一種藥物組合物的新用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種以淫羊藿、女貞子、玉竹、黑大豆、槐花、桑椹、覆盆子、西洋參、阿膠和蝙蝠蛾擬青霉菌絲體粉為主要原料的藥物組合物在制備用于治療卵巢儲(chǔ)備功能下降和/或促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育的藥物中的新用途。上述藥物組合物可用于增加卵巢儲(chǔ)備功能，并通過改善婦科內(nèi)分泌功能及增加子宮內(nèi)膜厚度來(lái)促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。
【專利說明】ー種藥物組合物的新用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種藥物組合物在制備用于治療卵巢儲(chǔ)備功能下降和/或促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]卵巢儲(chǔ)備功能下降是卵巢早衰的過渡階段，是指卵巢產(chǎn)生卵子的能力減弱，卵泡質(zhì)量下降，導(dǎo)致女性生育能力下降及性激素缺乏的病癥，也稱其為“卵巣老化”。臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量少，月經(jīng)稀發(fā)，甚至閉經(jīng)，不孕，伴有不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀，如潮熱、多汗、面部潮紅、情緒不穩(wěn)定、性欲低下、陰道干澀、骨質(zhì)疏松等。若不能及時(shí)糾正，有可能發(fā)展為卵巣早衰，從卵巢儲(chǔ)備功能下降到卵巢早衰是個(gè)漸變的過程，有研究報(bào)道大約需要6個(gè)月~6年。
[0003]隨著社會(huì)的發(fā)展、文化觀念、生活環(huán)境、工作壓カ等的改變，使卵巢儲(chǔ)備功能下降發(fā)病率逐年増加。較早地發(fā)生生育力喪失和低雌激素水平己嚴(yán)重威脅婦女的生殖健康，同時(shí)也增加了婦女患骨質(zhì)疏松癥和冠心病的危險(xiǎn)。囚此，卵巢儲(chǔ)備功能低下的早期治療較為重要。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)中，對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能下降的治療，最常用的、有效的方法是性激素替代治療。臨床研究顯示，性激素替代治療可使患者出現(xiàn)周期性月經(jīng)，改善患者生殖器官萎縮及圍絕經(jīng)期癥狀，減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生，其近期療效明顯，但是遠(yuǎn)期療效不理想；而且，長(zhǎng)期性激索替代治療可明顯增加子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等疾病的發(fā)病率。因此，尋找更安全、有效的改善卵巢儲(chǔ)備功能的方法正為臨床醫(yī)生所期待。
[0005]中醫(yī)學(xué)根據(jù)“腎藏精”、“腎主生殖”、“腎為先天之本”等理論，認(rèn)為卵巢儲(chǔ)各功能下降病機(jī)屬于中醫(yī)腎精虧虛、腎陰不足，給予填精補(bǔ)腎、滋陰養(yǎng)血的治療方法，可明顯地改善卵巢儲(chǔ)備功能，促進(jìn)月經(jīng)的恢復(fù)，繼而増加月經(jīng)量，使部分不孕者受孕，改善潮熱、多汗等圍絕經(jīng)期癥狀，其遠(yuǎn)期療效可靠，且中藥治療安全有效，故采用中醫(yī)藥治療卵巢儲(chǔ)備功能低下具有重要的臨床價(jià)值。
[0006]子宮內(nèi)膜薄為女性常見病癥，女性在有一定雌激素的作用下，做超聲檢查時(shí)子宮內(nèi)膜不能達(dá)到8毫米的厚度就判斷為子宮內(nèi)膜薄。導(dǎo)致子宮內(nèi)膜薄的原因有全身性的，常見的原因有雌激素水平低、孕激素水平不足和存在排卵障礙和缺乏生長(zhǎng)激素等，也有局部的原因，例如內(nèi)膜損傷，粘連和缺如等，有一部分患者在人工流產(chǎn)后，子宮內(nèi)膜尚未恢復(fù)，也會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜薄。子宮內(nèi)膜薄將會(huì)影響受精卵著床，從而導(dǎo)致不孕，因此，如能找到療效好副作用小的治療手段將為大量不孕患者帶來(lái)福音。
[0007]目前對(duì)于子宮內(nèi)膜薄的治療方式主要有以下幾種:
[0008](I)雌激素
[0009]西醫(yī)方面的首選治療方法是補(bǔ)充雌激素。有研究顯示超長(zhǎng)雌激素補(bǔ)充(extendedestrogen supplementation)能提高IVF-ET多次種植失敗的子宮內(nèi)膜薄女性的妊振率；但另ー項(xiàng)關(guān)于子宮內(nèi)膜薄女性卵胞漿內(nèi)單精子注射雌激素補(bǔ)充療效研究結(jié)果顯示，hCG日開始雌激素補(bǔ)充對(duì)臨床妊娠率、胚胎移植率、流產(chǎn)率、子宮內(nèi)膜厚度均沒有提高。由此可見雌激素對(duì)有些低反應(yīng)性子宮內(nèi)膜薄患者的療效有待進(jìn)ー步觀察。
[0010](2)小劑量阿司匹林
[0011]阿司匹林對(duì)子宮血流的影響:小劑量阿司匹林可通過調(diào)節(jié)TXA2/PGI2平衡増加子宮血液供應(yīng)，促使內(nèi)膜發(fā)育，改善氯米芬造成的子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，改善子宮內(nèi)膜的容受狀態(tài)。亦有實(shí)驗(yàn)證明，小劑量阿司匹林對(duì)子宮內(nèi)膜厚度沒有影響，只是其增加子宮內(nèi)膜整合素(63 (整合素(63表達(dá)下降有可能是導(dǎo)致薄性子宮內(nèi)膜血管生成障礙的ー個(gè)原因)的表達(dá)強(qiáng)度以及MVD (微血管密度值，microvascular density)水平,繼而增加子宮內(nèi)膜的容受性，提高胚胎種植率，并非增加子宮內(nèi)膜厚度。
[0012](3)萬(wàn)艾可
[0013]昔多芬(sildenam),商品名萬(wàn)艾可(viagra),是ー氧化氮樣藥物,其通過抑制磷酸二脂酶的活性來(lái)提高組織中的環(huán)磷酸鳥苷，作用于子宮平滑肌和子宮動(dòng)脈平滑肌，改善子宮內(nèi)膜的供血，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，改善子宮內(nèi)膜容受性。有研究顯示，通過ロ服或陰道應(yīng)用萬(wàn)艾可，可達(dá)到改善子宮內(nèi)膜厚度和增加臨床妊娠率的效果；但有研究對(duì)比了萬(wàn)艾可ロ服用藥和陰道用藥這兩種使用方式的臨床效果，結(jié)果顯示陰道用藥組(7 / 20)比ロ服用藥組(0 / 20)的周期妊娠率高，但兩組用藥前后的子宮內(nèi)膜厚度無(wú)差異。因此，萬(wàn)艾可增加子宮內(nèi)膜厚度的作用仍 需進(jìn)一歩研究。
[0014](4)己酮可可堿
[0015]甲基黃嘌呤衍生物己酮可可堿(PTX)，是ー種磷酸二酯酶抑制劑，抑制磷酸二酯酶對(duì)cAMP的分解，使細(xì)胞內(nèi)保持高濃度的cAMP并對(duì)細(xì)胞因子的產(chǎn)生及作用起降調(diào)節(jié)作用。有研究顯示，在IVF受卵周期，使用PTX和維生素E聯(lián)合治療，可増加子宮內(nèi)膜厚度。其機(jī)制是PTX改善子宮內(nèi)膜局部TNF- a濃度，改變子宮內(nèi)膜的纖維化狀態(tài)，對(duì)于使用高劑量雌激素仍不能達(dá)到滿意內(nèi)膜厚度的患者是ー種可提供的治療方案。但由于該研究的病例數(shù)目較少(只有18例)，且關(guān)于這方面的研究也較少，結(jié)果還需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。
[0016](5)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)
[0017]G-CSF對(duì)人類生殖成功起重要作用。它能改善種植胚胎、影響蛻膜巨噬細(xì)胞、影響排卵、卵巢功能、粒細(xì)胞功能，抑制自身免疫能夠，減少不明原因的反復(fù)流產(chǎn)率。研究顯示，G-CSF促進(jìn)卵泡發(fā)育，増加胚胎移植后的存活率，降低流產(chǎn)率。宮腔內(nèi)G-CSF灌注是目前治療難治性子宮內(nèi)膜薄的ー種新型方法。但這種治療方法提高輔助生殖技術(shù)中胚胎種植率及妊娠率的療效有待進(jìn)ー步觀察。
[0018]以上治療方法從改善內(nèi)膜血流或內(nèi)膜相關(guān)活性因子方面提高子宮內(nèi)膜薄性患者的受孕率，但對(duì)增加子宮內(nèi)膜厚度的療效并不十分明確。
[0019]中醫(yī)理論認(rèn)為，腎為先天之本，主生殖，腎與胞宮是一致的，女子生殖過程是以“腎”為中心。中醫(yī)常采用補(bǔ)腎填精、益氣養(yǎng)血活血為主的治療，佐以溫腎、養(yǎng)肝之劑，以達(dá)到増加子宮內(nèi)膜厚度，増加子宮血流量，促進(jìn)子宮內(nèi)膜相關(guān)生物活性因子表達(dá)，從而改善內(nèi)膜容受性的目的。并且在治療不孕癥方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。因此，采用中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜薄具有不可低估的廣闊前景。
[0020]現(xiàn)有技術(shù)中，以淫羊藿、女貞子、玉竹、黑大豆、槐花、桑椹、覆盆子、西洋參、阿膠和蝙蝠蛾擬青霉菌絲體粉為主要原料的藥物組合物，經(jīng)動(dòng)物功能試驗(yàn)證明，具有增強(qiáng)免疫力和増加骨密度的保健功能；迄今還未見將其用于治療卵巢儲(chǔ)備功能下降及子宮內(nèi)膜薄的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021]本發(fā)明的目的在于提出以淫羊藿、女貞子、玉竹、黑大豆、槐花、桑椹、覆盆子、西洋參、阿膠和蝙蝠蛾擬青霉菌絲體粉為主要原料的藥物組合物在制備用于治療卵巢儲(chǔ)備功能下降和/或促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育的藥物中的新用途。
[0022]為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0023]一種藥物組合物在制備用于治療卵巢儲(chǔ)備功能下降和/或促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育的藥物的用途，所述藥物組合物由淫羊藿、女貞子、玉竹、黑大豆、槐花、桑椹、覆盆子、西洋參、阿膠和蝙蝠蛾擬青霉菌絲體粉組成。
[0024]上述應(yīng)用中，作為優(yōu)選，所述藥物組合物包括:淫羊藿15-35重量份、女貞子10-20重量份、玉竹5-15重量份、黑大丑5-15重量份、槐花5-15重量份、桑椹5-15重量份、覆盆子5-15重量份、西洋參1-5重量份、阿膠2-9重量份、蝙蝠蛾擬青霉菌絲體粉1-5重量份。
[0025]更優(yōu)選地，所述藥物組合物包括:淫羊藿16-32重量份、女貞子12-18重量份、玉竹8-12重量份、黑大豆8-12重量份、槐花8-12重量份、桑椹8-12重量份、覆盆子8_12重量份、西洋參2-4重量份、阿膠3-8重量份、蝙蝠蛾擬青霉菌絲體粉2-4重量份。
[0026]最優(yōu)選地，所述藥物組合物包括:淫羊藿25重量份、女貞子15重量份、玉竹10重量份、黑大豆10重量份、槐花10重量份、桑椹10重量份、覆盆子10重量份、西洋參2.5重量份、阿膠5重量份、蝙蝠蛾擬青霉菌絲體粉2.5重量份。
[0027]作為優(yōu)選，所述藥物組 合物還包括一種或多種用于改善或治療兼證的藥物；如在不影響藥物組合物效果的情況下，可加入一種或多種用于改善或治療兼證的中藥，例如:經(jīng)前乳脹可加柴胡、梔子、黃芩等；心煩失眠可加合歡皮、夜交藤、龍牡等。
[0028]作為優(yōu)選,所述藥物組合物還包括藥學(xué)上能夠接受的藥物載體以制成制劑；比如通過藥物載體制成顆粒劑、ロ服液、片劑、膠囊、丸劑等形式，采用現(xiàn)有的エ業(yè)化生產(chǎn)過程均能實(shí)現(xiàn)。
[0029]本發(fā)明還公開了所述藥物組合物可采取任何現(xiàn)有技術(shù)的方法，并添加任何其它成分，用于制備治療卵巢功能下降和/或促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育的藥物。
[0030]作為優(yōu)選，所述促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育通過改善婦科內(nèi)分泌功能及増加子宮內(nèi)膜厚度來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0031]本發(fā)明的有益效果:
[0032]以淫羊藿、女貞子、玉竹、黑大豆、槐花、桑椹、覆盆子、西洋參、阿膠和蝙蝠蛾擬青霉菌絲體粉為主要原料的藥物組合物，應(yīng)用于治療卵巢功能下降時(shí)，可改善卵巢儲(chǔ)備功能，促進(jìn)生殖功能，具有填精補(bǔ)腎、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)的作用，改善患者生殖器官萎縮及圍絕經(jīng)期癥狀；應(yīng)用于促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育時(shí)，可改善婦科內(nèi)分泌功能及増加子宮內(nèi)膜厚度；為安全有效的中藥制劑。
【具體實(shí)施方式】
[0033]下面通過【具體實(shí)施方式】來(lái)進(jìn)ー步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0034]實(shí)施例1[0035]藥物組合物的組成:淫羊藿25重量份、女貞子15重量份、玉竹10重量份、黑大豆10重量份、槐花10重量份、桑椹10重量份、覆盆子10重量份、西洋參2.5重量份、阿膠5重量份、蝙蝠蛾擬青霉菌絲體粉2.5重量份。
[0036]實(shí)施例2
[0037]藥物組合物的組成:淫羊藿16重量份、女貞子12重量份、玉竹8重量份、黑大豆8重量份、槐花8重量份、桑椹8重量份、覆盆子8重量份、西洋參2重量份、阿膠3重量份、蝙蝠蛾擬青霉菌絲體粉2重量份。
[0038]實(shí)施例3
[0039]藥物組合物的組成:淫羊藿32重量份、女貞子18重量份、玉竹12重量份、黑大豆12重量份、槐花12重量份、桑椹12重量份、覆盆子12重量份、西洋參4重量份、阿膠8重量份、蝙蝠蛾擬青霉菌絲體粉4重量份。
[0040]以上實(shí)施例的藥物組合物，在以下實(shí)施例中應(yīng)用時(shí)，按中藥組合物混合后用水煎服的方式。[0041]實(shí)施例4藥物組合物在卵巢儲(chǔ)備功能下降中的治療作用
[0042]試驗(yàn)方法:
[0043]一般情況:
[0044]臨床上選擇符合卵巢儲(chǔ)備功能下降的患者50例，年齡19-39歲，最小20歲，最大39歲，病程最短6月年，最長(zhǎng)4.5年。隨機(jī)分為2組，治療組25例，年齡34.47 士 5.72，病程3.02 士 0.42 ;對(duì)照組25例，年齡33.54 士 4.93，病程2.87 士 0.38 ;兩組年齡病程無(wú)差異(p>0.05)，具有可比性。
[0045]診斷標(biāo)準(zhǔn):
[0046](I)癥狀:月經(jīng)后期，或經(jīng)量過少，或閉經(jīng)，或不孕。
[0047](2)生化檢測(cè):月經(jīng)周期第3天取靜脈血，測(cè)定血清激素，10mIU/ml〈FSH(卵泡刺激素)<40mIU/ml，F(xiàn)SH/LH (黃體生成素)比值>3.6，雌二醇(E2) >80pg/ml，三者具備其一，可提示卵巢儲(chǔ)備功能下降。
[0048]納入標(biāo)準(zhǔn):
[0049](I)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。
[0050](2)治療前I個(gè)月未使用藥物者。
[0051]排除標(biāo)準(zhǔn):
[0052](I)月經(jīng)過少，或月經(jīng)后期，或閉經(jīng)，或不孕是由于先天性生殖器官發(fā)育異常，或后天器質(zhì)性疾病及損傷而導(dǎo)致者。
[0053](2)高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征。
[0054](3)己知或可疑有乳癌或有乳癌病史者、已知或可疑有雌激素依賴性的腫瘤、血栓性疾病、肝功能不正常者以及精神病患者。
[0055](4)近3個(gè)月接受性激素類藥物治療者。
[0056]治療方案:
[0057]治療組采用上述三種實(shí)施例中的配方，其中實(shí)施例1為9例，實(shí)施例2、3為8例。給予本發(fā)明中藥復(fù)方用水煎服。
[0058]對(duì)照組采用激素治療，ロ服戊酸雌二醇Img qd連服21d，后5天加安宮黃體酮IOmgqd,停藥3-7天月經(jīng)來(lái)潮，再同上服藥治療，連續(xù)3個(gè)月經(jīng)周期。
[0059]觀察指標(biāo):
[0060](I)臨床療效觀察
[0061]療效標(biāo)準(zhǔn):參照中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)——中醫(yī)婦科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)。
[0062]I)停藥3月療效標(biāo)準(zhǔn):
[0063]痊愈:經(jīng)量、經(jīng)期、周期恢復(fù)正常，能維持3個(gè)月經(jīng)周期以上；
[0064]好轉(zhuǎn):經(jīng)量、經(jīng)期、周期雖恢復(fù)正常，但不能維持3個(gè)月經(jīng)周期以上；
[0065]無(wú)效:癥狀無(wú)改善。
[0066]2)停藥6月療效標(biāo)準(zhǔn):
[0067]痊愈:經(jīng)量、 經(jīng)期、周期恢復(fù)正常，能維持6個(gè)月經(jīng)周期以上；
[0068]好轉(zhuǎn):經(jīng)量、經(jīng)期、周期雖恢復(fù)正常，能維持3-5個(gè)月經(jīng)周期；
[0069]無(wú)效:癥狀無(wú)改善。
[0070](2)性激素
[0071 ]月經(jīng)周期第3天取靜脈血，測(cè)定血清激索，觀察治療前及治療后3個(gè)月、6個(gè)月血清FSH, FSH/LH比值以及E2的變化。
[0072](3)臨床癥狀
[0073]觀察治療前及停藥后6個(gè)月時(shí)潮熱、多汗、面部潮紅、情緒不穩(wěn)定、失眠、性欲低下等癥狀的改善情況。
[0074]研究結(jié)果:
[0075]停藥3個(gè)月:對(duì)照組痊愈20例，好轉(zhuǎn)3例，無(wú)效2例，總有效率92% ；治療組痊愈19例，好轉(zhuǎn)3例，無(wú)效3例，總有效率88%。兩組總有效率無(wú)顯著性差異(P>0.05)。
[0076]停藥6個(gè)月:對(duì)照組痊愈5例，好轉(zhuǎn)8例，無(wú)效12例，總有效率52% ；治療組痊愈8例，好轉(zhuǎn)12例，無(wú)效5例，總有效率80%，對(duì)照組和治療組總有效率有顯著性差異(P〈0.05)；三個(gè)實(shí)施例的平均有效率為79.7%，其中實(shí)施例1組9例中痊愈4例，好轉(zhuǎn)4例，無(wú)效I例，有效率89% ；實(shí)施例2組8例中痊愈3例，好轉(zhuǎn)3例，無(wú)效2例，有效率75% ；實(shí)施例3組8例中痊愈I例，好轉(zhuǎn)5例，無(wú)效2例，有效率75%。因此，本發(fā)明的中藥組合物按重量份配比的實(shí)施例中，以實(shí)施例1的配比為最佳。
[0077]停藥3個(gè)月:FSH、LH、E2兩組之間比較，組間無(wú)差異；與治療前比較均有統(tǒng)計(jì)意義。停藥6個(gè)月:治療組FSH明顯低于對(duì)照組(P〈0.01)，而E2明顯高于對(duì)照組(P〈0.01)。表明中藥復(fù)方近期療效與性激索替代療效相當(dāng)，遠(yuǎn)期療效優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)果見表1 (治療組和對(duì)照組均為均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差)。此外本發(fā)明治療過程中未見明顯副作用，隨訪6月未増加子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等疾病的發(fā)病率。
[0078]表1、兩組內(nèi)分泌激素比較
[0079]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物在制備用于治療卵巢儲(chǔ)備功能下降和/或促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育的藥物的用途，所述藥物組合物由淫羊藿、女貞子、玉竹、黑大豆、槐花、桑椹、覆盆子、西洋參、阿膠和蝙蝠蛾擬青霉菌絲體粉組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物包括:淫羊藿15-35重量份、女貞子10-20重量份、玉竹5-15重量份、黑大丑5-15重量份、槐花5-15重量份、桑椹5-15重量份、覆盆子5-15重量份、西洋參1-5重量份、阿膠2-9重量份、蝙幅蛾擬青霉菌絲體粉1-5重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物包括:淫羊藿16-32重量份、女貞子12-18重量份、玉竹8_12重量份、黑大8-12重量份、槐花8_12重量份、桑堪8-12重量份、覆盆子8-12重量份、西洋參2-4重量份、阿膠3-8重量份、蝙蝠蛾擬青霉菌絲體粉2-4重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物包括:淫羊藿25重量份、女貞子15重量份、玉竹10重量份、黑大豆10重量份、槐花10重量份、桑椹10重量份、覆盆子10重量份、西洋參2.5重量份、阿膠5重量份、蝙蝠蛾擬青霉菌絲體粉2.5重量份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任ー項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物還包括ー種或多種用于改善或治療兼證的藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任ー項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物還包括藥學(xué)上能夠接受的藥物載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任ー項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育通過改善婦科內(nèi)分泌功能及増加子宮 內(nèi)膜厚度來(lái)實(shí)現(xiàn)。
【文檔編號(hào)】A61K36/8969GK103520487SQ201310491415
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2013年10月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月18日
【發(fā)明者】程雪翔 申請(qǐng)人:湖北鳳凰白云山藥業(yè)有限公司