專利名稱：一種紫杉醇納米膠束及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種紫杉醇納米膠束及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
紫杉醇(paclitaxel)是從紅豆杉屬植物中提取和純化得到的一種具有高效抗腫 瘤活性的天然物質(zhì)，對許多類型的癌癥具有顯著的療效，包括卵巢癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺 癌。由于紫杉醇很小的溶解度(< lyg/ml)和很差的胃腸道屏障透過性，導(dǎo)致紫杉醇不能 口服生物利用。目前臨床中使用的紫杉醇制劑都是靜脈注射劑。紫杉醇的市售制劑泰素 (Taxol)是由聚氧乙烯蓖麻油/無水乙醇(50/50)制成的無色黏稠狀溶液。但制劑中的聚 氧乙烯蓖麻油引起病人嚴(yán)重的副反應(yīng)，例如過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性和腎毒性，而且還可溶解聚 氯乙烯輸液器中的增塑劑，也可引起制劑稀釋時紫杉醇出現(xiàn)沉淀。實際上，由于紫杉醇的低溶解度、胃腸道中P-糖蛋白的外排以及腸或肝上細(xì)胞色 素P-450 3A4酶的代謝，使得紫杉醇很難跨過胃腸道屏障。研究者們采用了很多策略來提 高紫杉醇的生物利用度，但是目前仍沒有理想的紫杉醇口服劑型。紫杉醇對多種類型的腫瘤病人復(fù)發(fā)后治療上表現(xiàn)出明顯的多藥耐藥性，主要是由 于ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族的過度表達(dá)(尤其是P-糖蛋白)，使得抗腫瘤藥物被耐藥腫瘤細(xì)胞外 排后，從而降低了腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度。由于這些問題的存在，有必要開發(fā)一種新型紫杉醇輸送系統(tǒng)，以提高紫杉醇的溶 解度，提高紫杉醇對胃腸道屏障的透過性以及克服紫杉醇的多藥耐藥性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種紫杉醇納米膠束。本發(fā)明所提供的紫杉醇納米膠束，為如下1)或幻或幻所示1)由載體和紫杉醇制備而成；所述載體為聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚 乙二醇1000維生素E琥珀酸酯和地喹氯銨的混合物；2)由載體和紫杉醇制備而成；所述載體為聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和聚 乙二醇1000維生素E琥珀酸酯的混合物；3)由載體和紫杉醇制備而成；所述載體為聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。上述紫杉醇納米膠束中，1)中，所述紫杉醇和載體的投料質(zhì)量比為1 20至1 40，優(yōu)選為1 28;2)中，所述紫杉醇和載體的投料質(zhì)量比為1 20至1 40，優(yōu)選為1 28;3)中，所述紫杉醇和載體的投料質(zhì)量比為1 40至1 60，優(yōu)選為1 50。上述任一所述紫杉醇納米膠束中，1)中，所述載體中，所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇1000維生素 E琥珀酸酯和地喹氯銨的投料摩爾比為1 (0.5-3) (0.2-0. 5)，優(yōu)選1 1 0. 4。2)中，所述載體中，所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯的投料摩爾比為1 (0.5-3)，優(yōu)選1 1。上述任一所述紫杉醇納米膠束中，所述1)、2)和3)中，所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的分子式為C135H268NO56P,分子結(jié)構(gòu)式如式 II所示
H卩 H〉.
權(quán)利要求
1.一種紫杉醇納米膠束，為如下1)或2)或3)所示1)由載體和紫杉醇制備而成；所述載體為聚乙: 1000維生素E琥珀酸酯和地喹氯銨的混合物；2)由載體和紫杉醇制備而成；所述載體為聚乙二 1000維生素E琥珀酸酯的混合物；3)由載體和紫杉醇制備而成；所述載體為聚乙二-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和聚乙:-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺C
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉醇納米膠束，其特征在于1)中，所述紫杉醇和載體的投料質(zhì)量比為1 20至1 40，優(yōu)選為1 觀；2)中，所述紫杉醇和載體的投料質(zhì)量比為1 20至1 40，優(yōu)選為1 觀；3)中，所述紫杉醇和載體的投料質(zhì)量比為1 40至1 60，優(yōu)選為1 50。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的紫杉醇納米膠束，其特征在于1)中，所述載體中，所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇1000維生素E琥 珀酸酯和地喹氯銨的投料摩爾比為1 (0.5-3) (0. 2-0. 5)，優(yōu)選1 1 0.4。2)中，所述載體中，所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和聚乙二醇1000維生素E 琥珀酸酯的投料摩爾比為1 (0.5-3)，優(yōu)選1 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的紫杉醇納米膠束，其特征在于 所述1)、2)和3)中，所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的分子式為C135H268NO56P,分子結(jié)構(gòu)式如式II所示
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的紫杉醇納米膠束，其特征在于所述1)、幻和3)中， 所述制備的方法包括如下步驟將所述紫杉醇和所述載體置于容器中，再向其中加入甲醇， 使所述紫杉醇和所述載體溶解于所述甲醇中，再去除甲醇并使所述紫杉醇和所述載體的混 合物在所述容器壁上形成薄膜，再向所述容器中加入PH7. 0-7. 5的緩沖液，水化處理，得到 水化處理產(chǎn)物，即得到所述紫杉醇納米膠束。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一所述的紫杉醇納米膠束，其特征在于所述制備的方法中， 所述水化處理的方法為將裝有所述薄膜和所述緩沖液的容器在60°C振搖30min ；所述制備的方法中，所述緩沖液為HEPES緩沖液；和/或，所述HEPES緩沖液由IOmM HEPESU45mM NaCl和水組成，水補足體積；所述 HEPES緩沖液的pH值為7. 4。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一所述的紫杉醇納米膠束，其特征在于所述幻,2)和1)所 示紫杉醇納米膠束的平均粒徑分別為15. 51 士 0. 58nm, 15. 94 士 0. 29nm禾口 15. 77 士 0. 77nm ；所述3)、2)和1)所示紫杉醇納米膠束的粒徑的多分散系數(shù)分別為0. 14士0.04， 0. 19 士 0. 08 和 0. 18 士 0. 04。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一所述的紫杉醇納米膠束，其特征在于所述幻、2)和1)所 示紫杉醇納米膠束的kta電位分別為-5. 4mV, -3. 7mV和1. 6mV ；和/或，所述3)、2)和1)所示紫杉醇納米膠束的載藥量分別為1.57 士 0. 15%, 2. 55士0. 03%禾口 2. 58士0. 18% ；和/或，所述3)、2)和1)所示紫杉醇納米膠束中紫杉醇的含量分別為987士21 μ g/ml， 1456士 33 μ g/ml，1502 士17 μ g/ml。
9.權(quán)利要求1-8中任一所述紫杉醇納米膠束在制備抑制腫瘤的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于所述抑制腫瘤為抑制腫瘤的增殖和/或 抑制腫瘤細(xì)胞的存活；和/或，所述抑制腫瘤的增殖為抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和/或抑制腫瘤球體積增大和/ 或促進(jìn)腫瘤球的瓦解；和/或，所述腫瘤為乳腺癌；所述乳腺癌的細(xì)胞為人源乳腺癌MCF-7細(xì)胞或耐藥人源乳 腺癌MCF-7/Adr細(xì)胞。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種紫杉醇納米膠束及其應(yīng)用。一種紫杉醇納米膠束，為如下1)或2)或3)所示1)由載體和紫杉醇制備而成；所述載體為聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯和地喹氯銨的混合物；2)由載體和紫杉醇制備而成；所述載體為聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯的混合物；3)由載體和紫杉醇制備而成；所述載體為聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。本發(fā)明的功能化紫杉醇納米膠束在口服給藥后能使紫杉醇通過胃腸道屏障，克服耐藥性乳腺癌的多藥耐藥性。本發(fā)明的功能化紫杉醇納米膠束口服劑型能避免過敏反應(yīng)，可用于眾多的癌癥病人，同時適用于多藥耐藥腫瘤，比當(dāng)前的靜脈注射劑型有更大的優(yōu)越性。
文檔編號A61K47/34GK102133172SQ20111004467
公開日2011年7月27日 申請日期2011年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月24日
發(fā)明者于洋, 呂萬良, 姚紅娟, 居瑞軍, 張亮, 張燕, 李若婧, 王小星 申請人:北京大學(xué)