醚類芳基哌嗪衍生物及其鹽、制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了醚類芳基哌嗪衍生物及其鹽、制備方法和用途。具體涉及一類醚類芳基哌嗪衍生物（Ⅰ）。其中：m、n、o、X、Y、Z、R、R1–R5的定義見說明書。本發(fā)明還公開了這些醚類芳基哌嗪衍生物的制備方法以及使用這些新型衍生物用于抗良性前列腺增生和抗腫瘤的用途。本發(fā)明所述的化合物經(jīng)初步藥效學(xué)研究，通過雙熒光素酶報告基因及體外抗腫瘤實驗，結(jié)果顯示：一些化合物表現(xiàn)較好的α1-AR亞型選擇性及良好的抗腫瘤活性，可研制開發(fā)為新型抗良性前列腺增生和抗腫瘤藥物。
【專利說明】醚類芳基脈嗪衍生物及其鹽、制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)、藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域,具體涉及一類新型醚類芳基哌嗪衍生物、其制備方法和在制備抗良性前列腺增生藥物及抗腫瘤藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]良性前列腺增生(Benign prostatic hyperplasia, BPH),是一種常見的老年男性泌尿障礙癥，BPH主要臨床表現(xiàn)為下尿路癥狀(LUTS):尿頻、尿急、尿等待、夜尿增多、尿無力，嚴(yán)重可導(dǎo)致并發(fā)癥如急性尿潴留、尿失禁、反復(fù)發(fā)作的尿路感染、血尿、腎衰竭、膀胱結(jié)石等。隨著疾病的進(jìn)展同時伴隨復(fù)雜的并發(fā)癥。因此，BPH的治療藥物研究已成為老年疾病研究的新熱點(J.Med.Chem.1988，31，1087-1093 ；Br.J.Pharmacol.2000，129，653-660 ；Pharmacol.Ther.2000，88，281-309)。近年來，隨著國民生活水平的提高，人口平均壽命的延長及人口老齡化的加速，其發(fā)病率有逐漸增加的趨勢。據(jù)全球多數(shù)國家統(tǒng)計其組織學(xué)上的發(fā)生增生的概率與年齡成正相關(guān),BPH 一般從40歲開始出現(xiàn),其患病率50-60歲為50%,61 -70歲為60 %, 71 -80歲為70 %, 80歲以上為80 % -100 % (饒向榮,張亞強(qiáng)。老年病中西醫(yī)診療叢書:老年泌尿系統(tǒng)疾病[M] ,人民軍醫(yī)出版社，2008)。
[0003]a !adrenergic receptors ( α 1-ARs),是 G 蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)家族的重要成員之一，其具有調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動的功能，這類7次跨膜受體在藥物研發(fā)中占據(jù)核心的位置。按照其生理調(diào)節(jié)特點可分為αΙΑ, a IB和alD三種亞型。病理生理學(xué)研究表明:膀胱 頸、前列腺包膜及增生的前列腺基質(zhì)中的平滑肌細(xì)胞以a 1-AR為主(The Atlas of Clinical Urology.1990，17，641-649)。α 1-AR 引起的平滑肌收縮是引發(fā) BPH 的主要原因(Reviews in urology.2005.7 (Suppl.8):ρ.S34 ~42)。研究表明拮抗a IA-AR可以緩解尿路梗阻,拮抗a ID-AR對逼尿肌功能失調(diào)的刺激性和灌注性排泄癥狀有改善作用。而a IB與小阻力血管控制有關(guān)，拮抗a IB將產(chǎn)生低體位性低血壓、心悸、昏厥等副作用。選擇性作用于a IA及a ID亞型是公認(rèn)的有效治療肥I有效靶標(biāo)(Curr.Med.Chein.2006，13，3395-3416 ；B.J.U International.2000, 86Supp!2:p.23-8，discussion28_30)。
[0004]治療BPH的腎上腺素受體拮抗劑藥物主要經(jīng)歷了 3個階段，即:非選擇性的α I受體拮抗劑、選擇性的α I受體拮抗劑及高選擇性的a IA受體拮抗劑。
[0005]第一代為非選擇性的α I受體拮抗劑如苯芐胺等治療BPH效果良好,但是患者使用后出現(xiàn)一些副反應(yīng),例如:頭暈、頭痛、心悸、直立性低血壓、射精障礙等癥狀,這些不良反應(yīng)的產(chǎn)生限制了其推廣和使用。
[0006]第二代是以阿呋唑嗪，多沙唑嗪，特拉唑嗪等為代表的選擇性α I受體拮抗劑。這類藥物產(chǎn)生副反應(yīng)較非選擇性α I受體拮抗劑小,且有作用時間短,起效快，半衰期長,緩解BPH癥狀效果明顯等特點。但是這個類α I受體拮抗劑對α I受體亞型選擇性較差,所以臨床用于治療BPH的α I受體拮抗劑普遍存在心血管系統(tǒng)(CVS)不良反應(yīng)。
[0007]第三代治療BPH的藥物為高選擇性的α I受體拮抗劑,如臨床上正在使用且療效良好的坦索羅辛，臨床試驗表明:與非亞型選擇性a 1-AR拮抗劑相比,坦索羅辛對血壓及直立性低血壓影響較小，但是產(chǎn)生一系列副作用,例如:射精異常、心血管癥狀、性功能障礙及頭暈(Eur.Urol, 1999, 36, 1- 13).[0008]然而，目前應(yīng)用的a 1-AR拮抗劑主要困難在于大多數(shù)拮抗劑對α 1-AR三種亞型存在普遍拮抗性(Eur.J.Pharmacol.1999，374，495 - 502),難以區(qū)分血管和尿路α腎上腺素受體。因此，導(dǎo)致患者產(chǎn)生一系列心血管副作用。因而，開發(fā)出新一代的高效、低毒、高選擇性的a 1-AR拮抗劑具有重大意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的是提供一種新型的醚類芳基哌嗪衍生物及其鹽。
[0010]本發(fā)明的另一目的是提供上述新型的醚類芳基哌嗪衍生物及其鹽的制備方法。
[0011]本發(fā)明的再一目的是提供新型的醚類芳基哌嗪衍生物在制備抗良性前列腺增
[0012]生藥物和抗腫瘤藥物中的用途。
[0013]本發(fā)明新型的醚類芳基哌嗪衍生物具有下述通式(I )的結(jié)構(gòu):
[0014]
【權(quán)利要求】
1.醚類芳基哌嗪衍生物,其特征是具有通式(I )的結(jié)構(gòu)，

(I)Ri R2 其中:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醚類芳基哌嗪衍生物，其特征是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物5-29，
3.權(quán)利要求1或2所述的醚類芳基哌嗪衍生物的制備方法,其特征在于包括如下步驟:首先原料4-(溴乙烷)苯乙酸(I)被硼烷二甲基硫醚絡(luò)合物還原成中間體2,其次中間體2在堿催化F與芝麻酚反應(yīng)得到中間體3，再次中間體3在堿催化下與對甲苯磺酰氯反應(yīng)生成羥基保護(hù)的中間體4 ;最后中間體4與相應(yīng)芳基哌嗪類化合物或芳基哌啶類化合物發(fā)生親核取代反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物5-29 ；
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于,所述中間體2與芝麻酚反應(yīng)所用到的堿是碳酸鉀；中間體3與對甲苯擴(kuò)酸氯反應(yīng)所用到的喊是二乙胺或4_(N，N- 二甲基)氨基B比啶。
5.權(quán)利要求1所述醚類芳基哌嗪衍生物的鹽,如式(II)所示:
6.如權(quán)利要求5所述的醚類芳基哌嗪衍生物的鹽，其特征在于為氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、鹽酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、墟泊酸鹽或乳酸鹽。
7.權(quán)利要求5所述的醚類芳基哌嗪衍生物的鹽的制備方法，其特征是:將醚類芳基哌嗪衍生物溶于有機(jī)溶劑中，然后加入HX酸，析出的固體為醚類芳基哌嗪衍生物的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。
8.權(quán)利要求1所述醚類芳基哌嗪衍生物在制備抗良性前列腺增生藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1所述醚類芳基哌嗪衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
10.如權(quán)利要求9所述的用途,其特征在于所述抗腫瘤是指抗前列腺癌。
【文檔編號】A61P13/08GK103965159SQ201410209972
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2014年5月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月17日
【發(fā)明者】袁牧, 陳洪, 許芳, 葉碧波, 何雪蘭, 梁雪, 黃碧云, 許冰冰, 黃珺珺, 朱柳 申請人:廣州醫(yī)科大學(xué), 廣州市廣金投資管理有限公司