含有嘧啶并環(huán)的syk抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及通式（Ⅰ）所示含有嘧啶并環(huán)的SYK抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物，其中X、Y、R1、R2、R3、R4如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防由syk介導(dǎo)的信號通路有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】含有嘧啶并環(huán)的SYK抑制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及含有嘧啶并環(huán)的SYK抑制劑，其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物，這些化合物的制備方法和含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物在制備治療和/或預(yù)防由syk介導(dǎo)的信號通路有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)是一組能催化底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化的蛋白酶，參與許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，并在控制細胞分化、增殖和擴散中起重要作用。根據(jù)PTKs家族成員的細胞拓撲結(jié)構(gòu)的不同，可將其分為受體型和非受體型。配體與PTKs受體的胞膜外區(qū)結(jié)合，激活其胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域，觸發(fā)特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。胞內(nèi)非受體型的PTKs作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成員，在配體結(jié)構(gòu)缺乏內(nèi)源性PTKs結(jié)構(gòu)的跨膜受體等許多方面發(fā)揮著重要作用。
[0003]Syk是一種可溶性的非受體型酪氨酸激酶。由Taniguchi在1991年從豬脾cDNA克隆出來。人類Syk編碼基因為Syk基因，位于人類染色體9q22，蛋白質(zhì)分子量為72KD，由629個氨基酸組成，在B細胞的成熟和活化過程中起關(guān)鍵性作用。
[0004]Syk是B細胞抗原受體(BCR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的重要影響因子之一。BCR激活后，依賴Syk的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)整B細胞克隆的表達、分化或凋亡。Syk是B細胞激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中最重要的激酶，該酶含有2個Src同源功能區(qū)SH2 (N)和SH2 (C)，因而成為免疫酪氨酸受體激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM)憐酸化招募的首選對象。被招募的Syk立即成為Src作用的第2個靶目標(biāo)，進而啟動B細胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的3條主要途徑(磷脂酰肌醇途徑、MAP激酶相關(guān)途徑和磷酸肌醇3-激酶途徑)。磷脂酶C (PLC) - y 2，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是Syk酪氨酸磷酸化的關(guān)鍵底物。在B細胞內(nèi)，Syk磷酸化PLC- Y 2引起ERK和JNK激酶的級聯(lián)激活，而PI3-K被Syk磷酸化后介導(dǎo)Akt活化。Syk優(yōu)先磷酸化微管蛋白的a亞單位，該亞單位被認為可以調(diào)節(jié)細胞骨架微管蛋白使之作為組裝信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體的支架。最終激活各自的轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)位進入細胞核，與基因啟動子區(qū)域中各種順式作用元件或DNA小盒結(jié)合，使相應(yīng)的基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄激活和產(chǎn)物表達。
[0005]ITAM介導(dǎo)的信號事件是使免疫細胞中傳統(tǒng)免疫受體例如T細胞受體、B細胞受體、Fe受體和血小板中GPVI等被引發(fā)的激活信號傳遞至下游細胞內(nèi)分子例如syk的關(guān)鍵因素。
[0006]Syk抑制劑可抑制syk的酪氨酸激酶活性，控制肥大細胞、嗜堿性粒細胞和其他免疫細胞中信號激活，從而抑制炎性反應(yīng)相關(guān)的細胞介質(zhì)釋放，因此對炎癥疾病有廣泛的治療前景，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫癜、肝素引起的血小板減少癥和動脈粥樣硬化。
[0007]類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種常見的關(guān)節(jié)病，發(fā)病率和致殘率很高。由于目前還沒有根治類風(fēng)濕的辦法，因此被稱為“不死的癌癥”?，F(xiàn)有治療藥物主要有非留體抗炎藥，類固醇類，但這些藥物的副作用大，不能滿足臨床的長期使用需求。此外，目前在類風(fēng)濕藥物上的最新進展是應(yīng)用一些生物制劑，如TNF- a抑制劑，IL-1 ^拮抗劑，雖然病人的耐受性好，但其價格高，難以廣泛推廣。綜上，臨床上仍需副作用小、價格便宜的新作用機制的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物。因此，急需研究治療效果好的新的Syk抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0009]通式(I )所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物: 其中，X選自苯基、5-6元雜芳單環(huán)基或9-10元雜芳雙環(huán)基； R1選自氫原子或5-6元雜芳單環(huán)基； R1可任選被1-3個取代基進一步取代，所述取代基獨立地選自CV6烷基、氨基、羥基、CV6烷氧基、鹵素原子、氣基Cu烷基、氛基或鹵代Cu烷基； R2選自氫原子或CV6烷基； R3> R4獨立地選自氫原子或CV6烷基；Y選自C4_6環(huán)烷基、C4_6環(huán)烷基Cp6烷基、4-6兀雜環(huán)烷基、4-6兀雜環(huán)烷基CV6烷基或
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物: 其中，X選自苯基、5-6元雜芳單環(huán)基或9-10元雜芳雙環(huán)基； R1選自氫原子或5-6元雜芳單環(huán)基； R2> R3> R4獨立地選自氫原子或CV6烷基；
Y選自
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物: 其中，X選自苯基或喹啉基； R1選自氫原子、I，2，3-三氮唑基、I，2，4-三氮唑基或吡唑基； R2> R3> R4獨立地選自氫原子或甲基；
H丨穴/7 Y選自WZ為氧原子，f為整數(shù)1， I Z , R5為氫原子或甲基， R6和R7獨立地選自氫原子、甲基、乙基、丙基或異丁基。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物: 其中，X選自苯基或5-6元雜芳單環(huán)基； R1選自5-6元雜芳單環(huán)基； R2> R3> R4獨立地選自氫原子或CV6烷基； Y選自C4_6環(huán)烷基、C4_6環(huán)烷基CV3烷基、5-6兀雜環(huán)烷基或5-6兀雜環(huán)烷基Cu烷基，所述“C4_6環(huán)烷基、C4_6環(huán)烷基Cu烷基、5-6兀雜環(huán)烷基或5-6兀雜環(huán)烷基Cp3烷基”中的“C4_6環(huán)烷基或5-6元雜環(huán)烷基”上的碳原子可被氧代， Y可進一步被I個取代基取代，所述取代基選自氨基、C1^6烷基胺基、二(Cu烷基)胺基、羥基、羧基或Cm烷基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物:其中，X選自苯基或吡啶基； R1選自1，2，3-三氮唑基、I，2，4-三氮唑基或吡唑基； R2> R3> R4獨立地選自氫原子或甲基； Y選自環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、吡咯烷基、哌啶基、6-氧代哌啶-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、環(huán)戊烷甲基、環(huán)己烷甲基、吡咯烷甲基、哌啶甲基、6-氧代哌啶-3-基甲基、2-氧代吡咯烷-3-基甲基或5-氧代吡咯烷-2-基甲基， Y可進一步被I個取代基取代，所述取代基選自氨基、甲基胺基或二(甲基)胺基。
7.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物: 其中，X選自9-10元雜芳雙環(huán)基； R1選自氫原子； R2> R3> R4獨立地選自氫原子或CV6烷基； Y選自C4_6環(huán)烷基、C4_6環(huán)烷基Cp3烷基、5-6兀雜環(huán)烷基或5-6兀雜環(huán)烷基Cu烷基， Y可進一步被I個取代基取代，所述取代基選自氨基、C1^6烷基胺基、二(Cu烷基)胺基、羥基、羧基或Cm烷基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物: 其中，X選自喹啉基、吲唑基、苯并噻唑基或2，3_ 二氫苯并[b][l，4] 二噁烷基； R1選自氫原子； R2> R3> R4獨立地選自氫原子或甲基； Y選自環(huán)戍烷基、環(huán)己烷基、批略烷基或喊唳基， Y可進一步被I個取代基取代，所述取代基選自氨基、甲基胺基或二(甲基)胺基。
9.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物:
10.如權(quán)利要求1-9所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物，所述的其藥學(xué)上可接受的鹽為苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽，氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，精氨酸鹽、葡甲胺鹽、氨基葡萄糖鹽或銨鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋇鹽。
11.如權(quán)利要求1-9所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。
12.如權(quán)利要求1-9所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物在用于制備治療和/或預(yù)防由syk介導(dǎo)的信號通路有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物在用于制備治療和/或預(yù)防以不希望的炎性免疫反應(yīng)為特征或與不希望的炎性免疫反應(yīng)有關(guān)的炎性疾病或細胞增殖性疾病的藥物中的應(yīng)用。
14.如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其中炎性疾病選自哮喘、過敏、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性角膜炎或干眼`癥，細胞增殖性疾病選自白血病、淋巴瘤和骨髓增生癥。
【文檔編號】A61P35/00GK103664938SQ201310416602
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月12日
【發(fā)明者】羅浩賢, 王愛臣 申請人:山東亨利醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司