專利名稱：一種麥冬總皂苷的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種麥冬總皂苷的制備方法，屬于醫(yī)藥技術領域。。

背景技術：
心悸是指患者自覺心中悸動、驚恐不安、甚則不能自主的一種病證，與現(xiàn)代醫(yī)學中各種心臟病所引起的心律失常及神經(jīng)官能癥等出現(xiàn)的以心悸、心慌為主癥的疾病相類似。
麥冬是常用滋陰中藥，具有二千多年的應用歷史。在古代常用于防治心血管疾病的處方中。而麥冬注射液作為醫(yī)院制劑用于治療冠心病、心絞痛也有20多年的歷史，有報道其對陰虛型心臟病的療效和藥理實驗結果均好于復方丹參注射液。
現(xiàn)代藥理學研究表明麥冬總皂苷對BaACl2、烏拉坦、CHCl3-Adr等藥物誘發(fā)的大鼠試驗性心律失常有預防和對抗作用；可使結扎犬冠狀動脈24小時后的室性心律失常發(fā)生率由87％降至57％[1]；麥冬總皂苷和麥冬皂苷D能對抗烏頭堿誘發(fā)的大鼠試驗性心律失常[2]電生理實驗研究表明麥冬總皂苷可明顯降低兔單相動作電位的Vmax，縮短APD10，APD50可使豚鼠乳頭狀肌細胞跨膜動作電位APA，Vmax降低，APD10，APD50明顯縮短；同時ERP/APD顯著增大，表明麥冬皂苷對心肌電生理具有藥理活性[3.4]。麥冬皂苷還具有改善心肌缺血缺氧狀態(tài)、鎮(zhèn)靜、抗疲勞、抗自由基、改善免疫功能、抗炎、抗腫瘤等多種藥理活性[2.5，6-11]。由此可見麥冬總皂苷具有傳統(tǒng)中醫(yī)臨床使用麥冬治療心血管疾病癥狀相對應的藥理活性，故麥冬總皂苷為中藥麥冬治療心血管疾病的有效部位。
因此，麥冬總皂苷滋陰清熱，益氣復脈，治心悸怔忡，在理論上有重要意義。
現(xiàn)有麥冬總皂苷的制備方法，如中國發(fā)明專利申請200610014213.5，其大致步驟包括(1)取麥冬藥材，加入溶劑，將溶液調至堿性后再進行提取，得提取液；(2)提取液上大孔型堿性陰離子交換柱，先用堿水和純水沖洗，沖洗液棄去，再用含水乙醇洗脫，洗脫液濃縮，即得麥冬總皂苷。該制備方法其存在以下問題麥冬中除皂苷外還含有大量的脂溶性成分，在提取過程中由于皂苷的表面活性劑作用會分散在提取液中，采用樹脂吸附時會降低柱材的吸附率，造成有效成分的損失和柱材使用壽命降低，另一方面，在后期處理中色素混雜在皂苷中會降低有效成分的含量。


發(fā)明內容
本發(fā)明要解決技術問題是克服現(xiàn)有麥冬總皂苷制備方法的上述不足，提供一種麥冬總皂苷的制備方法。
為了解決以上技術問題，本發(fā)明的一種麥冬總皂苷的制備方法，步驟如下 第一步、將麥冬加水溫浸3-8小時，煎煮2-4次，每次1-4小時，合并煎煮液，濾過； 第二步、濾液保持溫度60-90℃，每1000毫升濾液加入30-50克硅藻土，攪拌30-50分鐘，過濾； 第三步、濾液冷卻，每1000毫升濾液加入10-20克活性炭，攪拌10-20分鐘，過濾； 第四步、濾液減壓濃縮至相對密度1.1-1.3(30℃)左右，在攪拌下緩慢加入乙醇進行醇沉，使含醇量最終達到65％，靜置2小時后，取上清液，減壓回收乙醇至無乙醇味； 第五步、濾過后加等體積水稀釋，上D101大孔樹脂柱，用4-6倍柱體積的去離子水洗脫，續(xù)以5-6倍柱體積的30％乙醇洗脫，最后以2-3倍柱體積的60％乙醇洗脫至皂苷反應陰性； 第六步、收集合并60％醇洗液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥，得麥冬總皂苷。
本發(fā)明在提取麥冬總皂苷時，先除脂溶性成分再上柱洗脫，利用硅藻土的吸水和助濾特性，在攪拌過程中使部分脂溶性成分自然析出，采用過濾分離，再利用活性炭吸附剩余少量溶解脂溶性成分，從而提高麥冬總皂苷的得率。經(jīng)試驗證明采用本發(fā)明方法提取的麥冬總皂苷D含量較普通提取方法提高了3倍，提取率顯著提高，獲得的麥冬總皂苷具有更好的活性，藥用價值更高；本發(fā)明在洗脫時，只取30-60％醇濃度的洗脫部分，該區(qū)間獲得的麥冬總皂苷含量高且雜質少，提取的麥冬總皂苷活性好，藥用價值更高；并且本發(fā)明工藝易于在產(chǎn)業(yè)中實現(xiàn)，預計推出之后，將受到業(yè)內普遍歡迎，具有良好的市場前景。
進一步的，所述第三步的D101大孔樹脂柱中，樹脂與藥材的體積重量比為1∶1-3∶2；D101大孔樹脂柱的直徑與高度比為1∶12-1∶7。
采用本工藝制備的麥冬總皂苷，利用比色法測定其皂苷含量在65％以上，其中單體麥冬皂苷D(麥冬皂苷D為其中指標性活性成分)含量達到1.2％。
利用本發(fā)明方法制備的麥冬總皂苷具有抗心肌缺血、抗心律失常的效果麥冬總皂苷(200,400mg/kg)ig能明顯降低氯仿引起的小鼠的室顫率，表明麥冬總皂苷對氯仿引起小鼠室顫有明顯保護作用，該藥抗氯仿誘發(fā)小鼠室顫的ED50為122.3(78.5-190.4)mg/kg。麥冬總皂苷(100,200mg/kg)id能明顯提高大鼠室早、室速、室顫時烏頭堿的劑量，表明麥冬總皂苷id對烏頭堿誘發(fā)大鼠室性心律失常有明顯保護的作用。麥冬總皂苷(100,200mg/kg)id可顯著對抗垂體后葉素引起的大鼠心電圖第I、II期T波變化，減少心律失常發(fā)生率和死亡率。麥冬總皂苷(50,100,200mg/kg)id大鼠心電圖S點20min內有90％鼠恢復正常，且心律失常發(fā)生率顯著降低，與對照組相比有顯著性差異，表明麥冬總皂苷可明顯抑制垂體后葉素引起的大鼠心肌缺血、心律失常和死亡的發(fā)生。
本發(fā)明還提出了一種麥冬皂苷抗心律失常藥物，各組分按質量配比如下 麥冬總皂苷200份； 低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 800份； 糊精 1000份； 乳糖 1000份； 阿斯巴甜 適量； 所述的麥冬總皂苷根據(jù)本發(fā)明制備方法而得。
本配方中，乳糖、糊精為填充劑，L-HPC、糊精為粘合劑，阿斯巴甜為矯味劑。
此外，本發(fā)明還提供了一種生產(chǎn)本發(fā)明涉及的麥冬皂苷抗心律失常藥物的制備方法，包括如下步驟 1)稱取麥冬總皂苷200份、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)800份、糊精、1000份；乳糖、1000份，分別過120目篩，備用； 2)將低取代羥丙基纖維素、糊精、乳糖混合均勻，作為粉料I； 3)將麥冬總皂苷與粉料I，混合均勻作為粉料II； 4)在粉料II中滴加適量阿斯巴甜，20目篩制粒，60℃以下通風干燥1.5小時，30目篩整粒即得。
該方法制備的麥冬皂苷顆粒劑具有很好的制劑學特征(外觀、色澤、崩解性和溶出度等)，其顆粒適中，休止角α＜30，顆粒劑溶出度可達95％。
利用該工藝制備的麥冬總皂苷具有抗心肌缺血、抗心律失常的效果 預計推出之后，將受到業(yè)內普遍歡迎，具有良好的市場前景。



下面結合附圖對本發(fā)明作進一步的說明。
圖1為采用一般提取方法提取麥冬總皂苷D的樣品色譜圖。
圖2為采用本發(fā)明方法提取麥冬皂苷D的樣品色譜圖。

具體實施例方式 本實施例的麥冬總皂苷的制備方法，步驟如下 第一步、將麥冬加水溫浸3-8小時，煎煮2-4次，每次1-4小時，二次加水量依次為15、10倍，合并煎煮液，濾過； 第二步、濾液減壓濃縮至相對密度1.1-1.3(30℃)左右，在攪拌下緩慢加入乙醇進行醇沉，使含醇量最終達到65％，靜置2小時后，取上清液，減壓回收乙醇至無乙醇味； 第三步、濾過后加等體積水稀釋，上D101大孔樹脂柱，用4-6倍柱體積的去離子水洗脫，續(xù)以5-6倍柱體積的30％乙醇洗脫，最后以2-3倍柱體積的60％乙醇洗脫至皂苷反應陰性； 第四步、收集合并60％醇洗液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥，得麥冬總皂苷。
所述第三步的D101大孔樹脂柱中，樹脂與藥材的體積重量比為1∶1-3∶2；D101大孔樹脂柱的直徑與高度比為1∶12-1∶7 對比圖1、圖2可知，采用本發(fā)明方法提取的麥冬總皂苷D含量較普通提取方法提高了3倍。
如下為本發(fā)明制備方法的工藝合理性研究 提取工藝路線的設計 以得率和有效組分含量相結合的方法，對提取與分離工藝進行研究。
提取工藝技術條件的研究 影響提取效果的因素有藥材粒徑、溶媒(水或乙醇)、溶劑量、提取次數(shù)、潤漲時間和提取時間等。由于麥冬藥材難于粉碎，只能潤漲后用絞碎機絞碎，粒徑不易控制，因此，對粒徑的考察只能考察完整藥材和絞碎藥材2個水平。而由于藥品生產(chǎn)規(guī)定，溶媒只能考察水或乙醇2個水平。所以，在我們的提取工藝研究過程中，將藥材粒徑和溶媒2個因素另行單獨考察，其余4個因素進行正交實驗。見表1.表2。
表1提取工藝因素水平表
表2正交表19(34)及結果(n＝3)
皂苷提取率為每克麥冬藥材提得麥冬總皂苷的量(mg)。
因素主次順序主 次→D C A B 麥冬總皂苷含量測定方法 取本品10.00mg，精密稱定，置10ml容量瓶中，加甲醇至刻度，于超聲振蕩器中，40℃超聲振蕩20min，放置411，使充分澄清，精密吸取上清液0.5ml，置15ml具塞試管中，水浴蒸干甲醇，精密加入高氯酸10.0ml，于65℃水浴反應15min，取出，冰水浴冷卻終止反應；同時，取甲醇和0.5mg/ml的麥冬皂苷D甲醇溶液，分別作為空白和對照品，同法蒸干、加高氯酸反應。在波長為394nm處測定吸收值，計算含量。藥材中總皂苷含量約為0.4％ 溶劑比較 根據(jù)提取工藝確定的提取方法，比較了水提、醇提效果。結果水提取65％乙醇沉淀，400g藥材得麥冬總皂苷部位6.24g，總皂苷含量為61.7％，提取率為9.625mg/g；70％乙醇提取400g藥材得麥冬總皂苷部位16.48g，總皂苷含量為16.17％，提取率為6.662mg/g。
確定根據(jù)以上實驗結果，麥冬總皂苷極性較大，用70％乙醇作為提取溶劑，提取的脂溶性成分較多，不能將皂苷完全提取出來，故確定用水作為提取溶劑。
結論與驗證 通過比較以上實驗結果，本工藝提取得到的麥冬總皂苷的含量較高。稱取麥冬400g，按本工藝進行提取，測得麥冬總皂苷提取率為8.50mg/g。
[提取液的醇沉] 將麥冬水提濃縮液加95％乙醇，使乙醇濃度分別達到0％、50％、60％。、65％、75％和85％。靜置12小時后，按提取工藝中采用的分離、測定方法比較上述6種醇沉液的總皂苷轉移率，結果表明，65％的含醇量進行醇沉轉移率最高達8.1％。具體結果見表3。
表3麥冬水提液總皂苷轉移率比較 [藥液的上柱吸附分離] (1)洗脫溶劑的選擇 D101大孔吸附樹脂的成分解吸，逍常使用甲醇、乙醇、丙酮等溶劑進行洗脫。鑒于甲醇、丙酮毒性較大，大量使用既污染環(huán)境，又要求較高的勞動保護，所以選擇毒性較小的乙醇作洗脫溶劑，進行麥冬總皂苷的分離與純化，以適應大規(guī)模生產(chǎn)的要求。
(2)洗脫溶劑濃度的選擇 分別取10千克藥材用本工藝提取后，均勻分為十份，采用統(tǒng)一規(guī)格大孔樹脂裝柱吸附，用水，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％乙醇洗脫，回收洗脫成分，采用比色法測定總皂苷量(結果見表4) 表4 由此可見，在醇濃度低于30％的時候，皂苷成分基本保留在樹脂上，在30％至60％濃度，大量皂苷被解吸附，高于60％的醇濃度，雖然總皂苷量增加，但大量雜質也被洗脫，同時考慮到成本，選擇30-60％的乙醇洗脫部位。
為避免中試和產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)過程中，麥冬總皂苷部位的總皂苷含量偏低，而為確保麥冬總皂苷部位的總皂苷含量達50％以上，確定采用先以4-6倍柱體積的去離子水洗脫，然后以5-6倍柱體積的30％乙醇進行洗脫，最后以2-3倍柱體積的60％醇進行洗脫，收集60％乙醇部分。
含量測定
測定波長選擇 精密吸取無水葡萄糖的甲醇溶液(0.2mg/ml)、麥冬總皂苷的甲醇溶液和麥冬皂苷D的甲醇溶液(0.2mg/ml)2ml于20ml具塞試管中，揮干溶劑，加高氯酸10ml，在65℃水浴中反應15分鐘，以冰水浴冷卻，終止反應后，在UV-2501PC分光光度計上于200-450nm范圍內掃描。可以發(fā)現(xiàn)，麥冬皂苷D在258nm、320nm和394nm處有特征的吸收峰，麥冬總皂苷在263nm、317nm和398nm處有特征的吸收峰，而葡萄糖在253nm和316nm處有特征性的吸收峰，在394nm處葡萄糖的吸收峰為零，而在此處麥冬皂苷D有一個較小的吸收峰，故我們選擇394nm為測定波長。
對照品溶液的制備精密稱取麥冬皂苷D 5mg置10ml量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。
供試品溶液的制備取本品13.0mg，精密稱定，置20ml具塞試管中，加入甲醇4ml，超聲振提15分鐘，過濾至10ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得。
標準曲線的繪制 精密稱取麥冬皂苷D 5mg于10ml容量瓶中，甲醇定容至刻度；分別吸取0.0、0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、2.0ml于20ml具塞試管中，水浴揮干溶劑；精密加入10ml高氯酸，于65℃反應15分鐘，取出，冰水終止反應；在394nm波長處測定吸收度，以濃度C為橫坐標，吸收度A為縱坐標繪制標準曲線，其回歸方程為A＝0.0592+10.9815C(r＝0.9996，n＝7)。標準曲線見表5 表5麥冬皂苷D標準曲線 麥冬總皂苷樣品的含量測定 精密稱取九批麥冬總皂苷樣品各12.5mg，置于20ml具塞試管中，用4ml甲醇超聲振提15分鐘，按(1.5)項操作，于394nm處測其吸收值。結果如下 表6麥冬總皂苷含量測定 根據(jù)上述測定結果，取六批樣品含量的平均值，本工藝制備麥冬總皂苷含量均高于550mg/g。
HPLC-ELSD測定麥冬總皂苷中麥冬皂苷D的含量 色譜條件與系統(tǒng)適應性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水-四氫呋喃(44∶58∶3)為流動相；蒸發(fā)光散射檢測器(ELSD)檢測，漂移管溫度為110℃，氮氣流速為2.6SLPM；理論塔板數(shù)按麥冬皂苷D峰計算應不低于2000。
對照品溶液的制備取麥冬皂苷D對照品約7.5mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得對照品(1)；精密量取對照品(1)5ml，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，即得對照品(2)。
供試品溶液的制備取本品30mg，精密稱定，置10ml具塞錐形瓶中，精密加入甲醇5ml，密塞，搖勻，稱定重量，25℃超聲波處理(功率100W，頻率40KHz)20分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，用0.45μm微孔濾膜過濾，作為供試品溶液。
標準曲線的繪制 精密吸取上述對照品溶液(1)，2.5、5.0、7.5、10.0、15.0μl進樣，按上述色譜條件測定。以進樣量(μg)的自然對數(shù)1nC為橫坐標，峰面積的自然對數(shù)1nA為縱坐標，繪制標準曲線，其回歸方程1nA＝9.3721+1.78041nC(r＝0.9995)，麥冬皂苷D在0.85-5.13μg范圍內與峰面積的自然對數(shù)呈良好的線性關系。
表7麥冬皂苷D標準曲線
麥冬總皂苷中麥冬皂苷D的含量測定 精密稱取麥冬皂苷300mg，制備供試品溶液，每個樣品進樣2次，隨行2個濃度對照品，以外標二點法計算，結果見表8。
表8麥冬總皂苷中麥冬皂苷D的含量測定 根據(jù)上述測定結果，根據(jù)本工藝制備的麥冬總皂苷中含麥冬皂苷D均高于12.0mg/g。
可見，本工藝制備的麥冬總皂苷，利用比色法測定其皂苷含量在55％以上，其中單體麥冬皂苷D含量達到1.2％。
利用本發(fā)明工藝制備麥冬總皂苷具有良好的活性，其活性試驗如下 麥冬總皂苷ig對氯仿引起的小鼠室性纖顫的保護作用 取體重為27～30g的小鼠70只，雌雄各半，按體重隨機均分為7組，灌胃(ig)給藥，分別給以麥冬總皂苷(50,100,200，400mg/kg)；穩(wěn)心顆粒組(5400mg/kg)；鹽酸普萘洛爾(24mg/kg)，對照組給以等量5％CMC-Na(0.1ml/10g)，1h后將小鼠逐個放入含10ml氯仿棉球的150ml磨口廣口瓶中，將小鼠用氯仿麻醉，直至呼吸停止，立即取出，剖開胸腔，暴露心臟，肉眼觀察心臟活動節(jié)律，記錄各組產(chǎn)生室性纖顫的動物數(shù)。
由表9可見麥冬總皂苷ig(200,400mg/kg)與對照組比較(X2檢驗)都能明顯降低氯仿引起的小鼠室性纖顫率(P＜0.01)，表明該藥對氯仿引起小鼠室顫有明顯保護作用。該藥對抗氯仿誘發(fā)小鼠室性纖顫的ED50為122.3(78.5-190.4)mg/kg，經(jīng)bliss’s法計算r＝0.98。且有劑量相關性。
表9麥冬總皂苷ig對氯仿所致小鼠室性纖顫的保護作用(n＝0)
**P＜0.01(與對照組比較) 麥冬總皂苷id對烏頭堿引起鼠室性心律失常的保護作用 大鼠60只，體重為220～320g，雌雄各半，按體重隨機均分為6組，用20％烏拉坦以1.2g/kg腹腔注射麻醉，麻醉后將大鼠仰臥位固定在鼠臺上，剖開大鼠的腹腔，從十二指腸(id)分別給麥冬總皂苷(50,100,200mg/kg)，美西律(60mg/kg)，穩(wěn)心顆粒(2700mg/kg)，對照組給以等量的0.5％CMC-Na(0.5ml/100g)。各組均于給藥后1h，用WSQ-A型微量輸液器由一側股靜脈恒速注入硝酸烏頭堿溶液(1μg/0.2ml/min)，通過SJ-42多道生理記錄儀的示波監(jiān)視器觀察II導聯(lián)心電變化，分別記錄出現(xiàn)室早、室速、室顫時硝酸烏頭堿用量(ml)，并換算成硝酸烏頭堿的劑量(μg/kg)。
由表10可見麥冬總皂苷(100,200mg/kg)id與對照組比較(t檢驗)均能明顯提高大鼠室早、室速、室顫時烏頭堿的劑量(P＜0.01)，表明麥冬總皂苷id對烏頭堿誘發(fā)大鼠室性心律失常有明顯保護作用。
表10麥冬總皂苷id對烏頭堿誘發(fā)大鼠室性心律失常的保護作用(

，n＝10)
**P＜0.01(與對照組比較) 麥冬總皂苷id對垂體后葉素引起的大鼠心律失常的保護作用大鼠70只，體重為135～217g雌雄各半，隨機分為7組，每組10只。分為麥冬總皂苷(50,100,200mg/kg)，美西律(60mg/kg)，普奈洛爾組(12mg/kg)，穩(wěn)心顆粒(2700mg/kg)，對照組給以等量的0.5％CMC-Na(0.5ml/100g)。分別用戊巴比妥鈉45mg/kg腹腔注射麻醉，用ECG-6511心電圖機，記錄II導聯(lián)正常心電圖(1mm＝10mv)。各組分別于十二指腸給藥(id)1h，均從股靜脈注射垂體后葉素1u/kg(3秒內注完)觀察30min內的心電變化。在0”，5”，10”，30”，1’，2’，5’，10’，20’，30′各時間點記錄心電圖。分別計算各點的S點高度、T波高度。以5S-30S作為I期、30S～30M為II期，觀察S點、T波的變化。以I期T波升高0.1mv以上或II期T波降低0.1mv以上作為心肌缺血指標。另設心律失常和死亡指標以20min內S點升高或降低不超過0.05mv作為恢復指標。與對照組比較作(X2檢驗)。
由表11可見麥冬總皂苷組(50,100,200mg/kg)id后大鼠心電圖S點20min內有90％鼠恢復正常，與對照組相比有顯著性差異(P＜0.05)，且心律失常發(fā)生率顯著降低，與對照組相比有非常顯著性差異(P＜0.01)。麥冬總皂苷(100，200mg/kg)id可顯著對抗垂體后葉素引起的大鼠心電圖第I、II期T波變化，減少心律失常發(fā)生率和死亡率，表明麥冬總皂苷id可明顯抑制垂體后葉素引起大鼠的心肌缺血和心律失常、死亡的發(fā)生。
表11麥冬總皂苷id對垂體后葉素所致大鼠心律失常的保護作用
*P＜0.05，**P＜0.01(與對照組比較) 麥冬總皂苷ig對氯仿-腎上腺索引起的兔心律失常的保護作用 健康家兔36只，體重為1.7～2.41kg雌雄各半，隨機分6組，每組6只，為麥冬總皂苷組(25,50,100mg/kg)、美西律組(30mg/kg)和穩(wěn)心顆粒組(1350mg/kg)，對照組給等量(5ml/kg)0.5％CMC-Na溶液，用ECG-6511心電圖機記錄II導聯(lián)正常的ECG，各組分別ig給藥后1h，將家兔背位固定于兔架臺上，頭部固定，給家兔吸入氯仿(將嘴部套上兔頭罩，氯仿由頭罩中，一滴滴加入)，待角膜反射剛消失立即由耳緣靜脈注射0.01％腎上腺素(50μg/kg)，在5秒內注完。連續(xù)記錄給腎上腺素后的ECG，比較對照組與給藥組的室性早搏(VP)與室性心動過速(VT)的出現(xiàn)時間及室顫持續(xù)時間。
由表12可知麥冬總皂苷(50,100mg/kg)ig能明顯延長心律失常出現(xiàn)的時間，縮短心律失常持續(xù)的時間，與對照組比較(t檢驗)有顯著性差異(P＜0.05，P＜0.01)表明麥冬總皂苷對氯仿-腎上腺素誘發(fā)家兔心律失常有明顯的對抗作用。
表12麥冬總皂苷ig對氯仿-腎上腺素誘發(fā)家兔心律失常的保護作用(

，n＝6)
*P＜0.05，**P＜0.01(與對照組比較) 本實施例的一種麥冬皂苷抗心律失常藥物，各組分按質量配比如下 麥冬總皂苷200g； 低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 800g； 糊精 1000g； 乳糖 1000g； 阿斯巴甜 適量； 制成1000袋 所述的麥冬總皂苷根據(jù)本發(fā)明麥冬總皂苷制備方法制備而得。
該麥冬皂苷抗心律失常藥物的制備方法，包括如下步驟 1)稱取麥冬總皂苷200份、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)800g、糊精1000g；乳糖1000g，分別過120篩，備用； 2)將低取代羥丙基纖維素、糊精、乳糖混合均勻，作為粉料I； 3)將麥冬總皂苷與粉料I，按等量遞增法混合均勻作為粉料II； 4)在粉料II中滴加適量阿斯巴甜，20目篩制粒，60℃以下通風干燥1.5小時，30目篩整粒即得。
處方中各輔料的作用在處方中，乳糖、糊精為填充劑，L-HPC、糊精為粘合劑，阿斯巴甜為矯味劑。
處方篩選 按照顆粒劑的制劑原則，對固體制劑常用輔料低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、淀粉、微晶纖維素(MCC)、10％聚維酮K30(PVP)乙醇液、乳糖、糊精進行了篩選。
表13麥冬總皂苷顆粒劑處方篩選
考察不同輔料制成的顆粒劑的軟材顆粒、顏色、休止角確定較佳的處方工藝。
處方1 麥冬總皂苷 200g 乳糖1000g 淀粉1000g 低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 800g 阿斯巴甜適量 制成1000袋 結果幾乎全為細粉，休止角α＜30，顆粒劑溶出度64％。
討論本批顆粒微黃，是由于主藥與乳糖相互作用所致。
處方2 麥冬總皂苷 200g 低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 200g 淀粉1000g 糊精1000g 阿斯巴甜適量 制成1000袋 結果細粉較多，休止角α＜30，顆粒劑溶出度73％。
討論本批顆粒細粉仍較多，顆粒硬度差，可能是輔料的比例不合理，應適當增加MCC及L-HPC的用量 處方3 麥冬總皂苷200g 乳糖 1000g 糊精 1000g 低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 800g 阿斯巴甜 適量 制成1000袋 結果顆粒適中，休止角α＜30，顆粒劑溶出度95％。
通過以上處方篩選，認為處方3較為合理，可確定為本顆粒劑的處方。
通過以上處方篩選，認為處方3較為合理?？纱_定為本顆粒劑的處方。
考慮到含量均勻度，工藝中應采用等量遞增法進行混合。
除上述實施例外，本發(fā)明還可以有其他實施方式。凡采用等同替換或等效變換形成的技術方案，均落在本發(fā)明要求的保護范圍。
權利要求
1.一種麥冬總皂苷的制備方法，步驟如下
第一步、將麥冬加水溫浸3-8小時，煎煮2-4次，每次1-4小時，合并煎煮液，濾過；
第二步、濾液保持溫度60-90℃，每1000毫升濾液加入30-50克硅藻土，攪拌30-50分鐘，過濾；
第三步、濾液冷卻，每1000毫升濾液加入10-20克活性炭，攪拌10-20分鐘，過濾；
第四步、濾液減壓濃縮至相對密度1.1-1.3左右，在攪拌下緩慢加入乙醇進行醇沉，使含醇量最終達到65％，靜置2小時后，取上清液，減壓回收乙醇至無乙醇味；
第五步、濾過后加等體積水稀釋，上D101大孔樹脂柱，用4-6倍柱體積的去離子水洗脫，續(xù)以5-6倍柱體積的30％乙醇洗脫，最后以2-3倍柱體積的60％乙醇洗脫至皂苷反應陰性；
第六步、收集合并60％醇洗液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥，得麥冬總皂苷。
2.根據(jù)權利要求1所述麥冬總皂苷的制備方法，其特征是所述的第一步中，二次加水量依次為15、10倍。
3.根據(jù)權利要求1所述麥冬總皂苷的制備方法，其特征是所述第三步的D101大孔樹脂柱中，樹脂與藥材的重量比為1∶1-3∶2；D101大孔樹脂柱的直徑與高度比為1∶12-1∶7；
4.一種麥冬皂苷抗心律失常藥物，各組分按質量配比如下
麥冬總皂苷 200份；
低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 800份；
糊精1000份；
乳糖1000份；
阿斯巴甜適量；
所述的麥冬總皂苷根據(jù)權利要求1或2或3的方法制備而得。
5.麥冬皂苷抗心律失常藥物的制備方法，包括如下步驟
1)稱取麥冬總皂苷200份、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)800份、糊精、1000份；乳糖、1000份，分別過120篩，備用；
2)將低取代羥丙基纖維素、糊精、乳糖混合均勻，作為粉料I；
3)將麥冬總皂苷與粉料I，混合均勻作為粉料II；
4)在粉料II中滴加適量阿斯巴甜，20篩制粒，60℃以下通風干燥1.5小時，30目篩整粒即得。
6.根據(jù)權利要求5所述的麥冬皂苷抗心律失常藥物的制備方法，其特征是步驟3)中，麥冬總皂與粉料I按等量遞增法均勻混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種麥冬總皂苷的制備方法，其創(chuàng)新點在于在提取麥冬總皂苷時，先除脂溶性成分再上柱洗脫，利用硅藻土的吸水和助濾特性，在攪拌過程中使部分脂溶性成分自然析出，采用過濾分離，再利用活性炭吸附剩余少量溶解脂溶性成分，從而提高麥冬總皂苷的得率。經(jīng)試驗證明采用本發(fā)明方法提取的麥冬總皂苷D含量較普通提取方法提高了3倍，提取率顯著提高，獲得的麥冬總皂苷具有更好的活性，藥用價值更高；本發(fā)明在洗脫時，只取30-60％醇濃度的洗脫部分，該區(qū)間獲得的麥冬總皂苷含量高且雜質少，提取的麥冬總皂苷活性好，藥用價值更高；并且本發(fā)明工藝易于在產(chǎn)業(yè)中實現(xiàn)，預計推出之后，將受到業(yè)內普遍歡迎，具有良好的市場前景。
文檔編號A61P9/06GK101810769SQ201010139269
公開日2010年8月25日 申請日期2010年4月1日 優(yōu)先權日2010年4月1日
發(fā)明者余伯陽, 陳維, 張劍 申請人:哈爾濱泰華藥業(yè)股份有限公司