，鋯，和鋅的鹽酸鹽，硫酸鹽，碳酸酸鹽和硝酸鹽。有機(jī)酸鹽的例子包括醋酸鹽，脫氫乙酸，檸檬酸，馬來酸，琥珀酸，抗壞血酸，和硬脂酸。胺鹽的例子是三乙醇胺鹽及氨基酸鹽是谷氨酸鹽。其他的例子是透明質(zhì)酸鹽，硫酸軟骨素鹽，鋁鋯甘氨酸復(fù)合物和被允許加入化妝品中的酸堿反應(yīng)制成的鹽。
20)著色劑包括各種染料，有機(jī)和無機(jī)顏料。染料的例子包括偶氮，靛，三苯甲烷類，蒽醌，和黃嘌呤染料，其被指定為D&C和FD&C藍(lán)色，棕色，綠色，橙色，紅色，黃色，等。有機(jī)顏料一般由認(rèn)證的不溶性金屬鹽類顏色添加劑組成，簡稱為色淀，特別是D&C和FD&C顏色；和碳黑。無機(jī)顏料包括鐵的氧化物，群青色料，鉻，鉻氫氧化色彩，及其混合物。合適的無機(jī)顏料包括氧化鐵。
還可以提到具有某種效果的著色劑，包括如天然或人工合成，有機(jī)或礦物基片顆粒，如玻璃，丙烯酸樹脂，聚酯，聚氨酯，聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯，陶瓷或氧化鋁，該基片可以是無金屬物鍍層或有金屬物鍍層，例如鋁，金，銀，鉑，銅或青銅，或被金屬氧化物，例如二氧化鈦，氧化鐵或鉻氧化物，及其混合物。干涉顏料，尤其是液晶或多層干涉顏料也可使用。
水溶性染料，例如，甜菜根果汁或亞甲基藍(lán)。
其它著色劑可能是被水溶性或不溶于水的材料包裹著。產(chǎn)品如由Sunjin化工公司提供SUNSIL用有機(jī)硅包裹的材料。Sunjin化工公司也提供尼龍或聚甲基丙烯酸甲酯包裹的其他染料。
21)微粒填料可能是有色彩的是無色彩的(無色彩涵義為無色或白色)，顆粒填料的微粒尺寸優(yōu)選是0.02至100，優(yōu)選是0.5至50微米。合適的微粒填料包括氯氧化鉍，鍍鈦云母，白炭黑，球形硅膠，硅膠粉，聚甲基丙烯酸甲酯，微粉化的聚四氟乙烯，氮化硼，丙烯酸酯共聚物，鋁硅酸鹽，鋁辛烯基琥珀酸淀粉，膨潤土，硅酸鈣，纖維素，白堊，玉米淀粉，硅藻土，漂白土，甘油淀粉，鋰皂石，白炭黑，高嶺土，鎂鋁硅酸鹽，三硅酸鎂，麥芽糊精，蒙脫石，微晶纖維素，米淀粉，蠶絲粉，硅石，滑石，云母，二氧化鈦，月桂酸鋅，肉豆蔻鋅，松脂酸鋅，氧化鋁，硅鎂土，碳酸鈣，硅酸鈣，葡聚糖，高嶺土，尼龍，甲硅烷基化硅石，絹云母，大豆粉，氧化錫，氫氧化鈦，三堿磷酸鎂，核桃殼粉，或他們的混合物。
22)上述顏料和填料的顆?？捎寐蚜字被?，礦物油，硅油或其他各種制劑單獨(dú)或組合對(duì)顆粒表面進(jìn)行處理。用于表面處理所使用的涂料可以是親油性或親水性質(zhì)。
所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，上述列出的化妝品活性成分僅是示范。因?yàn)楸景l(fā)明化妝品水凝膠組合物特別適合用于各種各樣美容化妝品和個(gè)人護(hù)理用品產(chǎn)品及應(yīng)用。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明水凝膠組合物還包括藥學(xué)上和/或生理學(xué)上可以接受的保濕劑，其濃度優(yōu)選是在從約0.01％到約40％，優(yōu)選是從約0.1％到約30％，優(yōu)選是從約0.5％到約25％的水平上。優(yōu)選保濕劑化合物包括，但不僅限于，選自多元醇，山梨醇，甘油，尿素，甜菜堿，D-泛醇，DL-泛醇，泛酸鈣，蜂王漿，雙泛酰硫乙胺，泛酰巰基乙胺，泛醇基乙基醚，泮加酸，吡哆醇，泛酰乳糖復(fù)合維生素B，吡咯烷酮羧酸鈉，己烷-1，2，6，-三醇，胍或它的衍生物，及其混合物。
適合此處使用的多元醇包括，但不僅限于聚亞烷基二醇，優(yōu)選是烯多元醇及其衍生物，包括丙二醇，二丙二醇，聚丙二醇，聚乙二醇及其衍生物，山梨糖醇，羥丙基山梨醇，赤蘚，蘇糖醇，季戊四醇，木糖醇，山梨醇，甘露醇，戊二醇，乙二醇，丁二醇(如1，3-丁二醇)，己烷三醇(例如，1，2，6-乙三醇)，三羥甲基丙烷，新戊二醇，甘油，乙氧基甘油，1，3-丙二醇，丙氧基甘油及其混合物。上述多元醇烷氧基衍生物也適合此處使用。本發(fā)明首選多元醇均選自甘油，丁二醇，丙二醇，戊二醇，乙二醇，二丙二醇，聚乙二醇，己三醇，甘油和丙氧基甘油及其混合物。
適合此處使用的保濕劑還包括鈉2-吡咯烷酮-5-羧酸(NaPCA)，胍；乙醇酸及乙醇酸鹽(如銨和季銨鹽烷基銨)，乳酸和乳酸鹽(如銨和季銨鹽烷基銨)；各種形式的(如，蘆薈凝膠)；透明質(zhì)酸及其衍生物(如鹽衍生物，如透明質(zhì)酸鈉)；乳酸胺乙醇胺，乙醇胺乙酰胺，尿素，甜菜堿，泛醇及其衍生物；及其混合物。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明水凝膠組合物包括還藥學(xué)上和/或生理學(xué)上可以接受的潤膚劑，其濃度優(yōu)選是從約0.01％到約20％，優(yōu)選是從約0.1％到約15％，優(yōu)選是從0.5％到約10％的水平。潤膚劑的例子有羊毛脂，蓖麻油，礦物油，硅產(chǎn)品和凡士林。作為潤膚劑使用的其他成分包括高油酸葵花籽油及其衍生物，澳洲堅(jiān)果油及其衍生物，葡萄籽油，榛果油，橄欖油，芝麻油等天然種子和堅(jiān)果油，如霍霍巴油，及其衍生物。最后，作為潤膚劑使用的其他成分包括玉米油，棉籽油，玫瑰水膏，杏仁油，鱷梨油，可可油，杏仁油，肉豆寇醇。此外，一些從植物或動(dòng)物來源的脂肪酸被用作潤膚劑。用于化妝品配方中的脂肪酸包括硬脂酸，油酸，肉豆蔻酸和棕櫚酸。其他典型的脂肪酸包括亞油酸，辣木子油酸，棕櫚油酸。脂肪醇也被用作潤膚劑。作為潤膚劑使用的脂肪醇的例子是月桂醇，鯨蠟醇，硬脂醇，霍霍巴醇和油醇。此外，脂肪酯用作潤膚劑。脂肪酯的例子包括棕櫚酸異丙酯，肉豆蔻酸異丙酯和硬脂酸甘油酯。此外，非生物降解的潤膚劑如碳?xì)浠衔锘蛴袡C(jī)硅(如甲基硅)是眾所周知，并在化妝品和個(gè)人護(hù)理中用作潤膚劑使用。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明水凝膠組合物還進(jìn)一步包括表面活性劑，其濃度優(yōu)選是從約0.01％到約15％，優(yōu)選是從約0.1％到約10％的水平。表面活性劑可能是一種陰離子，或陽離子，或兩性，或非離子表面活性劑。非離子表面活性劑的例子包括多元醇脂肪酸酯，例如山梨醇或甘油單，雙，三或四油酸鹽或硬脂酸，甘油和聚乙二醇月桂酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯(聚乙二醇單硬脂酸酯或單月桂酸酯)；聚氧乙烯醚化山梨醇脂肪酸脂(硬脂酸脂或油酸脂)；聚氧乙烯醚化烷基醚(十二烷基，十六，十八烷基或辛烷基)。陰離子表面活性劑的例子包括羧酸脂(鹽)(鈉2-(2-羥烷氧基)醋酸鹽)，氨基酸衍生物(N-?；劝彼幔琋-乙酰甘氨酸或?；被?，烷基硫酸鹽，烷基醚硫酸鹽及氧乙烯醚醚化衍生物，磺酸鹽，羥基乙磺酸鹽和N-?；u乙磺酸鹽，?；撬猁}和N-酰基N–甲基?；撬猁}，磺基琥珀酸酯，烷基磺基乙酸鹽，磷酸鹽和烷基磷酸鹽。多肽，烷基多糖苷(酰基D-半乳糖苷糖醛酸脂)，和脂肪酸肥皂，及其混合物。兩性和兩性離子的例子包括甜菜堿，N-烷基酰胺甜菜堿及其衍生物，甘氨酸衍生物，烷基酰氨基丙基羥基磺基，烷基聚氨基羧酸和烷基苯丙胺醋酸酯，及其混合物。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明水凝膠組合物還進(jìn)一步包括流變學(xué)改性劑，其濃度優(yōu)選是從約0.01％到約6％的水平，流變學(xué)改性劑的例子包括，但不僅限于，卡波姆，丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酰胺，多糖，天然樹膠，黏土如南粘土制品公司(岡薩雷斯，德克薩斯州)出品的等等。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明水凝膠組合物還進(jìn)一步包括一個(gè)或多個(gè)成分，其作用是促進(jìn)通過上層角質(zhì)層屏障到皮膚下層的滲透。皮膚滲透促進(jìn)劑的例子包括，但不僅限于，丙二醇，氮酮，乙氧基化二丙二醇，二硝酸異山梨，尿素，乙醇，二甲基亞砜，等等。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明水凝膠組合物還包括水溶性成膜聚合物包括，但不僅限于，兩性，陰離子，陽離子，和非離子型聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮類聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物；醋酸乙烯醚型酸性聚合物，如甲基乙烯基醚/烷基馬來酸酐半酯共聚物；醋酸乙烯等酸性聚合物如聚醋酸乙烯酯/巴豆酸的共聚物；甲基丙烯酸酸性聚合物如(甲基)丙烯酸/烷基(甲基)丙烯酸酯共聚物，(甲基)丙烯酸/烷基(甲基)丙烯酸脂/烷基丙烯酰胺共聚物,及兩性丙烯酸聚合物，如N-甲(基)丙烯?；一?N,N-二甲銨,α-N-甲基羧基內(nèi)銨鹽/烷基丙烯酸脂共聚物，羥丙基(甲基)丙烯酸酯/丁氨乙基丙烯酸甲酯/辛基酰胺丙烯酸共聚物。適合水溶性聚合物也優(yōu)選選自蛋白質(zhì)，比如植物蛋白質(zhì)來源，如小麥和大豆蛋白；動(dòng)物性蛋白質(zhì)，如角蛋白，角蛋白水解物和磺酸角蛋白，陰離子，陽離子，兩性或非離子型甲殼素或殼聚糖聚合物；纖維素聚合物，如羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，乙基羥乙基纖維素和羧甲基纖維素，以及季銨鹽纖維素衍生物；天然來源的聚合物，其可選擇性地改性，如：卡拉牙膠，藻酸鹽和卡拉膠；多糖，透明質(zhì)酸及其衍生物；蟲膠，香松樹膠，達(dá)瑪樹脂，欖香脂膠和柯巴樹脂；脫氧核糖核酸；粘多糖如透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素，及其混合物。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明水凝膠組合物還包括防腐劑。生理學(xué)上耐受的防腐劑例子包括，但不僅限于，抑菌劑，防腐劑，抑制劑，以及類似品；如對(duì)羥基苯甲酸(尼泊金類)甲酯，乙酯，丙酯和丁酯；五倍子酸丙酯，山梨酸及其鈉和鉀鹽；丙酸及其鈣和鈉鹽類；6-乙酰-2，4-二甲基-鄰-二惡烷；2-溴-2-硝基-1,3-二醇；水楊酰如二溴水楊酰和三溴水楊酰；六氯酚；鈉苯甲酸；乙二胺四乙酸(EDTA)，檸檬酸，其堿金屬鹽類，酚類化合物如叔丁基對(duì)羥基茴香醚，丁基羥基甲苯，氯和溴甲酚，和氯和溴oxylenols；季銨鹽如苯扎氯銨；如2-苯乙醇和苯甲醇；氯丁醇；喹啉衍生物如氯碘喹(啉)；等等。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明水凝膠組合物還包括pH調(diào)節(jié)劑，如乳酸，檸檬酸，乙醇酸，琥珀酸，酒石酸，DL-蘋果酸，碳酸鉀，碳酸氫鈉和碳酸氫銨；根據(jù)需要，酸或堿也可用于調(diào)整這些配方的pH值。不同pH值的調(diào)節(jié)劑和pH值調(diào)節(jié)手段都可以使用，只要由此產(chǎn)生的制備產(chǎn)物是藥學(xué)上和美容上可以接受的。水凝膠組合物的pH值優(yōu)選在約1到12的范圍內(nèi)。其他首選實(shí)施例可能在約3.5到10的范圍內(nèi)。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明水凝膠組合物還包括頭發(fā)染色劑包括，但不僅限于，氧化染料，攝影染料，酸性染料，中性染料，活性染料，陽離子染料，還原染料，及混合物，正如美國專利發(fā)表編號(hào)：2004/0158941號(hào)中所描述的，其披露以引用的方式并入本文中。此處優(yōu)選頭發(fā)染色劑是氧化染色劑。根據(jù)本發(fā)明，水凝膠組合物中氧化染色劑的總濃度由約0.001％至約5％左右，優(yōu)選是從約0.01％到約4％，更優(yōu)選是約0.1％至3％左右，最優(yōu)選是從0.1％到1％，按重量計(jì)。
在本發(fā)明染發(fā)水凝膠組合物中最好還包括至少一種氧化劑，這可以是無機(jī)或有機(jī)氧化劑，正如美國專利發(fā)表編號(hào)：2004/0158941號(hào)中所描述的，其披露以引用的方式并入本文中。含有的氧化劑優(yōu)選濃度是從約0.01％到約10％，優(yōu)選是從約0.1％至約6％左右，更優(yōu)選是從約1％至約4％，按重量計(jì)。
本發(fā)明實(shí)施例還可能包括各種額外的添加劑，包括，但不僅限于，如硅油(如二甲基硅氧烷或環(huán)甲基硅油)，水溶性聚二甲基硅氧烷共聚醇，硅彈性體，和自乳化硅彈性體，及類似品。合適的有機(jī)硅彈性體的例子包括由信越銷售商品名為KSG，道康寧的Trefil E-505C，Trefil E-506C，DC9506或DC9701，和那些在美國專利5，266，321號(hào)描述的，其披露以引用的方式并入本文中。自乳化硅彈性體如由信越銷售冠以KSG-210，KSG-30，KSG-31，KSG-32，KSG-33，KSG-40，KSG-41，KSG-42，KSG-43，KSG-44和KSG-710名稱，或帶涂層的彈性體，例如由信越銷售冠以KSP名稱的產(chǎn)品(如，KSP-100，KSP-200，KSP-300)和/或在美國專利5，538，793號(hào)中所描述的，其披露以引用的方式并入本文中。這些商業(yè)產(chǎn)品的混合物也可使用。如果使用的話，彈性體化合物優(yōu)選在0.01％至15％，優(yōu)選是從0.1％至10％范圍內(nèi)使用。
還有一些本發(fā)明實(shí)施例中，水凝膠組合物可以被制備成和被用作軟或硬的凝膠，液體，噴霧，氣溶膠，滾搽式配方，墊用配方，和成膜配方。
本發(fā)明同時(shí)提供一種用于制備該化妝品水凝膠組合物的方法，包括以下步驟：
(a)在低于20℃溫度下，將包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物溶于水中；
(b)然后，在合適溫度下混合其它輔料及至少一種有效劑量的化妝品活性成分，直至溶解或分散均勻；
(c)最后，在合適溫度下混合至少一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，以形成所需水凝膠化妝品組合物。
不用說，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)選擇合適的這個(gè)或這些可選的其他組份和/或用量，以至于對(duì)符合本發(fā)明該水凝膠組合物的有利特性沒有，或沒有大幅度的不利影響。
還有一些本發(fā)明實(shí)施例中，還涉及到為制備和提供逆向溫敏可逆醫(yī)藥和化妝品水凝膠組合物的一種方法和套件，其局部和/或黏膜應(yīng)用包括制備步驟和提供醫(yī)藥和化妝品水凝膠組合物的水凝膠載體；并且應(yīng)用水凝膠組合物到黏膜。水凝膠組合物被應(yīng)用到局部和/或黏膜部位，其用量足以提供一種無毒，藥理藥劑有效的醫(yī)藥藥劑和/或化妝品活性成分到需要治療和/或護(hù)理和/或美容的部位，用作控釋或緩釋各種醫(yī)藥藥劑和/或化妝品有效成分。
一些特別的美容化妝品和個(gè)人護(hù)理用品的應(yīng)用和配方如下。
逆向溫敏可逆水凝膠組合物可被用于美容化妝品及個(gè)人護(hù)理的示范應(yīng)用包括，但不僅限于，嬰兒用品，如嬰兒洗發(fā)水，乳液，和霜；沐浴用品，如沐浴油，片劑和鹽，泡泡浴，沐浴香水和沐浴膠囊；眼部化妝品，如眉筆，眼線筆，眼影，眼露，眼部卸妝液和睫毛膏；香水用品，如古龍水和花露水，粉末和袋裝；非染色頭發(fā)用品，如護(hù)發(fā)素，發(fā)膠，頭發(fā)拉直，永久燙發(fā)，沖洗洗發(fā)水，生發(fā)水，敷料和其他梳洗用品；彩色化妝品；染發(fā)用品如染發(fā)劑，頭發(fā)染色，洗發(fā)香波，發(fā)色噴霧劑，染發(fā)劑美白和頭發(fā)漂白劑；化妝品，如粉底霜，腿和身體涂抹霜，口紅，粉底，胭脂和定妝用品；口腔衛(wèi)生用品如牙膏和漱口水；個(gè)人清潔，如沐浴肥皂和洗滌劑，除臭劑，灌洗和女性衛(wèi)生用品；剃須用品如須后乳液，胡子軟化劑，剃須膏，剃須皂和預(yù)剃須乳液；護(hù)膚用品如清潔制劑，皮膚消毒劑，脫毛，面部和頸部清潔劑，身體和手清潔劑，保濕劑；貼面具，皮膚清爽劑；和曬黑用品如曬黑霜，凝膠和乳液，室內(nèi)曬黑用品。
制備上述化妝品及其它組合物，可通過參照任何化妝品行業(yè)可以獲取的化妝品配方指南和行業(yè)期刊來實(shí)現(xiàn)。這些參考資料提供可供通過增加或替代的逆向溫敏可逆水凝膠組合物標(biāo)準(zhǔn)配方。適用的指南包括化妝品和化妝用具雜志，卷111(1996年3月)；處方集：個(gè)人護(hù)理理念；和大公司，帕西帕尼市，新澤西州(1993年)；和Cosmeticon：化妝品處方集，巴斯夫，現(xiàn)予其全部納入?yún)⒖?。該化妝品組合物可以任何形式。適合的形式包括，但不僅限于，液體，凝膠，乳液，膏霜，硬凝膠棒，滾珠配方，摩絲，噴霧劑，墊應(yīng)用配方，和成膜配方。
除另有注明外，所有數(shù)字表達(dá)的成分?jǐn)?shù)量，反應(yīng)條件，等等用在說明和權(quán)利要求書中，在所有情況下，被修改定義的這個(gè)詞的理解都被視為是“約”。因此，除非有相反的表示，數(shù)值參數(shù)中規(guī)定的下列規(guī)范和所附的權(quán)利要求是近似，這可能因本發(fā)明設(shè)法獲得所需的屬性而定。
本申請(qǐng)涉及以下項(xiàng)：
項(xiàng)1.一種逆向溫敏可逆水凝膠組合物包括，按總重量組成百分比：
(a)一種含量為約5-25％包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物；和
(b)至少一種含量為約0.05-10％關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，所述關(guān)聯(lián)凝膠佐劑在20℃下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，并能與上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子間復(fù)合物。
項(xiàng)2.項(xiàng)1所述組合物，具有在約4-45℃左右溫度范圍內(nèi)，可調(diào)控的從溶液到凝膠態(tài)的轉(zhuǎn)變溫度。
項(xiàng)3.項(xiàng)2所述組合物，具有在約8-40℃左右溫度范圍內(nèi)，可調(diào)控的從溶液到凝膠態(tài)的轉(zhuǎn)變溫度。
項(xiàng)4.項(xiàng)1所述組合物，在約4-50℃左右溫度范圍內(nèi)具有凝膠形態(tài)。
項(xiàng)5.項(xiàng)4所述組合物，在約8-45℃左右溫度范圍內(nèi)具有凝膠形態(tài)。
項(xiàng)6.項(xiàng)1所述組合物，其中所述水溶性嵌段共聚物是一個(gè)三嵌段共聚物，如通式
HO-(EO)a(PO)b(EO)a-H所示，其中(EO)a是聚環(huán)氧乙烷嵌段，(PO)b是聚環(huán)氧丙烷嵌段，a是在約50到約150之間，b是在約35到約70之間。
項(xiàng)7.項(xiàng)6所述組合物，其中a是約101，b是約56。
項(xiàng)8.項(xiàng)6所述組合物，其中a是約141，b是約44。
項(xiàng)9.項(xiàng)1所述組合物，其中所述水溶性嵌段共聚物是一種線性多嵌段共聚物，具有通式HO-[(PO)b(EO)a]m(PO)c[(EO)a(PO)b]m-H，其中(EO)a是聚環(huán)氧乙烷嵌段，(PO)b和(PO)c是聚環(huán)氧丙烷嵌段，a是在約50到約150之間，b和c是在約35到約70之間，m為整數(shù)值并大于0。
項(xiàng)10.項(xiàng)1所述組合物，其中所述水溶性嵌段共聚物是一種鏈延伸，超支化，或星形嵌段共聚物，如通式{[An(EO)a(PO)b(EO)aAn]E}m所示，其中A系選自包括酯類，羥基酯類，碳酸酯類，醚類，硅氧烷類，酰胺類單體組成的組群，(EO)a是聚環(huán)氧乙烷嵌段，(PO)b是聚環(huán)氧丙烷嵌段，E為一種鏈延伸或交聯(lián)劑，a是在約50到約150之間，b是在約35到約70之間，n是一個(gè)從約0到約50之間的整數(shù)，和m是聚合物分子重復(fù)單元數(shù)目，是一個(gè)整數(shù)等于或大于2，優(yōu)選約2至約500，更優(yōu)選約3至100。
項(xiàng)11.項(xiàng)1所述組合物，其中所述水溶性嵌段共聚物是一種端基改性嵌段共聚物，具有通式R-G-(EO)a(PO)b(EO)a-G-R，其中(EO)a是聚環(huán)氧乙烷嵌段，(PO)b是聚環(huán)氧丙烷嵌段，G系選自包括C-C，C-O，C(O)NH，S-C，C(O)-O，Si-O基團(tuán)組成的組群，R為具有一種烷基鏈長在C8-C36之間的烷基和芳烷基，a是在約50到約150之間，b是在約35到約70之間。
項(xiàng)12.項(xiàng)1所述組合物，其中所述水溶性嵌段共聚物是接枝嵌段共聚物，包括一種接枝嵌段側(cè)鏈，包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段，并具有通式[A(EO)a(PO)b(EO)a]m，其中(EO)a是聚環(huán)氧乙烷嵌段，(PO)b是聚環(huán)氧丙烷嵌段，a和b各自為約10-150范圍內(nèi)的整數(shù)，A是一種選自乙烯，酯，酰胺，酰亞胺，聚醚，硅氧烷等重復(fù)單元鏈接的主鏈單體重復(fù)單元，m是共聚物分子重復(fù)單元數(shù)目，是一個(gè)等于或大于2的整數(shù)。
項(xiàng)13.項(xiàng)1所述組合物，其中所述至少一種所述關(guān)聯(lián)凝膠佐劑在20℃下水中的溶解度小于0.3克/100毫升，并能與上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子間復(fù)合物。
項(xiàng)14.項(xiàng)1所述組合物，其中所述至少一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑系選自包括烷氧基化脂肪醇，烷氧基化脂肪醇酯，烷氧基化烷基醇，烷氧基化烷基醇酯，烷氧基化芳烷基醇，脂肪族羥基羧酸，脂肪族羥基羧酸酯，芳香族羥基羧酸，芳香族羥基羧酸酯，聚(羥基羧酸)，烷氧基化失水山梨醇酯，烷氧基化甘油三酯，烷氧基化甘油基酯，烷氧基化山梨醇酯，多元醇酯，失水山梨醇酯，及混合物組成的組群。
項(xiàng)15.項(xiàng)14所述組合物，其中所述烷氧基化脂肪醇系選自包括月桂醇聚醚-2，月桂醇聚醚-3，月桂醇聚醚-4，月桂醇聚醚-5，和月桂醇聚醚-6；油醇聚醚-2，油醇聚醚-5，和油醇聚醚-10等組成的組群。
項(xiàng)16.項(xiàng)14所述組合物，其中所述烷氧基化烷基醇系選自包括C12-13鏈烷醇聚醚-2，C12-13鏈烷醇聚醚-3，C12-13鏈烷醇聚醚-4，C12-13鏈烷醇聚醚-5，和C12-13鏈烷醇聚醚-6等組成的組群。
項(xiàng)17.項(xiàng)14所述組合物，其中所述烷氧基化脂肪醇酯系選自包括二聚丙二醇-2肉豆蔻油醇聚醚-9己二酸酯，二聚丙二醇-2肉豆蔻油醇聚醚-10己二酸酯，和二聚丙二醇-2肉豆蔻油醇聚醚-11己二酸酯等組成的組群。
項(xiàng)18.項(xiàng)14所述組合物，其中所述芳香族羥基羧酸系選自包括水楊酸及其衍生物組成的組群。
項(xiàng)19.項(xiàng)14所述組合物，其中所述芳香族羥基羧酸脂系選自包括尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，尼泊金丙酯，和尼泊金丁酯等組成的組群。
項(xiàng)20.一種用于制備項(xiàng)1所述組合物的方法，包括以下步驟：
(c)在低于20℃溫度下，將包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物溶于水中；
(d)在合適溫度下混合至少一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，以形成所需水凝膠組合物。
項(xiàng)21.項(xiàng)1所述組合物，還進(jìn)一步包括至少一種有效劑量的醫(yī)藥藥劑或診斷化合物。
項(xiàng)22.項(xiàng)21所述組合物，具有在約4-45℃左右溫度范圍內(nèi)，可調(diào)控的從溶液到凝膠態(tài)的轉(zhuǎn)變溫度。
項(xiàng)23.項(xiàng)22所述組合物，具有在約8-40℃左右溫度范圍內(nèi)，可調(diào)控的從溶液到凝膠態(tài)的轉(zhuǎn)變溫度。
項(xiàng)24.項(xiàng)21所述組合物，在約4-50℃左右溫度范圍內(nèi)具有凝膠形態(tài)。
項(xiàng)25.項(xiàng)24所述組合物，在約8-45℃左右溫度范圍內(nèi)具有凝膠形態(tài)。
項(xiàng)26.項(xiàng)21所述組合物，其中所述至少一種醫(yī)藥藥劑或診斷藥物化合物系選自抗菌物質(zhì)，抗組織胺，減充血?jiǎng)?，抗炎，縮瞳劑，抗膽索性藥物，擴(kuò)瞳劑，抗青光眼化合物，抗寄生、抗病毒藥物，碳酸酐酶抑制劑，診斷試劑，眼科劑，螯合劑，免疫抑制劑，抗代謝物，麻醉藥，抗真菌化合物，殺阿米巴化合物，滴蟲劑藥，鎮(zhèn)痛劑，抗關(guān)節(jié)炎，抗哮喘藥物，抗凝血?jiǎng)?，抗驚劑，抗抑郁藥，抗糖尿病藥，抗腫瘤藥，抗精神病藥物，抗高血壓藥物，肌肉松弛劑，蛋白質(zhì)，肽，痤瘡治療藥物，潤滑劑，以及混合物組成的組群。
項(xiàng)27.項(xiàng)21所述組合物，其中所述至少有一種醫(yī)藥藥劑或診斷藥物化合物被納入微粒給藥系統(tǒng)。
項(xiàng)28.項(xiàng)21所述組合物，其中所述至少一種醫(yī)藥藥劑或診斷化合物占所述組合物濃度范圍從約0.001％至約70％之間，優(yōu)選從約0.01％至50％之間，按總組成重量計(jì)。
項(xiàng)29.項(xiàng)21所述組合物，還進(jìn)一步包括一種或多種藥學(xué)上和/或皮膚病學(xué)上可以接受的保濕劑，潤膚劑，表面活性劑，流變學(xué)改性劑，皮膚滲透促進(jìn)劑，調(diào)味劑，水溶性成膜聚合物，防腐劑，pH值調(diào)節(jié)劑，或香料。
項(xiàng)30.項(xiàng)21所述組合物，系選自采用軟或硬的凝膠，液體，乳液，乳霜，滾珠劑型，噴霧劑，氣霧劑，墊應(yīng)用配方，成膜配方，和面膜形式組成的組群。
項(xiàng)31.項(xiàng)21所述組合物，其中所述至少一種醫(yī)藥藥劑是通過皮膚或粘膜吸收。
項(xiàng)32.項(xiàng)21所述組合物，其中所述至少一種醫(yī)藥藥劑是通過陰道粘膜、鼻腔黏膜、直腸黏膜、耳黏膜、眼睛黏膜、食管黏膜、或口腔黏膜之一吸收。
項(xiàng)33.項(xiàng)21所述組合物，其中所述藥物組合物是采用滴劑、噴霧劑、口服片劑、或注射劑之一的形式。
項(xiàng)34.項(xiàng)21所述組合物，包括治療痤瘡藥物水凝膠組合物。
項(xiàng)35.項(xiàng)34所述組合物，包括至少一種治療治療痤瘡藥物，選自水楊酸及其衍生物，硫磺，乳酸，乙醇酸，丙酮酸，壬二酸，尿素，間苯二酚和N-乙酰半胱氨酸，維生素A類及其衍生物，抗生素以及混合物組成的組群。
項(xiàng)36.項(xiàng)35所述組合物，其中治療痤瘡藥物是水楊酸，或水楊酸衍生物。
項(xiàng)37.項(xiàng)34所述組合物，其中治療痤瘡的藥物水凝膠包括一種不含酒精組合物。
項(xiàng)38.項(xiàng)21所述組合物，包括一種中草藥或中草藥提取物水凝膠組合物。
項(xiàng)39.一種用于制備項(xiàng)21所述組合物的方法，包括以下步驟：
(a)在低于20℃溫度下，將包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物溶于水中；
(b)然后，在合適溫度下混合其它輔料及至少一種有效劑量的醫(yī)藥藥劑或診斷化合物，直至溶解或?qū)⒉蝗苄运巹┓稚⒕鶆颍?/p>
(c)最后，在合適溫度下混合至少一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，以形成所需水凝膠藥物或診斷組合物。
項(xiàng)40.一種用于治療皮膚和/或黏膜的方法，包括施用項(xiàng)21所述藥物組合物到皮膚和/或粘膜。
項(xiàng)41.一種用于治療皮膚和/或黏膜的套件，包括施用項(xiàng)21所述藥物組合物到皮膚和/或粘膜。
項(xiàng)42.項(xiàng)1所述組合物，還進(jìn)一步包括至少一種有效劑量的化妝品活性成分。
項(xiàng)43.項(xiàng)42所述組合物，具有在約4-45℃左右溫度范圍內(nèi)，可調(diào)控的從溶液到凝膠態(tài)的轉(zhuǎn)變溫度。
項(xiàng)44.項(xiàng)43所述組合物，具有在約8-40℃左右溫度范圍內(nèi)，可調(diào)控的從溶液到凝膠態(tài)的轉(zhuǎn)變溫度。
項(xiàng)45.項(xiàng)42所述組合物，在約4-50℃左右溫度范圍內(nèi)具有凝膠形態(tài)。
項(xiàng)46.項(xiàng)45所述組合物，在約8-45℃左右溫度范圍內(nèi)具有凝膠形態(tài)。
項(xiàng)47.項(xiàng)42所述組合物，其中所述至少一種化妝品活性成分系選自精油，保濕劑，皮膚美容劑，防曬劑，止汗劑，維生素，氨基酸，抗粉刺劑，防腐劑或抗菌劑，鋅鹽，牙齒美白劑，脫毛劑，香精油，驅(qū)蟲劑，抗氧化劑，螯合劑，涼爽劑，抗炎藥物，鹽，著色劑，顆粒填充物,以及混合物組成的組群。
項(xiàng)48.項(xiàng)42所述組合物，其中所述至少一種化妝品活性成分占所述組合物濃度范圍從約0.01％至約70％之間，優(yōu)選從約0.1％至50％之間，按總組成重量計(jì)。
項(xiàng)49.項(xiàng)42所述組合物，還進(jìn)一步包括一個(gè)或多個(gè)生理學(xué)上可以接受的保濕劑，潤膚劑，表面活性劑，流變學(xué)改性劑，皮膚滲透促進(jìn)劑，調(diào)味劑，水溶性成膜聚合物，硅成分，防腐劑，pH值調(diào)節(jié)劑，香料，或混合物。
項(xiàng)50.項(xiàng)42所述組合物，系選自采用軟或硬的凝膠，液體，乳液，乳霜，滾珠劑型，噴霧劑，氣霧劑，墊應(yīng)用配方，成膜配方，和面膜形式組成的組群。
項(xiàng)51.項(xiàng)42所述組合物，系選自護(hù)膚品，彩妝化妝品，牙齒美白，消毒和抗菌水，脫毛，止汗或除臭，驅(qū)蟲，香水，防曬，嬰兒尿布疹，剃須，染發(fā)，和祛痘美容化妝品水凝膠組合物等組成的組群。
項(xiàng)52.項(xiàng)51所述組合物，其中所述祛痘美容化妝品水凝膠組合物包括至少一種祛痘劑，選自水楊酸及其衍生物，硫磺，乳酸，乙醇酸，丙酮酸，壬二酸，尿素，茶樹油，間苯二酚和N-乙酰半胱氨酸，維生素A類及其衍生物，以及混合物組成的組群。
項(xiàng)53.項(xiàng)52所述祛痘美容化妝品水凝膠組合物，其中祛痘劑是水楊酸，或水楊酸衍生物。
項(xiàng)54.項(xiàng)42所述組合物，其中化妝品水凝膠組合物包括一種不含酒精組合物。
項(xiàng)55.一種用于制備項(xiàng)42所述組合物的方法，包括以下步驟：
(a)在低于20℃溫度下，將包括至少兩個(gè)聚環(huán)氧乙烷嵌段和至少一個(gè)聚環(huán)氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物溶于水中；
(b)然后，在合適溫度下混合其它輔料及至少一種有效劑量的化妝品活性成分，直至溶解或分散均勻；
(c)最后，在合適溫度下混合至少一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑，以形成所需水凝膠化妝品組合物。
項(xiàng)56.一種用于護(hù)理或治療一種角質(zhì)材料的方法，包括運(yùn)用項(xiàng)42所述化妝品組合物到角質(zhì)材料。
項(xiàng)57.項(xiàng)56所述方法，其中角質(zhì)材料包括皮膚。
項(xiàng)58.項(xiàng)56所述方法，其中角質(zhì)材料包括唇。
項(xiàng)59.項(xiàng)56所述方法，其中角質(zhì)材料包括角質(zhì)纖維。
項(xiàng)60.一種用于護(hù)理或治療角質(zhì)材料的套件，包括施用項(xiàng)42所述化妝品組合物至角質(zhì)材料。
具體實(shí)施方式
以下提供非限制性的例子是為了對(duì)本發(fā)明示范組合物的屬性說明。在下面的例子中，濃度均以重量百分比(wt.％)表示，和去離子水被用來制備配方。除非另有說明，配方制備溫度為22℃左右的室溫。
實(shí)施例1
以下是在不同的濃度下，包括水溶性嵌段共聚物和關(guān)聯(lián)凝膠佐劑的水凝膠載體的制備：
1.溶液到凝膠的轉(zhuǎn)變溫度。
2.凝膠到溶液的轉(zhuǎn)變溫度。
3.來自位于美國新澤西州愛迪生市的禾大公司。
4.沒有測(cè)量.
制備方法：首先，在低于10℃的溫度下，將普朗尼克F127攪拌溶解在水中。在形成均勻溶液后，在4℃左右，在攪拌下添加一種關(guān)聯(lián)凝膠佐劑到聚合物溶液中。所有形成的水凝膠組合物都是清澈和透明的。
實(shí)施例2
以下是用于粉刺治療的水凝膠組合物的制備：
制備方法：將成分A相混合，然后在低于10℃的溫度下，攪拌加入成分B相。形成均勻溶液后，加入成分C相，在室溫下繼續(xù)攪拌至C溶解。將D相滴加至上述攪拌溶液中。其在室溫下形成清澈和透明的水凝膠。配方I在約9℃到約30℃的溫度范圍內(nèi)以凝膠的形式存在，配方II在約0℃到約38℃的溫度范圍內(nèi)以凝膠的形式存在。
實(shí)施例3
以下是氫化可的松水凝膠組合物的制備：
制備方法：將成分A相混合在一個(gè)燒杯中，加入B相，并且在低于10℃的溫度下攪拌。形成均勻溶液后，加入C相，并且在室溫下攪拌至溶解。加入D相，混合至均勻。最后，滴加入E相并攪拌至均勻。
實(shí)施例4
以下是鹽酸芐達(dá)明水凝膠組合物的制備：
制備方法：將成分A相混合在一個(gè)燒杯中，加入B相，并且在低于10℃的溫度下攪拌。形成均勻溶液后，加入C相，并且在室溫下攪拌至溶解。加入D相，混合至均勻。最后，滴加入E相并攪拌至均勻。
實(shí)施例5
以下是抗衰老護(hù)膚品水凝膠組合物的制備：
制備方法：將成分A相混合在一個(gè)燒杯中，加入B相，并且在低于10℃的溫度下攪拌。形成均勻溶液后，加入C相，并且在室溫下攪拌至溶解。加入D相，混合至均勻。然后，滴加入E相并攪拌。最后，加入F相，并攪拌至均勻。
實(shí)施例6
以下是粉底液水凝膠組合物的制備：
制備方法：將成分A相混合，然后，在低于10℃的溫度下攪拌加入B相。形成均勻溶液后，加入C相，并且在室溫下攪拌至均勻。加入D相，均質(zhì)混合20分鐘。加入E相并混合至均勻。加入預(yù)先混合好的F相并混合至均勻。加入G相，并混合至均勻。最后，在室溫下滴加入H相，并混合至均勻。
實(shí)施例7
以下是不含酒精的驅(qū)蟲劑噴霧水凝膠組合物的制備：
制備方法：將成分A相混合，然后，在低于10℃的溫度下攪拌加入B相。形成均勻溶液后，加入C相，并且在室溫下攪拌至均勻。加入D相，混合至均勻。滴加入E相并攪拌，并在室溫下混合至均勻。最后，加入F相，并攪拌至均勻。
實(shí)施例8
以下是防曬噴霧水凝膠組合物的制備：
制備方法：將成分A相混合，然后，在低于10℃的溫度下攪拌加入B相。形成均勻溶液后，加入C相，并且在室溫下攪拌至均勻。加入D相，混合至均勻。滴加入E相并攪拌，并在室溫下混合至均勻。最后，加入F相，并攪拌至均勻。預(yù)計(jì)防曬指數(shù)為15至25。
本發(fā)明結(jié)合上述典型實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)描述，各種選擇、修改、變化、改進(jìn)和/或基本的等同技術(shù)，目前已知的或者是(可能)未知的內(nèi)容，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是熟知的。因此，本發(fā)明的上述的典型實(shí)施例，在與闡明而不在于限制本發(fā)明。在不脫離本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)可以做多種改變。因此，本發(fā)明可以包含所有已知的或者以后發(fā)展的選擇、修改、變化、改進(jìn)和/或基本的等同技術(shù)。