專(zhuān)利名稱(chēng)：阿侖膦酸鹽制劑、其制備方法和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有阿侖膦酸(alendronic acid)或其可藥用鹽的液體口服劑型、所 述液體劑型的制備方法以及其用途。
背景技術(shù)：
二磷酸阿侖膦酸(4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸)以及其鹽可用作破骨細(xì) 胞介導(dǎo)骨重吸收的抑制劑。這些藥劑可用于治療骨病，特別是用于預(yù)防骨病(例如骨質(zhì)疏 松癥)中的骨重吸收。阿侖膦酸鈉的液體口服劑型已知由Brermer等人公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利5，462，932中。 正如美國(guó)專(zhuān)利5，462，932所公開(kāi)的，緩沖劑(例如檸檬酸鹽)是維持溶液pH至2_8所必 需的。此外，所公開(kāi)的制劑需要防止形成不溶性阿侖膦酸鹽絡(luò)合物并從所述水性介質(zhì)中沉 淀出來(lái)所必需的絡(luò)合劑“ [a]絡(luò)合劑的存在用于防止阿侖膦酸鹽通過(guò)與所溶解的金屬離 子(例如鈣、鎂、鐵、鋁、鋇)進(jìn)行金屬絡(luò)合而生成沉淀，所述金屬離子可從玻璃容器或橡膠 塞滲出或者存在于普通自來(lái)水中。所述試劑作為阿侖膦酸鹽的競(jìng)爭(zhēng)性絡(luò)合劑并且產(chǎn)生可 溶性金屬絡(luò)合物，而阿侖膦酸鹽通常生成不溶性金屬絡(luò)合物。絡(luò)合劑包括檸檬酸鹽緩沖劑 (作為緩沖劑/絡(luò)合劑)或EDTA[乙二胺四乙酸]。當(dāng)使用EDTA時(shí)，其用量為組合物重量 的0. 005至0. 1 %，每份(按重量計(jì))阿侖膦酸鹽使用0. 005至2份EDTA，并且優(yōu)選為組合 物重量的約0. 01%。優(yōu)選單獨(dú)使用檸檬酸鹽緩沖劑?！币虼耍绢I(lǐng)域中存在對(duì)阿侖膦酸鹽的其它穩(wěn)定液體口服劑型的需求。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于口服施用的溶液組合物包含阿侖膦酸鹽、去離子水、甜味 劑以及防腐劑；其中所述溶液組合物的PH為約5. 5至約7. 5 ；并且其中所述溶液組合物不 含與多價(jià)金屬離子絡(luò)合的試劑或者不含緩沖劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備用于口服施用的溶液組合物的方法包括合并阿侖膦 酸鹽、去離子水、甜味劑和防腐劑以形成混合物；任選地通過(guò)加入PH調(diào)節(jié)劑來(lái)調(diào)節(jié)混合物 的PH以形成pH為約5. 5至約7. 5的溶液組合物；其中所述溶液組合物不含與多價(jià)金屬離 子絡(luò)合的試劑或者不含緩沖劑。在又一個(gè)實(shí)施方案中，治療有此需求的患者中骨質(zhì)疏松癥的方法包括向所述患者 施用本文所述的溶液組合物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，治療患者的方法包括向需要阿侖膦酸鹽治療的患者施用本 文所述的溶液組合物，其中施用所述組合物以治療或預(yù)防女性或男性中的骨質(zhì)疏松癥，維
4持骨量，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，增加骨質(zhì)疏松癥男性的骨量，治療男性或女性中糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的 骨質(zhì)疏松癥或者由其它藥物治療的副作用導(dǎo)致的骨丟失，治療男性或女性中的佩吉特病 (Paget' sdisease)，治療骨折、骨關(guān)節(jié)炎、骨鈣質(zhì)缺乏癥、骨軟化癥、由多發(fā)性骨髓瘤以及其 他形式癌癥導(dǎo)致的骨丟失以及與年齡相關(guān)的骨量丟失。通過(guò)本文提供的對(duì)本發(fā)明的描述，本發(fā)明的這些和其它優(yōu)點(diǎn)以及其它發(fā)明特征將 變得顯而易見(jiàn)。發(fā)明詳述出乎意料地發(fā)現(xiàn)，可以不使用絡(luò)合劑或緩沖劑來(lái)制備阿侖膦酸鹽的穩(wěn)定水溶液組 合物以防止不希望的阿侖膦酸鹽沉淀。本文公開(kāi)的劑型為不會(huì)形成阿侖膦酸鹽沉淀的穩(wěn)定 水性組合物。已發(fā)現(xiàn)可對(duì)幾個(gè)因素進(jìn)行控制以提供穩(wěn)定的阿侖膦酸鹽水溶液在制備過(guò)程 中使用純化(去離子)水，調(diào)節(jié)溶液的PH為約5. 5至約7. 5以及將組合物暴露于基于金屬 的生產(chǎn)設(shè)備的時(shí)間降到最少。本文公開(kāi)的水溶液組合物包含作為活性劑的阿侖膦酸或其可藥用鹽。術(shù)語(yǔ)“活性 劑”旨在包括游離化合物或鹽的溶劑化物(包括水合物)，晶體和非晶體形式以及各種多晶 型物。除非另外指明，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)“活性劑”指阿侖膦酸或其可藥用鹽。例如，活 性劑可包括所述化合物和其可藥用鹽的所有光學(xué)異構(gòu)體，其為單獨(dú)的或者組合的?！翱伤幱名}”包括所公開(kāi)化合物的衍生物，其中通過(guò)制備其加成鹽來(lái)修飾母體化合 物，并且還指這些鹽的可藥用溶劑化物，包括水合物?？伤幱名}的實(shí)例包括但不限于酸性殘 基(例如羧酸)的堿性或有機(jī)加成鹽等。例如，可用的無(wú)機(jī)鹽包括金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽、 銫鹽等)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)以及包含一種或多種上述鹽的組合。具體的鹽 包括堿金屬鹽，例如鉀鹽和鈉鹽。本文所用的“阿侖膦酸鹽(alendronate) ”包括阿侖膦酸或其可藥用鹽形式。一種 具體的阿侖磷酸鹽為單鈉鹽，更具體而言是4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二磷酸單鈉鹽三 水合物。阿侖膦酸鹽的制備方法可見(jiàn)于例如美國(guó)專(zhuān)利Nos. 4，922，007和5，019，651。所述溶液組合物可包含一定量的阿侖膦酸鹽，使得所述阿侖膦酸鹽完全溶于水性 組合物中。本文所用的“完全溶于”指在室溫下在所述組合物中無(wú)肉眼可見(jiàn)的不溶性固體。施用給患者的阿侖膦酸鹽的量可由知曉溶液組合物中阿侖膦酸鹽濃度的本領(lǐng)域 普通技術(shù)人員來(lái)計(jì)算。阿侖膦酸鹽的示例性劑量為約1. 5至3000 μ g/kg體重，特別是約10 至約200 μ g/kg體重。所述溶液組合物還包含水、甜味劑、防腐劑、任選的著色劑和任選的pH調(diào)節(jié)劑，其 中所述溶液組合物不含與多價(jià)金屬離子絡(luò)合的試劑或者不含緩沖劑。用于制備所述溶液組合物的水特別是USP純化水?？墒褂帽绢I(lǐng)域眾所周知的純化 技術(shù)(例如蒸餾、離子交換、反滲透等)對(duì)該水進(jìn)行純化或去離子以除去多價(jià)金屬離子。所述溶液組合物包含甜味劑以使所述組合物可口并使患者更愉悅以及掩蓋阿侖 膦酸鹽的味道。示例性的甜味劑包括糖醇類(lèi)(或多元醇)，例如甘油、山梨醇、木糖醇、甘 露醇、半乳糖醇、麥芽糖醇、氫化異麥芽酮糖(益壽糖)、乳糖醇、赤蘚糖醇、葡萄糖醇、核糖 醇或含有至少一種上述醇的組合；糖甜味劑通常包括糖，例如單糖、二糖和多糖，例如蔗糖 (砂糖)、右旋糖、麥芽糖、糊精、麥芽糊精、木糖、核糖，葡萄糖(包括液體葡萄糖)、甘露糖、 半乳糖、果糖(左旋糖)、乳糖、轉(zhuǎn)化糖、低聚果糖糖漿、海藻糖、塔格糖、巖藻糖、古洛糖、棉
5)、蔗糖、水蘇糖、木酮糖、阿東塘、淀粉酶、阿拉伯糖、脫氧核 糖、玉米糖漿固形物(例如高果糖玉米糖漿)或含有上述至少一種物質(zhì)的組合；人造甜味 劑，例如可溶性糖精鹽，即糖精鈉或糖精鈣，3，4- 二氫-6-甲基-1，2，3- P惡噻嗪-4-酮-2， 2- 二氧化物的鉀鹽(安賽蜜-K)，糖精游離酸形式，L-天冬氨酸衍生的甜味劑，例如L-天冬 氨?；?L-苯丙氨酸甲基酯(阿斯巴甜)、L- α -天冬氨?；?N- (2，2，4，4-四甲基_3_噻 丁環(huán)基(thietanyl))-D-丙氨酰胺水合物(阿力甜)、Ν-[Ν-(3，3-二甲基丁基)-L-天冬氨 ?；鵠-L-苯丙氨酸1-甲基酯(紐甜)、L-天冬氨?；?L-苯基甘油的甲基酯和L-天冬 氨?；?L-2，5- 二氫苯基-甘氨酸、L-天冬氨?；?2，5- 二氫-L-苯丙氨酸、L-天冬氨酰 基-L-(l-環(huán)己烯)-丙氨酸或含有上述至少一種物質(zhì)的組合；麥芽酚；或含有至少一種上 述甜味劑的組合。所述甜味劑在溶液組合物中的存在量可以為基于所述溶液組合物總重量的約0. 1 至約75wt %，特別地為約5至約50wt %，更特別地為約2. 5至約25wt %。甜味劑的量可由 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)確定，而無(wú)需進(jìn)行過(guò)多的試驗(yàn)?？刹捎酶泄賹?shí)驗(yàn)法來(lái)測(cè)定所述溶液 組合物的可接受的甜度。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述甜味劑為山梨醇溶液，其在所述溶液組合物中的存在量 為基于所述溶液組合物總重量的約1至約75wt%山梨醇溶液，特別地為約5至約35wt%， 以及更特別地約5至約20wt%。所述山梨醇溶液可以為這樣的溶液，其水中含有的山梨醇 固體的量為約50至約80% w/w，特別地約60至約70% w/w。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述甜味劑為麥芽糖醇溶液，其在所述溶液組合物中的存 在量為基于所述溶液組合物總重量的約1至約75wt%麥芽糖醇溶液，特別地為約5至約 35wt%，更特別地約2.5至約20wt%。所述麥芽糖醇溶液可以為這樣的溶液，其水中含有的 麥芽糖醇固體的量為約5至約85% w/w溶液，特別地為20至約75% w/w,更特別地為約40 至約65% w/w,以及更特別地為約50至約55% w/w。所述溶液組合物還包含防腐劑，用于防止不期望的細(xì)菌、霉菌、真菌或酵母生長(zhǎng)。 合適的防腐劑的實(shí)例包括苯甲酸堿金屬鹽(例如苯甲酸鈉)、山梨酸堿金屬鹽(例如山梨酸 鉀)、異抗血酸鈉、亞硝酸鈉、山梨酸鈣、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、 尼泊金類(lèi)(例如對(duì)羥基苯甲酸低級(jí)烷基酯)、尼泊金堿金屬鹽類(lèi)(包括尼泊金甲酯、尼泊金 乙酯、尼泊金丙酯或尼泊金丁酯的鈉鹽和鉀鹽)或含有至少一種上述防腐劑的組合。具體 的防腐劑包括尼泊金甲酯鈉、尼泊金丙酯鈉以及尼泊金丁酯鈉。所述防腐劑在溶液組合物中的存在量為基于所述組合物總重量的約0. 001至約 0. 15wt%，特別地為約0. 0075至約0. 05wt%，以及更特別地為約0. 01至約0. 04wt%。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述防腐劑為尼泊金丙酯鈉和尼泊金丁酯鈉的組合，其中尼 泊金丙酯鈉的量為所述組合物總重量的約0. 01至約0. lwt%，尼泊金丁酯鈉的量為所述組 合物總重量的約0. 001至約0. 0075wt%o在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述防腐劑為尼泊金甲酯鈉、尼泊金丙酯鈉以及尼泊金丁 酯鈉的組合，其中尼泊金甲酯鈉的量為所述組合物總重量的約0. 01至約0. 13wt%，尼泊金 丙酯鈉的量為所述組合物總重量的約0. 01至約0. ，尼泊金丁酯鈉的量為所述組合物 總重量的約0. 001至約0. 0075wt%o所述溶液組合物還可任選地包含pH調(diào)節(jié)劑，使得最終溶液組合物的PH為約5. 5
6的酸、堿及其鹽。示例性pH調(diào)節(jié)劑包括堿金屬氫 氧化物(例如氫氧化鈉和氫氧化鉀)、鹽酸、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉和碳酸鉀)、碳酸或 含有至少一種上述PH調(diào)節(jié)劑的組合。所述pH調(diào)節(jié)劑可用作在可藥用溶劑中的溶液或混懸 劑。用于所述PH調(diào)節(jié)劑的合適的可藥用溶劑可包括純化水、低級(jí)烷基醇(例如乙醇、乙二 醇等)或含有至少一種上述溶劑的組合。pH調(diào)節(jié)劑的量可為使最終溶液組合物的pH為約5. 5至約7. 5，特別地為約6. 0至 約7. 3，更特別地為約6. 3至約7. 2，更特別地為約6. 5至約7. 0，更特別地為約6. 8的任何 量。PH調(diào)節(jié)劑的具體量可為基于所述溶液組合物總重量的約0. 001至約10wt%，更特別地 為0. 01至約5. Owt %，更特別地為約0. 1至約1. Owt %。所述溶液組合物還可任選地包含調(diào)味劑。調(diào)味劑包括本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員已知 的那些調(diào)味劑，例如天然調(diào)味劑和人工調(diào)味劑。調(diào)味劑的合適量可由本領(lǐng)域中普通技術(shù)人 員選擇而不需進(jìn)行過(guò)多的試驗(yàn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述調(diào)味劑在溶液組合物中的存在量 為基于所述溶液組合物總重量的約0. 1至約8. ，特別地為約0. 4至約6wt%，更特別 地為約1. 0至約3. Owt%。所述溶液組合物還可任選地包含制藥領(lǐng)域中常用的著色劑。著色劑可以使組合物 有效產(chǎn)生所期望顏色的量使用。所述著色劑可包括色素、天然食物著色劑和適用于制藥應(yīng) 用的染料。所述溶液組合物還可包含任選的其它溶劑。示例性的其它溶劑包括甘油、丙二醇、 低級(jí)聚乙二醇(例如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇540以及聚乙二 醇600等)、乙醇、碳酸丙二醇酯或含有至少一種上述其它溶劑的組合。這些其它溶劑在所述溶液組合物中的存在量可以為基于所述溶液組合物總重量 的約1至約50wt %，特別地為約2至約30wt %，更特別地為約3至約20wt %，更特別地為約 5 至約 IOwt % ο如上所述，所述溶液組合物不含與多價(jià)金屬離子絡(luò)合的試劑或者所述溶液組合物 不含緩沖劑。與多價(jià)金屬離子絡(luò)合的試劑的實(shí)例為檸檬酸鹽和EDTA。所述緩沖劑為弱酸及 其可溶性鹽的混合物，或者二酸的單陽(yáng)離子鹽或二陽(yáng)離子鹽。示例性的緩沖劑為堿金屬檸 檬酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鈉、酒石酸氫鉀/酒石酸氫鈉、鄰苯二甲酸氫鉀、鄰苯二甲酸氫鈉、 磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉等。正如所述，已知阿侖磷酸鹽在存在多價(jià)金屬離子時(shí)會(huì)沉淀。本文公開(kāi)的溶液組合 物在不銹鋼罐中穩(wěn)定3天，無(wú)任何可見(jiàn)的沉淀。所述溶液組合物被包裝在基本上不含或完 全不含多價(jià)金屬離子的材料(例如聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)容器)中。為了使形成沉淀的可能性降到最小，控制制備過(guò)程中溶液組合物暴露于基于金屬 的生產(chǎn)設(shè)備的時(shí)間。特別地，所述溶液組合物暴露于基于金屬的生產(chǎn)設(shè)備的時(shí)間少于約85 小時(shí)，特別地少于約72小時(shí)，更特別地少于約60小時(shí)，以及更特別地少于約48小時(shí)，從將 阿侖磷酸鹽加入到制備過(guò)程中以制備溶液組合物的時(shí)間開(kāi)始。所述溶液組合物表現(xiàn)出長(zhǎng)期的物理化學(xué)穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶液組 合物在室溫(約25V )或冷藏溫度(約4至8°C )下貯存9個(gè)月，更特別地貯存12個(gè)月， 更特別地23個(gè)月后通過(guò)肉眼觀(guān)察不到沉淀。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶液組合物當(dāng)暴露 于加速老化條件(溫度40°C和相對(duì)濕度75% ) 3個(gè)月后通過(guò)肉眼觀(guān)察不到沉淀。
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沉淀的出現(xiàn)可通過(guò)目測(cè)法或使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的方法來(lái)確定。示 例性的方法包括使用光箱、激光散射液體粒子計(jì)數(shù)器、光遮蔽(攔截)液體粒子計(jì)數(shù)器(例 如購(gòu)自HACH ULTRA的液體粒子計(jì)數(shù)器)等的目測(cè)法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述水溶液組合物不含增粘劑，例如羧甲基纖維素、羧甲基纖 維素鈉、黃原膠、微晶纖維素、藻酸鹽、丙二醇藻酸鹽、阿拉伯膠(金合歡膠)、瓜爾膠、刺槐 豆膠、角叉菜膠、刺梧桐膠、黃蓍膠、殼聚糖、卡波姆等以及其組合。含有阿侖磷酸鹽的水溶液組合物適于口服施用來(lái)治療需要阿侖磷酸鹽治療的患
者ο本文還包括使用所述溶液組合物來(lái)治療需要阿侖磷酸鹽治療的患者的方法。特別 地，所述溶液組合物可用于治療或預(yù)防女性(例如絕經(jīng)后女性)或男性中的骨質(zhì)疏松癥，維 持骨量，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，作為治療增加骨質(zhì)疏松癥男性中的骨量，治療男性或女性中糖皮質(zhì) 激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥或者其它藥物治療的副作用導(dǎo)致的骨損失，治療男性或女性中的佩 吉特病，治療骨折、骨關(guān)節(jié)炎、骨鈣質(zhì)缺乏癥、骨軟化癥、由多發(fā)性骨髓瘤以及其它形式的癌 癥導(dǎo)致的骨丟失，以及與年齡相關(guān)的骨量丟失。下面的實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明，但是，當(dāng)然不應(yīng)理解為以任何方式限制其 范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1.阿侖膦酸鈉水溶液，相當(dāng)于每75毫升最終組合物含有70毫克堿制備幾 種每75毫升水溶液含有相當(dāng)于70毫克堿的阿侖膦酸鈉制劑，具有以下組分和量，如表1所不。表 1
成分量ABCDE阿侖膦酸鈉 USP相當(dāng)于每 75ml組、合物 含有7 Omg堿相當(dāng)于每 75ml組合物 含有7 Omg堿相當(dāng)于每 75ml組合物 含有7 Omg械相當(dāng)于每 75ml組合物 含有7 Omg堿相當(dāng)于每 75ml組合物 含有7 Omg堿純化水USP適量適量適量適量適量麥芽糖醇 溶液NF2.5-7.5 g/100ml3.75-6.25 g/100ml---山梨醇70 溶液USP--8-12 myiOOml13-17 ml/100ml18-22 ml/100ml糖精納USP0.005-0.015 g/lOOml0.0075-0.0125 g/lOOml0.005-0.015 g/lOOml0.005-0.015 g/100ml0.0075-0.0125 g/lOOml氫氧化鈉NF0.0009-0.0027 g/100ml0.00135-0.00225 I/100ml0.0009-0.0027 g/100ml0.0009-0.0027 g/100ml0.00135-0.00225 ￡/100ml調(diào)味劑0.26-0.78 g/lOOml0.39-0.65 g/100ml0.26-0.78 g/100ml0.26-0.78 g/100ml0.39-0.65 g/100ml尼泊金丙酯鈉0.0225-0.0425%0.0275-0.0425%0.0225-0.0425%0.0225-0.0425%0.0275-0.0425%尼泊金丁酯鈉0.005-0.0075%0.006-0.0075%0.005-0.0075%0.005-0.0075%0.006-0.0075%氫氧化鈉NF*****鹽酸NF*****
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*必要時(shí)加入調(diào)節(jié)pH至6.6-7. 0將所述配方成分依次溶于水中，得到均一同質(zhì)的溶液。必要時(shí)，使用氫氧化鈉NF 和/或鹽酸NF的稀溶液將最終pH調(diào)節(jié)為6. 6至7. 0。實(shí)施例2.阿侖膦酸鈉水溶液的穩(wěn)定性研究將水性制劑在不同溫度和相對(duì)濕度(RH) (25 0C /60% RH)下暴露1、2、3、6、 9和12個(gè)月時(shí)間，以研究阿侖磷酸鹽在溶液中的穩(wěn)定性。將結(jié)果與相同條件下老化的 Fosamax 口服溶液相比較?；钚院头栏瘻y(cè)定以及顆粒物質(zhì)的結(jié)果表明阿侖膦酸鹽在這 些老化條件下保持穩(wěn)定。將用不同量的山梨醇或麥芽糖醇配制的五種水溶液中的每一種長(zhǎng)期貯存于不同 溫度下的USP I型玻璃瓶(硼硅玻璃)或USP III型玻璃瓶(鈉鈣玻璃)中。所有的樣品 在室溫下貯存三個(gè)月、在冷藏下貯存三個(gè)月或者在40 V下貯存三個(gè)月后，通過(guò)肉眼觀(guān)察均 無(wú)沉淀。用5%麥芽糖醇配制并貯存于塑料(聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯，“PET”)瓶中的水溶 液在室溫下貯存23個(gè)月后，在冷藏下貯存23個(gè)月后，或者在40 V下貯存3個(gè)月后，通過(guò)肉 眼觀(guān)察無(wú)沉淀。除非本文另外指明或者上下文中明顯矛盾，否則術(shù)語(yǔ)無(wú)數(shù)量詞限定的物品以及本 發(fā)明說(shuō)明書(shū)上下文(尤其是下述權(quán)利要求書(shū)上下文中)中類(lèi)似的指代用法應(yīng)解釋為涵蓋單 數(shù)和復(fù)數(shù)。術(shù)語(yǔ)“包含”、“具有”、“包括”以及“含有”應(yīng)解釋為開(kāi)放式術(shù)語(yǔ)(即指“包括但 不限于”)，除非另外指明。“或”指“和/或”。除非另外指明，否則本文數(shù)值范圍的敘述僅 僅旨在用作單獨(dú)引述落在該范圍內(nèi)的每個(gè)單獨(dú)數(shù)值的簡(jiǎn)略表達(dá)方法，并且每個(gè)單獨(dú)的數(shù)值 均被并入說(shuō)明書(shū)中，如同其在本文分別記載那樣。本文所述的所有方法均可以任何合適的 順序進(jìn)行，除非本文另外指明或者上下文中明顯矛盾。本文提供的任何和所有實(shí)例或示例 性詞語(yǔ)(例如“例如”)的使用僅僅旨在更好地闡述本發(fā)明并且不限制本發(fā)明的范圍，除非 另外指明。說(shuō)明書(shū)中的任何語(yǔ)言均不應(yīng)解釋為表示任何未要求保護(hù)的元素是實(shí)施本發(fā)明必 不可少的。本文描述了本發(fā)明的實(shí)施方案。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，閱讀了上述描述 后，對(duì)那些實(shí)施方案的改動(dòng)可變得顯而易見(jiàn)。本發(fā)明人預(yù)期技術(shù)人員會(huì)適當(dāng)?shù)乩眠@些改 動(dòng)，并且本發(fā)明人還意欲通過(guò)本文具體描述的以外的方式實(shí)施本發(fā)明。因此，本發(fā)明包括適 用法律所允許的所附權(quán)利要求中所述主題的所有改動(dòng)和等同物。此外，上述元素任何組合 的所有可能改動(dòng)均包括在本發(fā)明內(nèi)，除非本文另外指明或者上下文明顯矛盾。
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權(quán)利要求
用于口服施用的溶液組合物，其包含阿侖膦酸鹽；去離子水；甜味劑；以及防腐劑；其中所述溶液組合物的pH為約5.5至約7.5；以及其中所述溶液組合物不含與多價(jià)金屬離子絡(luò)合的試劑或者不含緩沖劑。
2.權(quán)利要求1的溶液組合物，其中所述溶液組合物具有約6.0至約7. 0的pH。
3.權(quán)利要求1的溶液組合物，其中所述溶液組合物具有約6.8的pH。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的溶液組合物，其中所述阿侖膦酸鹽為阿侖膦酸鈉。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的溶液組合物，其中所述甜味劑為糖醇、甘油、山梨醇、木 糖醇、甘露醇、半乳糖醇、麥芽糖醇、氫化異麥芽酮糖、乳糖醇、赤蘚糖醇、葡萄糖醇、核糖醇、 糖、單糖、二糖、多糖、蔗糖、右旋糖、麥芽糖、糊精、麥芽糊精、木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半 乳糖、果糖、乳糖、轉(zhuǎn)化糖、低聚果糖糖漿、海藻糖、塔格糖、巖藻糖、古洛糖、棉子糖、核酮糖、 蕓香糖、蔗糖、水蘇糖、木酮糖、阿東塘、淀粉酶、阿拉伯糖、脫氧核糖、玉米糖漿固形物、高果 糖玉米糖漿、人造甜味劑、糖精鈉、糖精鈣、3，4_ 二氫-6-甲基-1，2，3-噴噻嗪-4-酮-2， 2- 二氧化物的鉀鹽(安賽蜜-K)、糖精游離酸、L-天冬氨酸衍生的甜味劑、L-天冬氨酰 基-L-苯丙氨酸甲基酯(阿斯巴甜)、L- α -天冬氨?；?N- (2，2，4，4-四甲基-3-噻丁環(huán) 基)-D-丙氨酰胺水合物(阿力甜)、Ν- [N- (3，3- 二甲基丁基)-L-天冬氨酰基]-L-苯丙氨 酸1-甲基酯(紐甜)、L-天冬氨?；?L-苯基甘油的甲基酯、L-天冬氨?；?L-2，5- 二氫 苯基_甘氨酸、L-天冬氨?；?2，5- 二氫-L-苯丙氨酸、L-天冬氨酰基-L- (1-環(huán)己烯)-丙 氨酸、麥芽酚或者含有至少一種上述甜味劑的組合。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的溶液組合物，其中所述甜味劑在所述組合物中的存在量 為基于所述溶液組合物總重量的約0. 1至約75wt%。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的溶液組合物，其中所述防腐劑為苯甲酸堿金屬鹽、苯甲酸 鈉、山梨酸堿金屬鹽、山梨酸鉀、異抗壞血酸鈉、亞硝酸鈉、山梨酸鈣、丁基化羥基苯甲醚、丁 基化羥基甲苯、尼泊金、尼泊金堿金屬鹽、尼泊金甲酯鈉、尼泊金丙酯鈉、尼泊金丁酯鈉或者 含有至少一種上述防腐劑的組合。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的溶液組合物，其中所述防腐劑在所述組合物中的存在量 為基于所述組合物總重量的約0. 001至約0. 15wt%。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的溶液組合物，其還包含pH調(diào)節(jié)劑。
10.權(quán)利要求1的溶液組合物，其包含 阿侖膦酸鈉；糖精鈉；麥芽糖醇或山梨醇； 尼泊金丙酯鈉；以及 尼泊金丁酯鈉。
11.權(quán)利要求10的溶液組合物，其包含約0. 0075至約0. 0125g糖精鈉/IOOml溶液組合物；約3. 75至約6. 25g麥芽糖醇溶液NF/100ml溶液組合物； 約0. 0225至約0. 0425%的尼泊金丙酯鈉；以及 約0. 006至約0. 0075%的尼泊金丁酯鈉。
12.權(quán)利要求10的溶液組合物，其包含約0. 005至約0. 015g糖精鈉/IOOml溶液組合物； 約10至約20ml 70%山梨醇溶液/IOOml溶液組合物； 約0. 0225至約0. 0425%的尼泊金丙酯鈉；以及 約0. 005至約0. 0075%的尼泊金丁酯鈉。
13.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的溶液組合物，其中在25°C下23個(gè)月后在該組合物中 肉眼觀(guān)察不到沉淀。
14.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的溶液組合物，其中在40°C下3個(gè)月后在該組合物中肉 眼觀(guān)察不到沉淀。
15.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的溶液組合物，其不含增粘劑。
16.一種制備用于口服施用的溶液組合物的方法，其包括合并阿侖膦酸鹽、去離子水、甜味劑和防腐劑以形成混合物；以及 任選地通過(guò)加入pH調(diào)節(jié)劑來(lái)調(diào)節(jié)混合物的pH以形成pH為約5. 5至約7. 5的溶液組 合物； 以及其中所述溶液組合物不含與多價(jià)金屬離子絡(luò)合的試劑或者不含緩沖劑。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述溶液組合物具有約6.0至約7. 0的pH。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述溶液組合物具有約6.8的pH。
19.一種治療有此需求的患者中骨質(zhì)疏松癥的方法，其包括向所述患者施用權(quán)利要求 1至15中任一項(xiàng)的溶液組合物。
20.一種治療患者的方法，其包括向需要阿侖膦酸鹽治療的患者施用權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的溶液組合物，其中施用 所述組合物以治療或預(yù)防女性或男性中的骨質(zhì)疏松癥，維持骨量，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，增加骨質(zhì) 疏松癥男性的骨量，治療男性或女性中糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥或者由其它藥物治療 的副作用導(dǎo)致的骨丟失，治療男性或女性中的佩吉特病，治療骨折、骨關(guān)節(jié)炎、骨鈣質(zhì)缺乏 癥、骨軟化癥、由多發(fā)性骨髓瘤以及其他形式癌癥導(dǎo)致的骨丟失以及與年齡相關(guān)的骨量丟 失。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了含有阿侖膦酸或其可藥用鹽的液體口服劑型、所述液體劑型的制備方法以及其用途。
文檔編號(hào)A61K9/08GK101932306SQ200980103839
公開(kāi)日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2009年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月5日
發(fā)明者約吉塔·蘇雷什·納爾卡爾, 維韋克·德賽 申請(qǐng)人:阿特維斯集團(tuán)公司