專利名稱：新型的具有5,6取代嘧啶環(huán)的羧酸衍生物、其制備方法和作為內皮素受體拮抗藥的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型的羧酸衍生物、其制備方法和用途。
內皮素是一種由21個氨基酸構建的肽，它由血管內皮合成和釋放。內皮素以三種異形體形式存在，即ET-1、ET-2和ET-3。下面“內皮素”或“ET”是內皮素的一種或全部異形體。內皮素是一種有效的血管收縮藥并且對血管張力有強效。眾所周知血管收縮是由在其受體上內皮素的結合引起(Nature，332，411-415，1988；FEBS Letters，231，440-444，1988和Biochem.Biophys.Res.Commun.，154，868-875，1988)。
內素皮增加的或異常的釋放引起末梢、腎和大腦血管中連續(xù)的血管收縮，這會引發(fā)疾病。正如文獻中報道的，內皮素帶來了一系列的疾病。對此，可提及的是高血壓、急性心肌梗塞、脈動高血壓、雷蒙綜合征、大腦血管痙攣、中風、良性前列腺肥大、動脈粥樣硬化、哮喘和前列腺癌(J.Vascular Med.Biology2，207(1990)，J.Ami.Med.Association 264，2868(1990)，Nature344，114(1990)，N.Engl.J.Med.322，205(1989)，N.Engl.J.Med.328，1732(1993)，Nephron 66，373(1994)，Stroke 25，904(1994)，Nature 365，759(1993)，J.Mol.Cell.Cardiol.27，A234(1995)；Cancer Research 56，663(1996)，NatureMedicine 1，944，(1995))。
至今，文獻中描述了至少兩種內皮素受體亞型，即ETA-受體和ETB-受體(Nature348，730(1990)，Nature 348，732(1990))。因此，抑制內皮素結合在一受體上或兩受體上的物質應該對內皮素的生理影響有拮抗作用并因此制備很有價值的藥物。
內皮素受體拮抗藥的制備和應用已經公開于WO95/26716、WO96/11914、WO97/09294、WO97/12878、WO97/38980、WO97/38981、WO97/38982、WO98/09953、WO98/27070、DEl9726146.9、DEl9748238.4、DEl9750529.5、DEl9806438.1、DEl9809144.3和DEl9836044.4中。進一步的試驗證明具有5，6取代嘧啶環(huán)的同族化合物在受體親和性和受體結合譜方面具有有利的特性。其制備方法和用途是本專利說明書的主題。
本發(fā)明的主題是式I的羧酸衍生物 式中R1代表四唑基或基團 其中的R具有下列定義a)基團OR7，其中R7代表氫、堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子、生理可接受的有機銨離子例如叔C1-4-烷基銨或銨離子；C3-8-環(huán)烷基、C1-8烷基、CH2-苯基，它們可被一個或多個下列基團取代鹵素、硝基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、羥基、C1-4-烷氧基、巰基、C1-4-烷基硫、氨基、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2；C3-6-鏈烯基-或C3-6-炔基，其中在該基團上可以帶有1-5個鹵素原子；此外，R7可以是苯基，其上可以帶有1-5個鹵素原子和/或1-3個下列基團硝基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、羥基、C1-4-烷氧基、巰基、C1-4-烷基硫、氨基、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2；b)通過一個氮原子連接的5元雜芳族化合物，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，其上可以帶有1-2個鹵素原子，或1-2個C1-4-烷基或1-2個C1-4-烷氧基；c)基團 其中k代表0、1和2的數(shù)值，p代表1、2、3和4的數(shù)值和R8代表C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-6-鏈烯基、C3-6-鏈炔基或苯基，它可被一個或多個例如1-3個下列基團取代；鹵素、硝基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基硫、巰基、氨基、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2；d)基團 其中R8代表C1-4-烷基、C3-6-鏈烯基、C3-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基，其中該基團可以帶有C1-4-烷氧基-、C1-4-烷基硫-和/或苯基，如c)中所列的；苯基，可以被1-3個下列基團取代鹵素、硝基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基硫、巰基、氨基、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2。
其余的取代基具有下列的定義R2代表羥基、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基、C2-4-炔基、C1-4-羥基烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基或C1-4-烷基硫，或CR2與CR3一起形成5元或6元亞烷基環(huán)或亞鏈烯基環(huán)，該環(huán)可以被一個或兩個C1-4-烷基取代并且其中的一個或多個亞甲基分別可以被氧、硫、-NH或-N(C1-4-烷基)取代。
R3代表羥基、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、鹵素、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基、C2-4-炔基、C3-6-鏈烯氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、C1-4-羥基烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基、-NH-O-C1-4-烷基、C1-4-烷基硫，或CR3如R2所示的一樣與CR2一起形成5元或6元環(huán)R4和R5(可以相同或不同)代表苯基或萘基，該基團可以被一個或多個下列基團取代鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基、苯氧基、C1-4-烷基硫、氨基、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2；或苯基或萘基，該基團在鄰位通過直接鍵合、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基、氧或硫原子或SO2-、NH-或N-烷基彼此連接；或C3-7-環(huán)烷基；R6代表氫。
C1-8-烷基、C3-6-鏈烯基、C3-6-炔基或C3-6-環(huán)烷基，其中該基團分別可以被下列基團一次或多次取代羥基、巰基、羧基、鹵素、硝基、氰基、C1-4-烷氧基、C3-6-鏈烯氧基、C3-6-炔氧基、C1-4-烷基硫、C1-4-鹵代烷氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、(C1-4-烷基)NH羰基、(C1-4烷基)2N羰基、C3-8-烷基羰基烷基、氨基、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、苯氧基或苯基，其中所述的芳基可以被一次或多次取代，例如被鹵素、硝基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基、巰基、羧基、羥基、氨基、R10、C1-4-烷氧基羰基、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、二氧亞甲基、二氧亞乙基、C1-4-烷基硫取代一次或多次的苯基或苯氧基；苯基或萘基，該基團可以被一個或多個下列基團取代鹵素、硝基、氯基、羥基、氨基、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基、苯氧基、C1-4-烷基硫、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2或二氧亞甲基或二氧亞乙基；5或6元的雜芳族化合物，含有1-3個氮原子和/或一個硫或氧原子，它們可帶有1-4個鹵素原子和/或1-2個下列基團C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基、C1-4-烷基硫、苯基、苯氧基或苯基羰基，其中苯基可以帶有1-5個鹵素原子和/或1-3個下列基團C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基和/或C1-4-烷基硫；R10代表C1-4-烷基、C1-4-烷基硫、C1-4-烷氧基，該基團可以帶有下列基團的任一基團羥基、羧基、氨基、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、羧基酰胺或CON(C1-4-烷基)2；Z代表硫或氧。
在這種情況下和其他情況下適用下述定義堿金屬例如是鋰、鈉、鉀；堿土金屬例如是鈣、鎂、鋇；有機銨離子是質子化胺，例如乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、二乙胺或哌嗪；C3-7-環(huán)烷基例如是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；C1-4-鹵代烷基可以是直鏈或支鏈的，例如氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基；C1-4-鹵代烷氧基可以是直鏈或支鏈的，例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氟-乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-1，1，2-三氟乙氧基、2-氟乙氧基或五氟乙氧基；C1-4-烷基可以是直鏈或支鏈的，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基或2-丁基；C2-4-鏈烯基可以是直鏈或支鏈的，例如乙烯基、1-丙烯-3-基、1-丙烯-2-基、1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基；C2-4-炔基可以是直鏈或支鏈的，例如乙炔基、1-丙炔-1基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基或2-丁炔-4-基；C1-4-烷氧基可以是直鏈或支鏈的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基；C3-6-鏈烯氧基可以是直鏈或支鏈的，例如烯丙氧基、2-丁烯-1氧基或3-丁烯-2-氧基；C3-6-炔氧基可以是直鏈或支鏈的，例如2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基或3-丁炔-2-基氧基；C1-4-烷基硫可以是直鏈或支鏈的，例如甲基硫、乙基硫、丙基硫、1-甲基乙基硫、丁基硫、1-甲基丙基硫、2-甲基丙基硫或1，1-二甲基乙基硫；C1-4-烷基羰基可以是直鏈或支鏈的，例如乙酰基、乙基羰基或2-丙基羰基；C1-4-烷氧基羰基可以是直鏈或支鏈的，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、異-丙氧基羰基或正-丁氧基羰基；C3-8-烷基羰基烷基可以是直鏈或支鏈的，例如2-氧-丙-1-基、3-氧-丁-1-基或3-氧-丁-2-基；C1-8-烷基可以是直鏈或支鏈的，例如C1-4-烷基、戊基、己基、庚基或辛基；鹵素例如是氟、氯、溴、碘。
本發(fā)明的其他主題是這樣的化合物，由該化合物可以釋放出式I的化合物(所謂的前藥)。
這種前藥是優(yōu)選的，其中該前藥在如它們在某些身體部位，例如胃、腸、血液循環(huán)、肝所處的一定條件下釋放。
該化合物和用于制備它的中間產物，例如式II和IV可以具有一個或多個不對稱取代的碳原子。這種化合物可以以純對映異構體或純非對映異構體或其混合物的形式存在。優(yōu)選地是使用對映異構體純的化合物作為活性物質。
本發(fā)明的主題還包括上述羧酸衍生物制備藥物的用途，尤其是制備內皮素受體用的抑制劑。
具有通式IV的化合物的制備可按WO96/11914的描述進行，其中Z代表硫或氧。 通式III的化合物是已知的，或可以例如通過對應羧酸或其酯的還原合成，或通過其他通常已知的方法合成。
對映異構體純形式的式IV化合物可通過酸催化的再醚化反應獲得，如WO98/09953中描述的。
另外，可通過采用外消旋和/或非對映異構體的式IV化合物，采用合適的對映異構體純的堿進行常規(guī)的外消旋裂解獲得式IV的對映異構體純的化合物。合適的堿例如是4-氯苯基乙胺和WO96/11914中列舉的堿。
本發(fā)明的化合物，其中取代基具有通式I中所述的含義，例如可按下列方法制備使通式IV的羧酸衍生物，其中取代基具有所述的含義，與通式V的化合物發(fā)生反應。 式V中，R11代表鹵素或R12-SO2-，其中R12可以是C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基或苯基。反應優(yōu)選在一種惰性溶劑或稀釋劑中在添加一種合適的堿，即引起中間產物IV去質子化的堿中，在室溫至溶劑沸點的溫度下進行。
如果R1是一種酯，那么R1＝COOH的化合物可通過酯基的酸、堿或催化裂解制備。
另外，當用2當量合適的堿去質子化中間產物IV(其中R1代表COOH)并與通式V的化合物發(fā)生反應時，就可直接獲得RI＝COOH的I型化合物。這里，反應也可在一種惰性溶劑中在室溫至溶劑沸點的溫度下進行。
這種溶劑或稀釋劑的實例是脂族、脂環(huán)族和芳香族烴，該烴在必要時可分別氯化，例如己烷、環(huán)己烷、石油醚、揮發(fā)油、苯、甲苯、混合二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙基氯和三氯乙烯、醚，例如二異丙醚、二丁醚、甲基-叔-丁醚、氧化丙烯、二惡烷和四氫呋喃、腈，例如乙腈和丙腈、酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮、亞砜和砜、例如二甲基亞砜和環(huán)丁砜。
式V的化合物是已知的，有時候可以買到或可按通常已知的方法制備。
可以使用的堿是堿金屬氫化物或堿土金屬氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣、碳酸鹽，例如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，金屬有機化合物，例如丁基鋰或氨基堿金屬，例如二異苯基氨基化鋰。
式I的化合物也可按下列方法制備采用對應的羧酸，即其中R1代表COOH的式I化合物為原料，首先按常規(guī)方法將其轉變成活化形式例如?；u、酐或咪唑，然后使其與對應的羥基化合物HOR7反應。該反應可在一般溶劑中進行并且常常需要添加一種堿。例如三乙胺、吡啶、咪唑或二氮雜二環(huán)十一烷。這兩步例如也可按下列方式簡化，即在諸如碳二亞胺類脫水劑的存在下使羧酸對羥基化合物發(fā)生作用。
此外，式I的化合物也可按下列方法制備采用對應羧酸的鹽，即R1代表COOM基團的式I化合物為原料，其中M可以是一種堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子的等同物。使該鹽與式R7-A的眾多化合物發(fā)生反應，其中A代表通常的離核體離去基團，例如鹵素，如氯、溴、碘或必要時被鹵素、烷基或鹵代烷基取代的芳基或烷基磺?；缂妆交酋；图谆酋；蚱渌喈?shù)碾x去基團。具有反應性取代基A的式R7-A化合物是已知的或按一般的專業(yè)知識易于獲得。該反應可以在一般溶劑中進行并且最好是在添加一種堿的情況下進行，其中采用上述提及的堿。
在一些情況下，為了制備本發(fā)明的化合物I，需要采用一般來說是公知的保護基團技術。舉例來說，如果R6＝4-羥基苯基，那么羥基基團首先可以受到二芐醚的保護，然后在適當?shù)牟襟E中在反應過程中被裂解掉。
其中R1代表四唑基的式I化合物可以按WO96/11914描述的方法制備。
考慮到生物作用，通式I的羧酸衍生物是優(yōu)選的，既可以是純對映異構體或非對映異構體形式的，或是它們的混合物，其中取代基具有下列的含義R2代表羥基、N(C1-4-烷基)2、C1-4-烷基-、C1-4-鹵代烷基-、C1-4-烷氧基-、C1-4-鹵代烷氧基-、C1-4-烷基硫或CR2與CR3一起形成5元或6元亞烷基環(huán)或亞鏈烯基環(huán)，它們可以被一個或兩個C1-4-烷基基團取代，并且其中一個或多個亞甲基基團可以被氧、硫、-NH或-N(C1-4-烷基)取代；R3代表羥基、N(C1-4烷基)2、C1-4-烷基-、C1-4-鹵代烷基-、C1-4-烷氧基-、C1-4-鹵代烷氧基-、C1-4-烷基硫或CR3如R2所示的一樣與CR3一起形成5元或6元環(huán)；R4和R5代表苯基或萘基，該基團可以被一個或多個例如1-3個下列基團取代鹵素、氰基、羥基、巰基、氨基、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基、C1-4-烷基硫、NH(C1-4-烷基)2、N(C1-4-烷基)2、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基；苯基或萘基，該基團在鄰位通過直接鍵合、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基、氧或硫原子或SO2-、NH-或N(C1-4-烷基)基團彼此連接；或C3-7-環(huán)烷基；R6代表C1-8-烷基、C3-6-鏈烯基、C3-6-炔基或C3-8-環(huán)烷基，其中該基團分別可以被下列基團一次或多次取代鹵素、羥基、氰基、C1-4-烷氧基、C3-6-鏈烯氧基、C3-6-炔氧基、C1-4-烷基硫、C1-4-鹵代烷氧基、C1-4-烷基羰基、羥基羰基、C1-4-烷氧基羰基、NH(C1-4-烷基)2、N(C1-4-烷基)2、苯氧基或苯基，其中所述的芳基可以被一次或多次取代，例如被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基、R10、C1-4-烷氧基羰基、二氧亞甲基、二氧亞乙基、C1-4-烷基硫取代一次或三次的苯基或苯氧基；苯基或萘基，該基團可以被一個或多個下列基團取代鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基、苯氧基、C1-4-烷基硫、NH(C1-4-烷基)2、N(C1-4-烷基)2；5或6元的雜芳族化合物，含有1-3個氮原子和/或一個硫或氧原子，它們可帶有1-4個鹵素原子和/或1-2個下列基團C1-4烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基、C1-4-烷基基、苯基、苯氧基或苯基羰基，其中苯基本身可以帶有1-5個鹵素原子和/或1-3個下列基團C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基和/或C1-4-烷基硫；R10代表C1-4-烷基、C1-4-烷氧基，該基團可以帶有下列基團的任一基團羥基、羧酰胺或CON(C1-4-烷基)2；Z代表硫或氧。
特別優(yōu)選地是純對映異構體或純非對映異構體形式或其混合物的式I化合物，其中取代基具有下列含義R2代表C1-4-烷基、C1-4-烷氧基，尤其是甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或CR2與CR3一起形成5元或6元亞烷基環(huán)或亞鏈烯基環(huán)，它們可以被一個或兩個甲基基團取代，并且其中一個或多個亞甲基基團分別可以被氧或硫取代；R3代表C1-4-烷基-、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基硫，尤其是甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或CR3如R2所示的一樣與CR2一起形成5元環(huán)；R4和R5代表苯基(相同或不同)，該基團可以被一個或多個例如1-3個下列基團取代鹵素、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基硫或R4和R5代表苯基，該基團在鄰位通過直接鍵合、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基、氧或硫原子或SO2-、NH-或N(C1-4-烷基)基團彼此連接；或R4和R5代表環(huán)己基；R6代表C1-8-烷基、C3-6-鏈烯基或C3-8-環(huán)烷基，其中該基團分別可以被下列基團一次或多次取代鹵素、羥基、氰基、C1-4-烷氧基、C3-6-鏈烯氧基、C1-4-烷基硫、苯氧基或苯基，其中所述的芳基可以被一次或多次取代，例如被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、二氧亞甲基、二氧亞乙基、C1-4-烷基硫取代一次或多次；苯基或萘基，該基團可以被一個或多個下列基團取代鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基、苯氧基、C1-4-烷基硫、C1-4-烷基氨基或C1-4-二烷基氨基；5或6元的雜芳族化合物，含有1個氮原子和/或一個硫或氧原子，它們可帶有1-4個鹵素原子和/或1-2個下列基團C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基硫、苯基、苯氧基或苯基羰基，其中苯基本身可以帶有1-5個鹵素原子和/或1-3個下列基團C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基和/或C1-4-烷基硫；
Z代表硫或氧；本發(fā)明的化合物具有新型的治療潛能，用于治療高血壓、肺動脈高血壓、心肌梗塞、心膠痛、心律失常、急性/慢性腎機能衰竭、慢性心機能不全、腎機能不全、大腦血管痙攣、大腦缺血、蛛網(wǎng)膜下出血、偏頭痛、哮喘、動脈粥樣硬化、內毒素休克、內毒素誘導的器官衰竭、播散性血管內凝血、血管成形術和旁路術治療后的再狹窄(Restenose)、良性前列腺組織細胞病態(tài)增加、肝變硬、勃起受阻、無血和因中毒引發(fā)的腎機能衰竭或過度緊張、間質化腫瘤轉移和生長、造影劑誘導的腎衰竭、慢性胰腺炎、尤其是急性胰腺炎、腸胃潰瘍。
本發(fā)明的另一主題是式I內皮素受體拮抗藥和腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的組合。腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制劑是腎素抑制劑、血管緊張素-II-拮抗藥和血管緊張素轉移酶(ACE)抑制劑。優(yōu)選地是式I內皮素受體拮抗藥和ACE抑制劑的組合。
本發(fā)明的又一主題是式I內皮素受體拮抗藥和β阻滯劑的組合。
本發(fā)明的再一個主題是式I內皮素受體拮抗藥和利尿藥(Diuretika)的組合。
本發(fā)明的進一步的主題是式I內皮素受體拮抗藥和阻止VEGF(血管內皮生長因子)起作用的物質的組合。這種物質例如是針對VEGF的抗體或特異性結合蛋白質或者也包括能特異性抑制VEGF釋放或受體結合的低分子物質。
上述物質的組合可同時或先后分批給藥。它們既可以單獨地按處方制成的制劑形式使用，也可以以分開的制劑形式使用。使用形式也可不同，例如可以口服內皮素受體拮抗藥和腸外給藥VEGF抑制劑。
這種組合制劑首先適合于治療和預防高血壓和繼發(fā)性疾病，以及治療心機能不全。
通過下面的試驗證明了化合物的優(yōu)異效果受體結合研究克隆的人體ETA-或ETB受體表達的CHO細胞用于進行結合研究。
膜制備將ETA-或ETB-受體表達的CHO細胞繁殖在含10％胎兒牛血清(PAA實驗室GmbH，Linz，第A15-022號)，1mM谷氨酰胺(Gibco第25030-024號)，100E/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素(Gibco，Sigma第P-0781號)的DMEM NUT MIXF12介質(Gibco，第21331-020號)中。48小時后，用PBS洗滌細胞，并用含0.05％胰蛋白酶的PBS在37℃下溫育5分鐘。之后，用介質中和，在300xg下離心分離收集細胞。
為了制備膜，將細胞調節(jié)到濃度為108細胞/毫升緩沖液(50mM Tris·HCl緩沖液，pH7.4)，然后通過超聲分裂(Branson Sonifier 250，40-70秒/恒定/輸出20)。
結合試驗對于ETA-或ETB-受體結合試驗，將膜懸浮在溫育緩沖液中(50mM Tris-HCl，pH7.4，含有5mM MnCl2，40mg/ml桿菌肽和0.2％BSA)，濃度為50μg蛋白質/試驗添加物，在25℃下，用25pM[125J]-ET1(ETA-受體試驗)或25pM[125J]-ET3(ETB-受體試驗)在有或沒有試驗物質的存在下進行溫育。用10-7MET1測定非特異性結合。30分鐘后，用GF/B玻璃纖維過濾器(Whatman，英國)將游離的和結合的放射性配體過濾在一個Skatron細胞收集器(Skatron，Lier，挪威)中，進行分離，用冰冷的pH為7.4、含有0.2％BSA的Tris-HCl緩沖液洗滌過濾器。用Packard 2200 CA液體-zintillation計數(shù)器定量測定用過濾器收集的放射性活性。
內皮素受體拮抗藥的功能性血管試驗在施加2g的預應力和松弛時間為1小時后，在37℃下pH值為7.3-7.4的享克二氏溶液中在家兔的主動脈分斷上首先引發(fā)K+-攣縮。在進行洗滌后，繪制達最大值的內皮素-劑量曲線。
在開始繪制內皮素-劑量曲線前，將潛在的內皮素拮抗藥施加在同一血管的其他標本上達15分鐘。計算按K+-攣縮計(％)的內皮素活性。對起作用的內皮素拮抗藥修正內皮素-劑量活性曲線。
體內試驗ET-拮抗藥用異戊巴比妥麻醉250-300g雄性的肥胖型SD-鼠、人工呼吸、迷走神經切斷和去脊髓despinalisiert。對頸動脈和頸靜脈進行導管插入術。
在對照動物中，靜脈內給藥1μg/kg ET1，使血壓明顯上升，該過程持續(xù)較長的一段時間。
在給藥ET1前，向試驗動物體內注射試驗化合物(1ml/kg)30分鐘。為了測定ET的拮抗特性，對比試驗動物和對照動物的血壓改變。
混合ETA-和ETB-拮抗藥的口服試驗用試驗物質口服治療250-350g雄性肥胖的張力正常(normotone)的鼠(Sprague Dawley，Janvier)。80分鐘后，用尿烷麻醉該動物，對頸動脈(測量血壓)以及頸靜脈(施加大劑量的內皮素/內皮素1)進行導管插入術。
在穩(wěn)定階段后，靜脈內給藥大劑量的內皮(20μg/kg，給藥體積為0.5ml/kg)或ET1(0.3μg/kg，給藥體積為0.5ml/kg)。連續(xù)30分鐘記錄血壓和心律。按曲線(AUC)下的面積計算明顯的和持久的血壓改變。為了測定試驗物質的拮抗活性，將經物質治療的動物的AUC與對照動物的AUC進行對比。
按常規(guī)方法口服或腸胃外(皮下、靜脈內、肌內、腹膜內)給藥本發(fā)明的化合物。也可借助蒸氣或噴霧通過鼻-喉給藥。
劑量依據(jù)患者的年齡、狀況和體重以及給藥方式而定。一般來說，每天的活性物質劑量口服時約為0.5-50mg/kg體重，腸胃外給藥時約為0.1-10mg/kg體重。
在常用的蓋侖氏施用方式中，可將該新型的化合物以固態(tài)或液態(tài)的形式使用，例如片劑、包衣片劑、膠囊、粉末、顆粒、糖衣丸、懸浮液、溶液、軟膏、乳膏或噴劑。它們按常規(guī)方式制備?？捎贸Ｒ?guī)的蓋侖氏助劑例如片劑粘合劑、填料、防腐劑、片劑崩解劑、流動調節(jié)劑、增塑劑、潤濕劑、分散劑、乳化劑、溶劑、緩釋劑、抗氧化劑和/或發(fā)泡劑處理該活性物質(參見H.Sucker等人Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)。
如此獲得的給藥形式中所含的活性物質量一般為0.1-90％(重量)。
合成實施例實施例12-甲基硫烷基(sulfanyl)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶將由16.4g碳酸鉀(119毫摩爾)和42.3g S-甲基異硫代尿素硫酸鹽(152毫摩爾)組成的溶液與溶解在100毫升水中的4.9g(44毫摩爾)2-氧-環(huán)戊烷甲醛，混合1小時，在室溫下攪拌過夜，然后在65℃加熱6小時。用戊烷萃取該水溶液，濃縮有機相，在硅膠上色譜分離殘余物(庚烷/乙酸乙酯8∶2)，獲得0.93g固態(tài)的標題化合物。
實施例22-甲基磺?；?6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶在0℃下，將0.85g(5.1毫摩爾)2-甲基硫烷基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶的20毫升甲醇的溶液交替地與9.9g(16.1毫摩爾)過硫酸氫鉀制劑(oxone)在70毫升水和4M氫氧化鈉溶液中的溶液如此地進行混合，使得pH值保持在2-3。添加結束后，在室溫下再攪拌混合物2小時，然后用乙酸乙酯萃取，在硫酸鈉上干燥有機相并進行旋轉濃縮。固態(tài)的殘余物(0.93g)無需進一步提純即可使用。
實施例32-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-2-基-氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸芐酯在0℃下，向0.1g NaH(3.3毫摩爾，80％，在石蠟油中)在10毫升DMF中的懸浮液中滴加溶解在DMF中的0.6g(1.6毫摩爾)2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸芐酯。攪拌30分鐘后，將混合物與420毫克(2.1毫摩爾)2-甲基磺?；?6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶和10毫升DMF的溶液混合，在室溫下攪拌過夜。將混合物倒在冰水中，用二乙醚萃取三次。用硫酸鎂干燥醚相，接著進行過濾，真空中除去溶劑。在硅膠上色譜分離黃色的殘余物(0.54g)，在此情況下可分離出243mg所需的產物。
MS(API)503(M+Na)+實施例42-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸(I-136)在使用60mg炭上鈀(10％)的情況下，在標準壓力和室溫下，用氫氫化0.23g2-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸芐酯在15毫升乙酸乙酯/甲醇2∶1中的溶液，氫化時間為24小時。過濾、濃縮混合物，將殘余物(177mg)攪拌在二乙醚中，過濾，然后進行干燥。分離出95mg的標題產物。
1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)8.3(s，1H)，7.2-7.4(m，10H)；6.15(s，1H)；3.3(s，3H)；2.8(m，4H)；2.1(m，2H)。
實施例52-氯-4-甲氧基-5-甲基嘧啶將25g 2，4-二氯-5-甲基嘧啶的甲醇溶液冷卻至0℃，與28.5毫升甲醇鈉溶液(30％，在甲醇中)混合，先在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌2小時。接著分離出形成的懸浮液中的溶劑，將其溶解在水中，并用乙醚萃取。將有機相在硫酸鈉上干燥、過濾、濃縮并將由此形成的殘余物進行硅膠色譜分離，獲得11.4g的標題化合物。
實施例62-(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基氧)-3-異丙氧基-3，3-二苯基-丙酸(I-5)在0℃下，向0.23g氫化鈉(7.6毫摩爾，80％，在石蠟油中)的20毫升DMF的懸浮液中，滴加0.76g(2.5毫摩爾)溶解在DMF中的2-羥基-3-異丙氧基-3，3-二苯基-丙酸。攪拌30分鐘后，將混合物與0.6g(3.8毫摩爾)2-氯-4-甲氧基-5-甲基嘧啶的10毫升DMF的溶液混合，然后先在室溫下攪拌過夜，然后在40℃下攪拌8小時。將混合物倒在冰水上，用2N HCl調節(jié)至pH1，用二乙醚萃取三次。用1N KOH萃取醚相，再用2N HCl將堿性的水相調節(jié)至pH1，重新用乙醚萃取。將由此獲得的醚相在硫酸鎂上干燥，過濾并真空除去溶劑。對黃色的殘余物(0.8g)進行硅膠色譜分離，可分離出0.19g所需的產物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)8.0(s，1H)；7.5-7.6(m，2H)；7.2-7.4(m，8H)；6.3(s，1H)；3.9(m，1H)；3.9(s，3H)；2.0(s，3H)；1.1(m，6H)。
MS(API)423(M+H)+實施例72-甲基硫烷基-4-甲氧基-5-甲基嘧啶將14.8g(93毫摩爾)2-氯-4-甲氧基-5-甲基嘧啶的100毫升乙腈的溶液與7.2g(102毫摩爾)硫代甲醇鈉混合，回流加熱由此獲得的懸浮液4小時。接著分離出溶劑，溶解在水中并用乙醚萃取。將有機相在硫酸鈉上干燥，過濾，濃縮，獲得的殘余物(13.4g)無需進一步提純，直接進行反應。
實施例82-甲基磺?；?4-甲氧基-5-甲基嘧啶在0℃下，將13.3g(78.1毫摩爾)2-甲基硫烷基-4-甲氧基-5-甲基嘧啶的80毫升甲醇的溶液與62.4g(101毫摩爾)過硫酸氫鉀制劑在水和4M氫氧化鈉溶液中的溶液混合(約40毫升)，使得pH值為2-3。添加結束后，在室溫下再攪拌混合物2小時，分離出甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，將有機相在硫酸納上干燥并旋轉。將固態(tài)的殘余物(14.7g)在二乙醚中攪拌2小時，然后過濾并干燥，從而獲得13.5g純的標題產物。
實施例92-(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基氧)-3-芐氧基-3，3-二苯基-丙酸(I-47)在0℃下，向0.27g氫化鈉(9毫摩爾，80％，在石蠟油中)的20毫升DMF的懸浮液中，滴加1.0g(2.5毫摩爾)溶解在DMF中的2-羥基-3-芐氧基-3，3-二苯基-丙酸。攪拌30分鐘后，將混合物與0.79g(3.9毫摩爾)2-甲基磺?；?4-甲氧基-5-甲基嘧啶的10毫升DMF的溶液混合，然后在室溫下過夜。將混合物倒在冰水上，用2N HCl調節(jié)至pH1，用二乙醚萃取三次。用1N KOH萃取醚相，再用2N HCl將堿性的水相調節(jié)至pH1，重新用乙醚萃取。將由此獲得的醚相在硫酸鎂上干燥，過濾并真空除去溶劑。將黃色的殘余物(1.2g)與10毫升二乙醚混合并在室溫下攪拌3小時，接著吸出沉淀的固體并進行干燥，獲得0.6g標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)8.0(s，1H)；7.2-7.45(m，10H)；6.2(s，1H)；4.7(d，1H)；4.55(d，1H)；3.85(s，3H)；2.1(s，3H).
MS(API)471(M+H)+實施例102-(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基氧)-3-羥基-3，3-二苯基-丙酸(I-29)在使用80mg炭上鈀(10％)的情況下，在標準壓力和室溫下，用氫氫化440mg(0.94毫摩爾)2-(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基氧)-3-芐氧基-3，3-二苯基-丙酸的20毫升乙酸乙酯的溶液，氫化時間為3天。過濾、濃縮混合物，對殘余物(430mg)進行硅膠色譜分離，可分離出39mg所需的標題產物。
1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)8.0(s，1H)，7.6(m，2H)；7.0-7.5(m，8H)；5.6(s，1H)；3.8(s，3H)；1.9(s，3H)。
實施例11(S)-2-(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸(I-2)在0℃下，向3.3g氫化鈉(110毫摩爾，80％，在石蠟油中)的40毫升DMF的懸浮液中，滴加10g(36.7毫摩爾)溶解在40毫升DMF中的(S)-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸。攪拌60分鐘后，將混合物與9.6g(47.7毫摩爾)2-甲基磺?；?4-甲氧基-5-甲基嘧啶的20毫升DMF的溶液混合，然后在室溫下過夜。將混合物倒在冰水上，用2N HCl調節(jié)至pH1，用二乙醚萃取三次。用1NKOH萃取醚相，再用2N HCl將堿性的水相調節(jié)至pH1，重新用乙醚萃取。將由此獲得的醚相在硫酸鈉上干燥，過濾并真空除去溶劑。將殘余物(17.1g)在二乙醚中攪拌過夜，過濾并干燥。對由此獲得的固體(12.1g)進行硅膠色譜分離，可分離出11.4g所需的產物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)8.0(s，1H)；7.2-7.45(m，10H)；6.1(s，1H)；3.85(s，3H)；3.3(s，3H)；2.0(s，3H)。
熔點134℃(分解)MS(ESI)394(M+H)+按與上述實施例類似的方法制備下列化合物。
實施例123-乙氧基-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基氧)-3，3-二苯基-丙酸(I-4)1H-NMR(CDCl3，200MHz)8.0(s，1H)；7.1-7.5(m，10H)；6.2(s，1H)；3.9(s，3H)；3.5(m，2H)；2.0(s，3H)；1.1(t，3H)。
MS(API)409(M+H)+實施例133-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙氧基]-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基氧)-3，3-二苯基-丙酸1H-NMR(CDCl3，200MHz)8.0(s，1H)；7.1-7.4(m，10H)；6.6-6.8(m，3H)；6.3(s，1H)；3.9(s，3H)；3.8(m，7H)；3.5-3.65(m，1H)；2.7-2.9(m，2H)；2.0(s，3H)；1.1(t，3H)。
MS(ESI)555(M+H)+實施例143-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基]-2-(9-甲基-9H-嘌呤-2-基氧)-3，3-二苯基-丙酸(I-150)1H-NMR(CDCl3，200MHz)8.2(s，1H)；7.9(s，1H)；7.1-7.4(m，10H)；6.6-6.8(m，3H)；6.3(s，1H)；3.9(s，3H)；3.8(m，7H)；3.5-3.65(m，1H)；2.7-2.9(m，2H)；2.0(s，3H)；1.1(t，3H)。
MS(ESI)555(M+H)+實施例153，3-雙-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基氧)-丙酸(I-61)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)8.0(s，1H)；7.4-7.5(m，2H)；7.25-7.35(m，2H)；6.9-7.0(m，4H)；6.05(s，1H)；3.9(s，3H)；3.3(s，3H)；2.05(s，3H)。
MS(API)431(M+H)+實施例163-(3，4-二甲基-芐氧基)-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基氧)-3，3-二苯基-丙酸(I-149)1H-NMR(CDCl3，200MHz)8.0(s，1H)；7.1-7.5(m，10H)；6.2(s，1H)；4.6(d，1H)；4.4(d，1H)；3.85(s，3H)；2.2(s，6H)；2.0(s，3H)。
MS(API)498(M+H)+按類似的方法制備表1所列的化合物。
實施例17根據(jù)上述結合試驗，測定下列化合物的受體結合數(shù)據(jù)。
結果示于表2中。
表2受體結合數(shù)據(jù)(Ki-值)
表I
表II
權利要求
1.式I的化合物 式中R1代表四唑基或基團 其中的R具有下列定義a)基團OR7，其中R7代表氫、堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子、生理可接受的有機銨離子例如叔C1-4-烷基銨或銨離子；C3-8-環(huán)烷基、C1-8-烷基、CH2-苯基，它們可被一個或多個下列基團取代鹵素、硝基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、羥基、C1-4-烷氧基、巰基、C1-4-烷基硫、氨基、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2；C3-6-鏈烯基-或C3-6-炔基，其中在該基團上可以帶有1-5個鹵素原子；此外，R7可以是苯基，其上可以帶有1-5個鹵素原子和/或1-3個下列基團硝基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、羥基、C1-4-烷氧基、巰基、C1-4-烷基硫、氨基、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2；b)通過一個氮原子連接的5元雜芳族化合物，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，其上可以帶有1-2個鹵素原子，或1-2個C1-4-烷基或1-2個C1-4-烷氧基；c)基團 其中k代表0、1和2的數(shù)值，p代表1、2、3和4的數(shù)值和R8代表C1-4烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-6-鏈烯基、C3-6-鏈炔基或苯基，它可被一個或多個例如1-3個下列基團取代；鹵素、硝基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基硫、巰基、氨基、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2；d)基團 其中R9代表；C1-4-烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-6-環(huán)烷基，其中該基團可以帶有一個C1-4-烷氧基-、C1-4-烷基硫-和/或苯基，如c)中所列的；苯基，可以被1-3個下列基團取代鹵素、硝基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4-烷基基、巰基、氨基、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2R2代表羥基、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基、C2-4-炔基、C1-4-羥基烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基或C1-4-烷基硫，或CR2與CR3一起形成5元或6元亞烷基環(huán)或亞鏈烯基環(huán)，該環(huán)可以被一個或兩個C1-4-烷基取代并且其中的一個或多個亞甲基分別可以被氧、硫、-NH或-N(C1-4-烷基)取代；R3代表羥基、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、鹵素、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基、C2-4-炔基、C3-6-鏈烯氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、C1-4-羥基烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基、-NH-O-C1-4-烷基、C1-4-烷基硫，或CR3如R2所示的一樣與CR2一起形成5元或6元環(huán)；R4和R5(可以相同或不同)代表苯基或萘基，該基團可以被一個或多個下列基團取代鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基、苯氧基、C1-4-烷基硫、氨基、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2；或苯基或萘基，該基團在鄰位通過直接鍵合、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基、氧或硫原子或SO2-、NH-或N-烷基彼此連接；或C3-7-環(huán)烷基；R6代表氫。C1-8烷基、C3-6鏈烯基、C3-6-炔基或C3-8環(huán)烷基，其中該基團分別可以被下列基團一次或多次取代羥基、巰基、羧基、鹵素、硝基、氰基、C1-4-烷氧基、C3-6-鏈烯氧基、C3-6-炔氧基、C1-4-烷基基、C1-4-鹵代烷氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、(C1-4-烷基)NH羰基、(C1-4-烷基)2N羰基、C3-8-烷基羰基烷基、氨基、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、苯氧基或苯基，其中所述的芳基可以被一次或多次取代；苯基或萘基，該基團可以被一個或多個下列基團取代鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基、苯氧基、C1-4-烷基硫、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2或二氧亞甲基或二氧亞乙基；5或6元的雜芳族化合物，含有1-3個氮原子和/或一個硫或氧原子，它們可帶有1-4個鹵素原子和/或1-2個下列基團C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基、C1-4-烷基硫、苯基、苯氧基或苯基羰基，其中苯基可以帶有1-5個鹵素原子和/或1-3個下列基團C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基和/或C1-4-烷基硫；Z代表硫或氧以及生理可接受的鹽，互變異構體形式和對映體純以及非對映體純的形式。
2.權利要求1化合物I的用途，用于治療疾病。
3.權利要求1化合物I的用途，用作內皮素受體拮抗藥。
4.權利要求1化合物I的用途，用于制備治療出現(xiàn)內皮素水平升高的疾病的藥物。
5.權利要求1化合物I的用途，用于制備治療疾病的藥物，其中有助于內皮素形成和/或發(fā)展。
6.權利要求1化合物I的用途，用于治療慢性心機能不全、再狹窄、高血壓、肺動脈高血壓、急性/慢性腎機能衰竭、大腦缺血、哮喘、良性前列腺組織細胞變態(tài)增加、前列腺癌和急性胰腺炎。
7.權利要求1化合物I與一種或多種活性物質的組合物，該活性物質選自腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制劑，如腎素抑制劑、血管緊張素-II-拮抗藥和血管緊張素轉移酶(ACE)抑制劑、混合的ACE/中性的肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、β-阻滯劑、利尿劑、鈣拮抗藥和阻滯VEDF的物質。
8.口服和腸胃外給藥的藥物制劑，每劑藥中除了含有常規(guī)的藥物助劑外，含有至少一種權利要求1的化合物I。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物,其中該物質具有說明書中所述的含義。本發(fā)明還涉及所述物質的用途。
文檔編號A61K31/505GK1367778SQ00810533
公開日2002年9月4日 申請日期2000年7月5日 優(yōu)先權日1999年7月20日
發(fā)明者W·安伯格, G·科特斯喬 申請人:巴斯福股份公司