本發(fā)明屬于鼻用藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別涉及一種以海水作為賦形劑提高穩(wěn)定性的鼻用組合物。
背景技術(shù)：
：技術(shù)問(wèn)題涉及鼻用藥物組合物中鹽酸賽洛唑啉(1)和異丙托溴銨(2)的穩(wěn)定性。鼻用組合物通?；跇O其稀釋的水溶液，往往需要添加各種賦形劑，這些賦形劑具有共溶劑、肌肉彈性調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、螯合劑、ph調(diào)節(jié)劑、滲透促進(jìn)劑、表面活性劑和濕潤(rùn)劑的作用。這些介質(zhì)或多或少會(huì)顯著加快諸如鹽酸賽洛唑啉等藥物活性成分、尤其是異丙托溴銨的化學(xué)降解，使藥物活性成分易于水解。這些過(guò)程時(shí)常會(huì)導(dǎo)致制藥行業(yè)出現(xiàn)不合格的情況，這就需要做必要的重制工作，以便于在保質(zhì)期內(nèi)(室溫下通常為2年或更長(zhǎng))提高組合物的化學(xué)穩(wěn)定性。通過(guò)本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題可以視為含有鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨的局部鼻用組合物的化學(xué)穩(wěn)定性有明顯提高?；衔?-[4-(1,1-二甲基乙基))-2,6-二甲苯甲基]-4,5-二氫-1h-咪唑鹽酸鹽是鹽酸賽洛唑啉的總稱，是一種廣泛使用的α-腎上腺素能活性的藥物活性成分(api)。因此，該化合物作為鼻用血管收縮劑具有重要的使用價(jià)值?；衔颷8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基]-3-羥基-2-苯基丙酸甲酯是異丙托溴銨的總稱，也是一種用作支氣管擴(kuò)張藥和抗心律失常藥的抗副交感神經(jīng)藥、抗膽堿活性的api。鹽酸賽洛唑啉是主要用在鼻用藥劑中的api。例如，文件wo00/78297a2(boehringeringelheim，德國(guó))公開(kāi)了鼻用的具有化學(xué)穩(wěn)定性和微生物學(xué)穩(wěn)定性的0.01～1％賽洛唑啉溶液，其基于通過(guò)濕潤(rùn)劑甘油(2.0～2.8％)或山梨醇(3.5～4.5％)和無(wú)機(jī)(磷酸鹽)和有機(jī)緩沖劑(氨基丁三醇)使鹽酸賽洛唑啉化學(xué)上和微生物學(xué)上穩(wěn)定，賦形劑的總體含量為1～10％，并且ph值為4.5～7.5。同樣，文件wo2005/018601a1(merckpatentgmbh，德國(guó))；指出了在存在適于鼻部使用的鋅鹽(0.1～10％)情況下可以使用緩沖鹽(0.01～3％)穩(wěn)定鹽酸賽洛唑啉(0.005～1％)，制劑的最終ph值為5.0～7.2。此外，文件ep0773022b3(m.c.m.klosterfrauvertriebgmbh，德國(guó))；公開(kāi)了鼻用的穩(wěn)定的鹽酸賽洛唑啉(0.01～0.1％)溶液，其基于具有泛酰醇(0.2～10％)的制劑。此制劑的ph值未規(guī)定，但是專利說(shuō)明書(shū)中提及的ph值為5.3。除其維生素b5作用之外，泛酰醇也是一種濕潤(rùn)劑，也可針對(duì)在稀釋水溶液中進(jìn)行水解通過(guò)形成若干可能的氫鍵使鹽酸賽洛唑啉穩(wěn)定。此外，文件de10000612a1(m.becker)公開(kāi)了1％氯化鈉對(duì)作為鼻用藥物組合物的鹽酸賽洛唑啉(0.01～0.1％)稀釋水溶液的防腐作用。本文件重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)鹽酸賽洛唑啉的稀釋水溶液的微生物穩(wěn)定性，而并未研究或提及nacl對(duì)化學(xué)穩(wěn)定性的可能效應(yīng)。異丙托溴銨的局部鼻用在本領(lǐng)域中也是已知的，例如出自科學(xué)文獻(xiàn)：(1)p.borum，l.olsen，b.winther，n.mygind：異丙托溴銨鼻噴霧劑：感冒中流鼻涕的新型治療法，am.rev.respir.dis.123(1981)418-420；以及(2)p.borum：鼻疾病和抗膽堿能藥物治療，postgrad.med.j.63(1987)61-68。這些文件還描述了用于治療感冒和流鼻涕的諸如鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨的α-擬交感神經(jīng)藥的并行應(yīng)用。純凈的海水與鹽酸賽洛唑啉一起使用在本領(lǐng)域中是已知的。例如，文件de10027474a1(stadaarzneimittelag，德國(guó))；公開(kāi)了一種含有海水、諸如鹽酸賽洛唑啉的α-擬交感神經(jīng)藥以及水的用于治療因感冒或花粉病而導(dǎo)致鼻粘膜出現(xiàn)腫脹和炎癥的藥物組合物。然而，在本文件中，未研究或者甚至未提及海水對(duì)鹽酸賽洛唑啉的化學(xué)穩(wěn)定性的效應(yīng)。文件ep1091747b1(goemarlabsa，法國(guó))公開(kāi)了利用海水氣霧劑治療支氣管或肺粘膜的炎癥過(guò)程。海水具有以下特征：等滲的；固形物為1～2％w/w；滲透壓度為305～315mosm/kg；ph值為7.8～8.3；密度為1.008～1.01g/ml；以及組合物：2.000～2.600mg/l的鈉、40～80mg/l的鉀、5.800～6.000mg/l的氯化物、300～400mg/l的鈣以及1.200～1.500mg/l的鎂。海水在鼻醫(yī)藥產(chǎn)品中應(yīng)用的歷史源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，該鼻醫(yī)藥產(chǎn)品被注冊(cè)并且按醫(yī)療器材類別銷售，例如sterimar產(chǎn)品線、aquamaris產(chǎn)品線等，或者作為藥物，例如(stadagmbh)、mar(stadaarzneimittelag)、xyladur(premierresearchgmbh)、(jadrangalenskilaboratorij)。根據(jù)最接近的現(xiàn)有技術(shù)文件wo03/024422(nycomeda/s，丹麥)。公開(kāi)了用于治療感冒的ph值為3～7的組合物，該組合物包括以局部鼻用的水溶液形式存在的鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨或可選擇地其他賽洛唑啉和異丙托溴銨鹽。審查過(guò)程中，在歐洲專利對(duì)等文件ep1446119b1中組合物的初始ph值范圍減少到4.2～5.8。在特殊藥物賦形劑之中，文件wo03/024422中引用的組合物使用甘油作為濕潤(rùn)劑，并且使用乙二胺四乙酸二鈉(乙二胺四乙酸鹽)水合物(na2edta·2h2o)作為復(fù)合粘結(jié)劑(螯合劑)。wo03/024422中公開(kāi)的組合物用于治療與感冒、鼻炎以及鼻塞、打噴嚏和分泌過(guò)多(鼻液溢)相關(guān)聯(lián)的癥狀。與現(xiàn)有技術(shù)文件相比，由于純凈海水的提高穩(wěn)定性的作用，基于鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨的稀釋水溶液的具有提高化學(xué)穩(wěn)定性的局部鼻用的組合物可能成為一種新型的和創(chuàng)造性的溶液。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種以海水作為賦形劑提高穩(wěn)定性的鼻用組合物。本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：本發(fā)明提供了含有作為藥物活性成分(api)的0.01～0.1％w/w鹽酸賽洛唑啉和0.01～0.1％w/w異丙托溴銨以及形成滴鼻液、噴鼻液、或鼻洗液最終劑型所需的賦形劑的局部鼻用的藥物組合物。api的穩(wěn)定性通過(guò)使用純凈海水作為功能性的提高穩(wěn)定性的賦形劑而得到提高，該賦形劑的含量為5～25％w/w。鼻用組合物的滲透度范圍為270～820mosm/kg，ph值范圍為3～7，優(yōu)選范圍為3～4.2或5.8～7.0，最優(yōu)選的范圍為3.2～4.2，在上述范圍中穩(wěn)定性得到了提高。同本領(lǐng)域中現(xiàn)有的鼻用方式的那樣，將制備的溶液填充到各種各樣的多倍劑量或單位劑量的容器密閉系統(tǒng)內(nèi)。后者可以是裝備有滴管、滴管泵或噴霧泵、鼻內(nèi)注射器的玻璃或塑料容器或裝備有不同加藥系統(tǒng)的噴霧器。特制的密閉容器系統(tǒng)，例如無(wú)氣和非無(wú)氣apf系統(tǒng)，通常稱之為適用不含防腐劑制劑的無(wú)防腐劑系統(tǒng)。本發(fā)明公開(kāi)了一種鼻用的藥物組合物中鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨的改進(jìn)的藥物組合物。其分子結(jié)構(gòu)式如下：目前已知純凈海水會(huì)提高組合物的穩(wěn)定性、使api不易被化學(xué)降解。除海水某些成分(即生理上重要的陽(yáng)離子和陰離子)對(duì)鼻粘膜健康具有積極作用這一事實(shí)之外，其中一些會(huì)顯著提高組合物的活性藥物成分(api)1和2的穩(wěn)定性。本發(fā)明的組合物包括：(1)0.01～0.1％w/w鹽酸賽洛唑啉；(2)0.01～0.1％w/w異丙托溴銨；(3)形成滴鼻液、噴鼻液、或鼻洗液最終劑型所需的藥用賦形劑：以及(4)5～25％w/w作為功能性的提高穩(wěn)定性的賦形劑的純凈海水；特征在于ph值范圍為3～7，并且所述鼻用組合物的滲透度范圍為270～820mosm/kg?；蛘?，本發(fā)明中組合物的優(yōu)選ph值的特征在于ph值為3～4.2或5.8～7.0。此外，本發(fā)明中組合物的最優(yōu)選ph值的特征在于ph值為3.2～4.2。根據(jù)關(guān)鍵成分組合物的可能范圍，針對(duì)本發(fā)明制劑所測(cè)量的典型滲透度在270～820mosm/kg之間。更具體地說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的組合物包括：(1)0.05％w/w鹽酸賽洛唑啉；(2)0.06％w/w異丙托溴銨；(3)10％w/w作為功能性的提高穩(wěn)定性的賦形劑的純凈海水；(4)形成滴鼻液或噴鼻液最終劑型所需的藥用賦形劑；ph值范圍為3.2～4.2。使用本發(fā)明中的所有可用晶形的鹽酸賽洛唑啉。本發(fā)明中所采用的所有可用晶形的異丙托溴銨是無(wú)水異丙托溴銨或異丙托溴銨一水合物。所述純凈海水是從亞得里亞海深處取水，并經(jīng)過(guò)一系列過(guò)濾步驟除去其中的海洋生物和微生物制備而成。由于純凈海水的制造過(guò)程并非是已知的，所以實(shí)施例1中給出了其制備的詳細(xì)過(guò)程。通過(guò)采用本領(lǐng)域中已知的離子色譜法來(lái)定量地分析純凈海水，例如來(lái)自于以下科技文件：(3)t.bolanca，s.cerjan-stefanovic，m.regelja，d.stanfel：非處方藥行業(yè)中使用的用于監(jiān)測(cè)海水水質(zhì)的離子色譜法的開(kāi)發(fā)，j.sep.sci.28(2005)1476-1484；以及(4)t.bolanca，s.cerjan-stefanovic，m.regelja，d.stanfel：非處方藥行業(yè)中使用的用于測(cè)定海水中無(wú)機(jī)陽(yáng)離子的離子色譜法的開(kāi)發(fā)，j.liq.chrom.28(2005)249-260。實(shí)施例1中描述了純凈海水的分析方法。海水中天然含有鈉(na+)、鎂(mg2+)、鉀(k+)、鈣(ca+)、氯(cl-)、硫酸根(so42-)、碳酸氫根(hco3-)、溴(br-)以及其他具有重要生理作用的微量的陽(yáng)離子和陰離子。表1中給出了純凈海水中陽(yáng)離子和陰離子含量的典型指標(biāo)。表1本發(fā)明組合物中使用的純凈海水中的陽(yáng)離子和陰離子組合物的指標(biāo)除了附加的藥用純凈水之外，本發(fā)明中組合物內(nèi)的純凈海水起到賦形劑、共稀釋劑和肌肉彈性調(diào)節(jié)劑的作用。此外，純凈海水在組合物的api1和2中均表現(xiàn)出了的提高穩(wěn)定性的作用。因此，正如本發(fā)明的進(jìn)一步公開(kāi)中所證明和描述的那樣，純凈海水被進(jìn)一步地稱之為提高穩(wěn)定性的賦形劑。以這種方式，術(shù)語(yǔ)“提高”意味著本發(fā)明制劑內(nèi)的活性藥物成分(api)鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨對(duì)水解降解的化學(xué)穩(wěn)定性明顯提高。正如本申請(qǐng)的下面部分中所描述的那樣，通過(guò)使用純凈海水可以提高組合物的穩(wěn)定性，亦即實(shí)現(xiàn)所述“提高”。本發(fā)明的組合物中使用的其他藥用賦形劑選自：(1)濕潤(rùn)劑；(2)螯合劑；(3)防腐劑；根據(jù)容器密封系統(tǒng)選用；(4)ph調(diào)節(jié)劑；(5)純凈水。濕潤(rùn)劑選自：甘油、1,2-丙二醇、山梨糖醇、泛酰醇、四氫甲基嘧啶羧酸以及其他已知的藥學(xué)上可接受的濕潤(rùn)劑或者其混合物。濕潤(rùn)劑使用的濃度為組合物的2～5％w/w。螯合劑選自：乙二胺四乙酸二鈉(乙二胺四乙酸)(edta)、二乙三胺五乙酸(dtpa)、次氮基三乙酸(nta)的鈉鹽或鉀鹽，以及其他常見(jiàn)的藥學(xué)上可接受的螯合劑或其混合物。此螯合劑的典型實(shí)例是乙二胺四乙酸二鈉(na2edta·2h2o)。螯合劑通常使用的濃度為組合物的0.001～0.1％w/w。防腐劑選自：諸如氯化苯甲烴銨的季銨鹽；諸如4-羥基苯甲酸甲酯、乙基-4-羥基苯甲酸酯、4-羥基苯甲酸丙酯的苯甲酸酯類或其混合物；苯甲酸；山梨酸；苯甲醇；2-苯乙醇；其他常見(jiàn)的藥學(xué)上可接受的防腐劑或其混合物。最后，ph調(diào)節(jié)劑選自：(1)酸：鹽酸(hcl)和硫酸(h2so4)；以及(2)酸堿：氫氧化鈉(naoh)、碳酸鈉(na2co3)和碳酸氫鈉(nahco3)、氫氧化鉀(koh)、碳酸鉀(k2co3)和碳酸氫鉀(khco3)；(3)其他無(wú)機(jī)和有機(jī)藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和酸堿。在使用鹽酸的情況下，采用濃度為0.1～6mol/dm3的純凈水中的hcl稀釋液。在使用硫酸的情況下，應(yīng)用濃度為0.1～3mol/dm3的純凈水中的h2so4稀釋液。以適量(q.s.)原則使用ph調(diào)節(jié)劑，將ph值調(diào)至3～7。本發(fā)明的組合物中所使用的純凈水滿足用于鼻產(chǎn)品的制藥用水的歐洲藥典8.0、p.3561-3563的要求。本發(fā)明提供的的組合物通過(guò)以下步驟制備：(1)通過(guò)0.2m過(guò)濾器過(guò)濾純凈海水；為此，使用樹(shù)脂粘合的玻璃纖維過(guò)濾器；(2)將過(guò)濾的純凈海水與蒸餾水的主要部分混合；(3)溶解賦形劑、諸如甘油的濕潤(rùn)劑和諸如na2edta2h2o的螯合劑；(4)溶解活性藥物成分(api)：鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨；(5)通過(guò)1.2m過(guò)濾器過(guò)濾純凈海水；為此，采用聚丙烯過(guò)濾器；執(zhí)行該過(guò)濾步驟以去除源于api和賦形劑的機(jī)械雜質(zhì)和不溶物的最終痕量；(6)確定由此制備的溶液的ph值；(7)通過(guò)添加ph調(diào)節(jié)劑，例如，hcl或naoh的稀釋液，將ph值校正至規(guī)定值；(8)添加純凈水剩余部分達(dá)到最終批容量；(9)通過(guò)0.2m過(guò)濾器過(guò)濾以減少生物負(fù)載；該步驟使用聚乙二烯二氟化物(pvdf)過(guò)濾器；(10)通過(guò)0.1m過(guò)濾器無(wú)菌過(guò)濾；該步驟采用聚乙二烯二氟化物(pvdf)過(guò)濾器；(11)將濾液填充到容器內(nèi)。使用最大5.3大氣壓的無(wú)菌空氣借助壓濾執(zhí)行所有的過(guò)濾過(guò)程(1)、(5)、(9)和(10)。步驟(9)中的關(guān)鍵過(guò)濾可以減少生物負(fù)載，該步驟需執(zhí)行無(wú)菌過(guò)濾，并且定期測(cè)試過(guò)濾器的完整性，以便于確保過(guò)濾過(guò)程的適宜質(zhì)量和成品的完整性。正如在本領(lǐng)域中已知的待鼻用的那樣，將制備的溶液填充到各種各樣的或單位劑量的容器密閉系統(tǒng)內(nèi)。后者可以是裝備有滴管、滴管泵或噴霧泵、鼻內(nèi)注射器的玻璃或塑料容器或裝備有不同加藥系統(tǒng)的噴霧器。特定布置的容器密閉系統(tǒng)，例如無(wú)氣和非無(wú)氣apf系統(tǒng)，通常稱之為支持不含防腐劑制劑的不含防腐劑系統(tǒng)。圖1示意性地示出了本發(fā)明中組合物的生產(chǎn)過(guò)程。實(shí)施例3～11中公開(kāi)了本發(fā)明中組合物的典型實(shí)施例的制備。通過(guò)在渦輪增壓加速下在起點(diǎn)(t0)溫度為50℃且相對(duì)濕度(rh)為80％的條件下對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行監(jiān)測(cè)，14天和28天之后研究本發(fā)明的組合物的穩(wěn)定性，這是制藥行業(yè)的慣例做法。為了在較短時(shí)間(例如28天)內(nèi)加快穩(wěn)定性性質(zhì)，在升高的溫度(50℃)和相對(duì)濕度(80％)下，渦輪加速條件更具挑戰(zhàn)性。此外，也在標(biāo)準(zhǔn)ich*穩(wěn)定性條件下進(jìn)行了穩(wěn)定性試驗(yàn)，例如：(a)在溫度為40℃、rh為75％下進(jìn)行加速研究；(b)在溫度為30℃、rh為65％下進(jìn)行中間研究；以及(c)在溫度為25℃、rh為65％且在室溫條件下進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)研究。*關(guān)于人類使用藥物注冊(cè)技術(shù)要求的國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ich)實(shí)施例12中描述了本發(fā)明中組合物的穩(wěn)定性研究的詳細(xì)程序。根據(jù)歐洲藥典(ph.eur.8.0)中鹽酸賽洛唑啉(1)的專著，在其他有關(guān)的物質(zhì)之間，通過(guò)水解形成的最重要的第一降解產(chǎn)物是n-(2-氨乙基-2-[4-(1,1-二甲基乙基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺(1a)，其被指定為雜質(zhì)a，分子結(jié)構(gòu)式如下所示：如歐洲藥典(ph.eur.8.0)中對(duì)應(yīng)的專著中所述，在異丙托溴銨的有關(guān)物質(zhì)之間，來(lái)自于2的降解的最重要雜質(zhì)是：(1)(1r,3r,5s,8r)-3-羥基-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(2a)；(2)(1r,3r,5s,8s)-3-[[(2rs)-3-羥基-2-苯基]氧]-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(2b)；(3)(2rs)-3-羥基-2苯丙酸(2c)，通用名稱為dl-托品酸；(4)2-苯基丙烯酸(2d)，通用名稱為阿托酸：作為代表目前技術(shù)水平的控制制劑，采用無(wú)純凈海水的組合物，即實(shí)施例2的產(chǎn)物。表2中給出了本發(fā)明中所研究的制劑的組合物(即實(shí)施例3的產(chǎn)物)以及控制制劑(實(shí)施例2的產(chǎn)物)。表2.本發(fā)明的模型制劑和控制制劑的組合物編號(hào)成分目前技術(shù)水平(實(shí)施例2)本發(fā)明(實(shí)施例3)1鹽酸賽洛唑啉(1)0.050.052異丙托溴銨(2)0.060.063甘油，85％2.732.734na2edta·2h2o0.050.055純凈海水-10.0060.1mhcl/naohq.s.1q.s.17純凈水a(chǎn)d100.00gad100.00g1q.s.＝適量到ph＝3～7；特定實(shí)施例包含若干特定值：ph＝6.0且ph＝4.0。穩(wěn)定性研究期間，在這兩種組合物中，對(duì)活性藥物成分(api)1和2的含量以及api1的雜質(zhì)1a、api2的雜質(zhì)2a～2d、其他的雜質(zhì)和組合物的總雜質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如實(shí)施例12中所述，通過(guò)超高效液相色譜法(uhplc)進(jìn)行所有分析。表3中給出了穩(wěn)定性試驗(yàn)期間組合物的活性藥物成分鹽酸賽洛唑啉(api1)和異丙托溴銨(api2)的含量結(jié)果。表3.與ph值為6.0的沒(méi)有純凈海水的組合物(實(shí)施例2)相比含有10％w/w純凈海水的本發(fā)明的組合物(實(shí)施例3)的穩(wěn)定性結(jié)果；在渦輪加速條件下貯藏之后的組合物中api的含量。1規(guī)范涉及95.0～105.0％w/w鹽酸賽洛唑啉的含量的極限值。2規(guī)范包含0.475～0.525mg/ml極限值范圍內(nèi)組合物中鹽酸賽洛唑啉的濃度的允許變量。3規(guī)范涉及95.0～105.0％w/w異丙托溴銨的含量的極限值。4規(guī)范包含0.57～0.63mg/ml極限值范圍內(nèi)組合物中異丙托溴銨的濃度的允許變量。此外，表4中給出了組合物中基于在渦輪加速條件下貯藏的溶液所形成的相關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)圖表。表4.與ph值為6.0的沒(méi)有純凈海水的組合物(實(shí)施例2)相比含有10％w/w純凈海水的本發(fā)明的組合物(實(shí)施例3)的穩(wěn)定性結(jié)果；組合物中雜質(zhì)的含量。1規(guī)范涉及鹽酸賽洛唑啉(1)雜質(zhì)a不超過(guò)0.3％的極限值。2規(guī)范涉及異丙托溴銨(2)雜質(zhì)a不超過(guò)0.2％的極限值。3雜質(zhì)2b、2c和2d的極限值不超過(guò)0.2％。4ui為非特定雜質(zhì)；極限值不超過(guò)0.2％。5ti為總雜質(zhì)；極限值不超過(guò)1.0％。這些結(jié)果清楚地表明本發(fā)明的組合物(實(shí)施例3)明顯更穩(wěn)定，顯然歸功于純凈海水的含量(10％w/w)，這完全出乎本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員的意料?？梢砸庾R(shí)到，對(duì)于渦輪加速貯藏條件穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，規(guī)范極限值信息量大，而對(duì)于ich貯藏條件穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，規(guī)范極限值極其相關(guān)。從api1和api2的含量結(jié)果中得知，提高的穩(wěn)定性是顯而易見(jiàn)的，其中96.0％～98.5％鹽酸賽洛唑啉和90.3％～96.7％異丙托溴銨的穩(wěn)定性得到明顯提高(詳見(jiàn)表3)。這種提高是純凈海水提高組合物穩(wěn)定性的結(jié)果，這一點(diǎn)從雜質(zhì)的定量uhplc測(cè)定的結(jié)果中可以看出，其中在雜質(zhì)1a(0.31％～0.13％)、2a(0.34％～0.11％)、2c(3.39％～1.50％)和各種非特定雜質(zhì)(ui；0.18％～0.13％)以及總雜質(zhì)(ti；3.88～1.76)(表4)的減少量中觀察到最明顯的區(qū)別。通過(guò)證實(shí)組合物在ph范圍為3～7的實(shí)質(zhì)穩(wěn)定性的附加穩(wěn)定性研究來(lái)進(jìn)一步地證明本發(fā)明的組合物的穩(wěn)定性。表5和表6中給出了結(jié)果。表5.ph值范圍內(nèi)的本發(fā)明的組合物(實(shí)施例4)的穩(wěn)定性結(jié)果；在渦輪加速條件下貯藏之后的組合物中的api的含量1規(guī)范涉及95.0～105.0％w/w鹽酸賽洛唑啉的含量的極限值。2規(guī)范包含0.475～0.525mg/ml極限值范圍內(nèi)組合物中鹽酸賽洛唑啉的濃度的允許變量。3規(guī)范涉及95.0～105.0％w/w異丙托溴銨的含量的極限值。4規(guī)范包含0.57～0.63mg/ml極限值范圍內(nèi)組合物中異丙托溴銨的濃度的允許變量。表6.本發(fā)明的組合物的穩(wěn)定性結(jié)果(實(shí)施例4)；在渦輪加速條件下貯藏之后的組合物中的雜質(zhì)含量n.a.＝未分析.1規(guī)范涉及鹽酸賽洛唑啉雜質(zhì)a不超過(guò)0.3％的極限值。2規(guī)范涉及異丙托溴銨雜質(zhì)a不超過(guò)0.2％的極限值。3雜質(zhì)2b、2c和2d的極限值不超過(guò)0.2％。4ui為非特定雜質(zhì)；極限值不超過(guò)0.2％。5ti為總雜質(zhì)；極限值不超過(guò)1.0％。這些結(jié)果強(qiáng)有力地支持結(jié)論：本發(fā)明的組合物在ph值為3～7的范圍內(nèi)更穩(wěn)定，這一點(diǎn)從api1和2(表5)以及通過(guò)api1和2降解所形成的雜質(zhì)的定量hplc測(cè)定中看出(表6)。雖然針對(duì)雜質(zhì)2a含量未分析這些穩(wěn)定性試驗(yàn)，但是對(duì)于ph值為6的組合物(實(shí)施例3)而言，從表4中給出的結(jié)果清晰地看出關(guān)于該特定參數(shù)的基于海水制劑的穩(wěn)定性提高的效應(yīng)?；跍u輪加速條件下穩(wěn)定性試驗(yàn)得出結(jié)論，與經(jīng)過(guò)28天試驗(yàn)之后的沒(méi)有純凈海水的控制制劑相比，本發(fā)明的組合物的化學(xué)穩(wěn)定性明顯較高。表7中給出了從表3和表4中推導(dǎo)出的選擇的總體數(shù)據(jù)。表7.與在rh為50℃/80％且渦輪加速條件下經(jīng)過(guò)28天之后貯藏之后的沒(méi)有純凈海水的控制制劑相比本發(fā)明的組合物的總體穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。1ui＝非特定雜質(zhì)；2ti＝總雜質(zhì)在以下條件下進(jìn)行附加穩(wěn)定性試驗(yàn)：(a)在溫度為40℃、rh為75％的加速條件下；(b)在溫度為30℃、rh為65％的中間條件下；(c)在溫度為25℃、rh為60％的中間條件下。從表8和表9中可以看出，與沒(méi)有純凈海水的控制制劑(實(shí)施例2)相比，本發(fā)明的組合物顯著提高(實(shí)施例4；ph＝4)。雖然在較適度的試驗(yàn)條件下進(jìn)行，但是通過(guò)每一種非特定雜質(zhì)(ui)尤其是總雜質(zhì)(ti)的關(guān)鍵參數(shù)可以看出明顯的差異。表8.在室溫條件(25℃/60％rh)下貯藏3個(gè)月之后的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；將組合物的ph值調(diào)節(jié)到41m＝月份；2osi＝其他單雜質(zhì)；3ui＝非特定雜質(zhì)；4ti＝總雜質(zhì)；n.a.＝未分析。表9.在加速條件(40℃/75％rh)下貯藏3個(gè)月之后的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；將組合物的ph值調(diào)節(jié)到41m＝月份；2osi＝其他單雜質(zhì)；3ui＝非特定雜質(zhì)；4ti＝總雜質(zhì)；n.a.＝未分析。表10中給出了總雜質(zhì)(ti)的這一特定的最具說(shuō)明性的參數(shù)，該參數(shù)即使在這一相對(duì)適度的貯藏條件下也被充分地表達(dá)。表10.與沒(méi)有純凈海水的控制制劑相比(實(shí)施例2；ph＝4)本發(fā)明的組合物的穩(wěn)定性結(jié)果；總雜質(zhì)(ti)含量1ti＝總雜質(zhì)結(jié)論：純凈海水使本發(fā)明的組合物中的鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨的穩(wěn)定性顯著，這在本質(zhì)上對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員而言并非是可意料到的。以這種方式，純凈海水起功能性賦形劑作用，不僅作為稀釋劑和滲漲度調(diào)節(jié)劑，也作為提高穩(wěn)定性的賦形劑，或者作為化療特定的穩(wěn)定劑。下一節(jié)給出了純凈海水的某些組分穩(wěn)定作用的試驗(yàn)性機(jī)制。對(duì)純凈海水對(duì)本發(fā)明中組合物的化學(xué)穩(wěn)定性的穩(wěn)定性影響的可能機(jī)制進(jìn)行探究，結(jié)果表明，針對(duì)在稀釋水溶液中進(jìn)行化學(xué)降解，純凈海水使鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨穩(wěn)定，例如含有諸如甘油的濕潤(rùn)劑和諸如na2edta2h2o的螯合劑的本發(fā)明中的組合物。可以通過(guò)在形成具有鎂(mg2+)和/或鈣(ca2+)陽(yáng)離子的復(fù)合物1b之后提高異丙托溴銨溴化酯基的穩(wěn)定性來(lái)解釋純凈海水的提高穩(wěn)定性效應(yīng)的試驗(yàn)性機(jī)制，這對(duì)于水解作用穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，參見(jiàn)圖1。雖然由于咪唑啉類對(duì)水解反應(yīng)的穩(wěn)定性一般較高導(dǎo)致海鹽及其成分對(duì)酸賽洛唑啉的觀察到的穩(wěn)定效應(yīng)不太顯著，但是在這種情況下，通過(guò)形成復(fù)合物2e穩(wěn)定性的相似模式可能也有效，參見(jiàn)圖2。圖2示出了具有鎂(mg2+)或鈣(ca2+)陽(yáng)離子的鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨的穩(wěn)定復(fù)合物1b和2e的可能結(jié)構(gòu)。必須指出，藥物技術(shù)和藥物化學(xué)方面的本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對(duì)此效應(yīng)完全意想不到，因?yàn)楸娝苤?，金屬鹽由于某種程度的路易斯酸性起到酯合成/水解的或多或少有效的催化劑的作用。例如，以下參考文獻(xiàn)描述了金屬鹽(例如zn(clo4)26h2oandfe2(so4)3xh2o對(duì)一些酯基化合物(其異丙托溴銨)的催化效應(yīng)；請(qǐng)參見(jiàn)以下參考文獻(xiàn)：(5)g.bartoli、j.boeglin、m.bosco、m.locatelli、m.massaccesi、p.melchiorre、l.sambri：具有利用六水合高氯酸鋅催化的醇類的羧酸的高效無(wú)溶劑凝結(jié)，zn(clo4)26h2o，adv.synth.catal.347(2005)33-38；以及(6)g.-s.zhang：合成中的fe2(so4)3xh2o：用于具有醇類的芳香族羧酸的酯化的簡(jiǎn)便且有效的催化劑，synth.commun.29(1999)607-611。同樣，可以沿酯水解方向應(yīng)用這一金屬離子催化酯形成，因?yàn)榇呋瘎﹥H用于加快達(dá)到反應(yīng)平衡：酯化和水解反應(yīng)的方向僅僅是反應(yīng)條件。本發(fā)明的組合物內(nèi)的反應(yīng)條件包含高度稀釋的水溶液，即水分子與異丙托溴銨的酯基或鹽酸賽洛唑啉的咪唑啉基的亞胺部分的摩爾比高。這代表了水解反應(yīng)的理想條件。因此，起到弱路易斯酸的純凈海水中的鎂離子和鈣離子雖然在形成具有異丙托溴銨(2)的羰基氧原子和鹽酸賽洛唑啉(1)咪唑啉基的亞胺部分的氮原子的復(fù)合物之后比上述zn2+或fe3+弱，但是可以催化水解反應(yīng)，從而導(dǎo)致形成降解產(chǎn)物1a、2c等，參見(jiàn)圖1。雖然合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中未描述鈣對(duì)酯水解的催化效應(yīng)，但是這并不意味著效應(yīng)不存在。關(guān)于鎂鹽的一些稍微強(qiáng)的路易斯酸或羧酸與二烷基碳酸反應(yīng)中的相似作用的文獻(xiàn)可以對(duì)這種說(shuō)法起到支持作用：(7)l.grooβen,a.作為用于羧酸與二烷基碳酸進(jìn)行脫羧酯化的高效催化劑的路易斯酸，adv.synth.catal.345(2003)943-947。從這些科學(xué)結(jié)論中得知，藥物化學(xué)方面的本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員容易闡明通過(guò)使諸如異丙托溴銨和鹽酸賽洛唑啉的咪唑啉基的亞胺部分中的酯基的羰基特性活化，諸如鎂(mg2+)和鈣(ca2+)陽(yáng)離子的弱路易斯酸也會(huì)催化此類水解反應(yīng)，但是可能是在較低的速率下進(jìn)行，參見(jiàn)圖1。然而，在此類制劑延期貯藏情況下，所有稀釋水相鼻用制劑公開(kāi)的保質(zhì)期為2～3年，mg2+和/或ca2+的這一水解催化效應(yīng)可能更顯著。純凈海水中鎂(mg2+)和鈣(ca2+)陽(yáng)離子通過(guò)這種方式對(duì)api2的酯基或api1的咪唑啉基抗水解反應(yīng)的化學(xué)穩(wěn)定性的失穩(wěn)效應(yīng)，藥物化學(xué)和藥物技術(shù)方面的本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員持不同意見(jiàn)。這一結(jié)論支持聲明：本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果完全意想不到。此外，支持觀點(diǎn)：本發(fā)明的特征在于以純凈海水對(duì)稀釋水溶液中鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨的化學(xué)穩(wěn)定性的穩(wěn)定效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)的重大的發(fā)明步驟，其中純凈海水起到提高穩(wěn)定性的賦形劑的作用。由于鹽酸賽洛唑啉和異丙托溴銨的已知的藥理作用，本發(fā)明的組合物用于制造鼻部疾病局部治療所用的藥劑。鼻部疾病選自：鼻液溢、過(guò)敏性鼻炎，非過(guò)敏性(血管舒縮性)鼻炎和感染性鼻炎。非過(guò)敏性鼻炎，以下稱為“流鼻涕”，包含味覺(jué)性鼻炎、自主性鼻炎、激素性鼻炎、藥物性鼻炎和萎縮性鼻炎。換言之，可以利用由本發(fā)明的組合物生產(chǎn)出的制劑治療的鼻部疾病如下所示：流鼻涕、感冒、鼻塞和打□嚏。具體實(shí)施方式下面結(jié)合附圖和以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例1純凈海水的制備和分析通過(guò)從普洛默斯克-格蘭斯卡縣(hr)的特定地理位置抽取天然海水產(chǎn)生純凈海水。通過(guò)干凈的海沙柱過(guò)濾原海水，以便于去除所有的機(jī)械雜質(zhì)和海洋生物。此外，由此過(guò)濾的海水執(zhí)行兩步過(guò)濾過(guò)程：(1)通過(guò)10m過(guò)濾器過(guò)濾；以及(2)通過(guò)0.2m過(guò)濾器無(wú)菌過(guò)濾。由此獲得的純凈海水是無(wú)菌的，并且適于生產(chǎn)與本發(fā)明中的產(chǎn)品類似的藥用鼻產(chǎn)品。通過(guò)離子色譜法對(duì)純凈海水進(jìn)行分析，并且表1中給出了關(guān)于相關(guān)陽(yáng)離子和陰離子的組合物的產(chǎn)物的規(guī)范。實(shí)施例2沒(méi)有純凈海水的滴鼻液的對(duì)照組合物的制備向純凈海水(80.00g；80％w/w)中加入85％甘油(2.73g；2.73％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.063g；0.063％w/w；與0.06％w/w的無(wú)水異丙托溴銨相對(duì)應(yīng))，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過(guò)1.2m聚丙烯(pp)過(guò)濾器過(guò)濾由此獲得的溶液。確定由此制備的溶液的ph值，并且通過(guò)添加鹽酸(hcl)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.1mol/dm3)將ph值校正到特定的ph值范圍(3～7)內(nèi)，例如ph值為6或4。利用總重量多達(dá)100.00g(100％w/w)的純凈水進(jìn)一步地稀釋合成溶液。通過(guò)0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過(guò)濾器對(duì)最終溶液進(jìn)行過(guò)濾，以減少生物負(fù)載，之后通過(guò)0.1mpvdf過(guò)濾器無(wú)菌過(guò)濾。由此獲得透明、無(wú)色和無(wú)味的水溶液形式的滴鼻液，ph值為6或4。這些樣品用作實(shí)施例12中所述的穩(wěn)定性試驗(yàn)的對(duì)照組合物。實(shí)施例3本發(fā)明中的滴鼻液形式的組合物的制備通過(guò)0.2m樹(shù)脂粘合的玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾純凈海水。向純凈水(80.00g；80％w/w)中加入過(guò)濾的純凈海水(10.00g；10％w/w)和85％甘油(2.73g；2.73％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。通過(guò)1.2m聚丙烯(pp)過(guò)濾器過(guò)濾由此獲得的溶液。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.063g；0.063％w/w；與0.06％w/w的無(wú)水異丙托溴銨相對(duì)應(yīng))，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過(guò)1.2m聚丙烯(pp)過(guò)濾器過(guò)濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值。之后，通過(guò)添加鹽酸(hcl)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.1mol/dm3)將ph值校正到6。利用總重量多達(dá)100.00g(100％w/w)的純凈水進(jìn)一步地稀釋合成溶液。通過(guò)0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過(guò)濾器對(duì)最終溶液進(jìn)行過(guò)濾，以減少生物負(fù)載，之后，通過(guò)0.1mpvdf過(guò)濾器無(wú)菌過(guò)濾。由此獲得的滴鼻液的組合物是透明、無(wú)色和無(wú)味的水溶液形式，ph值為6，并且測(cè)定的滲透度為385(3％)mosm/kg。實(shí)施例4特定ph值范圍為3～7的滴鼻液組合物的制備通過(guò)0.2m樹(shù)脂粘合的玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾純凈海水。向純凈水(80.00g；80％w/w)中加入過(guò)濾的純凈海水(10.00g；10％w/w)和85％甘油(2.73g；2.73％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.063g；0.063％w/w；與0.06％w/w的無(wú)水異丙托溴銨相對(duì)應(yīng))，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過(guò)1.2m聚丙烯(pp)過(guò)濾器過(guò)濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值，之后，通過(guò)添加鹽酸(hcl)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.1mol/dm3)將ph值校正到3、4、5和7。利用總重量多達(dá)100.00g(100％w/w)的純凈水進(jìn)一步地稀釋合成溶液。通過(guò)0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過(guò)濾器對(duì)最終溶液進(jìn)行過(guò)濾，以減少生物負(fù)載，之后，通過(guò)0.1mpvdf過(guò)濾器無(wú)菌過(guò)濾。由此獲得的滴鼻液的組合物是透明、無(wú)色和無(wú)味的水溶液形式。這些樣品用作實(shí)施例12中所述的以不同ph值(3、4、5和7)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的本發(fā)明中的組合物。實(shí)施例5本發(fā)明中的滴鼻液形式的組合物的制備通過(guò)0.2m樹(shù)脂粘合的玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾純凈海水。向純凈水(60.00g；60％w/w)中加入過(guò)濾的純凈海水(25.00g；25％w/w)和85％甘油(5.88g；5.88％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.063g；0.063％w/w；與0.06％w/w的無(wú)水異丙托溴銨相對(duì)應(yīng))，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過(guò)1.2m聚丙烯(pp)過(guò)濾器過(guò)濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值，之后，通過(guò)添加鹽酸(hcl)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.5mol/dm3)將ph值校正到3.2。利用總重量多達(dá)100.00g(100％w/w)的純凈水進(jìn)一步地稀釋合成溶液。通過(guò)0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過(guò)濾器對(duì)最終溶液進(jìn)行過(guò)濾，以減少生物負(fù)載，之后，通過(guò)0.1mpvdf過(guò)濾器無(wú)菌過(guò)濾。由此獲得的滴鼻液的組合物是透明、無(wú)色和無(wú)味的水溶液形式，ph值為3.2，并且測(cè)定的滲透度為820(3％)mosm/kg。實(shí)施例6本發(fā)明中的滴鼻液形式的組合物的制備通過(guò)0.2m樹(shù)脂粘合的玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾純凈海水。向純凈水(80.00g；80％w/w)中加入過(guò)濾的純凈海水(5.00g；5％w/w)和85％甘油(2.73g；2.73％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.063g；0.063％w/w；與0.06％w/w的無(wú)水異丙托溴銨相對(duì)應(yīng))，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過(guò)1.2m聚丙烯(pp)過(guò)濾器過(guò)濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值，之后，通過(guò)添加鹽酸(hcl)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.5mol/dm3)將ph值校正到4。利用總重量多達(dá)100.00g(100％w/w)的純凈水進(jìn)一步地稀釋合成溶液。通過(guò)0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過(guò)濾器對(duì)最終溶液進(jìn)行過(guò)濾，以減少生物負(fù)載，之后，通過(guò)0.1mpvdf過(guò)濾器無(wú)菌過(guò)濾。由此獲得的滴鼻液的組合物是透明、無(wú)色和無(wú)味的水溶液形式，ph值為4，并且測(cè)定的滲透度為270(3％)mosm/kg。實(shí)施例7本發(fā)明中的噴鼻液形式的組合物的制備通過(guò)0.2m樹(shù)脂粘合的玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾純凈海水。向純凈水(80.00g；80％w/w)中加入過(guò)濾的純凈海水(5.00g；5％w/w)和85％甘油(2.73g；2.73％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.063g；0.063％w/w；與0.06％w/w的無(wú)水異丙托溴銨相對(duì)應(yīng))，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過(guò)1.2m聚丙烯(pp)過(guò)濾器過(guò)濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值，之后，通過(guò)添加鹽酸(hcl)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.5mol/dm3)將ph值校正到6.5。利用總重量多達(dá)100.00g(100％w/w)的純凈水進(jìn)一步地稀釋合成溶液。通過(guò)0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過(guò)濾器對(duì)最終溶液進(jìn)行過(guò)濾，以減少生物負(fù)載，之后，通過(guò)0.1mpvdf過(guò)濾器無(wú)菌過(guò)濾。由此獲得的滴鼻液是透明、無(wú)色和無(wú)味的水溶液形式，ph值為6.5。將該溶液填充到10ml的塑料(高密度聚乙烯)瓶?jī)?nèi)，該瓶具有噴霧裝置或用于鼻氣霧劑的可選地填充系統(tǒng)。實(shí)施例8本發(fā)明中的噴鼻液形式的組合物的制備通過(guò)0.2m樹(shù)脂粘合的玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾純凈海水。向純凈水(80.00g；80％w/w)中加入過(guò)濾的純凈海水(10.00g；10％w/w)、85％甘油(2.35g；2.35％w/w)和泛酰醇(0.50g；0.5％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.10g；0.1％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.105g；0.105％w/w；與0.1％w/w的無(wú)水異丙托溴銨相對(duì)應(yīng))，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過(guò)1.2m聚丙烯(pp)過(guò)濾器過(guò)濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值，之后，通過(guò)添加鹽酸(hcl)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.5mol/dm3)將ph值校正到3。利用總重量多達(dá)100.00g(100％w/w)的純凈水進(jìn)一步地稀釋合成溶液。通過(guò)0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過(guò)濾器對(duì)最終溶液進(jìn)行過(guò)濾，以減少生物負(fù)載，之后，通過(guò)0.1mpvdf過(guò)濾器無(wú)菌過(guò)濾。由此獲得的滴鼻液是透明、無(wú)色和無(wú)味的水溶液形式，ph值為3。將該溶液填充到10ml的塑料(高密度聚乙烯)瓶?jī)?nèi)，該瓶具有噴霧裝置或用于鼻氣霧劑的可選地填充系統(tǒng)。實(shí)施例9本發(fā)明中的鼻洗液形式的組合物的制備通過(guò)0.2m樹(shù)脂粘合的玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾純凈海水。向純凈水(80.00g；80％w/w)中加入過(guò)濾的純凈海水(15.00g；15％w/w)、85％甘油(2.35g；2.35％w/w)和泛酰醇(0.50g；0.5％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.063g；0.063％w/w；與0.06％w/w的無(wú)水異丙托溴銨相對(duì)應(yīng))，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過(guò)1.2m聚丙烯(pp)過(guò)濾器過(guò)濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值，之后，通過(guò)添加硫酸(h2so4)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.5mol/dm3)將ph值校正到4.2。利用總重量多達(dá)100.00g(100％w/w)的純凈水進(jìn)一步地稀釋合成溶液。通過(guò)0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過(guò)濾器對(duì)最終溶液進(jìn)行過(guò)濾，以減少生物負(fù)載，之后，通過(guò)0.1mpvdf過(guò)濾器無(wú)菌過(guò)濾。由此獲得的鼻洗液是透明、無(wú)色和無(wú)味的水溶液形式，ph值為4.2。將該溶液填充到10ml的塑料(高密度聚乙烯)瓶?jī)?nèi)。實(shí)施例10本發(fā)明中的鼻洗液形式的組合物的制備通過(guò)0.2m樹(shù)脂粘合的玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾純凈海水。向純凈水(80.00g；80％w/w)中加入過(guò)濾的純凈海水(10.00g；10％w/w)和85％甘油(2.73g；2.73％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.01g；0.01％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.0105g；0.0105％w/w；與0.01％w/w的無(wú)水異丙托溴銨相對(duì)應(yīng))，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過(guò)1.2m聚丙烯(pp)過(guò)濾器過(guò)濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值，之后，通過(guò)添加鹽酸(hcl)或氫氧化鈉(naoh)的任意稀釋液(0.5mol/dm3)將ph值校正到5.8。利用總重量多達(dá)100.00g(100％w/w)的純凈水進(jìn)一步地稀釋合成溶液。通過(guò)0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過(guò)濾器對(duì)最終溶液進(jìn)行過(guò)濾，以減少生物負(fù)載，之后，通過(guò)0.1mpvdf過(guò)濾器無(wú)菌過(guò)濾。由此獲得的鼻洗液是透明、無(wú)色和無(wú)味的水溶液形式，ph值為5.8。將該溶液填充到100ml的塑料(高密度聚乙烯)瓶?jī)?nèi)。實(shí)施例11本發(fā)明中的鼻洗液形式的組合物的制備通過(guò)0.2m樹(shù)脂粘合的玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾純凈海水。向純凈水(80.00g；80％w/w)中加入過(guò)濾的純凈海水(5.00g；5％w/w)、85％甘油(2./35g；2.35％w/w)、泛酰醇(0.50g；0.5％w/w)和四氫甲基嘧啶羧酸(0.50g；0.5％w/w)，并且攪拌5分鐘使其均勻。然后，加入乙二胺四乙酸二鈉(0.05g；0.05％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。之后，加入鹽酸賽洛唑啉(1；0.01g；0.01％w/w)，并且攪拌5分鐘使其溶解。然后，加入異丙托溴銨(2；0.0105g；0.0105％w/w；與0.01％w/w的無(wú)水異丙托溴銨相對(duì)應(yīng))，并且攪拌5分鐘使其溶解。通過(guò)1.2m聚丙烯(pp)過(guò)濾器過(guò)濾由此獲得的溶液。然后，確定由此制備的溶液的ph值，之后，通過(guò)添加硫酸(h2so4)或碳酸鈉(na2co3)的任意稀釋液(0.5mol/dm3)將ph值校正到7。利用總重量多達(dá)100.00g(100％w/w)的純凈水進(jìn)一步地稀釋合成溶液。通過(guò)0.2m聚偏氟乙烯(pvdf)過(guò)濾器對(duì)最終溶液進(jìn)行過(guò)濾，以減少生物負(fù)載，之后，通過(guò)0.1mpvdf過(guò)濾器無(wú)菌過(guò)濾。由此獲得的鼻洗液是透明、無(wú)色和無(wú)味的水溶液形式，ph值為7。將該溶液填充到100ml的塑料(高密度聚乙烯)瓶?jī)?nèi)。實(shí)施例12本發(fā)明中的組合物的穩(wěn)定性研究通過(guò)在以下條件下對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行監(jiān)測(cè)，研究本發(fā)明的組合物的穩(wěn)定性：(a)在溫度為50℃、相對(duì)濕度濕度(rh)為80％的渦輪加速條件；(b)在溫度為40℃、rh為rh為75％下進(jìn)行加速研究；(c)在溫度為30℃、rh為65％下進(jìn)行中間研究；(d)在溫度為25℃、rh為65％且在室溫條件下進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)研究。上述為制藥行業(yè)中慣用的技術(shù)手段。對(duì)以下組合物進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)：(1)沒(méi)有純凈海水的ph值為6和4的對(duì)照組合物；實(shí)施例2中的產(chǎn)物；(2)沒(méi)有純凈海水的ph值為6的組合物；實(shí)施例3中的產(chǎn)物；以及(3)沒(méi)有純凈海水的ph值為3、4、5和7的組合物；實(shí)施例4中的產(chǎn)物。除了有(實(shí)施例2)或沒(méi)有(實(shí)施例3)純凈海水之外，實(shí)施例2和實(shí)施例3中的本發(fā)明的控制制劑和模型制劑的化學(xué)組合物完全一樣，參見(jiàn)表2。根據(jù)若干關(guān)鍵穩(wěn)定性參數(shù)，對(duì)樣品進(jìn)行試驗(yàn)：(1)所試驗(yàn)樣品的ph值；(2)鹽酸賽洛唑啉的含量；(3)異丙托溴銨的含量；(4)以及對(duì)降解過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)(相關(guān)物質(zhì))進(jìn)行定量測(cè)定：(5)n-(2-氨乙基-2-[4-(1,1-二甲基乙基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺(1a)；(6)(1r,3r,5s,8r-3-羥基-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(2a)；(7)(1r,3r,5s,8s)-3-[[(2rs)-3-羥基-2-苯基]氧]-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(2b)；(8)(2rs)-3-羥基-2苯丙酸(2c)，通用名稱為dl-托品酸；(9)2-苯基丙烯酸(2d)，通用名稱為阿托酸；(10)非特定雜質(zhì)(ui)；以及(11)總雜質(zhì)(ti)。最終組合物中鹽酸賽洛唑啉(1)和異丙托溴銨(2)含量的分析方法以定量的超高效液相色譜法(uhplc)為基礎(chǔ)，使用hssc18柱、ph值為3.0的磷酸鹽緩沖劑和乙腈的比例為90：10v/v，作為流動(dòng)相a，并且使用100％乙腈作為流動(dòng)相b；起初，將梯度程序設(shè)置為100％a，之后設(shè)置為15％b，然后在最后設(shè)置為100％a。借助于光電二極管陣列(pda)檢測(cè)器在檢測(cè)波長(zhǎng)為206nm條件下進(jìn)行檢測(cè)；api的保留時(shí)間(tr)為：tr(1)約為6.0min；tr(2)約為6.0min。最終組合物中鹽酸賽洛唑啉(1)和異丙托溴銨(2)雜質(zhì)1a、2b、2c、2d、其他已知的和未知的雜質(zhì)以及1和2的總雜質(zhì)的含量的分析方法以定量的超高效液相色譜法(uhplc)為基礎(chǔ)，使用hssc18柱、ph值為3.0的磷酸鹽緩沖劑和乙腈的比例為90：10v/v，作為流動(dòng)相a和溶劑，并且ph值為3.0的磷酸鹽緩沖劑和乙腈的比例為70：30v/v，作為流動(dòng)相b；起初，將梯度程序設(shè)置為100％a，之后設(shè)置為100％b，然后在最后設(shè)置為100％a。借助于pda檢測(cè)器在檢測(cè)波長(zhǎng)為206nm條件下進(jìn)行檢測(cè)；保留時(shí)間(tr)如下所示：tr(1)約為13.7min；tr(1a)約為14.4min；tr(2)約為3.7min；tr(2a)約為4.1min；tr(2b)約為5.1min；tr(2c)約為2.5min；tr(2d)約為10.3min。最終組合物中雜質(zhì)2a的含量的分析方法以定量的超高效液相色譜法(uhplc)為基礎(chǔ)，采用親水作用色譜柱、水與磷酸鹽緩沖劑的比例為5：95以及v/v+0.315g/l甲酸銨作為流動(dòng)相a，并且采用0.1％水溶液甲酸作為流動(dòng)相b；起初，將梯度程序設(shè)置為100％a，之后設(shè)置為30％b，然后在最后設(shè)置為100％a。借助于質(zhì)譜(ms)檢測(cè)器在質(zhì)量為184da正極條件下進(jìn)行檢測(cè)。由于ms檢測(cè)，所以該方法具有較高的特異性并且可用于清晰地識(shí)別雜質(zhì)1a。表3和表4中給出了與沒(méi)有純凈海水的控制制劑(實(shí)施例2)相比本發(fā)明中的組合物(實(shí)施例3)的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，在溫度為50℃且rh為80％的渦輪加速條件下進(jìn)行穩(wěn)定性研究，并且控制制劑和本發(fā)明中的組合物的ph值均為6。表5和表6中給出了不同ph值(3、4、5和7)的根據(jù)本發(fā)明的組合物(實(shí)施例4)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)從在溫度為50℃且rh為80％的渦輪加速條件下進(jìn)行的研究中獲得。表7中給出了與沒(méi)有純凈海水的控制制劑(實(shí)施例2)相比本發(fā)明中的組合物(實(shí)施例3)的總體穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)從在渦輪加速條件(溫度為50℃且rh為80％)下進(jìn)行的研究中獲得。表8中示出了與沒(méi)有純凈海水的控制制劑(實(shí)施例2)相比本發(fā)明中的組合物(實(shí)施例4)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)從在3個(gè)月的貯藏期間在標(biāo)準(zhǔn)的室溫條件(溫度為25℃且rh為60％)下進(jìn)行的穩(wěn)定性研究中獲得，并且控制制劑和本發(fā)明中的組合物的ph值均為4。表9中給出了與沒(méi)有純凈海水的控制制劑(實(shí)施例2)相比本發(fā)明中的組合物(實(shí)施例4)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)從在3個(gè)月的貯藏期間在加速條件(溫度為40℃且rh為75％)下進(jìn)行的穩(wěn)定性研究中獲得，并且控制制劑和本發(fā)明中的組合物的ph值均為4。表10中給出了與沒(méi)有純凈海水的控制制劑(實(shí)施例2)相比本發(fā)明中的組合物(實(shí)施例4)的總體穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)從在標(biāo)準(zhǔn)的室溫條件(溫度為25℃且rh為60％)和加速條件(溫度為40℃且rh為75％)下進(jìn)行的穩(wěn)定性研究中獲得，并且控制制劑和本發(fā)明中的組合物的ph值均為4。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明用于基于作為功能性的提高穩(wěn)定性的成分的海水來(lái)制造鼻用的穩(wěn)定性增加的藥物制劑。因此，本發(fā)明的工業(yè)實(shí)用性是顯而易見(jiàn)的。當(dāng)前第1頁(yè)12