一種含有螺環(huán)或橋環(huán)的嘧啶類化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有螺環(huán)或橋環(huán)的嘧啶類化合物，所述化合物具有式I結(jié)構(gòu)，還可以為式I的對(duì)映體、非對(duì)映體、藥學(xué)上能接受的鹽、前藥分子、溶劑化物、互變異構(gòu)體、共振體、同位素標(biāo)記物。通過上述方式，本發(fā)明的含有螺環(huán)或橋環(huán)的嘧啶類化合物，可以有效抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并對(duì)EGFR、Her家族其他蛋白酶產(chǎn)生抑制作用，可用于制備抗腫瘤藥物，并可以克服現(xiàn)有藥物吉非替尼、厄洛替尼等誘發(fā)的耐藥。相對(duì)于同類的非螺環(huán)或橋環(huán)嘧啶類化合物，含有螺環(huán)或橋環(huán)的嘧啶類化合物I將更好地改善其生物代謝穩(wěn)定性。
【專利說明】一種含有螺環(huán)或橋環(huán)的嘧啶類化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種含有螺環(huán)或橋環(huán)的嘧啶類化合物，涉及能抑制突變型EGFR從而應(yīng)用于治療非小細(xì)胞肺癌的化合物及其制備方法，還包括含這些化合物的藥物組合以及應(yīng)用這些化合物的方法。

【背景技術(shù)】
[0002]在過去30年里,肺癌死亡率上升了 465%,發(fā)病率每年增長(zhǎng)26.9%,已代替肝癌成為我國首位惡性腫瘤死亡原因。這種死亡率最高的一種疾病，嚴(yán)重威脅著人類的健康。其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占所有肺癌的80%以上，僅有三分之一的NSCLC患者存在手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，約70%的患者在就診時(shí)已屬局部晚期或是出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)治療機(jī)會(huì)。在這種情況下，藥物治療顯得尤其重要。
[0003]在傳統(tǒng)的癌癥治療過程中，化療為主要的治療手段；化療藥物非特異性地阻斷細(xì)胞分裂從而使細(xì)胞死亡，它們?cè)跉⑺滥[瘤細(xì)胞的同時(shí)，也大大破壞了人體正常細(xì)胞的生長(zhǎng)，帶來許多不良反應(yīng)。很多人因?yàn)閾?dān)憂化療的嚴(yán)重副作用而使心情悲觀甚至放棄治療，再加上化療藥物的耐藥性，使NSCLC的化療不容樂觀，而延長(zhǎng)化療的周期只增加了毒副作用，并沒有增加療效。同時(shí)非小細(xì)胞肺癌的癌細(xì)胞對(duì)化療、常規(guī)化療不敏感，總緩解率也只有25%左右；由于這些原因的限制，非小細(xì)胞肺癌患者五年生存率低于20%。
[0004]在50%_80%的NSCLC病人中，他們的表皮生長(zhǎng)因子受:體(epidermal growthfactor receptor, EGF R)都過度表達(dá),從而引起癌變。祀向EGFR藥物主要有兩類:一類是作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI);另一類是作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體(MAb)。已經(jīng)應(yīng)用于臨床的第一代EGFR抑制劑如易瑞沙，埃羅替尼，拉帕替尼等，它們對(duì)于NSCLC肺癌的治療取得了很大的成功，非小細(xì)胞肺癌患者五年生存率提高。同時(shí)，與化療相比，它們的優(yōu)勢(shì)在于不會(huì)產(chǎn)生骨髓抑制，惡心和神經(jīng)毒性等副作用；但它們?cè)趩为?dú)治療時(shí)藥效較低，且有非常明顯的皮疹和腹瀉等副作用，而且在使用一年后，患者對(duì)藥物出現(xiàn)耐藥性。研究認(rèn)為EGFR基因T790M位點(diǎn)的突變是此類藥物耐藥的主要誘因，有臨床案例數(shù)據(jù)顯示，大約有50%的患者獲得性耐藥都源于T790M位點(diǎn)的突變所致。進(jìn)一步研究證實(shí)，由于EGFR基因T790M突變，即編碼的蘇氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧资岚彼幔瑥亩斐闪丝臻g位阻阻礙了抑制劑與ATP結(jié)合區(qū)結(jié)合最終導(dǎo)致了抑制劑活性喪失。目前也有研究顯示T790M位點(diǎn)的突變不是直接影響抑制劑與EGFR的親和性，而是突變導(dǎo)致EGFR與ATP的親和性大大增加，使得抑制劑與EGFR的親和性相對(duì)的大大降低了(抑制劑與ATP是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合)。第二代抑制劑如阿法替尼、Dacomitinib，它們優(yōu)于第一代的特征在于對(duì)EGFR的識(shí)別性增加，可以辨別腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，這樣副作用就會(huì)減少；但這些分子對(duì)EGFRT790M突變體的選擇性差，造成藥物臨床耐受劑量較低，在其最大耐受劑量(MTD)下，藥物無法在體內(nèi)達(dá)到其有效濃度而使得對(duì)多數(shù)耐藥病人無效。
[0005]總之，目前的EGFR-TKI仍不能解決藥物耐藥性所引起的臨床壓力，而且現(xiàn)有的藥物多是以喹唑啉或者喹啉胺類為基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制劑，其對(duì)野生型細(xì)胞的選擇性差帶來的毒副作用也是不可避免的。因此，迫切的需要新類型的，尤其是新穎骨架的化合物來解決耐藥性、選擇性差等問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種含有螺環(huán)或橋環(huán)的嘧啶類化合物，該化合物能抑制多種腫瘤細(xì)胞。
[0007]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的一個(gè)技術(shù)方案是:提供一種含有螺環(huán)或橋環(huán)的嘧啶類化合物，其特征在于，所述化合物具有的結(jié)構(gòu)為式1:

【權(quán)利要求】
1.一種含有螺環(huán)或橋環(huán)的嘧啶類化合物，其特征在于，所述化合物具有的結(jié)構(gòu)為式1:
,其中W為NH，R1為氫、鹵素或C1-C4取代烷基，R2為氫、鹵素、C1-C4烷氧基或C1-C4取代烷基，R3和R4為與N原子一起形成取代的螺環(huán)或橋環(huán)，R5和R6為氫、鹵素或C1-C4取代烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘧啶類化合物，其特征在于，所述螺環(huán)或橋環(huán)的結(jié)構(gòu)為:
，其中 R7為取代的C1-C4羧酸基、環(huán)烷羧酸基、取代的C1-C4磺酰基、環(huán)烷磺酰基、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘧啶類化合物，其特征在于，所述嘧啶類化合物還包括式I的對(duì)映體、非對(duì)映體、藥學(xué)上能接受的鹽、前藥分子、溶劑化物、互變異構(gòu)體、共振體、同位素標(biāo)記物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘧啶類化合物，其特征在于，所述嘧啶類化合物用于制備治療腫瘤的藥物中。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的嘧啶類化合物，其特征在于，所述腫瘤為非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細(xì)胞癌、胃腸間質(zhì)瘤、白血癌、組織細(xì)胞性淋巴癌、鼻咽癌中的任一種。
【文檔編號(hào)】A61K31/506GK104130265SQ201410177979
【公開日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年4月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月29日
【發(fā)明者】周鼎, 崔大為, 蔡振偉 申請(qǐng)人:蘇州景泓生物技術(shù)有限公司