兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明適用于納米藥物【技術領域】，提供了一種兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束及其制備方法和應用，所述膠束由兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己內酯/聚丙交酯和紫杉烷類藥物制成，在載藥量、包封率、粒徑和穩(wěn)定性等方面具有良好的平衡。
【專利說明】兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于納米藥物【技術領域】，尤其涉及一種兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]紫杉烷類藥物是從植物中得到的一大類天然藥物，結構分類上屬于二萜類，故又稱紫杉烷二萜。紫杉醇和多西他賽均屬于紫杉烷類抗腫瘤藥物，為脂溶性化合物，難溶于水，臨床上已做為一線抗癌藥而廣泛應用。紫杉烷類藥物在水中的溶解度非常低，為使這類藥物產生所希望的治療效果，通常需要向患者給藥增溶形式的藥物，使用聚合物負載紫杉烷類藥物制成聚合物膠束便是一種有效方式。
[0003]現(xiàn)有的一些嵌段聚合物雖然可以較好地實現(xiàn)紫杉烷類藥物的負載，但存在要么在水溶液中易發(fā)生降解，穩(wěn)定性較差，或者是雖然形成的聚合物膠束在短時間內具有較好的穩(wěn)定性，但其凍干制品需進行加熱復溶后方可稀釋至使用濃度使用，復溶過程中的加熱環(huán)節(jié)會給臨床使用帶來巨大的不便，且加熱可能會導致有關物質的增加，進而影響藥物的質量，使臨床使用受到較大的限制。
[0004]因此，現(xiàn)有技術中的嵌 段聚合物存在使用不便、穩(wěn)定性較差等缺點，難以滿足臨床使用的需求。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明的目的在于:提供一種兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束，旨在解決現(xiàn)有的嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束使用不便、穩(wěn)定性較差的問題。
[0006]本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的:
[0007]—種兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束，由兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯和紫杉烷類藥物制成，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯與紫杉烷類藥物的重量比為1.5-99:1。
[0008]優(yōu)選地，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯與紫杉烷類藥物的重量比為10-20:1。
[0009]優(yōu)選地，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯中，甲氧基聚乙二醇與聚己內酯/聚丙交酯的分子量比為1:0.5-2，聚己內酯與聚丙交酯的分子量比為3-7:7-3。更優(yōu)選地，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯中，甲氧基聚乙二醇與聚己內酯/聚丙交酯的分子量比為1:0.8，聚己內酯與聚丙交酯的分子量比為1:1。
[0010]優(yōu)選地，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯為InPEG200O-PCL8OO-P LA800。
[0011 ] 優(yōu)選地，所述紫杉烷類藥物選自紫杉醇、多西他賽或其混合物。[0012]優(yōu)選地，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯由甲氧基聚乙二醇和己內酯聚合后，再與丙交酯聚合得到。
[0013]優(yōu)選地，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯的具體制備方法為:甲氧基聚乙二醇與己內酯在催化劑辛酸亞錫存在下進行開環(huán)聚合反應，然后加入丙交酯進行開環(huán)聚合反應，將反應得到的嵌段聚合物產物溶解在乙醇或二氯甲烷中，在正戊烷、己烷、庚烷、石油醚或乙醚中沉淀，干燥，得到兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯。
[0014]本發(fā)明的另一目的在于:提供一種兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束凍干制齊?，將上述兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束采用真空冷凍干燥方法制備得到。
[0015]本發(fā)明的另一目的在于:提供所述兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束或所述膠束凍干制劑在制備治療乳腺癌、卵巢癌、非小細胞癌、胃癌或胰腺癌的藥物中的應用。
[0016]本發(fā)明的另一目的在于:提供所述兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束的制備方法，包括如下步驟:
[0017]a)將甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯和紫杉烷類藥物溶于有機溶劑，加熱攪拌至完全溶解，得到澄清溶液； [0018]b)將澄清溶液在加熱條件下，除去有機溶劑，得到均勻的凝膠；
[0019]c)將水注入所述凝膠中，加熱攪拌，澄清后過濾，即得兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束。
[0020]優(yōu)選地，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯由甲氧基聚乙二醇和己內酯聚合后，再與丙交酯聚合得到。
[0021]優(yōu)選地,所述步驟c)中，加熱至55°C-60°C。
[0022]優(yōu)選地，所述有機溶劑選自乙醇、丙酮、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、三氟乙醇和六氟異丙醇中的一種或多種。
[0023]本發(fā)明的突出優(yōu)點是:本發(fā)明提供一種全新的兩嵌段聚合物mPEG-PCL-PLA，可以很好地實現(xiàn)紫杉烷類藥物的負載，這種兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束及其凍干制劑在載藥量、包封率、粒徑和穩(wěn)定性等方面具有良好的平衡，而且所述凍干制劑在臨床使用前，加入4°C以上的注射用水即可實現(xiàn)復溶，自動形成納米級膠束，且具有良好的穩(wěn)定性。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0024]圖1是本發(fā)明提供的mPEG-PCL-PLA兩嵌段聚合物的合成路線示意圖，其中X、Y、Z均為整數(shù)。
[0025]圖2是本發(fā)明提供的mPEG-PCL-PLA兩嵌段聚合物的核磁圖譜。
[0026]圖3是本發(fā)明提供的多西他賽膠束、凍干制劑及凍干制劑復溶后的性狀圖；其中，A為純水，B為凍干前的多西他賽膠束，C為多西他賽膠束凍干粉，D為復溶后的多西他賽膠束。
[0027]圖4是本發(fā)明提供的復溶后的多西他賽膠束粒徑分布圖。
[0028]圖5是本發(fā)明提供的復溶后的多西他賽膠束透射電鏡圖。
[0029]圖6是本發(fā)明提供的復溶后的多西他賽膠束在PBS緩沖液中的釋放行為圖?！揪唧w實施方式】
[0030]為了使本發(fā)明的目的、技術方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結合附圖及實施例，對本發(fā)明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0031]為解決現(xiàn)有技術存在的問題，通過對嵌段聚合物進行大量地探索，預料不到地發(fā)現(xiàn):使用甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯作為兩嵌段聚合物可以較好地實現(xiàn)紫杉烷類藥物的負載，具有載藥量和包封率的良好平衡，生物可降解，副作用小，且形成的膠束及其凍干制劑具有較好的穩(wěn)定性，臨床使用方便。所述紫杉烷類藥物選自紫杉醇、多西他賽或其混合物。
[0032]本發(fā)明中，甲氧基聚乙二醇的簡稱為mPEG，聚ε -己內酯的簡稱為PCL，聚D, L-丙交酯的簡稱為PLA，甲氧基聚乙二醇一聚ε -己內酯/聚D，L-丙交酯的簡稱為mPEG-PCL-PLA，進一步簡稱為 mPEG-PCLA。
[0033]一、兩嵌段聚合物mPEG-PCL-PLA的制備
[0034]制備實施例1:將IOg甲氧基聚乙二醇(分子量為2000)加入到IOOmL三頸圓底燒瓶中，在油浴鍋中加熱至100°c，通過真空抽吸器降壓至500Pa，進行30分鐘以除去水分。向燒瓶中加入9.45g己內酯，混勻，在70°C下降壓至500Pa，進行30分鐘以除去水分。然后加入61.7mg的辛酸亞錫作 為催化劑，升溫至145°C，攪拌反應12小時，再加入1.1g D, L-丙交酯，混勻，攪拌反應12小時。將得到的產物冷卻至40°C并溶解在無水乙醇中，再將此溶液注入到_20°C的正戊烷中，得到沉淀的兩嵌段聚合物，將溶解-沉淀的過程重復兩次，使mPEG-PCL-PLA兩嵌段聚合物(分子量為2000-2000，PCL/PLA = 9:1)得到純化，純化后的產物得18.5g，產率為90%。mPEG-PCL-PLA兩嵌段聚合物的合成路線示意圖如圖1所示，mPEG-PCL-PLA兩嵌段聚合物的核磁圖譜如圖2所示。
[0035]制備實施例2至16:除按照表1中給出的投料量來控制外，其余過程依照與制備實施例1中相同的步驟來獲得相應的mPEG-PCL-PLA，分子量、產量和產率列于表1中。
[0036]表1制備實施例1至16的實驗結果
【權利要求】
1.兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束，其特征在于，由兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯和紫杉烷類藥物制成，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯與紫杉烷類藥物的重量比為1.5-99:1。
2.如權利要求1所述的兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束，其特征在于，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯與紫杉烷類藥物的重量比為10-20:1。
3.如權利要求1所述的兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束，其特征在于，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯中，甲氧基聚乙二醇與聚己內酯/聚丙交酯的分子量比為1:0.5-2，聚己內酯與聚丙交酯的分子量比為3-7:7-3。
4.如權利要求3所述的兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束，其特征在于，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯中，甲氧基聚乙二醇與聚己內酯/聚丙交酯的分子量比為1:0.8，聚己內酯與聚丙交酯的分子量比為1:1。
5.如權利要求1所述的兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束，其特征在于，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯為mPEG2_-PCL8Q(l-PLA8(l(l。
6.如權利要求1-5中任一項所述的兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束，其特征在于，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯由甲氧基聚乙二醇和己內酯聚合后，再與丙交酯聚合得到。
7.兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束凍干制劑，其特征在于，將權利要求1-5中任一項所述的兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束采用真空冷凍干燥方法制備得到。
8.如權利要求1-5中任一項所述的兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束或如權利要求7所述的兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束凍干制劑在制備治療乳腺癌、卵巢癌、非小細胞癌、胃癌或胰腺癌的藥物中的應用。
9.如權利要求1-5中任一項所述的兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: a)將甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯和紫杉烷類藥物溶于有機溶劑，加熱攪拌至完全溶解，得到澄清溶液； b)將澄清溶液在加熱條件下，除去有機溶劑，得到均勻的凝膠； c)將水注入所述凝膠中，加熱攪拌，澄清后過濾，即得兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束。
10.如權利要求9所述的兩嵌段聚合物負載紫杉烷類藥物的膠束的制備方法，其特征在于，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內酯/聚丙交酯由甲氧基聚乙二醇和己內酯聚合后，再與丙交酯聚合得到。
【文檔編號】A61K31/337GK103990135SQ201410201518
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年5月13日 優(yōu)先權日:2014年5月13日
【發(fā)明者】龍超峰, 錢志勇, 陳小新, 張?zhí)m, 謝稱石, 黃愛君, 魏于全 申請人:廣東眾生藥業(yè)股份有限公司