烏蘇酸化學(xué)修飾物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種烏蘇酸化學(xué)修飾物及其制備方法和應(yīng)用，該烏蘇酸化學(xué)修飾物結(jié)構(gòu)式為下式：其中：R1為酰氧基；R2為胺基：制備方法，烏蘇酸和酸酐在催化劑條件下反應(yīng)得到3β-酰氧基-烏蘇烷型-12-烯-28-羧酸類化合物2～5；化合物2～5利用草酰氯在冰浴條件下?；?，得到3-乙酰氧基-烏蘇烷型-12烯-28-酰氯，再在縛酸劑條件下，與苯胺反應(yīng)得N-(3β-乙酰氧基-烏蘇烷型-12-烯-28-酰)-胺類化合物；該化合物具有抑制酶活性的作用，可應(yīng)用在制備預(yù)防、控制或治療血糖水平升高糖尿病或肥胖癥的藥品、飲品、食品和保健品中；屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【專利說(shuō)明】烏蘇酸化學(xué)修飾物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明公開了一種烏蘇酸化學(xué)修飾物，本發(fā)明還公開了該烏蘇酸化學(xué)修飾物及其 制備方法以及應(yīng)用；屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝慢性病，當(dāng)胰臟不能產(chǎn)生足夠的胰島素或者當(dāng)身 體不能有效利用產(chǎn)生的胰島素時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)糖尿病。胰島素是一種調(diào)節(jié)血糖的荷爾蒙。高 血糖癥或血糖升高，是糖尿病不加控制的一種通常結(jié)果，隨著時(shí)間的推移會(huì)對(duì)人體的許多 系統(tǒng)帶來(lái)嚴(yán)重?fù)p害，特別是神經(jīng)和血管。在發(fā)達(dá)國(guó)家，糖尿病是繼心腦血管疾病和癌癥之后 危害人類健康的第三大"殺手"。
[0003] 根據(jù)世界衛(wèi)生組織2013年3月報(bào)道，全球范圍內(nèi)糖尿病患者約有3. 47億。據(jù)統(tǒng) 計(jì)，2010年全球有340萬(wàn)人死于空腹高血糖帶來(lái)的后果。80%以上的糖尿病死亡發(fā)生在低 收入和中等收入國(guó)家。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，2030年糖尿病將成為人類死亡的第七位主要根 源。而作為世界上人口大國(guó)的中國(guó)，糖尿病的患病比率逐年攀升，截至2012年，中國(guó)有超過(guò) 0.92億人口患有此病。
[0004] 烏蘇酸（ursolic acid, UA, CAS號(hào)：77-52-1)(化合物1)是一種五環(huán)三廠類化合 物，廣泛存在于中藥、食物及其它植物中。據(jù)報(bào)道，烏蘇酸具有保肝護(hù)肝、抗腫瘤、抗動(dòng)脈粥 樣硬化、抗炎、抗菌、抑制艾滋病毒、抗氧化、抗糖尿病以及降血糖等多種生物學(xué)效應(yīng)。
[0005] 早期研究表明，烏蘇酸能夠增加一種蛋白質(zhì)的活性，這種蛋白質(zhì)可以刺激小鼠的 肌肉生長(zhǎng)及葡萄糖代謝。而在最新的跟進(jìn)研究中，愛(ài)荷華州的研究人員對(duì)患有飲食引起的 肥胖癥的小鼠進(jìn)行了烏蘇酸測(cè)試。六周內(nèi)，其中一組小鼠可以無(wú)限食用一種高脂肪食物，這 種食物會(huì)引起肥胖癥、葡萄糖不耐受和脂肪肝。近年來(lái)，烏蘇酸及其衍生物的生物活性備受 關(guān)注，并合成了大量的衍生物以提高其活性。而烏蘇酸特別是其衍生物的α-葡萄糖苷酶 抑制活性報(bào)道較少。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于，提供一種烏蘇酸作為先導(dǎo)化合 物，設(shè)計(jì)出一種具有多種生物活性的，特別是具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的烏蘇酸化學(xué) 修飾物；本發(fā)明還提供了該烏蘇酸化學(xué)修飾物的制備方法及其應(yīng)用。
[0007] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供的前一技術(shù)方案是這樣的：一種烏蘇酸化學(xué)修 飾物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式為式1 :
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種烏蘇酸化學(xué)修飾物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式為式1:
式1 其中成為酰氧基；r2為胺基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的烏蘇酸化學(xué)修飾物，其特征在于，所述的酰氧基為甲酰氧基 或者丙酰氧基或者丁酰氧基或者異丁酰氧基的其中之一。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的烏蘇酸化學(xué)修飾物，其特征在于，所述的胺基為苯胺基或鄰 溴苯胺基或鄰氯苯胺基或者鄰氟苯胺基或?qū)︿灞桨坊驅(qū)β缺桨坊驅(qū)Ψ桨坊钠渲?之一。
4. 制備權(quán)利要1所述的烏蘇酸化學(xué)修飾物的方法，其特征在于，依次包括下述步驟： 1) 先稱取烏蘇酸置于的燒瓶中，加入溶劑攪拌溶解后，再加入催化劑4-二甲氨基吡啶 攪拌溶解，然后緩慢滴加酸酐，反應(yīng)過(guò)夜后，用TLC法檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完畢，減壓蒸除溶 齊U，然后用蒸餾水分散反應(yīng)體系、抽濾，收集固體層； 2) 用水分散步驟1)收集的固體層，加酸調(diào)節(jié)pH至3-4,然后水洗至中性，過(guò)濾收集 固體；烘干固體得粗產(chǎn)物，通過(guò)硅膠柱層析純化，得到白色固體，即3 β -酰氧基-烏蘇烷 型-12-烯-28-羧酸類化合物； 3) 稱取步驟2)制備的3 β -酰氧基-烏蘇烷型-12-烯-28-羧酸類化合物，置于燒瓶 中，然后加溶劑攪拌溶解后，將燒瓶置于冰浴中，將二酰氯緩慢加入體系中，在常溫條件下 避光反應(yīng)30-40h，蒸除溶劑和未反應(yīng)完全的二酰氯； 4) 再向步驟3)的反應(yīng)體系中加入溶劑，然后加入縛酸劑，最后量取苯胺類化合物緩慢 滴加至反應(yīng)體系，反應(yīng)4-8h后蒸除溶劑得到粗產(chǎn)物化合物6-12的其中之一，通過(guò)硅膠柱層 析和S印hadex LH-20純化，得到N- (3 β -乙酰氧基-烏蘇烷型-12-烯-28-酰）-胺類化合 物； 其中：烏蘇酸：催化劑：酸酐：胺類化合物的摩爾比為：6:0. 45-0. 55:24:6。
5. 根據(jù)權(quán)利要4所述的烏蘇酸化學(xué)修飾物的制備方法，其特征在于，步驟1)所述的酸 酐為乙酸酐或者丙酸酐或者丁酸酐或者異丁酸酐的其中之一。
6. 根據(jù)權(quán)利要5所述的烏蘇酸化學(xué)修飾物的制備方法，其特征在于，步驟4)所述的苯 胺類化合物為苯胺或者鄰溴苯胺或者鄰氯苯胺或者鄰氟苯胺或者對(duì)溴苯胺或者對(duì)氯苯胺 或者對(duì)氟苯胺的其中之一。
7. 權(quán)利要求1所述的烏蘇酸化學(xué)修飾物在制備α-葡萄糖苷酶抑制劑中的應(yīng)用。
8. 權(quán)利要求1所述的烏蘇酸化學(xué)修飾物在制備抑制血糖水平升高的藥品、飲品、食品 和保健品中的應(yīng)用。
9. 權(quán)利要求1所述的烏蘇酸化學(xué)修飾物在制備預(yù)防、控制或治療糖尿病或肥胖癥及其 并發(fā)癥的藥品、飲品、食品和保健品中的應(yīng)用。
10. 權(quán)利要求1所述的烏蘇酸化學(xué)修飾物在制備預(yù)防、控制或治療肥胖癥，或減肥美體 塑身用的藥品、飲品、食品和保健品中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P3/10GK104045678SQ201410128699
【公開日】2014年9月17日 申請(qǐng)日期:2014年4月1日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月1日
【發(fā)明者】趙肅清, 吳盼盼, 張焜, 何萍, 黃天明, 羅健, 程安明 申請(qǐng)人:廣東工業(yè)大學(xué)