專利名稱：二氫吲哚-3-乙酸衍生物、其制備方法以及在藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及二氫吲哚-3-乙酸衍生物，還涉及該二氫吲哚-3-乙酸衍生物的制備方法，及二氫吲哚-3-乙酸衍生物在制備抗2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病(Diabetes mellitus, DM)是一種與遺傳因素相關(guān)聯(lián)的全身性慢性分泌代謝疾病，是由于體內(nèi)胰島素分泌的絕對或相對不足而引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝紊亂。其主要特點(diǎn)是高血糖和尿糖，臨床上常伴有動脈粥樣硬化性心腦血管疾病、糖尿病性腎病、神經(jīng)系統(tǒng)病變及眼部病變?nèi)绨變?nèi)障、視網(wǎng)膜病變等多種并發(fā)癥。隨著生活水平的提高以及生活習(xí)慣的改變，2型糖尿病的發(fā)病率在逐年地增加。根據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2025年，全世界2型糖尿病患者人數(shù)將達(dá)到3. 8億人。因此，糖尿病的防治是國際糖尿病界研究的重大課題。胰島素抵抗是指正常劑量胰島素產(chǎn)生低于正常水平生物學(xué)效應(yīng)的一種效應(yīng)缺陷狀態(tài)，也就是指機(jī)體對胰島素的反應(yīng)下降，主要表現(xiàn)為胰島素敏感組織(肌肉、肝臟、脂肪組織)葡萄糖攝取減少、抑制肝葡萄糖輸出作用減弱。胰島素抵抗是2型糖尿病的重要病因和顯著特征，它在糖耐量異常、肥胖 、高血壓、異常脂質(zhì)血癥、動脈粥樣硬化等的病理生理過程中也發(fā)揮著重要作用。因此，改善胰島素抵抗或增加胰島素敏感性的藥物學(xué)研究具有重要的臨床意義。胰島素增敏劑是一類針對胰島素抵抗的2型糖尿病治療藥物，也是目前降糖藥物開發(fā)的重點(diǎn)方向。近年上市銷售的噻唑烷二酮類藥物是一類得到公認(rèn)的胰島素增敏劑，代表藥物包括羅格列酮(rosiglitazone)和匹格列酮(pioglitazone)。該類藥物是過氧化物酶體增生物激活受體Y (PPARy)激動劑，通過對肝臟、肌肉以及脂肪組織中的細(xì)胞核受體結(jié)合，調(diào)節(jié)一系列胰島素敏感基因的轉(zhuǎn)錄過程，提高機(jī)體對胰島素的敏感性，極大地改善胰島素抵抗，從而有效降低餐后血糖、血液循環(huán)中胰島素及甘油三酯的水平。然而，隨著噻唑烷二酮類胰島素增敏劑在臨床上的長期廣泛使用，其體重增加、脂肪蓄積、水鈉潴留、骨質(zhì)疏松以及心血管疾病方面的副作用使其的臨床地位備受爭議。在胰島素增敏劑候選化合物當(dāng)中，有一類是以吲哚環(huán)為母核進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的化合物。例如專利CN1724519公開的吲哚_3_乙酸類化合物。這一類化合物的降糖作用不通過激活PPARy產(chǎn)生作用，且沒有噻唑烷二酮類結(jié)構(gòu)，因此極有可能避開噻唑烷二酮類機(jī)制和化學(xué)基團(tuán)相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生，在調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝、改善胰島素抵抗的同時(shí)不會出現(xiàn)噻唑燒二酮類藥物所引起的體重增加等副作用(pharmacological research, 2007,56，335-343)。因此，從吲哚類化合物中尋找胰島素增敏劑成為抗2型糖尿病藥物研究的一個方向。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療和控制增加胰島素對血糖調(diào)節(jié)作用敏感性的二氫吲哚-3-乙酸衍生物。本發(fā)明的另一目的在于提供該二氫吲哚-3-乙酸衍生物的制備方法。本發(fā)明的再一目的在于提供該二氫吲哚-3-乙酸衍生物在制備抗2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的一種二氫吲哚-3-乙酸衍生物，用下述通式(I)表示
權(quán)利要求
1.
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氫吲哚-3-乙酸衍生物，其中優(yōu)選下述化合物1234567892-甲基-1- (4-氯苯甲?；?-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；2-甲基-1- (4-氟苯甲?；?-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；2-甲基-1- (4-三氟甲基苯甲?；?-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸； 2-甲基-1- (4-甲基苯甲?；?-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；2-甲基-1- (4-甲氧基苯甲?；?-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；2-甲基-1- (4-氰基苯甲?；?-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；2-甲基-1-苯甲?；?5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；2-甲基-1- (2-氯苯甲?；?-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；2-甲基-1-(1-金剛烷甲?；?-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；酸;(10)2-甲基-1-(反式-4-異丙基環(huán)己甲?；?-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙(11)2-甲基-1-(4-氯苯乙?；?-5-芐氧基-2，3-二氫-吲哚-3-乙酸；(12)2-甲基-1- (3，4- 二甲氧基苯乙?；?-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(13)2-甲基-1-(吡啶-4-甲?；?-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(14)2-甲基-1- (4-氯苯甲?；?-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸;1.二氫吲哚-3-乙酸衍生物，用下述通式(I)表示R2代表下列基團(tuán)之一(15)2-甲基-1- (4-氟苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(16)2-甲基-1-(4-三氟甲基苯甲?；?-5-(卩比啶-3-甲氧基)-2，3_ 二氫-吲哚-3-乙酸；(17)2-甲基-1- (4-甲基苯甲?；?-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(18)2-甲基-1- (4-甲氧基苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(19)2-甲基-1- (4-氰基苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(20)2-甲基-1-苯甲?；?5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(21)2-甲基-1- (2-氯苯甲?；?-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(22)2-甲基-1-(1-金剛烷甲?；?-5-(吡啶-`3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(23)2-甲基-1-(反式-4-異丙基環(huán)己甲?；?-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(24)2-甲基-1- (4-氯苯乙?；?-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(25)2-甲基_1-(3，4-二甲氧基苯乙?；?-5-(卩比啶-3-甲氧基)_2，3-二氫-吲哚-3-乙酸；(26)2-甲基-1-(吡啶-4-甲?；?-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(27)2-甲基-1- (4-氯苯甲`酰基)-5- (2-苯基乙氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(28)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(1-苯基乙氧基)-2，3-二氫-吲哚-3-乙酸；(29)2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5- (4-苯基丁氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(30)2-甲基-1- (4-氯苯甲酰基)-5-(吡啶-4-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(31)2-甲基-1-(4-氯芐基)-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(32)2-甲基-1- (4-甲氧基芐基)-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(33)2-甲基-1-(4-氯芐基)-5- (2-苯基乙氧基)-2，3-二氫-吲哚-3-乙酸；(34)2-甲基-1-(4-氯芐基)-5- (1-苯基乙氧基)-2，3-二氫-吲哚-3-乙酸；(35)2-甲基-1-(4-氯芐基)-5- (4-苯基丁氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(36)2-甲基-1- (4-氯芐基)-5-(吡啶-4-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(37)2-甲基-1-(4-氯芐基)-5-(批啶-3-甲氧基)_2，3-二氫-吲哚-3-乙酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的二氫吲哚-3-乙酸衍生物的制備方法，包括其中，R1代表下列基團(tuán)之一
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的二氫吲哚-3-乙酸衍生物的制備方法，包括
5.如權(quán)利要求1或2所述的二氫吲哚-3-乙酸衍生物在制備抗2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種二氫吲哚-3-乙酸衍生物、其制備方法，用下述通式(I)表示 其中，R1代表下列基團(tuán)之一R2代表下列基團(tuán)之一本發(fā)明還公開了該衍生物在制備抗2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P5/50GK103044310SQ20131001889
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月18日
發(fā)明者湯磊, 李志艷, 鐘剛, 王建塔, 崔杏 申請人:貴陽醫(yī)學(xué)院