鹽酸羥考酮緩控釋制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種日服2次的鹽酸羥考酮控釋制劑及熔融制粒的制備方法。它包括給病人口服固體控釋劑量10mg至40mg，在服用后2～4.5小時(shí)該制劑給出平均最大血藥濃度6至60mg/mL，每12小時(shí)重復(fù)服用以達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)。該新穎口服制劑具有可變調(diào)節(jié)釋放特性，可實(shí)現(xiàn)鹽酸羥考酮從速釋至延遲釋放的特性，獲得平穩(wěn)的血藥濃度；減少服用次數(shù)，提高患者用藥順應(yīng)性；減少胃腸道副作用，提高用藥安全性。
【專利說(shuō)明】鹽酸羥考酮緩控釋制劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】 [0001] ：本發(fā)明涉及鹽酸羥考酮的一種劑型，用于緩解持續(xù)的中度到重度疼痛 的制劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】 [0002] ：癌癥是當(dāng)今嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一，癌痛也已成為世界性問(wèn)題。 近年來(lái)世界衛(wèi)生組織（WHO)的統(tǒng)計(jì)資料顯示，50%接受治療的癌癥患者伴有不同程度的疼 痛；WHO預(yù)測(cè)，到2015年，全世界每年新發(fā)生癌癥病例將達(dá)到1500萬(wàn)人左右，其中，70 %將 分布在發(fā)展中國(guó)家。據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)資料顯示，中國(guó)目前有癌癥患者約450萬(wàn)，每年新診斷 癌癥患者約180萬(wàn)，死于癌癥的人數(shù)高達(dá)140萬(wàn)，其中，伴有不同程度疼痛的癌癥病人占到 51 %?61. 6%。有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)約有300萬(wàn)?400萬(wàn)癌癥患者因無(wú)法得到及時(shí) 治療而飽受疼痛的折磨。由于人口眾多，經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡等原因，我國(guó)的癌痛治療仍然面臨 認(rèn)識(shí)上和實(shí)施方面的諸多問(wèn)題。據(jù)權(quán)威部門證實(shí)，目前我國(guó)能夠得到科學(xué)、規(guī)范的癌痛治療 的患者不足30%，因此有效的鎮(zhèn)痛治療以提高癌癥患者的生存質(zhì)量，是目前癌癥治療領(lǐng)域 的一個(gè)工作重點(diǎn)。藥物治療是WHO推薦的治療癌痛的主要手段，近年來(lái)的市場(chǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)表 明，我國(guó)癌痛治療藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)迅速。
[0003] 鹽酸羥考酮控釋片是一種阿片類止痛藥，該藥是一種純阿片受體激動(dòng)劑，其鎮(zhèn)痛 作用比可待因強(qiáng)10倍，口服效力較高。
[0004] 鹽酸羥考酮控釋片口服用藥吸收較充分，吸收幾乎不受食物種類及胃腸道pH值 的影響和干擾。口服生物利用度為60%?87%，生物利用度的個(gè)體差異較小。鹽酸羥考酮 控釋片與其它阿片類藥物的生物利用度相比，其口服生物利用度有明顯優(yōu)勢(shì)，嗎啡的生物 利用度為24%、哌替啶為52%、丁丙諾啡為14%。鹽酸羥考酮控釋片在人體內(nèi)的血藥濃度 穩(wěn)定，波動(dòng)幅度小?？诜笪者_(dá)峰值時(shí)間明顯早于嗎啡控釋片，吸收速率穩(wěn)定性也優(yōu)于嗎 啡控釋片。藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度后峰谷波動(dòng)幅度低于嗎啡控釋片。由于清除半衰期短，使 藥物血藥濃度迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在口服用藥時(shí)，藥物入腦速率非常慢，呼吸抑制和欣快感基本 不會(huì)發(fā)生。
[0005] 鹽酸羥考酮控釋片由美國(guó)萌蒂集團(tuán)研制的新劑型，并于1995年在美國(guó)上市，商品 名：OXYCOTIN? CR。
[0006] 萌蒂公司關(guān)于鹽酸輕考酮控釋片的專利（CN1165307C)米用AcroContin控釋技術(shù) 制備該制劑，其步驟采用流化床制粒工藝制備顆粒，再進(jìn)行壓片，該工藝步驟較為繁瑣，且 存在重現(xiàn)性較差等缺點(diǎn)。
[0007] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明采用尤特奇RS P0進(jìn)行熔融制粒，工藝過(guò)程更為 簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。
[0008] 此發(fā)明利用制劑學(xué)上新技術(shù)口服控釋技術(shù)來(lái)達(dá)到藥物零級(jí)釋放，從而獲得平穩(wěn)的 有效血濃、減少給藥次數(shù)，降低毒副作用、提高患者順應(yīng)性。
[0009] Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)結(jié)果證明本發(fā)明的鹽酸羥考酮控釋片與市售片 (OXYCOTIN? CR)相比，Cmax、Tmax以及AUC均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，顯示該制劑為較成功的鹽酸羥 考酮控釋片，且較已有技術(shù)更簡(jiǎn)便，更安全，更能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】
[0010] ：本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸羥考酮緩控釋制劑及其制備方法。
[0011] 本發(fā)明提供了一種每日服用2次的鹽酸羥考酮控釋制劑，該制劑制備方法如下：
[0012] (a)含有羥考酮或其鹽10mg于組合物中，所述組合物選自：
[0013] (1)至少一種活性成分，所述的羥考酮或其鹽占所述劑型的8?10重量％ ;
[0014] (2)8?30重量％丙烯酸樹脂和8?40重量％至少一種C12~36的脂肪醇；
[0015] ⑶至少一種惰性稀釋劑。
[0016] (b)采用熔融制粒使所述組合物成型以形成延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑。
[0017] (c)其中b步驟中熔融所需要的溫度約為50°C到80°C。
[0018] 本發(fā)明中的C12 ~ 36的脂肪醇選自十六烷醇，十八烷醇，鯨蠟十八烷醇或它們的組合 物。
[0019] 本發(fā)明中惰性稀釋劑選自乳糖，微晶纖維素等。
[0020] 本發(fā)明中增塑劑可提高片劑的柔韌性，其特征在于選自癸二酸二丁酯、檸檬酸三 乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、三乙酸甘油酯中的一種或多種。
[0021] 本發(fā)明中潤(rùn)滑劑可以改善壓片過(guò)程中顆粒的流動(dòng)性及片芯的外觀，其特征在于選 自滑石粉，硬脂酸鎂。
[0022] 本發(fā)明中制備方法，其特征在于所述的羥考酮及其鹽與所述的丙烯酸樹脂進(jìn)行混 合，形成混合物。所述的至少一種C 12~36脂肪醇在基本液體狀態(tài)下，將所述的增塑劑加到所 述的脂肪醇中混合形成液體混合物，再將所述的混合物加入上述脂肪醇液體混合物中形成 顆粒，壓制所述的顆粒，并使之成形。
[0023] 本發(fā)明的一個(gè)目的提供了一種從實(shí)質(zhì)上改進(jìn)止痛療效及質(zhì)量的方法。
[0024] 本發(fā)明的另一目的是提供了一種能從實(shí)質(zhì)上改進(jìn)止痛療效及質(zhì)量的配方。
[0025] 本發(fā)明的另一目的是減少病人服藥次數(shù)，降低毒副作用、提高患者順應(yīng)性。
[0026] 本發(fā)明的另一目的是提供了更為簡(jiǎn)單的制備技術(shù)，不僅減少成本和工藝步驟，且 質(zhì)量較為可靠，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0027] 上述目的及其他目的可憑借本發(fā)明得以實(shí)現(xiàn)，本發(fā)明涉及固體控釋口服劑型，該 劑型包括l〇mg鹽酸羥考酮，其中劑型的體外釋放率（用USP Paddle方法在lOOrpm下于 900ml水質(zhì)緩沖溶液（pH在1. 0?7. 0)中37°C下測(cè)定）1小時(shí)后釋放的羥考酮為29%? 49 %，4小時(shí)后釋放了 58 %?78 %，12小時(shí)釋放了不少于85 %，體外釋放率基本上是不依賴 pH值的。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】：
[0028] 圖1為實(shí)施例1鹽酸羥考酮控釋片和市售片（OXYCOTIN? CR)的在pHl. 0中釋 放曲線比較
[0029] 圖2為實(shí)施例1鹽酸羥考酮控釋片在四種介質(zhì)中的釋放曲線
[0030] 圖3為實(shí)施例2鹽酸羥考酮控釋片和市售片（OXYCOTIN? CR)的在pHl. 0中釋 放曲線比較
[0031] 圖4為實(shí)施例3鹽酸羥考酮控釋片和市售片（OXYCOTIN? CR)的在pHl. 0中釋 放曲線比較
[0032] 圖5為實(shí)施例4鹽酸羥考酮控釋片和市售片（OXYCOTIN? CR)的在pHl. 0中釋 放曲線比較
[0033] 圖6為受試制劑和參比制劑中鹽酸羥考酮在Beagle犬體內(nèi)的血藥濃度-時(shí)間曲 線

【具體實(shí)施方式】：
[0034] 實(shí)施例1
[0035] 鹽酸羥考酮控釋片 mg/片 鹽酸羥考酮 10 PVP K30 5 乳糖 49 Eudragit? RS PO 25 三乙酸甘油酯 5.0 十八醇 25 滑石粉 4.0 硬脂酸鎂 2.0
[0036] 實(shí)施例1-實(shí)施例4鹽酸羥考酮控釋片制備工藝：
[0037] ①將處方量的鹽酸羥考酮，PVPK30,Eudragit?RS P0粉末按等量遞增混合，，形成混 合物，備用。
[0038] ②將處方量的三乙酸甘油酯加入在約70°C下熔融所需要的十八醇中，通過(guò)混合， 將上述混合物加入十八醇中，不斷攪拌，形成顆粒，如果需要減少結(jié)塊，則將顆粒通過(guò)一定 的篩網(wǎng)，將該顆粒轉(zhuǎn)移至干燥器中，干燥至室溫或更低的溫度。然后將該顆粒置于混合器 中，用所需要的滑石粉和硬脂酸鎂潤(rùn)滑2分鐘，再在適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)上壓制成片劑。
[0039] 實(shí)施例1-實(shí)施例4鹽酸羥考酮控釋片釋放度的測(cè)定方法：
[0040] 按照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法第一法的規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)。取鹽 酸羥考酮控釋片置于轉(zhuǎn)籃中，以900ml的0. lmol/L鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為lOOrpm，溫 度為（37±0. 5)°C，分別于l、2、4、6、8、12、24h取液5ml，同時(shí)補(bǔ)充等量同溫新鮮介質(zhì)。所取 樣品經(jīng)0. 45 μ m微孔濾膜濾過(guò)，棄去初濾液，取續(xù)濾液稀釋至適宜濃度。按照含量測(cè)定項(xiàng)下 條件進(jìn)行測(cè)定，另取對(duì)照品適量，同法測(cè)定，以外標(biāo)法計(jì)算，同法測(cè)定，按照外標(biāo)法以峰面積 計(jì)算累積釋放度，應(yīng)符合規(guī)定。
[0041] 實(shí)施例1中鹽酸羥考酮控釋片釋放度見圖1，表明包含8 %鹽酸羥考酮，4 % PVPK30，39. 2 %乳糖，20 % Eudragit? RS P0,4 %三乙酸甘油酯，20 %十八醇，鹽酸羥考酮具有 良好的控釋效果。
[0042] 實(shí)施例2
[0043] 鹽酸羥考酮控釋片 mg/片 鹽酸羥考酮 1〇 PVP K30 5 乳糖 43 Eudragit?RS PO 30 三乙酸甘油酯 6.0 十八醇 25 滑石粉 4.0 硬脂酸鎂 2.0
[0044] 實(shí)施例2中鹽酸羥考酮控釋片釋放度見圖3,表明包含8 %鹽酸羥考酮，4 % ?￥卩1(30,34.4%乳糖，24^^1^瓜§丨1@1--0,4.8%三乙酸甘油酯，20%十八醇，鹽酸羥考酮釋 放較慢。
[0045] 實(shí)施例3
[0046] 鹽酸羥考酮控釋片 mg/片 鹽酸羥考酮 1〇 PVP K30 5 乳糖 55 Eudragit? RS PO 20 三乙酸甘油酯 4.0 十八醇 25 滑石粉 4.0 硬脂酸鎂 2.0
[0047] 實(shí)施例3中鹽酸羥考酮控釋片釋放度見圖4,表明包含8 %鹽酸羥考酮，4 % PVPK30,44%乳糖，16%Eudragit?RS P0,3. 2%三乙酸甘油酯，20%十八醇，鹽酸羥考酮釋放 較快。
[0048] 實(shí)施例4
[0049] 鹽酸羥考酮控釋片 mg/片 鹽酸羥考酮 1〇 PVP K30 5 乳糖 50 Eudragit? RS PO 20 三乙酸甘油酯 4.0 十八醇 30 滑石粉 4.0 硬脂酸鎂 2.0
[0050] 實(shí)施例4中鹽酸羥考酮控釋片釋放度見圖5,表明包含8 %鹽酸羥考酮，4 % PVPK30,16% %乳糖，20 % Eudragit? RS P0,3. 2 %三乙酸甘油酯，24 %十八醇，鹽酸羥考酮釋 放較慢。
[0051] 下面是部分本發(fā)明制劑的藥代動(dòng)力學(xué)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)：
[0052] 選擇六條平均體重為（12. 0±2· 0)kg的雄性Beagle犬作為受試動(dòng)物。隨機(jī)雙交 叉口服本發(fā)明的鹽酸羥考酮控釋片6片（每片含鹽酸羥考酮10mg，受試制劑，實(shí)施例1方法 制備）和萌蒂公司的OXYCOTIN? CR6片（每片含鹽酸羥考酮10mg，參比制劑）。服藥前 禁食12h。于早晨8點(diǎn)空腹給藥，給藥前抽取空白血。受試和參比制劑組均于0. 25、0. 5、1、 1. 5、2、3、4、6、7、8、12、24、取上肢靜脈血31111置肝素抗凝管內(nèi)，4000印111離心101^11，取上層 血漿，置_70°C冷凍保存?zhèn)溆谩?br> [0053] 血漿樣品處理：取含藥血漿50μ 1，加入150μ 1蛋白沉淀劑（50/50ng/ml兩種 內(nèi)標(biāo)的乙腈溶液），振蕩3min沉淀蛋白，兩次離心（15000rpm · mir^X lOmin離心第一次， 18000rpm · η?ηΗχδη?η離心第二次）后，轉(zhuǎn)移80 μ 1上清液至進(jìn)樣瓶，10 μ 1進(jìn)樣，采用 LC-MS/MS測(cè)定樣品含量。
[0054] 受試制劑和參比制劑中鹽酸羥考酮在Beagle犬體內(nèi)的血藥濃度-時(shí)間曲線分別 見圖6。
[0055] 體內(nèi)試驗(yàn)證明，本發(fā)明的鹽酸羥考酮控釋片與市售片（OXYCOTIN? CR)相比， Cmax、Tmax以及AUC均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，鹽酸羥考酮能達(dá)到控釋釋放的效果。
【權(quán)利要求】
1. 一種每日服用2次的鹽酸羥考酮控釋制劑，該制劑制備方法如下： (a) 含有羥考酮或其鹽10mg于組合物中，所述組合物選自： (1) 至少一種活性成分，所述的羥考酮或其鹽占所述劑型的8?10重量％ ; (2) 8?30重量％丙烯酸樹脂和8?40重量％至少一種C12~36的脂肪醇； (3) 至少一種惰性稀釋劑。 (b) 采用熔融制粒使所述組合物成型以形成延長(zhǎng)釋放基質(zhì)制劑。 (c) 其中b步驟中熔融所需要的溫度約為50°C到80°C。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑中，其C12~36的脂肪醇選自十六烷醇，十八烷醇，鯨蠟 十八烷醇或它們的組合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其惰性稀釋劑選自乳糖，微晶纖維素等。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于進(jìn)一步包括潤(rùn)滑劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的潤(rùn)滑劑，其特征在于選自滑石粉，硬脂酸鎂。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于進(jìn)一步包括增塑劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的增塑劑，其特征在于選自癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯 二甲酸二甲酯、三乙酸甘油酯中的一種或多種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的羥考酮及其鹽與所述的丙烯酸 樹脂進(jìn)行混合，形成粉末混合物。所述的至少一種C 12~36脂肪醇在基本液體狀態(tài)下，將所述 的增塑劑加到所述的脂肪醇中混合形成液體混合物，再將所述的粉末混合物加入上述脂肪 醇液體混合物中形成顆粒，壓制所述的顆粒，并使之成形。
【文檔編號(hào)】A61K9/22GK104042581SQ201310082607
【公開日】2014年9月17日 申請(qǐng)日期:2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月15日
【發(fā)明者】尹莉芳, 張陸勇, 顧春燕, 王廣基, 朱春莉, 何偉, 馮燕麗, 蒲道俊, 余春梅, 徐潔 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué), 西南藥業(yè)股份有限公司