專(zhuān)利名稱(chēng)：：B環(huán)乙氧基二氫黃酮醇用于制備治療病毒乙肝藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體而言，本發(fā)明涉及一種B環(huán)乙氧基取代二氫黃酮醇或其可藥用鹽用于制備降低乙肝病毒表面抗原HBsAg和乙肝e抗原HBeAg、抑制HBVDNA復(fù)制、或治療乙型肝炎病毒感染疾病藥物的用途。該黃酮木脂素具有確切的抑制HBsAg和HBeAg活性，在20微克/毫升濃度下其清除HBsAg和HBeAg的強(qiáng)度分別為99.8%和48.5%，分別是陽(yáng)性對(duì)照藥物(10000單位/毫升的α_干擾素)的6.2倍和2.7倍；更為重要的是在該濃度時(shí)其對(duì)HBVDNA顯示出64.7%的抑制率，活性是干擾素的1.7倍。以上藥效學(xué)結(jié)果表明該B環(huán)乙氧基取代二氫黃酮醇或其可藥用鹽可預(yù)期用于制備清除HBsAg和HBeAg、抑制HBVDNA復(fù)制、治療乙型肝炎病毒感染疾病非核苷類(lèi)藥物的用途。
背景技術(shù)：
：乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的傳染病。HBV是嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae的一員，其形狀為直徑42納米的球形顆粒。HBV是奇特的病毒，在其它動(dòng)物中較少有傳染性，唯有在人體或者靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物黑猩猩體內(nèi)才能得以復(fù)制。該病毒通過(guò)乙肝病毒攜帶者和乙肝病人的血液、唾液、精液、陰道分泌物進(jìn)行傳播，具有慢性攜帶狀態(tài)。乙肝在我國(guó)廣泛流行，因其分為垂直傳播、水平傳播、家庭內(nèi)傳播、醫(yī)源性傳播和性傳播等多種方式，對(duì)人群感染率高，在某些地區(qū)感染率達(dá)到35%以上。據(jù)有關(guān)資料，肝炎檢測(cè)陽(yáng)性的患者已經(jīng)達(dá)到1.89億，而應(yīng)就診未就診人數(shù)(攜帶者)將近4億，是當(dāng)前危害人民健康最嚴(yán)重的傳染病之一。乙肝臨床表現(xiàn)多樣化，易發(fā)展為慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少數(shù)病人可轉(zhuǎn)變?yōu)樵l(fā)性肝癌。乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外殼蛋白，HBsAg陽(yáng)性是判斷HBV感染的金標(biāo)準(zhǔn)。HBsAg陽(yáng)性、但無(wú)肝炎癥狀出現(xiàn)者成為HBV病毒攜帶者。HBsAg滴度越大，其合并乙肝核心抗原HBeAg、HBVDNA陽(yáng)性和DNA多聚酶活性升高的幾率就越大，因而傳染性越強(qiáng)。同理，抑制HBsAg的分泌和復(fù)制也是研發(fā)抗乙肝病毒藥物中的一個(gè)重要靶標(biāo)和檢測(cè)標(biāo)的。北京地壇醫(yī)院吳淑云等報(bào)告乙肝HBsAg清除和乙肝閉環(huán)共價(jià)DNA(cccDNA)存在一定相關(guān)性，清除HBsAg是cccDNA水平顯著降低的標(biāo)志。2002年，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表研究結(jié)果之研究者認(rèn)為對(duì)于CHB患者，如在肝硬化前獲HBsAg清除，則其肝硬化和肝細(xì)胞癌發(fā)生率將降低60倍。美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)AASLD、亞太肝臟研究協(xié)會(huì)APASL和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)EASL的指南中均將HBsAg血清清除作為治療終點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)之一。據(jù)2008年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道聚乙二醇干擾素α-2a治療CHB患者48周后停藥，隨訪(fǎng)1、2、3、4年，其HBsAg清除率分別為3%、6%、8%和11%，而單獨(dú)用拉米夫定者對(duì)HBsAg清除率于停藥后1、2、3、4年僅為0%、0%、0%和3%。因而該干擾素被認(rèn)為是治療HBeAg陰性CHB患者最佳治療選擇?？梢?jiàn)發(fā)現(xiàn)能夠高效清除HBsAg的藥物具有重大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。乙肝e抗原HBeAg是乙肝病毒HBV內(nèi)核的結(jié)構(gòu)蛋白，在乙肝病毒繁殖時(shí)大量產(chǎn)生。乙肝病毒HBV具有所有已知DNA病毒中最小的基因組(僅3.2kb)，其基因主要編碼五種蛋白(S、C、E、P、X)。C蛋白為病毒核心蛋白，而E蛋白是C蛋白的一部分，成為乙肝e抗原(HBeAg)，其是已經(jīng)編碼好但未組裝到病毒顆粒中的蛋白，在病毒復(fù)制時(shí)會(huì)分泌到患者血液中去。臨床上，通常將血清HBeAg作為HBV復(fù)制、傳染性、病情嚴(yán)重程度以及對(duì)其進(jìn)行治療應(yīng)答進(jìn)行評(píng)價(jià)的重要標(biāo)志物。該抗原與HBVDNA密切相關(guān)，是臨床上表達(dá)病毒復(fù)制非常實(shí)用的血清標(biāo)志物。血清標(biāo)志物HBeAg陽(yáng)性患者說(shuō)明其體內(nèi)有HBV復(fù)制，故而有較高的傳染性?；颊逪BeAg表達(dá)越高說(shuō)明該患者傳染性越強(qiáng)。同理，抑制HBeAg的分泌和復(fù)制也是研發(fā)抗乙肝病毒藥物中的一個(gè)重要靶標(biāo)和檢測(cè)標(biāo)的。HBeAg清除說(shuō)明體內(nèi)有著持續(xù)的HBV抑制，ALT正常，組織炎癥壞死減輕，肝硬化發(fā)生的幾率降低。因此，血清HBeAg被認(rèn)為能夠反映更為穩(wěn)定的治療效果，HBeAg血清清除標(biāo)志著患者免疫系統(tǒng)開(kāi)始發(fā)揮作用。2002年，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表研究結(jié)果之研究者認(rèn)為對(duì)于CHB患者，如在肝硬化前獲HBeAg清除，則其肝硬化和肝細(xì)胞癌發(fā)生率將降低10倍。美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)AASLD、亞太肝臟研究協(xié)會(huì)APASL和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)EASL的指南中均將HBeAg血清清除作為治療終點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)之一。所以，能夠抑制、降低HBeAg表達(dá)或活性的藥物也即屬于治療乙肝病毒感染有效藥物。目前，對(duì)乙肝患者的用藥主要分為保肝降酶、抗病毒、抗肝纖維化和調(diào)節(jié)免疫等數(shù)個(gè)大類(lèi)?？共《臼歉痉椒ǎ８谓得钢皇禽o助治療，多治標(biāo)而鮮見(jiàn)治本。近些年來(lái)取得進(jìn)展的還是在于抗病毒藥物治療方面的研究。然而，目前對(duì)于病毒性乙肝臨床上的治療方案只能達(dá)到抑制HBV復(fù)制和繼發(fā)感染，最主要藥物仍是核苷類(lèi)藥物如拉米呋啶(3-TC)、恩替卡韋、阿德福韋(ADV)、替比夫定等，還有處于臨床試驗(yàn)期中的emtricitabine、tenofoviiNclevuding等。在我國(guó)，拉米呋啶已經(jīng)成為醫(yī)保用藥，應(yīng)用于大批HBV患者。核苷類(lèi)藥物部分優(yōu)點(diǎn)為生物利用度高，口服較安全。然而，它們雖然能有效地控制病情，但一則售價(jià)昂貴；二則長(zhǎng)期使用均可出現(xiàn)耐藥性，以及停藥后出現(xiàn)HBVDNA、ALT及肝組織學(xué)的不同程度的反彈；三是長(zhǎng)期使用核苷類(lèi)藥物出現(xiàn)的較為明顯的眾所周知的不良作用，例如腎臟損傷、嬰兒致畸等。最為頭痛的是病毒耐藥的出現(xiàn)大大降低了治愈率，因?yàn)楹塑疹?lèi)藥物對(duì)病毒復(fù)制是可逆的，所以對(duì)大部分患者若欲達(dá)到最大療效，療程必須在一年以上，如此其耐藥性隨之出現(xiàn)，就達(dá)不到預(yù)期之效果。核苷類(lèi)藥物還有難以清除cccDNA、治療一年后HBsAg難以陰轉(zhuǎn)等不足之處。干擾素(α、β_干擾素)以及重組干擾素類(lèi)等來(lái)源于人白細(xì)胞的生物工程類(lèi)抗病毒藥物近期成為研究和治療CHB熱點(diǎn)藥物，其具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用。其既可通過(guò)抗病毒作用抑制病毒復(fù)制從而減輕肝臟細(xì)胞炎癥反應(yīng)，減少肝細(xì)胞損害，延緩病情發(fā)展從而起到改善病人臨床癥狀和肝臟生理功能；又可以增強(qiáng)免疫作用，通過(guò)加強(qiáng)體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞的作用，尤其是可以促進(jìn)殺傷T細(xì)胞去殺傷被病毒感染細(xì)胞，因此間接起到抗病毒作用。干擾素治療CHB患者獲得的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換比拉米呋啶更為持久，2003年《消化道》雜志上一項(xiàng)研究顯示干擾素治療組HBsAg的3年復(fù)發(fā)率顯著低于拉米呋啶組；且長(zhǎng)效干擾素可以每周使用一次，較為方便。因此，干擾素日漸成為臨床上用于治療慢性乙肝病毒的首選藥物之一，但其副作用和不良反應(yīng)報(bào)道較多，總有效率不高，價(jià)格昂貴，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大，因而造成臨床上難以廣泛使用，且對(duì)失代償肝硬化患者不適宜應(yīng)用。近幾年隨著肝病的研究，發(fā)展了標(biāo)準(zhǔn)化的HBVDNA的分析，大大推進(jìn)了對(duì)乙肝患者病情的了解。HBVDNA的定量分析能預(yù)測(cè)乙肝的嚴(yán)重性及其預(yù)后，因?yàn)镠BVDNA持續(xù)陽(yáng)性(即持續(xù)病毒血癥)容易使乙肝病情進(jìn)展和加重；高乙肝病毒(HBVDNA)含量容易促進(jìn)肝硬化的形成；HBVDNA持續(xù)存在是肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生的高危因素，特別是病毒含量較高、病程較長(zhǎng)、年齡較大或合并其它肝病者；持續(xù)高濃度的HBVDNA存在，可導(dǎo)致失代償性肝硬化及原發(fā)性肝重癥的死亡率明顯增加。同時(shí)必須認(rèn)識(shí)到，HBVDNA水平與肝臟組織學(xué)的關(guān)系極其密切文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)抗病毒治療，肝臟纖維化的改善和消除明顯；近期國(guó)際肝病會(huì)議報(bào)導(dǎo)，強(qiáng)效和低耐藥性的抗病毒治療，隨著HBVDNA的降低和轉(zhuǎn)陰，而觀(guān)察到肝硬化可出現(xiàn)不同程度的逆轉(zhuǎn)，因此現(xiàn)在主張肝硬化也應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。因此，HBVDNA指標(biāo)在抗病毒治療中的應(yīng)用也起著舉足輕重的作用HBVDNA的水平是決定慢性乙型肝炎是否需要抗病毒治療的重要指標(biāo)；根據(jù)HBVDNA的不同情況分別制定出HBeAg陽(yáng)性或HBeAg陰性的不同治療標(biāo)準(zhǔn)和要求；在抗病毒治療中，根據(jù)HBVDNA的治療反應(yīng)，判斷是否病毒學(xué)早期應(yīng)答進(jìn)而決定長(zhǎng)期用藥的策略以取得持續(xù)性的病毒學(xué)應(yīng)答，達(dá)到持續(xù)病毒抑制的目的；根據(jù)HBVDNA的病毒學(xué)的應(yīng)答情況，創(chuàng)造HBeAg血清學(xué)的轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)和條件，以達(dá)到其良好的中間治療目標(biāo)；根據(jù)HBVDNA持續(xù)抑制情況爭(zhēng)取病毒持續(xù)陰性，以爭(zhēng)取達(dá)到抗病毒最終治療目標(biāo)；根據(jù)HBVDNA持續(xù)完全受到抑制，也顯示出了cccDNA的不同程度好轉(zhuǎn)和消失；在抗病毒治療中，以HBVDNA的變化來(lái)評(píng)估和預(yù)防抗病毒藥物所引起的病毒變異及耐藥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；一旦發(fā)生病毒變異或耐藥時(shí)，HBVDNA的變化是唯一的最先的信號(hào)和診斷依據(jù)，也是治療耐藥和改變治療策略的指導(dǎo)和依據(jù)。綜上所述，對(duì)HBVDNA的抑制程度在乙肝的進(jìn)一步診斷和治療上有著新的重大意義，對(duì)療效的觀(guān)察，對(duì)評(píng)估乙肝預(yù)后及耐藥危險(xiǎn)性均有較大的指導(dǎo)作用。由上述因素可知抑制乙肝病毒在體內(nèi)增殖的另外一個(gè)根本環(huán)節(jié)在于抑制HBVDNA的復(fù)制。HBVDNA水平的降低或者低于檢測(cè)水平是檢驗(yàn)抗病毒藥物的另外一把金鑰匙。所以，亞太肝臟研究學(xué)會(huì)和歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)均將HBVDNA檢測(cè)不到作為乙型肝炎病毒患者治療終點(diǎn)之一。我國(guó)新藥開(kāi)發(fā)指南中也將受測(cè)化合物對(duì)于HBVDNA的抑制強(qiáng)度視為必須完成的測(cè)試項(xiàng)目之一。拉米呋啶之所以能夠成為首選核苷類(lèi)藥物便是因?yàn)槠渚哂袕?qiáng)效的抑制HBVDNA復(fù)制之活性。因此既能抑制HBVDNA復(fù)制又能抑制HBsAg的化合物將更有希望成為治療乙肝患者的創(chuàng)新性藥物。必須說(shuō)明的是目前使用的抗病毒藥物其實(shí)只是病毒復(fù)制的抑制劑，并不能直接殺滅病毒和破壞病毒體，否則就會(huì)損傷宿主細(xì)胞。這些抗病毒藥物(多為核苷類(lèi)藥物)還存在上述毒副作用大、易引起病毒基因突變、停藥后易反跳等缺點(diǎn)。因此開(kāi)發(fā)新型抗病毒藥物是當(dāng)今藥物研發(fā)領(lǐng)域的當(dāng)務(wù)之急，其對(duì)于治療我國(guó)大量的乙肝患者和病毒攜帶者、控制傳染源等都有著極其重要的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)意義。所以，從民族民間長(zhǎng)期使用的天然藥物中發(fā)現(xiàn)新的非核苷類(lèi)乙肝病毒抑制劑及此類(lèi)能夠降低HBsAg、HBeAg或抑制HBVDNA復(fù)制的先導(dǎo)化合物有著很大的指導(dǎo)性意義，并有著遼闊的發(fā)展前景?；诖四康模l(fā)明人以前曾完成多項(xiàng)抗乙肝病毒天然產(chǎn)物及其結(jié)構(gòu)改造衍生物的專(zhuān)利和文章，發(fā)現(xiàn)了多種抑制乙肝病毒表面抗原HBsAg或乙肝病毒e抗原HBeAg活性、抑制HBVDNA復(fù)制的化合物，從而說(shuō)明從天然產(chǎn)物及其合成衍生物中篩選出能夠降低HBsAg或HBeAg、防治乙肝病毒感染的創(chuàng)新性藥物是可行的[參見(jiàn)“一類(lèi)對(duì)映桉烷醇類(lèi)倍半萜抑制乙肝病毒的醫(yī)藥用途”(趙昱、劉光明、于榮敏、李海波等；ZL200610053827.4)；“2β-羥基冬青酸抑制乙肝病毒的醫(yī)藥用途”(李校堃、趙昱、黃可新、李海波等；ZL200610053749.8)；“2α，3β-二羥基-5，11(13)-二烯桉烷_(kāi)12_酸抑制乙肝病毒的醫(yī)藥用途”(趙昱、張禮和、孫漢董、李海波等；ZL200610053601.4)；“艾里莫芬烷內(nèi)酯抑制乙肝病毒的用途及其藥物組合物”(趙昱、李海波、楊雷香、周長(zhǎng)新等；ZL03153691.3)；“一種艾里莫芬內(nèi)酯酸天然產(chǎn)物及其應(yīng)用”(趙昱、周長(zhǎng)新、施樹(shù)云、王曉雨等；ZL200610053575.5)；“一種桉烷型倍半萜酸及其用途”(趙昱、劉光明、李海波、巫秀美等；ZL200610053579.3)；“六棱菊屬植物提取物抑制單純皰疹病毒及乙肝病毒的用途”(趙昱、周長(zhǎng)新、于榮敏、白驊；CN1989989Α)；“1β_氧代_5，11(13)-二烯桉烷-12-酸抑制乙肝病毒的醫(yī)藥用途”(趙昱、李校堃、黃可新、李海波等；CN1927197Α)；“1β-羥基冬青酸抑制乙肝病毒的醫(yī)藥用途”(趙昱、李校堃、黃可新、巫秀美等；CN1935131Α)；“對(duì)映艾里莫芬烷酸及其抑制乙肝表面抗原的醫(yī)藥用途”(黃可新、李校堃、王曉雨、趙昱等；CN101239054)；“1_氧-取代苯甲?？崴峄衔锛捌湟种埔腋尾《居猛尽?李校堃、胡利紅、巫秀美、趙昱等；CN101293836)；發(fā)明人已發(fā)表之抑制HBsAg、HBeAg以及HBVDNA等活性文章參見(jiàn)“InVitroAntiviralActivityofThreeEnantiomericSesquiterpeneLactonesfromSenecioSpeciesAgainstHepatitisBVirus，，，HaiboLi(李海波)，ChangxinZhou(周長(zhǎng)新)，XiumeiWu(巫秀美)，YuZhao^(MS)^,AntiviralChemistry&Chemotherapy，2005，16，277—282;“Ev￡ilu￡itionofAntiviralActivityofCompoundsIsolatedfromRanunculussieboldiiMiq.andRanunculussceleratusL",HaiboLi(李海波)，ChangxinZhou(周長(zhǎng)新)，XiumeiWu(巫秀美)，YuZhao*(趙昱)等，PlantaMedica，2005，71(12)，1128-1133；"Applicationofhigh-speedcounter-currentchromatographyfortheisolationofantiviraleremophiIenolidesfromLigulariaatroviolacea，，，Shi,Shu-Yun(施樹(shù)云)，Hai-Bo(李海波)，Zhao，Yu(趙昱)等，BiomedicalChromatography,2008,22(9),985-991；"PurificationandidentificationofantiviralcomponentsfromLaggerapterodontabyhigh-speedcounter-currentchromatographyShuyunShi(施豐對(duì)云)，YuZhao(M昱)等，JournalofChromatographyB，2007，859，119-124]。毋庸置疑，繼續(xù)從天然產(chǎn)物及其結(jié)構(gòu)改造衍生物中尋找能夠清除HBsAg或HBeAg、抑制HBVDNA復(fù)制的先導(dǎo)化合物是非常有必要性和緊迫性的，也因此被國(guó)家科技部列為新藥研制重大專(zhuān)項(xiàng)之一。左國(guó)營(yíng)等(左國(guó)營(yíng)，劉樹(shù)玲，徐貴麗，世界華人消化雜志，2006年14卷13期，1241-1246頁(yè))綜述了近20年來(lái)藥用植物成分體外抗HBV活性的研究進(jìn)展，文中論及多種天然產(chǎn)物，也報(bào)道了黃酮和黃酮醇類(lèi)化合物(如槲皮素)具有體外抗HBV的活性，然而其中并沒(méi)有報(bào)道具有二氫黃酮醇類(lèi)結(jié)構(gòu)的化合物具有抗HBV活性，尤其是B環(huán)取代的二氫黃酮醇類(lèi)化合物，因此發(fā)明人對(duì)其進(jìn)行了前人未加注意的結(jié)構(gòu)改造和抗HBV活性研究。我們的目的之一是希望發(fā)現(xiàn)能降低HBsAg或HBeAg、抑制HBVDNA復(fù)制的二氫黃酮醇類(lèi)先導(dǎo)化合物，從而將其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)成具有能清除HBsAg或HBeAg、抑制HBVDNA復(fù)制、治療CHB的創(chuàng)新性藥物。為了探索這個(gè)領(lǐng)域，我們制備了B環(huán)上用乙氧基取代的一種二氫黃酮醇，據(jù)此完成本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供式(1)所示的B環(huán)乙氧基取代二氫黃酮醇或其可藥用鹽用于制備清除HBsAg或HBeAg、抑制HBVDNA復(fù)制、治療乙型病毒性肝炎藥物中之新用途。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式(1)化合物的名稱(chēng)為(士)-2，3-tranS-(3-乙氧基-4，5_二羥基苯基)_3，5，7-三羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。本發(fā)明還提供了一種制備式(1)所示的B環(huán)乙氧基取代二氫黃酮醇的方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了一種用于清除HBsAg或HBeAg、抑制HBVDNA復(fù)制、治療乙型病毒性肝炎的藥物組合物，其特征為由含有治療有效量的作為活性成分的式(1)化合物或者它的可藥用鹽和可藥用輔料組成的混合物。其藥物劑型可以是片劑、膠囊劑、注射齊、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、貼片劑、皮下植埋劑、外用搽劑、口服液或軟膏劑，還可以采用現(xiàn)代制藥界所公知的控釋或緩釋劑型或納米制劑。本發(fā)明的B環(huán)上用乙氧基取代的二氫黃酮醇與常見(jiàn)的天然黃酮醇類(lèi)化合物相比較，具有諸多結(jié)構(gòu)和物化性質(zhì)上差異化的特征，包括其疏水性、芳香性、吉布斯自由能、氫鍵受體、電性、分子間范德華力、以及3D構(gòu)象、伸展方向、分子重心、共軛程度、電性分布中心等特質(zhì)均與常見(jiàn)的天然黃酮醇類(lèi)化合有著明顯不同；上述特征都決定了式(1)所示化合物之三維構(gòu)象與HBsAg或或HBeAg乃至HBVDNA之3D空間結(jié)構(gòu)相結(jié)合之配體-受體結(jié)合復(fù)合物形態(tài)和結(jié)合方式都可能產(chǎn)生較大的差別，其結(jié)合位點(diǎn)和結(jié)合模式、其結(jié)合自由能等均會(huì)產(chǎn)生較大的改變，因而可能在清除HBsAg或HBeAg、抑制HBVDNA復(fù)制方面有著意想不到的效果。我們測(cè)試了該化合物對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，同時(shí)測(cè)試了其對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞分泌的乙型HBsAg、HBeAg及對(duì)HBVDNA復(fù)制的抑制活性。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明中合成得到的B環(huán)乙氧基取代二氫黃酮醇即(士)-2，3-trans-(3-乙氧基-4，5-二羥基苯基)-3，5，7-三羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞分泌的HBsAg和HBeAg具有確切的抑制活性，在20微克/毫升濃度下其清除HBsAg和HBeAg的強(qiáng)度分別為99.8%和48.5%，分別是陽(yáng)性對(duì)照藥物(10000單位/毫升的α-干擾素)的6.2倍和2.7倍；更為重要的是在該濃度時(shí)其對(duì)HBVDNA顯示出64.7%的抑制率，活性是干擾素的1.7倍。以上均說(shuō)明式(1)化合物有著意想不到的抗HBV效果，從而可以預(yù)期其可以作為清除HBsAg或HBeAg、抑制HBVDNA復(fù)制、治療乙型病毒性肝炎之活性先導(dǎo)化合物繼續(xù)開(kāi)發(fā)。經(jīng)本發(fā)明人詳細(xì)的文獻(xiàn)查閱，到目前為止，尚無(wú)有關(guān)該化合物治療乙肝病毒感染性疾病和制備抗乙肝病毒藥物的報(bào)道。式(1)所示之B環(huán)乙氧基取代二氫黃酮醇化合物對(duì)于HBsAg、HBeAg和HBVDNA強(qiáng)效抑制均屬于意想不到的發(fā)現(xiàn)，有著確切的原創(chuàng)性，據(jù)此完成本發(fā)明。綜上所述，我們合成的該B環(huán)乙氧基取代二氫黃酮醇既有結(jié)構(gòu)上的獨(dú)特性，又有抗病毒作用方面研究的新穎性，并在抗乙肝病毒活性測(cè)試中既發(fā)現(xiàn)了罕見(jiàn)的強(qiáng)效抑制HBsAg的活性，又發(fā)現(xiàn)了顯著的強(qiáng)效抑制HBeAg之活性，還發(fā)現(xiàn)其具有極強(qiáng)效的抑制HBVDNA復(fù)制活性；有望成為強(qiáng)效清除HBsAg或HBeAg、抑制HBVDNA復(fù)制及治療CHB之非核苷類(lèi)藥物之先導(dǎo)化合物。本發(fā)明有益之處在于首次發(fā)現(xiàn)式(1)所示之B環(huán)乙氧基取代二氫黃酮醇具有清除HBsAg或HBeAg、抑制HBVDNA復(fù)制的功效，及其在防治乙肝病毒方面的成藥潛力。為開(kāi)發(fā)成為治療乙肝病毒創(chuàng)新藥物、開(kāi)發(fā)清除乙型肝炎表面抗原HBsAg或乙肝e抗原HBeAg、抑制HBVDNA復(fù)制之非核苷類(lèi)創(chuàng)新藥物提供了新的物質(zhì)基礎(chǔ)。具有潛在巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。本發(fā)明再一特點(diǎn)為本發(fā)明之合成起始物來(lái)源方便，合成方便。其制備方法簡(jiǎn)單易行，原料來(lái)源方便易得，成本低，污染小，利于節(jié)能減排條件下的大規(guī)模生產(chǎn)。產(chǎn)業(yè)化前景十分明確。具體實(shí)施方式本發(fā)明人通過(guò)化學(xué)合成，并通過(guò)多種層析手段純化得到該既能強(qiáng)效抑制乙肝HBsAg和HBeAg的分泌又能有效抑制HBVDNA復(fù)制活性的一個(gè)B環(huán)乙氧基取代二氫黃酮醇類(lèi)活性化合物，又經(jīng)質(zhì)譜和核磁共振波譜等綜合解析推導(dǎo)出其化學(xué)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，式(1)化合物對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞的生長(zhǎng)無(wú)明顯抑制作用，而對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞分泌的乙肝HBsAg和HBeAg的分泌以及HBVDNA的復(fù)制具有極其強(qiáng)效的抑制作用，提示該化合物具有用藥安全、強(qiáng)效清除HBsAg或HBeAg、及強(qiáng)效抑制HBVDNA復(fù)制的特點(diǎn)。因此，根據(jù)本發(fā)明人的研究，發(fā)明人所設(shè)計(jì)并合成的式(1)所示之B環(huán)乙氧基取代二氫黃酮醇化合物可以用于制備治療乙肝病毒感染性疾病的非核苷類(lèi)藥物和用于治療乙肝病毒感染性疾病。為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面分別用式(1)化合物的制備及其對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用以及對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞分泌的HBsAg、HBeAg及HBVDNA復(fù)制之抑制作用試驗(yàn)的結(jié)果，說(shuō)明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。實(shí)施例給出了式(1)化合物的部分合成、結(jié)構(gòu)鑒定、和活性數(shù)據(jù)，其中OMe是指甲氧基、OMOM是指甲氧甲氧基、OEt是指乙氧基。必須說(shuō)明，本發(fā)明的實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例1式(1)化合物(士)-2，3-tranS-(3-乙氧基4，5_二羥基苯基)一3，5，7-三羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備1.1儀器與試劑紫外光譜用ShimadzuUV-240紫外分光光度計(jì)測(cè)定；核磁共振氫譜1H-NMR由INOVA型超導(dǎo)核磁共振波譜儀(VARIANIN0VA-400MHz)測(cè)定(四甲基硅醚TMS為內(nèi)標(biāo))；電噴霧質(zhì)譜ESI-MS由BrukerEsquire3000+質(zhì)譜儀測(cè)定，柱層析用硅膠(100-200，200-300和300-400目)以及薄層層析用硅膠GF254(10-40目)均由青島海洋化工廠(chǎng)生產(chǎn)；所用試劑均為分析純，薄層制備層析(PTLC)用Merck公司的鋁箔硅膠板；柱色譜用葡聚糖凝膠SephadexLH-20采用瑞典AmershamPharmaciaBiotechAB公司產(chǎn)品；反相硅膠RP-18采用日本FujiSilysiaChemical公司的Chromatorex產(chǎn)品；MCI為日本三菱化工公司產(chǎn)品，薄板(TLC)檢測(cè)用254nm和365nm的紫外燈；顯色劑用碘蒸氣、10%硫酸-乙醇以及磷鉬酸溶液。1.2中間體1-(2,4,6_三甲氧甲氧基苯基)-3-(3,4-二甲氧甲氧基_5_乙氧基苯基)丙烯酮(化合物A)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>3.1克3-乙氧基-4，5-二甲氧甲氧基苯甲醛和3.5克2，4，6_三甲氧甲氧基苯乙酮溶解于40毫升乙醇中，加入溶解有10克氫氧化鉀的20毫升水溶液，于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。減壓蒸去乙醇，加入30毫升水，乙酸乙酯提取(3X20毫升)。合并有機(jī)相后，依次用飽和亞硫酸氫鈉(40毫升)和飽和食鹽水(40毫升)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮，經(jīng)硅膠柱層析得化合物A黃色油狀物4.46克。Rf(石油醚/醋酸乙酯=21)0.40;UV(甲醇)λ_=210，325nm;核磁共振氫譜1HNMR(400MHz，氘代氯仿)δ:1.39(三重峰，J=7.2Hz，3H，CH3)，3.34(單峰，6H，0CH3)，3·43(單峰，3H，OCH3)，3.46(單峰，3H，OCH3)，3.56(單峰，3H，OCH3),4.02(四重峰，J=7.2Hz，2H，CH2)，5.06(單峰，4H，OCH2O)，5.11(單峰，4H，OCH2O),5.14(單峰，2H，OCH2O)，6.51(單峰，2H，H-3‘，5')，6.74(雙峰，J=1·6Ηζ，1Η，Η-2),6.80(雙峰，J=16.0Hz,1Η,H-α)，6.91(雙峰，J=1·6Ηζ，1Η，Η-6)，7.17(雙峰，J=16.0Hz,1Η,Η-β)；電噴霧質(zhì)譜ESI-MS:m/z553[M+H]+。1.3中間體1-(2,4,6-三甲氧甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基-4，5_二甲氧甲氧基苯基)環(huán)氧丙酮(化合物B)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>3克l-(2，4，6-三甲氧甲氧基苯基)-3-(3，4-二甲氧甲氧基-5-乙氧基苯基)丙烯酮(化合物A)溶解于50毫升甲醇中，于攪拌狀態(tài)下加入2N氫氧化鈉4毫升，30%過(guò)氧化氫4毫升，于室溫?cái)嚢?0小時(shí)，減壓蒸去溶劑，加入50毫升水，乙酸乙酯提取(3X30毫升)。合并有機(jī)相后用飽和食鹽水(40毫升)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮得黃色油狀物2.6克，收率85%，可直接用于下一步反應(yīng)。Rf(石油醚/醋酸乙酯=21)0.40；UV(甲醇)入-=206，28Inm；核磁共振氫譜1HNMR(400MHz，氘代氯仿)δ1.39(三重峰，J=7.2Hz，3H，CH3)，3.34(單峰，6Η，OCH3)，3.43(單峰，3Η，OCH3)，3.46(單峰，3Η，OCH3)，3.56(單峰，3H，0CH3)，3·91(雙峰，J=1.6Ηζ,1Η，Η_β)，3·94(雙峰，J=1.6Ηζ,1Η，Η_α)，4.03(四重峰，J=7.2Hz，2H，CH2)，5·06(單峰，4Η，OCH2O)，5·11(單峰，4Η，OCH2O)，5.14(單峰，2Η,OCH2O)，6.51(單峰，2Η，Η-3‘，5‘)，6.74(雙峰，J=L6Hz,1Η,Η-2)，6·91(雙峰，J=L6Hz,1Η,Η-6)；電噴霧質(zhì)譜ESI-MS:m/z569[M+H]+。1.4式⑴化合物5'-乙氧基-3，5，7，3',4'-五羥基二氫黃酮醇也即(士)_2，3-trans-(3-乙氧基-4，5-二羥基苯基)-3，5，7-三羥基-4H-1-苯并吡喃_4_酮的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>2·8克1-(2,4,6_三甲氧甲氧基苯基)-3_(3-乙氧基-4，5_二甲氧甲氧基苯基)環(huán)氧丙酮(化合物B)溶解于35毫升甲醇和15毫升四氫呋喃中，向其中滴加5毫升濃鹽酸，于50-55°C攪拌30分鐘，減壓蒸去溶劑，乙酸乙酯提取(3X30毫升)，合并有機(jī)相后用飽和食鹽水(40毫升)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮，經(jīng)柱層析得黃色粉末0.75克，收率45%。Rf(氯仿/甲醇=101)0.15；核磁共振氫譜1HNMR(400MHz，氘代丙酮)δ1.33(三重峰，J=7.2Hz，3H，CH3)，4.08(四重峰，2Η，J=7.2Hz,CH2)，4.62(雙雙峰，J=12.0,4.0Hz,1Η,Η-3),4.68(雙峰，J=4·OHz,1Η，3_0Η)，4·97(雙峰，J=12.OHz,1Η,Η-2),5.93(雙峰，J=2.0Hz,1Η,Η-6)，5.97(雙峰，J=2.OHz,1Η,Η-8)，6·71(雙峰，J=2.0Hz,1Η,Η-2')，6.73(雙峰，J=2.OHz,1Η,Η-6')，11.71(單峰，1Η，5-0Η)；電噴霧質(zhì)譜ESI-MS:m/z349[M+H]+。實(shí)施例2化合物(1)對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞分泌的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的抑制作用2.1細(xì)胞培養(yǎng)將H印G2.2.15細(xì)胞培養(yǎng)于含10%滅活胎牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升鏈霉素，100微克/毫升G418的DMEM培養(yǎng)基中，置37°C，5%C02，100%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。2.2采用MTT法測(cè)定式(1)化合物對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的H印G2.2.15細(xì)胞，用培養(yǎng)基將細(xì)胞稀釋成1XIO5個(gè)/毫升，接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板，每孔100微升，在37°C，5%CO2,100%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)后加入用培養(yǎng)基稀釋的化合物(1)，濃度分別為1000微克/毫升，200微克/毫升，40微克/毫升和8微克/毫升，每孔200微升，每個(gè)濃度設(shè)三個(gè)復(fù)孔，置于37°C，5%CO2,100%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，培養(yǎng)72小時(shí)后，每孔加入MTT試劑10微升，繼續(xù)培養(yǎng)4小時(shí)，棄去培養(yǎng)基，每孔加入DMS0200微升，用振蕩器振蕩20分鐘，在570nm波長(zhǎng)下用酶標(biāo)儀測(cè)定OD值。以只加培養(yǎng)基的培養(yǎng)孔為對(duì)照孔。抑制率(％)=(對(duì)照孔OD值-實(shí)驗(yàn)組OD值)/對(duì)照孔OD值X100%。實(shí)驗(yàn)重復(fù)三次。測(cè)定化合物1對(duì)乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的抑制作用取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的H印G2.2.15細(xì)胞，用培養(yǎng)基將細(xì)胞稀釋成IXIO5/毫升，接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板，每孔100毫升，在37°C，5%C02，100%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)后加入用培養(yǎng)基稀釋的樣品，濃度分別為20微克/毫升，4微克/毫升和0.8微克/毫升，每孔200微升，每個(gè)濃度設(shè)三個(gè)復(fù)孔，置于37°C，5%C02，100%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，每4天換含相同濃度樣品的培養(yǎng)基，將同一樣品同一濃度的換出的培養(yǎng)基等體積混勻，作為待測(cè)樣品。用ELISA試劑盒測(cè)定培養(yǎng)基中HBsAg濃度，以P/N表示；以拉米呋啶(3-TC)為陽(yáng)性對(duì)照1(測(cè)試濃度為100、20和4微克/毫升)；以α-干擾素為陽(yáng)性對(duì)照2(測(cè)試濃度為10000、5000和1000單位/毫升)。2.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示，式(1)化合物有極其顯著的抑制乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的作用。其對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞的生長(zhǎng)無(wú)明顯抑制作用，但對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞分泌的HBsAg在第八天時(shí)高劑量下抑制活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于拉米呋啶和α“干擾素。表1.樣品第八天時(shí)對(duì)H印G2.2.15分泌的乙型肝炎表面抗原抑制率<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>2.4結(jié)果說(shuō)明該實(shí)施例結(jié)果說(shuō)明式(1)所示之二氫黃酮醇(士)-2，3-tranS-(3-乙氧基_4，5-二羥基苯基)-3，5，7-三羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞分泌的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)具有極其顯著的抑制作用，在20微克/毫升濃度下其清除HBsAg的強(qiáng)度為99.8%，是陽(yáng)性對(duì)照藥物2(10000單位/毫升的α-干擾素)的6.2倍；更是相同濃度下陽(yáng)性對(duì)照1拉米呋啶清除HBsAg活性的8.8倍。更為引人注意的是在極低濃度下4微克/毫升，該化合物仍對(duì)HBsAg顯示出極高的抑制活性(83.4%)，非常難得?？梢?jiàn)該B環(huán)乙氧基取代二氫黃酮醇有異乎尋常的強(qiáng)效抑制病毒分泌表面抗原活性。HBsAg清除是臨床上最接近治愈的狀態(tài)，對(duì)于乙肝患者，其HBsAg清除成為非常有價(jià)值的CHB治療終點(diǎn)。因而式(1)所示之二氫黃酮醇化合物可預(yù)期發(fā)展為降低乙型肝炎表面抗原、控制病毒性乙型肝炎癥狀的非核苷類(lèi)創(chuàng)新藥物。實(shí)施例3化合物(1)對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞分泌的乙型肝炎e抗原(HBeAg)的抑制作用3.1細(xì)胞培養(yǎng)方法同實(shí)施例2。3.2采用MTT法測(cè)定式(1)化合物對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用方法同實(shí)施例2。3.3測(cè)定化合物對(duì)乙型肝炎e抗原(HBeAg)的抑制作用取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的H印G2.2.15細(xì)胞，用培養(yǎng)基將細(xì)胞稀釋成IXIO5/毫升，接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板，每孔100毫升，在37°C，5%C02，100%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)后加入用培養(yǎng)基稀釋的樣品，濃度分別為20微克/毫升，4微克/毫升和0.8微克/毫升，每孔200微升，每個(gè)濃度設(shè)三個(gè)復(fù)孔，置于37°C，5%C02，100%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，每4天換含相同濃度樣品的培養(yǎng)基，將同一樣品同一濃度的換出的培養(yǎng)基等體積混勻，作為待測(cè)樣品。用ELISA試劑盒測(cè)定培養(yǎng)基中乙型肝炎e抗原(HBeAg)濃度，以P/N表示；以拉米呋啶(3-TC)為陽(yáng)性對(duì)照1(注拉米夫啶測(cè)試濃度為100微克/毫升，20微克/毫升和4微克/毫升)；以α-干擾素為陽(yáng)性對(duì)照2(注α-干擾素測(cè)試濃度為10000單位/毫升，5000單位/毫升和1000單位/毫升)。3.4實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示，式(1)化合物(士)-2，3-tranS-(3-乙氧基_4，5-二羥基苯基)-3，5，7-三羥基-4H-1-苯并吡喃_4_酮顯示出極其顯著的抑制乙型肝炎e抗原(HBeAg)的作用。在20微克/毫升濃度下其清除HBeAg的強(qiáng)度為48.5%，是陽(yáng)性對(duì)照藥物2(10000單位/毫升的α-干擾素)的2.7倍；而另外一個(gè)陽(yáng)性對(duì)照藥物拉米呋啶在最高濃度(100微克/毫升)時(shí)對(duì)HBeAg抑制活性為零。表2.樣品第八天時(shí)對(duì)H印G2.2.15分泌的乙型肝炎e抗原抑制率<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>3.5結(jié)果說(shuō)明式⑴所示之二氫黃酮醇化合物于40微克/毫升濃度下對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞的生長(zhǎng)無(wú)明顯抑制作用，在20微克/毫升濃度下其清除HBeAg的強(qiáng)度高達(dá)48.5%，其清除HBeAg能力是陽(yáng)性對(duì)照藥物2(10000單位/毫升的α-干擾素)的2.7倍；而另一陽(yáng)性對(duì)照藥物拉米呋啶在最高濃度(100微克/毫升)時(shí)對(duì)HBeAg抑制活性為零。另夕卜，該化合物在極低濃度下(0.8微克/毫升)仍能對(duì)HBeAg產(chǎn)生22.7%的抑制活性，可見(jiàn)該B環(huán)乙氧基取代二氫黃酮醇有極其顯著的抑制乙肝病毒分泌HBeAg活性，因而可預(yù)期發(fā)展為降低乙型肝炎e抗原、控制病毒性乙型肝炎癥狀的藥物。實(shí)施例4式(1)化合物對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞分泌的乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBVDNA)復(fù)制的抑制作用4.1細(xì)胞培養(yǎng)方法同實(shí)施例2。4.2采用MTT法測(cè)定式(1)所示之黃酮木脂素化合物對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用方法同實(shí)施例2。4.3測(cè)定式(1)所示之黃酮木脂素化合物對(duì)乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBVDNA)復(fù)制的抑制作用。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的H印G2.2.15細(xì)胞，用培養(yǎng)基將細(xì)胞稀釋成1XIO5個(gè)/毫升，接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板，每孔100微升，在37°C，5%CO2,100%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)后加入用培養(yǎng)基稀釋的式(1)所示之黃酮木脂素化合物，濃度分別為20微克/毫升，4微克/毫升和0.8微克/毫升，每孔200微升，每個(gè)濃度設(shè)三個(gè)復(fù)孔，置于37°C，5%C02，100%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，每4天換含相同濃度樣品的培養(yǎng)基，將同一樣品同一濃度的換出的培養(yǎng)基等體積混勻，作為待測(cè)樣品。第8天時(shí)用HBVDNA定量PCR試劑盒測(cè)定培養(yǎng)基中HBVDNA濃度。以拉米呋啶(3-TC)為陽(yáng)性對(duì)照1(注拉米呋啶測(cè)試濃度為100微克/毫升，20微克/毫升和4微克/毫升)，以α-干擾素為陽(yáng)性對(duì)照2(注α-干擾素測(cè)試濃度為10000單位/毫升，5000單位/毫升和1000單位/毫升)。4.4實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果舉例說(shuō)明如表3所示，黃酮木脂素式(1)化合物具有強(qiáng)效的抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸復(fù)制的作用。表3樣品第8天時(shí)對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞的HBVDNA復(fù)制的抑制率<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>4.5結(jié)果說(shuō)明式(1)所示之黃酮木脂素化合物(士)-2，3-tranS-(3-乙氧基_4，5-二羥基苯基)-3，5，7-三羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮對(duì)乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBVDNA)的復(fù)制具有非常強(qiáng)效的抑制作用，在20微克/毫升濃度下其對(duì)HBVDNA顯示出高達(dá)64.7%的抑制率，該抑制活性是干擾素在最高測(cè)試濃度(10000單位/毫升)時(shí)的1.7倍。另外，該化合物在極低濃度下(0.8微克/毫升)仍能對(duì)HBVDNA產(chǎn)生25.3%的抑制活性。因此該B環(huán)乙氧基取代二氫黃酮醇化合物屬于顯著強(qiáng)效抑制乙肝病毒的非核苷類(lèi)天然產(chǎn)物，非常值得進(jìn)一步關(guān)注和深入研究，并可預(yù)期進(jìn)一步優(yōu)化發(fā)展為抑制HBVDNA復(fù)制的非核苷類(lèi)創(chuàng)新藥物。在上述說(shuō)明書(shū)闡述本發(fā)明時(shí)，同時(shí)提供了實(shí)施例的目的是舉例說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)際操作過(guò)程和本發(fā)明的意義。在進(jìn)入本發(fā)明權(quán)利要求和其等同物范圍內(nèi)時(shí)，本發(fā)明的實(shí)際應(yīng)用包括所有一般變化、配合，或改進(jìn)。權(quán)利要求具有式(1)所示結(jié)構(gòu)的B環(huán)乙氧基取代二氫黃酮醇或其可藥用鹽用于制備治療乙型病毒性肝炎藥物之用途；式(1)化合物的名稱(chēng)為(±)-2，3-trans-(3-乙氧基-4，5-二羥基苯基)-3，5，7-三羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，其中2，3位構(gòu)型是2R，3R或2S，3S。FSA00000134447700011.tif2.具有式(1)所示結(jié)構(gòu)的B環(huán)乙氧基取代二氫黃酮醇或其可藥用鹽用于制備降低乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg藥物之用途；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式(1)化合物的名稱(chēng)為(士)-2，3-tranS-(3-乙氧基-4，5-二羥基苯基)-3，5，7-三羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，其中2，3位構(gòu)型是2R，3R或2S，3S。3.具有式(1)所示結(jié)構(gòu)的B環(huán)乙氧基取代二氫黃酮醇或其可藥用鹽用于制備清除乙肝e抗原HBeAg藥物之用途；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式(1)化合物的名稱(chēng)為(士)-2，3-trans-(3-乙氧基-4，5-二羥基苯基)-3，5，7-三羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，其中2，3位構(gòu)型是2R，3R或2S，3S。4.具有式(1)所示結(jié)構(gòu)的B環(huán)乙氧基取代二氫黃酮醇或其可藥用鹽用于制備抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸HBVDNA復(fù)制藥物之用途；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式(1)化合物的名稱(chēng)為(士)-2，3-trans-(3-乙氧基-4，5-二羥基苯基)-3，5，7-三羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，其中2，3位構(gòu)型是2R，3R或2S，3S。全文摘要本發(fā)明涉及B環(huán)乙氧基二氫黃酮醇用于制備治療病毒乙肝藥物的用途，具體涉及式(1)化合物或其可藥用鹽用于制備清除乙肝病毒表面抗原HBsAg和乙肝e抗原HBeAg藥物、抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸HBVDNA復(fù)制藥物的用途，其具有極其顯著的抑制HBsAg和抑制HBeAg活性，在20微克/毫升濃度下其清除HBsAg和HBeAg的強(qiáng)度分別為99.8％和48.5％，是陽(yáng)性對(duì)照藥物α-干擾素的6.2倍和2.7倍；更為重要的是在該濃度時(shí)其對(duì)HBVDNA顯示出64.7％的抑制率，活性是α-干擾素的1.7倍。以上表明該黃酮木脂素或其可藥用鹽可預(yù)期用于制備治療乙型肝炎病毒感染疾病之非核苷類(lèi)藥物的用途。文檔編號(hào)A61P1/16GK101822664SQ20101018151公開(kāi)日2010年9月8日申請(qǐng)日期2010年5月25日優(yōu)先權(quán)日2010年5月25日發(fā)明者劉光明,岳建民,巫秀美,李樹(shù)楠,汪峰,董南,趙昱,郝小江申請(qǐng)人:大理學(xué)院