一種視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統(tǒng)及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統(tǒng)制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明選用聚乙二醇作為兩親性材料親水段，視黃酸作為疏水段，包載疏水性化療藥物，形成共遞藥的膠束給藥系統(tǒng)。本發(fā)明提供了材料合成的路線，其具合成路線簡單，產(chǎn)率高，成本低，具有工業(yè)化生產(chǎn)的應(yīng)用前景的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明還提供了膠束給藥系統(tǒng)的制備，所得膠束具有載藥量高，穩(wěn)定性好，聯(lián)合藥效顯著，可進(jìn)一步提供臨床應(yīng)用。
【專利說明】一種視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統(tǒng)及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥學(xué)領(lǐng)域，涉及給藥膠束系統(tǒng)，具體涉及一種視黃酸和紫杉醇共遞藥的 膠束給藥系統(tǒng)及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)有技術(shù)公開了視黃酸是動(dòng)物體內(nèi)維生素A (視黃醇）的代謝中間產(chǎn)物，有全反式 維甲酸（ATRA)、3-4雙脫氫維甲酸（ddRA)和9-順式維甲酸（9-CRA)等。研究顯示，視黃酸 進(jìn)入細(xì)胞后與視黃酸受體（RAR)和視黃素X受體（RXR)結(jié)合，它們作為配體激活的轉(zhuǎn)錄因 子，與視黃酸應(yīng)答元件結(jié)合，從而調(diào)控靶基因的表達(dá)。作為誘導(dǎo)分化劑，視黃酸已成功地用 于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病等，如80年代，上海瑞金醫(yī)院在世界上首次應(yīng)用ATRA治療人 急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL)，并獲得巨大成功。還有研究報(bào)道，視黃酸能抑制某些腫瘤細(xì) 胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。
[0003] 紫杉醇（PTX)于1967年在美國國家癌癥研究所被發(fā)現(xiàn)，MonroeE. Wall和Mansukh C. Wani從太平洋紅豆杉的樹皮中分離得到這種物質(zhì)，其屬于有絲分裂中的微管抑制劑，具 有聚合和穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)微管的作用，可阻斷細(xì)胞于細(xì)胞周期之G2與M期，使癌細(xì)胞復(fù)制受阻 而發(fā)生凋亡。已有報(bào)道在體外乳腺癌模型上發(fā)現(xiàn)ATRA和PTX具有協(xié)同殺腫瘤細(xì)胞作用，其 作用機(jī)制大致如下：ATRA可以上調(diào)Bcl-2的磷酸化水平，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)PTX的敏感性。某 項(xiàng)試驗(yàn)性的臨床二期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，ATRA (Vesanoid)和PTX (Taxol)聯(lián)用在乳腺癌復(fù)發(fā)和 轉(zhuǎn)移病人上取得良好的結(jié)果。然而，臨床實(shí)踐顯示，上述藥物均存在溶解度差的問題，臨床 實(shí)踐中使用的劑型多添加輔料，如PTX使用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇助溶，其中聚氧乙烯蓖 麻油可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性等；此外，所述的ATRA (Vesanoid) 和PTX (Taxol)兩種藥物需分別給藥，且不能保證藥物達(dá)到腫瘤部位濃度的比例。
[0004] 膠束是指在水溶液中加入兩親性材料后，溶液的界面張力迅速下降，當(dāng)達(dá)到表面 活性劑飽和濃度時(shí)趨于最低值，繼續(xù)加入表面活性劑，其分子轉(zhuǎn)入溶液內(nèi)部，形成親水基團(tuán) 向外，疏水基團(tuán)向內(nèi)的分子締合體。膠束已經(jīng)廣泛應(yīng)用于藥物制劑研究領(lǐng)域，它能顯著增加 被包載藥物的溶解度。但，傳統(tǒng)的兩親性材料，由于其CMC值較高，因此常存在如下缺陷：所 形成的膠束穩(wěn)定性較差，抗稀釋能力弱等，因此，本發(fā)明的 申請(qǐng)人:擬提供一種新的材料來彌 補(bǔ)以上的不足。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是構(gòu)建一種簡單、穩(wěn)定、載藥量高的膠束給藥系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)有效的聯(lián)合 抗腫瘤治療，同時(shí)避免由輔料引起的毒性，具體的，本發(fā)明提供了一種視黃酸和紫杉醇共遞 藥的膠束給藥系統(tǒng)。
[0006] 本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供了所述的膠束給藥系統(tǒng)的制備方法
[0007] 本發(fā)明采用具有結(jié)構(gòu)特性的，低CMC值，可控的親水疏水段比的一端線性一端分 支狀的兩親性材料作為膠束材料親水段，本發(fā)明的實(shí)施例中選用聚乙二醇5000 (PEG)作為 膠束材料親水段，視黃酸作為疏水片段，包載疏水性化療藥物，形成共遞藥系統(tǒng)。
[0008] 更具體的，本發(fā)明中，選用PEG作為親水段，RA作為疏水段，兩者以一定的比例連 接，形成一端線性一端分支狀的高分子兩親性材料，并與疏水性藥物自組裝形成膠束給藥 系統(tǒng)；
[0009] 所述的兩親性材料其結(jié)構(gòu)通式如式A所示：
[0010]
[0011] 式A 中：

【權(quán)利要求】
1. 一種視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統(tǒng)，其特征在于，選用PEG作為親水段，RA 作為疏水段，兩者W-定的比例連接，形成一端線性一端分支狀的高分子兩親性材料，并與 疏水性藥物自組裝形成膠束給藥系統(tǒng)。
2. 按權(quán)利要求1所述的視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的 兩親性材料，其結(jié)構(gòu)通式為式A :
式A中： n代表PEG的不同聚合度，其分子量為2000-20000 ; R代表RA的類似物，選自全反式維甲酸（ATRA)、3-4雙脫氨維甲酸（ddRA)或9-順式維 甲酸（9-cRA)。
3. 按權(quán)利要求2所述的視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統(tǒng)，其特征在于，式A中： 所述的PEG的分子量為5000或10000 ; 所述的RA的類似物是全反式維甲酸（ATRA)。
4. 按權(quán)利要求2所述的視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統(tǒng)，其特征在于，兩親性 材料為下述兩個(gè)化合物， (1) 式A中，PEG聚合度為5000, R為ATRA ; (2) 式A中，PEG聚合度為10000, R為ATRA。
5. 按權(quán)利要求2所述的視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的 兩親性材料按下述的方法制備，采用PEG-OH作為起始原料，亞予基-2, 2-雙（氧基甲基） 丙酸酢作為醋化活性原料，經(jīng)過醋化催化加氨3個(gè)循環(huán)，得到PEG-OHs。
6. 按權(quán)利要求5所述的視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統(tǒng)，其特征在于，兩親性 材料制備方法中，通過下述方法制備催化劑DPTS ;對(duì)甲苯賴酸（TsOH.馬0)溶于甲苯中，加熱 回流除去結(jié)晶水，加入二甲氨基化巧（DMAP)，locrc反應(yīng)比，過濾得到白色固體。
7. 制備權(quán)利要求1所述的膠束給藥系統(tǒng)的方法，其特征在于， 將兩親性材料溶解于有機(jī)溶劑；甲醇，己醇，二氯甲焼，氯仿或己膳中，制得材料溶液； 將疏水性藥物溶解于有機(jī)溶劑；甲醇，己醇，二氯甲焼，氯仿或己膳中，制得藥物溶液；制得 的材料與藥物溶液按質(zhì)量比混合，旋轉(zhuǎn)蒸干，形成材料和藥物混合物膜，加入生理鹽水或葡 萄糖溶液，超聲分散，形成膠束遞藥系統(tǒng)。
8. 按權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于， 步驟1)所述的材料溶液濃度為0. 3-30mg/ml，優(yōu)選為1-lOmg/ml ;藥物溶液濃度為
0. 03-3mg/ml，優(yōu)選為0. 3-3mg/ml ;步驟2)所述的材料與藥物溶液質(zhì)量比為30-1:1，優(yōu)選為 20-2:1 ;步驟2)所述的超聲時(shí)間為Imin-lOh，優(yōu)選為lOmin-lh。
9. 按權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于， 步驟1)所述的材料溶液濃度為1-lOmg/ml ;藥物溶液濃度為0. 3-3mg/ml ;步驟2)所述 的材料與藥物溶液質(zhì)量比為20-2:1 ;步驟2)所述的超聲時(shí)間為lOmin-化。
10. 按權(quán)利要求1所述的視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的 包載的疏水性化療藥物選自括紫杉醇、多柔比星或喜樹堿。
【文檔編號(hào)】A61K31/4745GK104414973SQ201310368364
【公開日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月21日
【發(fā)明者】李劍峰, 蔣晨 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)