專(zhuān)利名稱(chēng)：：具有抗炎活性的取代羥胺類(lèi)衍生物、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)取代羥胺類(lèi)衍生物，本發(fā)明還公開(kāi)了這些取代羥胺類(lèi)衍生物的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物和所述化合物在治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎以及通過(guò)雙重抑制環(huán)氧合酶-2(C0X-2)和5-脂氧合酶(5-L0X)來(lái)治療其它疾病或病癥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：非留體抗炎藥(NSAIDs)是全球應(yīng)用最廣泛的藥物之一，是治療風(fēng)濕性疾病的基本對(duì)癥藥物，能抗炎、止痛、緩解癥狀，臨床上常用于治療骨關(guān)節(jié)(OA)、肌肉和軟組織的炎癥。然而，NSAIDs的應(yīng)用由于其對(duì)胃腸道(GI)和腎臟的副作用而受到限制，特別是2004年發(fā)生的“萬(wàn)洛事件”，更加引起人們對(duì)NSAIDs安全性的關(guān)注。因此，開(kāi)發(fā)更為有效的，安全性更好的NSAIDs是目前研究的熱點(diǎn)。環(huán)氧合酶(COX)和脂氧合酶(LOX)是參與花生四烯酸(AA)級(jí)聯(lián)代謝的重要酶，與炎癥物質(zhì)的產(chǎn)生密切相關(guān)。開(kāi)發(fā)均衡抑制C0X-2和5-L0X雙重抑制劑是降低NSAIDs的副作用、提高抗炎作用的一條更為有效的途徑。(見(jiàn)CelottiF，LauferS.PHarmacolRes,2001,43(50):429_436)目前正在研究的新型C0X/5-L0X雙重抑制劑主要有(1)二叔丁基酚類(lèi)，代表化合物有特布芬龍、達(dá)布非隆以及A-2474等，其基本結(jié)構(gòu)是4-取代-2，6-二叔丁基苯酚，取代基是五元、六元雜環(huán)或側(cè)鏈；(2)苯駢二氫呋喃類(lèi)，在特布芬龍的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了此類(lèi)化合物，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行修飾得到PGV-20229，發(fā)現(xiàn)它不僅具有C0X/5-L0X雙重抑制劑活性，而且提高了對(duì)C0X-2選擇性，并且在一系列體內(nèi)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)它具有良好的鎮(zhèn)痛作用和優(yōu)良的GI安全性；(3)Pyrr0lizine類(lèi)，此類(lèi)化合物具有雙重抑制活性，但它們既不是抗氧化劑也不是鐵鰲合劑，結(jié)構(gòu)與三環(huán)類(lèi)選擇性C0X-2抑制劑相似，禮格芬龍(licofelone)作為治療OA的藥物已經(jīng)進(jìn)入III期臨床，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示抗炎、鎮(zhèn)痛和抗哮喘作用；(4)具有選擇性C0X-2抑制劑的三環(huán)結(jié)構(gòu)的替撲沙林(T印oxalin)是含吡唑基團(tuán)的異羥肟酸，能與5-L0X的鐵原子鰲合，臨床用于治療牛皮癬和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。(見(jiàn)l.JanuszJM,YoungPA,RidgewayJM,etal.JMedChem,1998，41(18)3515-3529；2.JanuszJM,YoungPA,RidgewayJM,etal.J.Med.Chem.1998,41(7)1112-1123；3.LevalXde,JulemontF,DelargeJ,etal.Curr.Med.Chem,2002,9(9)941~962；4.BarbeyS,GoossensL,TaverneT,etal.Bioorg.Med.Chem.Lett,2002,12(5):779_782·)。
發(fā)明內(nèi)容為尋找具有更強(qiáng)抗炎活性的C0X-2/5-L0X雙重抑制劑類(lèi)新藥，本發(fā)明找到了新的取代羥胺類(lèi)化合物，從而提供了一系列具有通式(I)結(jié)構(gòu)特性的衍生物。通式(I)拓展了現(xiàn)有C0X-2/5-L0X雙重抑制劑類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)特征和結(jié)構(gòu)范圍。本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是研究新結(jié)構(gòu)類(lèi)型的具有C0X-2/5-L0X雙重抑制活性的化合物，并進(jìn)一步提供一種治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其它疾病或病癥的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供上述藥用組合物在制備通過(guò)雙重抑制C0X-2和5-L0X來(lái)治療其它疾病或病癥的藥物方面的用途。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案通式(I)的化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1代表氫，低級(jí)烷基、酰胺基或酯基；R2代表通式(II)所表示的取代基或通式(III)所表示的取代基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)(ΠΙ)其中，X代表CH2、NH、0或S；m代表1、2或3;Ar代表被取代或非取代的芳基、五元或六元雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烯基；Ar上的取代基選用氫、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵素、硝基、氰基、醛基、羧基、酯基、烷基磺?；-取代氨磺?；蛏掏榛Ｔ诒景l(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為氫、甲基、乙基或NH2CO；X代表0或S;m代表1或2；Ar為苯基、環(huán)戊烯基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、1，2,4-三氮唑基；Ar上的取代基選用氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、鹵素、甲磺?；?、氨磺酰基或三氟燒基。在一個(gè)更為優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為氫、甲基或NH2CO；X代表S;m代表2;Ar為1，2，4-三氮唑基。Ar上的取代基選用氫、甲基、氟、溴、甲磺?；?、氨磺?；蛉谆?。本發(fā)明包括一種用于治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選于治療人類(lèi)疾病或病癥的藥物組合物，其包括治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎以及通過(guò)雙重抑制環(huán)氧合酶-2(C0X-2)和5-脂氧合酶(5-L0X)來(lái)治療其它疾病或病癥的有效量的通式(I)的化合物或其鹽和可藥用載體。本發(fā)明還包括通式(I)的化合物或其鹽在制備治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎以及通過(guò)雙重抑制環(huán)氧合酶-2(C0X-2)和5-脂氧合酶(5-L0X)來(lái)治療其它疾病或病癥中的應(yīng)用。通式(II)化合物可以根據(jù)下述反應(yīng)路線和描述制備反應(yīng)1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>反應(yīng)2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>反應(yīng)3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>反應(yīng)4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>參照反應(yīng)1，取代苯胼鹽酸鹽(1)和硫氰酸鉀混合，酸性介質(zhì)中，優(yōu)選鹽酸，回流l_5h，制得相應(yīng)的式(2)化合物。將所得式(2)的化合物溶于丙酮中，加入三乙胺，再將取代苯甲酰氯⑶加入上述反應(yīng)體系，回流攪拌3h，制得相應(yīng)的式(4)化合物。將所得式(4)的化合物溶于10%氫氧化鈉和甲醇溶液中，回流2h，經(jīng)酸化，制得相應(yīng)的式(5)化合物。參照反應(yīng)2，將所得式(5)的化合物溶于丙酮中，40°C時(shí)加入碳酸鉀，攪拌15-30min，再將不同鏈長(zhǎng)的溴代羧酸乙酯加入上述反應(yīng)體系，回流攪拌2_3h，制得相應(yīng)的式(6)化合物。將相應(yīng)的式(6)化合物與配好的2mol/L羥胺的甲醇溶液，在堿性介質(zhì)中，室溫?cái)嚢鑜h，經(jīng)酸化，制得相應(yīng)的式(7)化合物。參照反應(yīng)3，將所得式(6)的化合物在堿性條件水解，經(jīng)酸化后得式(8)的化合物。將相應(yīng)的式(8)化合物與草酰氯反應(yīng)得到相應(yīng)的酰氯(9)，然后與N-甲基羥胺鹽酸鹽在堿性條件下，優(yōu)選三乙胺反應(yīng)，制得相應(yīng)的式(10)化合物。參照反應(yīng)4，將所得式(5)的化合物溶于丙酮中，40°C時(shí)加入碳酸鉀，攪拌15-30min，再將不同鏈長(zhǎng)的溴代縮醛加入上述反應(yīng)體系，回流攪拌2-3h，制得相應(yīng)的式(11)化合物。將相應(yīng)的式(11)化合物在酸性介質(zhì)中水解，再與鹽酸羥胺、水混合，加入堿溶液，室溫?cái)嚢鑜_5h，制得相應(yīng)的式(12)化合物。參照反應(yīng)5，將四氫呋喃，稀鹽酸溶液，氰基硼氰化鈉與式(12)化合物混合，于室溫?cái)嚢?-5h，再堿化得相應(yīng)的式(13)化合物。將式(13)化合物與氰酸鉀混合，酸性介質(zhì)中，室溫?cái)嚢?-5h，得相應(yīng)的式(14)化合物。下面是本發(fā)明的部分化合物的藥理學(xué)試驗(yàn)及數(shù)據(jù)，藥理試驗(yàn)中化合物代號(hào)對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)見(jiàn)實(shí)施例。1、化合物對(duì)離體大鼠巨噬細(xì)胞釋放前列腺素E2的抑制作用大鼠巨噬細(xì)胞的制備取正常大鼠，頸椎脫臼處死，75%酒精浸泡5分鐘，超凈臺(tái)操作，每只大鼠用蔗糖溶液IOml進(jìn)行腹腔灌洗，收集腹腔灌洗液，1500r/min離心lOmin，沉淀細(xì)胞加10%小牛血清RPMI1640調(diào)整細(xì)胞濃度為lO—cell/ml，加入到24孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，每孔1ml，培養(yǎng)4小時(shí)，棄上清，用PBS洗去未貼壁細(xì)胞。每孔加含10%小牛血清的RPMI1640lml，培養(yǎng)6小時(shí)。受試物對(duì)LPS刺激的大鼠腹腔巨噬細(xì)胞生成C0X-2的抑制作用于上述24孔培養(yǎng)板中加入不同濃度的待測(cè)化合物，使其終濃度為10_5mol/L，塞來(lái)昔布(終濃度10_6mol/L)及DMS0，刺激劑LPS(終濃度為1μg/ml),37°C,5%CO2下培養(yǎng)6h，加入底物AA(終濃度為10μmol/L)，37°C溫孵20min，測(cè)定上清液中PGE2含量。以給藥組引起的PGE2生成減少百分率反映化合物對(duì)C0X-2活性的抑制作用。計(jì)算公式為抑制率=(樣品OD值-BlankOD{t)/(PositiveControlOD值-BlankOD值)X100%結(jié)果見(jiàn)Table1。2、化合物對(duì)離體大鼠中性粒細(xì)胞釋放白三烯B4的抑制作用大鼠白細(xì)胞懸液的制備取正常大鼠，0.2%糖原20ml/kg進(jìn)行腹腔注射，16h后股動(dòng)脈放血處死大鼠，每只大鼠用Hanks平衡鹽緩沖液IOml進(jìn)行腹腔灌洗，收集腹腔灌洗液，2000r/min離心lOmin，沉淀細(xì)胞加入冷凍蒸餾水5ml溶解破壞紅細(xì)胞，Imin后立即加入等體積的1.8%氯化鈉溶液，2000r/min離心5min，沉淀細(xì)胞用Hanks平衡鹽緩沖液懸浮洗滌兩次。白三烯B4的生成用Hanks平衡鹽緩沖液將上述收集的細(xì)胞調(diào)整到5X106/mL，按1.Omm分裝，37°C孵育lOmin，依次加入L-半胱氨酸(IOmM)，吲哚美辛(lmg/L)以及各受試化合物，37°C孵育30min后，加入鈣離子載體A23187(5μΜ),37°C繼續(xù)孵育30min后，立即于4°C、14000r/min離心5min，上清保存于-70°C備用。反應(yīng)體系內(nèi)溶媒(DMSO)終濃度^0.21%。白三烯B4的測(cè)定根據(jù)試劑盒說(shuō)明，將細(xì)胞提取液用商業(yè)EIA試劑盒的緩沖液稀釋后，加/入96孔酶標(biāo)板，每個(gè)化合物設(shè)兩個(gè)濃度(0.5μM，5μM)，每個(gè)濃度兩個(gè)復(fù)孔，每次實(shí)驗(yàn)獨(dú)立重復(fù)1次，40C孵育過(guò)夜，次日洗板后加入顯色劑，避光反應(yīng)90min后于412nm處檢測(cè)吸光度，并根據(jù)用標(biāo)準(zhǔn)品建立的標(biāo)準(zhǔn)曲線換算檢測(cè)樣品中LTB4的含量。計(jì)算公式為抑制率=(溶媒管濃度_樣品管濃度)/溶媒管濃度X100%結(jié)果見(jiàn)Table1。3、化合物對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹的影響取昆明種小鼠50只，全雄，隨機(jī)分為10組，每組5只，分別為模型組(CMC-Na)JH性藥celecoxib組以及8個(gè)受試藥組(分別為14、12(1、113、114、118、119、III4、III5)。藥品均為小鼠灌胃給藥，劑量為30mg/kg，給藥容量均為0.lml/10g。灌胃給藥后lh，將小鼠右耳廓兩側(cè)用10μL二甲苯均勻涂布，左耳廓作為對(duì)照。致炎30min后將小鼠脫頸椎處死，沿耳廓基線剪下兩耳，在兩耳廓同一位置各取一耳片，于電子天平上稱(chēng)重。右側(cè)致炎耳片重量減去左側(cè)對(duì)照耳片重量為腫脹度，并按照下列公式計(jì)算抑制率抑制率(％)=(模型組平均腫脹度-給藥組平均腫脹度)/模型組平均腫脹度X100%結(jié)果見(jiàn)Table2。4、實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table1新化合物對(duì)C0X-2和5-L0X的抑制率<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>體外藥理篩選結(jié)果顯示，化合物16、110、1115、14、118、119在5μM濃度下對(duì)離體大鼠中巨噬細(xì)胞在LPS刺激劑刺激下釋放PGE2有抑制作用，效果與陽(yáng)性藥celecoxib相當(dāng)；化合物118，119，113，114在5μM濃度下對(duì)離體大鼠中性粒細(xì)胞在Α23187刺激下釋放LTB4有抑制作用，效果優(yōu)于陽(yáng)性藥zileuton。綜上所述，化合物118和119在體外具有較強(qiáng)的C0X-2/5-L0X雙重抑制劑作用。Table2部分化合物對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>在小鼠耳二甲苯致炎模型中，部分化合物對(duì)二甲苯所致耳腫脹具有不同程度的抑制作用，抑制率為1.7%-54.1%。其中化合物114表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗炎活性，對(duì)小鼠耳腫脹程度的影響有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，抑制率達(dá)到53.6%，優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥celecoxib；化合物III5表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗炎活性，對(duì)小鼠耳腫脹程度的影響有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，抑制率達(dá)到54.1%，優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥celecoxib。以上結(jié)果證明了取代羥胺類(lèi)衍生物對(duì)炎癥有較強(qiáng)的抑制作用。具體實(shí)施例方式實(shí)施例11-苯基-3-硫代氨基脲苯胼鹽酸鹽(6.Og,0.042mol)懸浮于無(wú)水乙醇40ml中，滴加濃鹽酸0.5ml，升溫至40°C左右，40min分批加入KSCN(4.9g，0.050mol)，升溫回流6h，抽濾，濾液靜置，析出大量沉淀，再抽濾，得白色粉末4.5g，收率65.2%,m.p.197_200°C。實(shí)施例2對(duì)甲磺酰基苯甲酰氯對(duì)甲磺?；郊姿?10g，0.05mol)懸浮于SOCl2(25ml，0.21mol)中，升溫回流2.5h，減壓濃縮至干，得白色偏黃色固體，以甲苯重結(jié)晶，得白色固體8.5g，收率78%，m.p.128-130°C。實(shí)施例32-(4-甲磺?；郊柞；?-2-苯基-氨基硫脲將1-苯基-3-硫代氨基脲(0.6g，3.6mmol)懸浮于無(wú)水丙酮20ml中，加入三乙胺5d，室溫?cái)嚢?，Ih分批加入對(duì)甲磺酰基苯甲酰氯(0.79g，3.6mmol)，升溫至回流3h，抽濾，濾餅烘干得白色固體1.lg，收率87.8%，m.p.204-206°C。實(shí)施例45-(4-甲磺?；交?-1_苯基-1H_1，2，4-三唑-3-巰基將2-(4-甲磺酰基苯甲?；?-2-苯基-氨基硫脲(1.Ig,3.2mmol)懸浮于IOml10%NaOH和2ml甲醇的混合溶液中，升溫至回流lh，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2，析出黃綠色沉淀，抽濾，濾餅烘干得黃綠色固體0.86g，收率82.6%,m.p.270_273°C。實(shí)施例51-苯基-5-(4_甲磺?；交?-1Η-1，2，4-三唑-3-硫代正丙酸乙酯將5-(4_甲磺?；交?-1_苯基-1H-1，2，4-三唑-3-巰基(1.6g，4.8mmol)、K2CO3(0.73g,5.3mmol)懸浮于30ml丙酮中，加熱至微沸，然后加入3-溴丙酸乙酯0.88ml(6.8mmol)，升溫至回流4h，抽濾，濾液減壓濃縮，柱層析[乙酸乙酯石油醚(60°C90°C)=2l(vν)]得白色固體1.lg，收率52·5%，m.p.124-126°C。實(shí)施例6N-羥基-3-[5-(4-甲磺?；交?-1-苯基-1H-1,2,4-三唑_3巰基]正丙酰胺(11)分別配制兩種溶液(1)將羥胺鹽酸鹽(1.737g，25mmol)溶于4.35ml甲醇中加熱至回流Ih;(2)將K0H(1.403g，25mmOl)溶于8.15ml甲醇中，加熱至回流lh，兩者冷卻到40°C時(shí)，將KOH溶液在搖動(dòng)下，加到羥胺鹽酸鹽溶液中，并在冰浴中靜置5min，抽濾除去KCl沉淀，即得2mol/L羥胺的甲醇溶液。室溫條件下，將7ml羥胺溶液(15mm0l)置于反應(yīng)瓶，邊攪拌邊滴加至溶于適量甲醇的1-苯基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-硫代正丙酸乙酯(0.35g，0.7mmol)，滴畢，加入適量KOH使pH=10，繼續(xù)室溫反應(yīng)lh，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入水中，用醋酸調(diào)節(jié)PH=7，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥，柱層析[CH2Cl2MeOH=201(νν)]得白色固體(Il)0.12g，收率35·2%，m.p.83_85°C。IR(KBr/cm_1):3214，3002，2923，1661，1498，1303，1148，780，694。1H-NMR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm10.47(s,1H,OH),8.83(s,1H,NH),7.96(d,J=8.5，2H)，7.68(d，J=8.5，2H)，7.54(m，3H)，7.46(m，2H)，3.33(t，2H)，3.26(s，3H)，2.52(t，2H)MS(ESI,m/z):417[Μ_Η]-實(shí)施例73-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲磺?；交?-1Η-1，2，4_三唑_3_巰基]-N-羥基_正丙酰胺(14)參照N-羥基-3-[5-(4-甲磺?；交?-1-苯基-1Η-1，2，4_三唑_3巰基]正丙酰胺(Il)的制備方法，得白色固體(14)0.14g，收率32%，m.p.84-87°c。IR(KBr/cm_1):3344，2925，1660，1445，1326，1149，848，777。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm10.46(s,1Η,OH),8.82(s,1H,NH),7.99(d,J=8.3，2Η)，8.04(d，J=8·8，2H)，7.73(d,J=8·2，2Η)，7.68(d，J=8·8，2Η),3.37(t,J=6.9，2Η)，3.27(s,3Η),2.52(t,J=6.9,2Η)MS(ESI,m/z):485[Μ_Η”實(shí)施例83-[5_(4-甲磺?；交?-l-苯基-1H_1，2，4-三唑-3巰基]正丙酸將1-苯基-5-(4-甲磺?；交?-1H-1，2，4-三唑_3_硫代正丙酸乙酯(0.669g，1.5mmol)溶解于IOml甲醇中，加入2ml10%NaOH溶液，加熱回流lh，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，析出白色沉淀，抽濾，得白色固體0.587g，收率93.9%，實(shí)施例93-[5-(4_甲磺?；交?-1_苯基-1H_1，2，4-三唑-3巰基]正丙酰氯將3-[5-(4-甲磺?；交?-1-苯基-1!1-1，2，4-三唑-3巰基]正丙酸(0.587g，1.5mmol)懸浮于IOml二氯甲烷中，加入草酰氯(0.4ml，4.4mmol)，室溫?cái)嚢?h，反應(yīng)液減壓濃縮至干，得黃色固體，未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例10N-羥基-N-甲基-3-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1-苯基-1H-1，2，4_三唑_3_巰基]正丙酰胺(16)室溫條件下，N-甲基羥胺鹽酸鹽(0.25g,3mmol)和三乙胺(0.4ml,3mmol)置于二氯甲烷中，邊攪拌邊向其中滴入溶于二氯甲烷的3-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1-苯基-1H-1，2,4-三唑-3巰基]正丙酰氯(0.614g，1.5mmol)，滴畢，繼續(xù)室溫反應(yīng)2h，分別用水、稀鹽酸和飽和食鹽水萃取，柱層析[CH2Cl2MeOH=401(νν)]得0.203g白色固體，收率32.3%,m.p.165-167°C。IR(KBr/cm_1):3440，3172，3063，2947，2925，1636，1319，1149，781，535。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm9.84(s,1Η,OH),7.95(d,J=8.5,2H),7.68(d,J=8·5，2H)，7·53(m，3H)，7·45(m，2H)，3·35(t，J=6·8，2H)，3·25(s，3H)，3·10(s，3H)，2.90(t,J=6.8，2H)MS(ESI,m/z):433[M+H]+實(shí)施例113-[1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺?；交?-1H-1，2，4_三唑_3_巰基]-N-羥基-N-甲基正丙酰胺(IlO)參照N-羥基-N-甲基-3-[5-(4-甲磺?；交?苯基-1H-1，2，4_三唑_3_巰基]正丙酰胺(16)的制備方法，得白色固體(110)0.068，收率26.7%，111..180_183°C。IR(KBr/cm_1):3453，3092，3002，2921，2851，1643，1317，1150，824，531。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm9.88(s,1Η,OH),7.98(d,J=8.4,2H),7.70(m,4H)，7.40(d，J=8·3，2H),3.32(t,J=6.97,2H)，3.26(s,3H)，3.09(s,3H)，2.88(t，J=6.9，2H)MS(ESI,m/z):512[M+H]+實(shí)施例123-[1-(4-氟苯基)-5-(4-氨磺?；交?-1H-1，2，4-三唑-3-巰基]-N-羥基-N-甲基正丙酰胺(118)參照N-羥基-N-甲基-3-[5-(4-甲磺?；交?苯基-1H-1，2，4_三唑_3_巰基]正丙酰胺(16)的制備方法，得白色固體(118)0.1088，收率41.2%，111..90-921。IR(KBr/cm_1):3384，3081，2931，1628，1510，1337，1160，843，614。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm9.85(s,1H,OH),7.83(d,J=8.5，2H)，7.66(d，J=8.5，2H)，7.53(d，J=8.2，2H)，7.47(d,J=8.2，2H)，7.40(s,2H)，3.34(t，J=6.7，2H)，3.10(s，3H)，2.89(t，J=6.7，2H)MS(ESI,m/z):450[Μ_Η”實(shí)施例133-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)_1Η_1，2，4_三唑_3_巰基]-N-羥基-N-甲基正丙酰胺(119)參照N-羥基-N-甲基-3-[5-(4-甲磺?；交?苯基-1Η-1，2，4_三唑_3_巰基]正丙酰胺(16)的制備方法，得白色固體(I19)0.074g，收率49.3%，m.p.111-113°C。IR(KBr/cm_1):3445，2377，1617，1446，1325，1167，847，6221H-Nmr(Dmso-CI6JoomHz)S:ppm9.84(s,ih,OH),7.90(m,4H),7.64(m,4H),7.48(s，2H)，3.34(t，J=6.7，2H)，3.10(s,3H),2.90(t,J=6.7,2H)MS(ESI,m/z):500[Μ_Η”實(shí)施例143-(2，2-二乙氧基乙基巰基)-5-(4-甲磺?；交?_1_苯基_1Η_1，2，4_三氮唑?qū)?-(4_甲磺?；交?-1-苯基-1Η-1，2，4-三唑-3-巰基(0.86g，2.6mmol)、K2CO3(0.5g,3.6mmol)懸浮于20ml丙酮中，加熱至微沸，然后加入溴代乙醛縮二乙醇0.5ml(3.6mmol)，升溫至回流3h，抽濾，濾液減壓濃縮，柱層析[乙酸乙酯石油醚(60°C900C)=31(νν)]得白色固體0.76g，收率65·4%，m.p.98-100°C。實(shí)施例152-[1-(4_氟苯基)-5-(4_甲磺?；交?-1Η-1，2，4-三唑-3-巰基]乙醛肟(113)將3-(2，2-二乙氧基乙基巰基)-1_(4-氟苯基)-5_(4_甲磺?；交?-1H-1，2，4_三氮唑(0.436g，0.94mmol)懸浮于稀硫酸和甲醇的混合溶液中，回流2h，用乙酸乙酯萃取、無(wú)水MgSO4干燥后得到黃色油狀物，將此油狀物溶于5ml甲醇中，加入鹽酸羥胺(0.22g，2.8mmol)的水溶液，室溫反應(yīng)5h，用乙酸乙酯萃取、無(wú)水MgSO4干燥后，柱層析[CH2Cl2MeOH=1001(νν)]得白色固體0.15g，收率44·1%，m.p.74_76°C。IR(KBr/cm_1)=3442,3080,2923,1643，1512，1302，1147，847，782。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm11.30(s，0.286H)，10.88(s，0.628H)，7.95(d，J=8.3，2H)，7.69(d，J=8.3，2H)，7.53(m,2.652H)，7.32(s,4H)，6.98(t，0.278H)，3.96(q,2H)，3·25(s，3H)MS(ESI,m/z):407[M+H]+實(shí)施例162-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲磺?；交?-1Η-1，2，4-三唑-3-巰基]乙醛肟(Π4)參照2-[1-(4_氟苯基)-5-(4_甲磺?；交?-1Η-1，2，4-三唑-3-巰基]乙醛月虧(113)的制備方法，得白色固體0.26g，收率43.3%，m.p.85-88°C。IR(KBr/cm_1):3432，3082，2926，1615，1326，1150，848，777。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm11.34(s，0·295Η)，10.91(s，0·332Η)，7·98(d，J=8.3，2Η)，7.89(d，J=8.3，2H)，7.73(m,4H)，7.55(t，0.569H)，6.99(t，0.336H)，3.96(q,2H)，3·28(s，3H)MS(ESI,m/z):491[M+C1]_實(shí)施例17N-[2-5-(4-甲磺?；交?_1_苯基-1Η_1，2，4_三唑_3_巰基]乙基羥胺將2-[5-(4_甲磺?；交?-1-苯基-1Η-1，2，4-三唑-3-巰基]乙醛肟(0.6g，1.5mmol)溶于甲醇中，加入IOmg甲基橙、NaBH3CN(0.39g，6mmol)，邊攪拌邊滴入4N鹽酸，直至反應(yīng)液成粉紅色，繼續(xù)室溫反應(yīng)3h，用10%NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9，然后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層以飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，得淡黃色固體，未經(jīng)純化直接投入下一步反應(yīng)。實(shí)施例181-羥基-1-[2-5-(4-甲磺酰基苯基)-1-苯基-1H-1，2，4_三唑_3_巰基-乙基]脲(IIIl)將N-[2-5_(4-甲磺酰基苯基)-1_苯基-1H_1，2，4-三唑-3-巰基]乙基羥胺(0.Ig,0.26讓ol)溶于甲醇中，加入冰醋酸(0.04ml,0.77mmol),以及K0CN(0.063g，0.77mmol)的水溶液，室溫?cái)嚢?h，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層以飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥后，柱層析[CH2Cl2MeOH=501(νν)]得白色固體0.066g，收率59.6%，m.p.73-75°C。IR(KBr/cm_1):3457，2922，1643，1302，1147，780，528。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm9·42(s，1Η，OH)，7·94(d，J=8·5，2Η)，7·68(d，J=8·5，2H)，7.53(m,3H)，7.45(m,2H)，6.34(s,2H)，3.72(t，J=6.8，2H)，3.33(t，J=6.9，2H)，3·25(s，3H)MS(ESI,m/z):434[M+H]+實(shí)施例191-羥基-1-[2-5-(4-甲磺?；交?-1-對(duì)甲苯基-1H-1,2,4-三唑_3_巰基-乙基]脲(III2)參照1-羥基-1-[2-5-(4-甲磺酰基苯基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑_3_巰基-乙基]脲(IIIl)的制備方法，得白色固體(1112)0.058，收率62.7%，111..94-96。IR(KBr/cm_1):3382，2922，1653，1513，1303，1150，778。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm9·41(s，1H，OH)，7·94(d，J=8·5，2H)，7·68(d，J=8·5，2Η)，7.32(s,4H)，6.28(s,2H),3.74(t,J=6.8,2H),3.34(t,J=6.9,2Η)，3.24(s,3Η)，2·37(s，3H)MS(ESI,m/z)448[M+H]+實(shí)施例20l-[2-l-(4-溴苯基)-5_(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4_三唑_3_巰基-乙基]-1-羥基脲(III5)參照1-羥基-1-[2-5-(4-甲磺?；交?-1-苯基-1H-1,2,4-三唑_3_巰基-乙基]脲(IIIl)的制備方法，得白色固體(III5)0.082g，收率:65.4%,m.p.135_137°C。IR(KBr/cm_1):3461，2927，1644，1493，1311，1149，779。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm9.42(s,1H,OH),7.98(d,J=8.5，2H)，7.71(m，4H)，7.42(d,J=8.5，2H)，6.33(s,2H)，3.72(t，J=6.8，2H)，3.32(t,J=6.7，2H)，3.25(s，3H)MS(ESI,m/z):513[M+H]+實(shí)施例21片劑實(shí)施例20方法制得的化合物III550g羥丙甲基纖維素E515g微晶纖維素MCC10218g8%聚維酮K30適量硬酯酸鎂2g_1000片取上述配方，用常規(guī)方法制備成片劑。權(quán)利要求通式(I)的化合物或其可藥用鹽其中R1代表氫，低級(jí)烷基、酰胺基或酯基；R2代表通式(II)所表示的取代基或通式(III)所表示的取代基其中，X代表CH2、NH、O或S；m代表1、2或3；Ar代表被取代或非取代的芳基、五元或六元雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烯基；Ar上的取代基選用氫、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵素、硝基、氰基、醛基、羧基、酯基、烷基磺?；?、N-取代氨磺酰基或鹵烷基。FSA00000066876400011.tif,FSA00000066876400012.tif2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其特征在于R1為氫、C1-C4烷基或NH2CO；X代表CH2、0或S；m代表1或2；Ar為苯基、五元或六元雜環(huán)基；Ar上的取代基選用氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、甲磺?；被酋；蛉榛?。3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其特征在于R1為氫、甲基、乙基或NH2CO；X代表0或S;m代表1或2；Ar為苯基、環(huán)戊烯基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、1,2,4-三氮唑基；Ar上的取代基選用氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、鹵素、甲磺?；?、氨磺酰基或三氟烷基。4.權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，其特征在于R1為氫、甲基或NH2CO；X代表=S；m代表2；Ar為1，2，4-三氮唑基。Ar上的取代基選用氫、甲基、氟、溴、甲磺酰基、氨磺?；蛉谆?。5.權(quán)利要求4的化合物為下列任一結(jié)構(gòu)化合物N-羥基-3-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-巰基]正丙酰胺3-[1-(4_氟苯基)-5-(4_甲磺酰基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-巰基]正丙酰胺3-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲磺?；交?-1H-1,2,4-三唑-3-巰基]正丙酰胺N-羥基-N-甲基-3-[5-(4-甲磺?；交?-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-巰基]正丙酰胺3-[1-(4-對(duì)甲苯基)-5-(4-甲磺?；交?-1H-1，2，4-三唑-3-巰基]-N-羥基-N-甲基正丙酰胺3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺?；交?-1Η-1，2，4-三唑-3-巰基]-N-羥基-N-甲基正丙酰胺3-[1-(4_三氟甲基苯基)-5-(4_甲磺?；交?-1Η-1，2，4-三唑-3-巰基]-N-羥基-N-甲基正丙酰胺3_[1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺?；交?-1Η-1，2，4-三唑-3-巰基]-N-羥基-N-甲基正丙酰胺3_[1-(4-氟苯基)-5-(4-氨磺?；交?-1H-1,2,4-三唑-3-巰基]-N-羥基-N-甲基正丙酰胺3-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-氨磺?；交?-1Η-1，2，4-三唑-3-巰基]_N_羥基-N-甲基正丙酰胺3-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺?；交?-1Η-1，2，4-三唑-3-巰基]-N-羥基-N-甲基正丙酰胺2-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1-對(duì)甲苯基-1H-1，2，4-三唑-3-巰基]乙醛肟2_[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺?；交?-1Η-1，2，4-三唑-3-巰基]乙醛肟2-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲磺?；交?-1Η-1，2，4-三唑-3-巰基]乙醛肟4-[1-(4-氟苯基)-3-(2-肟基乙?guī)€基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]苯磺酰胺4-[1-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-肟基乙?guī)€基)-1Η-1，2，4-三唑-5-基]苯磺酰胺1-羥基-l-[2-5-(4-甲磺酰基苯基)-l-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-巰基-乙基]脲1-羥基-l-[2-5-(4-甲磺?；交?-1-對(duì)甲苯基-1H-1，2，4-三唑-3-巰基-乙基]脲1-[2-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-巰基-乙基]-1-羥基脲1-[2-1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲磺?；交?-1!1-1，2，4-三唑-3-巰基-乙基]-1-羥基脲1-[2-1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-IH-1,2,4-三唑-3-巰基-乙基]-1-羥基脲。6.一種用于治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選于治療人類(lèi)疾病或病癥的藥物組合物，其包括治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎以及通過(guò)雙重抑制環(huán)氧合酶-2(C0X-2)和5-脂氧合酶(5-L0X)來(lái)治療其它疾病或病癥的有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽和可藥用載體。7.權(quán)利要求1的化合物或其鹽在制備治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎以及通過(guò)雙重抑制環(huán)氧合酶-2(C0X-2)和5-脂氧合酶(5-L0X)來(lái)治療其它疾病或病癥中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)取代羥胺類(lèi)衍生物，本發(fā)明還公開(kāi)了這些取代羥胺類(lèi)衍生物的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物和所述化合物在治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎以及通過(guò)雙重抑制環(huán)氧合酶-2(COX-2)和5-脂氧合酶(5-LOX)來(lái)治療其它疾病或病癥中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61P19/02GK101805303SQ201010135620公開(kāi)日2010年8月18日申請(qǐng)日期2010年3月30日優(yōu)先權(quán)日2010年3月30日發(fā)明者吳曉明,徐進(jìn)宜,朱培清,柳軍,江波,王秋娟,蔣婧章,蔣斯怡,黃婧兒,黃曉靜申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)