專利名稱：具有crth2拮抗活性的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥劑的化合物，及制備這些化合物的方法，并涉及含有這些化合 物的組合物及其在治療和預(yù)防過敏性疾病中的用途，這些疾病例如哮喘、變應(yīng)性鼻炎和特 應(yīng)性皮炎和由作用于CRTH2受體的前列腺素D2 (PGD2)或其他激動(dòng)劑所介導(dǎo)的其他炎癥性疾 病，這些受體位于包括嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和Th2淋巴細(xì)胞等細(xì)胞上。
背景技術(shù)：
PGD2是一種類二十烷酸，一種由細(xì)胞響應(yīng)局部組織損傷、常規(guī)刺激或激素刺激，或 者通過細(xì)胞活化途徑而合成的化學(xué)介質(zhì)。類二十烷酸結(jié)合至體內(nèi)多種組織上的特異性細(xì) 胞表面受體并介導(dǎo)這些組織中的多種效應(yīng)。已知PGD2由肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和Th2淋巴細(xì) 胞產(chǎn)生，且檢測(cè)到其在受抗原激發(fā)的哮喘患者呼吸道中的濃度比較高(Murray等，(1986)， N. Engl. J. Med. 315 :800_804)。將POT2滴注到呼吸道中可引起包括支氣管收縮(Hardy等， (1984)N. Engl. J.Med. 311 :209-213 ;Sampson 等，(1997)Thorax 52:513-518)和嗜酸性粒 細(xì)胞聚集(Emery等，(1989) J. Appl. Physiol. 67 :959_962)在內(nèi)的多種哮喘反應(yīng)特征。外源使用POT2引發(fā)炎癥性反應(yīng)的可能性已經(jīng)通過使用過表達(dá)人類PGD2合酶的轉(zhuǎn) 基因小鼠而得到證實(shí)，這些小鼠表現(xiàn)出加重的嗜酸性粒細(xì)胞肺炎和響應(yīng)抗原產(chǎn)生的Th2細(xì) 胞因子(Fujitani 等，(2002) J. Immunol. 168 443-449)。針對(duì)PGD2所發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)受體是DP受體，其與細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的升高有關(guān)。 然而，業(yè)內(nèi)認(rèn)為，POT2通過與稱為CRTH2(表達(dá)于Th2細(xì)胞上的趨化因子受體-同源分 子)的G蛋白偶聯(lián)受體相互作用而調(diào)節(jié)其多種炎性活性，CRTH2由Th2淋巴細(xì)胞、嗜酸性 粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表達(dá)(Hirai等，(2001) J. Exp. Med. 193 :255_261，及EP0851030與 EP-A-1211513，以及Bauer等，EP-A-1170594)。似乎很清楚，POT2對(duì)Th2淋巴細(xì)胞和嗜 酸性粒細(xì)胞活化的影響通過CRTH2進(jìn)行介導(dǎo)，其原因在于選擇性CRTH2激動(dòng)劑13，14 二 氫-15-酮-POT2(DK-PO)2)和15R-甲基-POT2可引發(fā)此反應(yīng)且POT2效應(yīng)由抗-CRTH2抗體 阻斷(Hirai 等，2001 ；Monneret 等，(2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304 :349_355)。相比之 下，選擇性DP激動(dòng)劑BW245C不會(huì)促進(jìn)Th2淋巴細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞遷移(Hirai等，2001 ； Gervais 等，(2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108 :982_988)?；谶@種跡象，作用于 CRTH2 受體的拮抗PGD2是一種治療Th2-依賴性過敏性疾病(例如哮喘、變應(yīng)性鼻炎和特應(yīng)性皮 炎)的炎癥組分的頗具吸引力的方法。EP-A-1170594提出，其所涉及的方法可用來鑒定用于治療下列疾病的化合物變 應(yīng)性哮喘、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、自身免疫性疾病、再灌注損傷和多種炎癥性病況，這些 全部均由作用于CRTH2受體的PGD2或其他激動(dòng)劑介導(dǎo)。W0-A-03066046和W0-A-03066047中描述了結(jié)合至CRTH2的化合物。這些化合 物以及類似化合物并非新發(fā)現(xiàn)的，但卻首次在GB 1356834、GB 1407658和GB 1460348中 公開，在這些文獻(xiàn)當(dāng)中，這些化合物被認(rèn)為具有消炎、止痛和退熱活性。W0-A-03066046和 W0-A-03066047中所涉及的化合物是CRTH2受體活性的調(diào)節(jié)劑且因此用于治療或預(yù)防阻塞
9性呼吸道疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和包括下列各項(xiàng)器官和組織的病變 的多種其他疾病骨與關(guān)節(jié)、皮膚與眼睛、胃腸道、中樞與周圍神經(jīng)系統(tǒng)和其他組織以及排 斥反應(yīng)。這些化合物是在吲哚環(huán)的3-位上具有乙酸取代基的所有吲哚衍生物。PL 65781與JP 43-24418還涉及吲哚_3乙酸衍生物，其結(jié)構(gòu)與吲哚美辛類似，且 被認(rèn)為像吲哚美辛一樣具有消炎和退熱活性。因而，盡管當(dāng)這些文獻(xiàn)出版時(shí)這一點(diǎn)可能還 沒有被了解，但是其所描述的化合物是COX抑制劑，其活性與本發(fā)明化合物的活性完全不 同。實(shí)際上，COX抑制劑在治療多種疾病和病況時(shí)是禁忌，例如本發(fā)明的化合物用于哮喘和 炎癥性腸病，但有時(shí)可用來治療關(guān)節(jié)炎。另一項(xiàng)現(xiàn)有技術(shù)涉及吲哚-1-乙酸化合物，但這些化合物并未作為CRTH2拮抗劑 進(jìn)行描述。舉例而言 W0-A-9950268、W0-A-0032180、W0-A-0151849 和 W0-A-0164205 均涉及 為吲哚-ι-乙酸衍生物的化合物，但這些化合物被認(rèn)為是用來治療糖尿病的醛糖還原酶抑 制劑(W0-A-9950268、W0-A-0032180 和 WO-A-0164205)或降尿酸劑(W0-A-0151849)。在這 些文獻(xiàn)的任何一個(gè)文獻(xiàn)中均未暗示，這些化合物可用來治療由POT2或其他CRTH2受體激動(dòng) 劑所介導(dǎo)的疾病和病況。US 4，363，912涉及吲哚烷基羧酸衍生物(包括吲哚乙酸類似物)，該化 合物被認(rèn)為是血栓烷合成酶的抑制劑且用來治療諸如血栓形成、缺血性心臟病和腦卒中等 病況。這些化合物在與通式(I)的吡啶基等同的位置上具有未經(jīng)取代的3-吡啶基或4-吡 啶基取代基。對(duì)屬于US 4，363，912的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)且與本發(fā)明化合物最接近的類 似物(5-氟-2-甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-吲哚-1-基)-乙酸)的評(píng)價(jià)表明，該化合 物作為CRTH2拮抗劑的活性明顯不如本發(fā)明的化合物。與本發(fā)明的化合物(其全部是吲 哚-1-乙酸衍生物)相比而言，US 4，363，912中優(yōu)選的化合物是3_(吲哚-1-基)-丙酸 衍生物。W0-A-9603376涉及被認(rèn)為是SPLA2抑制劑的化合物，該化合物用于治療支氣管哮 喘和變應(yīng)性鼻炎。這些化合物均具有酰胺或酰胼取代基而非本發(fā)明化合物的羧酸衍生物。JP 2001247570涉及一種生成3-苯并噻唑甲基吲哚乙酸的方法，該3-苯并噻唑甲 基吲哚乙酸被認(rèn)為是醛糖還原酶抑制劑。US 4，859，692涉及被認(rèn)為是白三烯拮抗劑的化合物，該化合物用于治療諸 如哮喘、花粉癥和變應(yīng)性鼻炎等病況以及諸如支氣管炎、特應(yīng)性和異位性濕疹等某些 炎癥性病況。該文獻(xiàn)中的某些化合物是吲哚-1-乙酸，但該作者在J.Med. Chem.，33， 1781-1790(1990)中教示，在吲哚氮上具有乙酸基團(tuán)的化合物沒有明顯的肽白三烯 (peptidoleukotriene)活性。US 4，273，782涉及吲哚乙酸衍生物，該化合物被認(rèn)為可用于治療諸如血栓形 成、缺血性心臟病、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、偏頭痛和糖尿病的血管并發(fā)癥等病況。在該 文獻(xiàn)中未提及由作用于CRTH2受體的PGD2或其他激動(dòng)劑所介導(dǎo)的病況。US 3，557，142涉及3_經(jīng)取代吲哚羧酸與酯，該化合物被認(rèn)為可用于治療炎癥 性病況。W0-A-03/097598涉及為CRTH2受體拮抗劑的化合物。這些化合物在吲哚_3位上
沒有芳基取代基。文獻(xiàn)(Cross等，J. Med. Chem. 29，342-346 (1986))涉及從相應(yīng)酯制備吲哚 乙酸衍生物的方法。該文獻(xiàn)所涉及的化合物被認(rèn)為是血栓烷合成酶的抑制劑。EP-A-0539117涉及為白三烯拮抗劑的吲哚乙酸衍生物。US 2003/0153751涉及為SPLA2抑制劑的吲哚乙酸衍生物。然而，該文獻(xiàn)中所 有示例的化合物在吲哚系統(tǒng)的2-位和5-位均具有龐大的取代基，從而與本發(fā)明化合物極 為不同。US 2004/011648公開為PAI-I抑制劑的吲哚乙酸衍生物。但并未暗示這些化 合物可具有CRTH2拮抗活性。WO 2004/058164涉及被認(rèn)為是哮喘和過敏性炎癥調(diào)節(jié)劑的化合物?；钚员蛔C實(shí)的 僅有的化合物在結(jié)構(gòu)上完全不同于本發(fā)明的吲哚-ι-乙酸衍生物。W0-A-03/097042和W0-A-03/097598公開了結(jié)合至CRTH2受體的化合物。這些 化合物是吲哚乙酸，但在W0-A-03/097042中吲哚系統(tǒng)的2_3位稠合到5_7元碳環(huán)上。在 W0-A-03/097598中，吲哚3-位上是吡咯烷基。W0-A-03/101981、W0-A-03/101961 和 W0-A-2004/007451 均涉及被認(rèn)為是 CRTH2 拮 抗劑的吲哚-1-乙酸衍生物，但其結(jié)構(gòu)與通式(I)的化合物不同，因?yàn)椴淮嬖陂g隔基團(tuán)，或 者是與吲哚3-位連接的是-S-或-SO2-基團(tuán)而非本發(fā)明化合物的CH2基團(tuán)，如下文所述。W0-A-2005/019171還描述吲哚乙酸衍生物，該化合物被認(rèn)為是CRTH2拮抗劑 且被認(rèn)為可用于治療各種呼吸性疾病。這些化合物均具有通過氧間隔基團(tuán)連接至吲哚_3 位的取代基。W0-A-2005/094816再次描述了吲哚-1-乙酸化合物，此次在吲哚環(huán)的3_位上具有 脂肪族取代基。這些化合物被認(rèn)為是CRTH2拮抗劑。W0-A-2006/034419涉及CRTH2拮抗劑吲哚化合物，該化合物具有雜環(huán)或雜芳基取 代基，該取代基與吲哚環(huán)系統(tǒng)的3-位直接連接。在先前的申請(qǐng)W0-A-2005/044260中，我們描述了作用于CRTH2受體的POT2拮抗 劑的化合物。這些化合物是在3-位上經(jīng)基團(tuán)CR8R9取代的吲哚-1-乙酸衍生物，其中R9為 氫或烷基且R8為可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基基團(tuán)。該文獻(xiàn)中所闡述的化合物是活 體外作用于CRTH2受體的PGD2的強(qiáng)效拮抗劑。然而，我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在活體內(nèi)測(cè)試時(shí)，某些化 合物的藥代動(dòng)力學(xué)并非最佳且在全血嗜酸性粒細(xì)胞形變測(cè)試中其效價(jià)通常比可自活體外 結(jié)合結(jié)果所期望的效價(jià)稍微偏低，該效價(jià)可給出活體內(nèi)化合物可能活性的指示。在另一個(gè)先前申請(qǐng)W02006/095183中，吲哚乙酸衍生物在3_位經(jīng)1_苯磺酰 基-IH-吡咯-2-基甲基基團(tuán)取代，其中苯磺?；糠值谋交鶊F(tuán)可經(jīng)取代。這些化合物是 極具活性的CRTH2拮抗劑，但被迅速代謝掉，如通過與人類微粒體制劑一起培育所測(cè)定的 那樣。申請(qǐng)W02008/012511還涉及CRTH2拮抗劑化合物，這次涉及在3_位經(jīng)2_苯基磺 酰基芐基基團(tuán)取代的吲哚-1-乙酸衍生物。文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，苯基磺酰基取代基的位置對(duì)化合 物的活性及其藥代動(dòng)力學(xué)具有顯著影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及W02008/012511的化合物的吡啶基類似物。這些化合物不具有 W02006/095183化合物的代謝穩(wěn)定性缺點(diǎn)，且令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，特定吡啶基的位置異構(gòu)體(regioisomers)及其取代物可得到效價(jià)與藥物動(dòng)力學(xué)特性的最佳平衡。特別地，發(fā)現(xiàn)將苯 基磺?；〈吝拎?3-基位置異構(gòu)體的2-位上，可提供在活體外功能分析中具有良 好效價(jià)并且在活體內(nèi)具有良好藥物動(dòng)力學(xué)的化合物。這種組合應(yīng)當(dāng)產(chǎn)生高度有益的特性組 合，但這組合并不明顯且并沒有在與CRTH2拮抗劑有關(guān)的文獻(xiàn)和專利申請(qǐng)中描述。特別令 人驚奇地，2-苯磺酰基-吡啶-3-基化合物在受體結(jié)合分析和活體外功能分析兩種分析中 均是CRTH2受體的強(qiáng)效和特效拮抗劑，因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)3-苯磺?；?吡啶-2-基類似物明顯 不大強(qiáng)效且3-苯磺酰基-吡啶-4-基類似物在活體外功能分析中呈現(xiàn)出比可自其受體結(jié) 合活性所期望的活性低的活性。因此，看來吡啶基氮的位置在本發(fā)明化合物中特別重要。因此，本發(fā)明涉及新的化合物，其結(jié)合至CRTH2受體且因此可用于治療由作用于 CRTH2受體的PGD2活性所介導(dǎo)的疾病和病況。在本發(fā)明中，提供通式⑴的化合物， 其中W是氯或氟；R1是苯基，該苯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基選自鹵 素、-CN、-C1-C6 烷基、-SOR3、-SO2R3、-SO2N (R2)2, -N (R2)2, -NR2C (0) R3、-CO2R2、-CONR2R3, -NO2、 -OR2、-SR2、-0 (CH2) P0R2 和-0 (CH2) p0 (CH2) ,0R2，其中每個(gè)R2獨(dú)立為氫、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基、芳基或雜芳基；每個(gè)R3獨(dú)立為-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基、芳基或雜芳基；ρ和q分別獨(dú)立為1-3的整數(shù)；或者該通式(I)的化合物藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、絡(luò)合物或前藥。通式(I)的化合物是作用于CRTH2受體的拮抗劑且用于治療由結(jié)合至CRTH2的 POT2或其他激動(dòng)劑所介導(dǎo)的病況。這些病況包括過敏性疾病、哮喘病況和炎癥性疾病，其實(shí) 例為哮喘，包括變應(yīng)性哮喘、支氣管哮喘、哮喘惡化和由病毒感染引起的相關(guān)過敏性疾病， 特別是那些由鼻病毒和呼吸道合胞病毒引起的惡化，內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的 哮喘、藥物誘發(fā)的哮喘和粉塵誘發(fā)的哮喘；治療咳嗽，包括與呼吸道炎癥和分泌狀況有關(guān)的 慢性咳嗽和醫(yī)源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎、血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎、常年性變應(yīng) 性鼻炎、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎、鼻息肉?。患毙圆《靖腥?，包括普通感冒、由呼吸道合胞病毒、 流行性感冒、冠狀病毒和腺病毒引起的感染；特應(yīng)性皮炎、接觸過敏(包括接觸性皮炎)、濕 疹性皮炎、植物性皮炎(Phyto dermatitis)、光照性皮炎(photo dermatitis)、脂溢性皮 炎、皰疹樣皮炎、扁平苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、壞疽性膿皮病、皮膚肉樣瘤(skin sarcoid),
12盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解癥蕁麻疹Epidermolysis bullosa urticaria)、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、斑禿、男性型 脫發(fā)、Sweet綜合征(急性發(fā)熱性嗜中性皮病)、韋-克二氏綜合征(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑、蜂窩組織炎、脂膜炎、皮膚淋巴瘤、非黑色素性皮膚癌和其他發(fā)育 不良型病損；眼瞼結(jié)膜炎、尤其是變應(yīng)性結(jié)膜炎、前葡萄膜炎及后葡萄膜炎、脈絡(luò)膜炎、自身 免疫、影響視網(wǎng)膜的退化性或炎癥性病癥、眼炎；支氣管炎，包括感染性和嗜酸粒細(xì)胞性支 氣管炎、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張癥、農(nóng)民肺、過敏性肺炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、肺移植并發(fā)癥、肺 脈管系統(tǒng)的脈管炎和血栓性病癥、肺動(dòng)脈高血壓、食物過敏、牙齦炎、舌炎、牙周炎、食道炎 (包括反流)、嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎、直腸炎、pruris ani、乳糜瀉疾病、與食物有關(guān)的過敏 癥、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病(Crohn’ s disease)，肥大細(xì)胞增多癥以及其 他CRTH2介導(dǎo)的疾病，例如自身免疫疾病，例如高IgE綜合征、喬本氏甲狀腺炎、格雷夫斯氏 病、阿狄森氏病、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜病、嗜酸粒細(xì)胞性筋膜炎、抗磷脂綜合征 和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、艾滋病(AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征、腫瘤伴隨綜合征、混合性結(jié)締組 織病和未分化結(jié)締組織病、炎性肌病包括皮肌炎和多肌炎，風(fēng)濕性多肌痛、幼年型關(guān)節(jié)炎、 風(fēng)濕熱、血管炎包括巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、高安式動(dòng)脈炎、丘-施二氏綜合征(Churg-Strauss syndrome)、結(jié)節(jié)性多發(fā)性動(dòng)脈炎、微型多動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、重癥肌無力、急性和慢性疼痛、 神經(jīng)性疼痛綜合征、惡性中樞及周邊神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、感染性或自身免疫過程、腰痛、家族 性地中海熱、穆-韋二氏綜合征(Muckle-Wells syndrome)、家族性愛爾蘭人熱(Familial Hibernian fever)、菊池病、銀屑病、痤瘡、多發(fā)性硬化癥、同種異體移植排斥、再灌注損傷、 慢性阻塞性肺疾病、以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斯蒂爾病、強(qiáng)直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、未分化 型脊椎關(guān)節(jié)病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎和其他與感染有關(guān)的關(guān)節(jié)痛和骨病和骨關(guān)節(jié) 炎；急性和慢性晶體性滑膜炎(crystal-induced synovitis)，包括尿酸鹽痛風(fēng)、焦磷酸鈣 沉積疾病、與鈣肽(calcium paptite)有關(guān)的肌腱綜合征、和滑膜炎，貝切特氏病、原發(fā)性 及繼發(fā)性斯耶格倫綜合征系統(tǒng)性硬化病(primary and secondary Sjogren’ s syndrome systemic sclerosis)和局限性硬皮?。桓窝?、肝硬化、膽囊炎、胰腺炎、腎炎、腎炎綜合征、 膀胱炎和杭納氏潰瘍、急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎、輸卵管炎、外陰陰道 炎、佩羅尼氏病、勃起功能障礙、阿茲海默氏病及其他癡呆癥；心包炎、心肌炎、炎癥性和自 身免疫性心肌病，包括心臟結(jié)節(jié)病、缺血再灌注損傷、心內(nèi)膜炎、瓣膜炎、主動(dòng)脈炎、靜脈炎、 血栓形成；治療常見癌癥和纖維化病況，例如特發(fā)性肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、 疤痕疙瘩、過度纖維化疤痕/術(shù)后粘連、肝纖維化(包括與肝炎B和C有關(guān)的肝纖維化)、子 宮肌瘤、肉瘤病(sarcoidosis)(包括神經(jīng)肉瘤病)、硬皮病、由糖尿病導(dǎo)致的腎纖維化、與 RA (維甲酸)有關(guān)的纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化(包括腦動(dòng)脈粥樣硬化)、脈管炎、由心肌梗死導(dǎo) 致的心肌纖維化、囊性纖維化、再狹窄癥、系統(tǒng)性硬化病、迪皮特朗氏病、抗腫瘤治療并發(fā)的 纖維化和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病和其他真菌感染)、和腦卒中后的CNS (中樞神經(jīng) 系統(tǒng))纖維化，或促進(jìn)愈合且不留纖維化疤痕。 通式(I)的化合物在全血嗜酸性粒細(xì)胞形變測(cè)試中改善的效價(jià)和藥代動(dòng)力學(xué)特 別令人驚奇，因?yàn)閃0-A-2005/044260中結(jié)構(gòu)與通式(I)的化合物最接近的某些化合物不具 有這些有利特性。具體而言，W0-A-2005/044260中實(shí)例17化合物與本發(fā)明化合物類似且 預(yù)測(cè)可具有相似特性。然而，在狗活體內(nèi)實(shí)施的實(shí)驗(yàn)中，用通式(I)的化合物中的2-(苯磺?；?吡啶-3-基甲基基團(tuán)替代W0-A-2005/044260實(shí)例17中的4-甲基磺?；S基基團(tuán) 對(duì)化合物的藥物動(dòng)力學(xué)具有明顯影響，因?yàn)楫?dāng)W0-A-2005/044260的化合物17以口服給藥 時(shí)，其活體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)不如通式(I)的化合物的藥代動(dòng)力學(xué)有利。另外，對(duì)于W0-A-2005/044260中的多數(shù)化合物而言，發(fā)現(xiàn)其活體外全血嗜酸性粒 細(xì)胞形變活性通常低于自其活體外活性所預(yù)測(cè)的活性，如由與CRTH2受體結(jié)合的放射性配 體實(shí)驗(yàn)所測(cè)量的那樣。此外，活性改善完全是針對(duì)通式(I)的化合物的基團(tuán)而言。即使與 W0-A-2005/044260中所具體公開的化合物密切相關(guān)的化合物也不具有這樣的有利特性。舉 例而言，其中SO2R基團(tuán)在吡啶環(huán)上的位置不與連接的亞甲基部分(與吲哚基骨架的3-位 連接)毗鄰的通式(I)的類似物在活體外全血嗜酸性粒細(xì)胞形變測(cè)試中活性較低。在本發(fā)明說明書中，"C1-C6烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子且任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵 素取代基和/或一個(gè)或多個(gè)C3-C8環(huán)烷基基團(tuán)取代的飽和直鏈或支鏈烴鏈。實(shí)例包括甲基、 乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正己基、三氟甲基、2-氯乙基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、 亞甲基環(huán)丁基和亞甲基環(huán)戊基。術(shù)語(yǔ)"C1-C18烷基”具有與上文類似的含義，只是其指具有1-18個(gè)碳原子的飽和直 鏈或支鏈烴鏈。在本發(fā)明說明書中，"C3-C8環(huán)烷基”是指具有3-8個(gè)環(huán)原子且任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè) 鹵素取代基取代的飽和碳環(huán)基團(tuán)。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和4-氟環(huán)己基。在本發(fā)明說明書中，“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。在本發(fā)明說明書的上下文中，術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有5-14個(gè)環(huán)碳原子且含有多達(dá) 三個(gè)環(huán)的具有芳香性特性的環(huán)系統(tǒng)。其中芳基基團(tuán)含有一個(gè)以上環(huán)，但并非所有環(huán)都必須 具有完全的芳香性特性。芳香族部分的實(shí)例是苯、萘、二氫化茚和茚。在本說明書的上下文中，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有5-14個(gè)環(huán)原子，其中至少有一個(gè) 原子是選自N、0和S的雜原子，且含有多達(dá)3個(gè)環(huán)的具有芳香性特性的環(huán)系統(tǒng)。其中雜芳 基基團(tuán)含有一個(gè)以上的環(huán)，但并非所有環(huán)都必須具有完全的芳香性特性。雜芳基基團(tuán)的實(shí) 例包括吡啶、嘧啶、噴哚、苯并呋喃、苯并咪唑和吲哚烯液。通式(I)的化合物適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上和獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽包括堿加成鹽，例如鈉、 鉀、鈣、鋁、鋅、鎂和其他金屬鹽以及膽堿、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(megulmine) 和其他眾所周知的堿加成鹽，如文獻(xiàn)(Paulekuhn等，(2007) J.Med. Chem. 50 =6665-6672)中 所概述的，和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的堿加成鹽。藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上不可接受的鹽作為中間體仍然是有價(jià)值的。前藥是在活體內(nèi)釋放通式(I)的活性母體藥物的任何以共價(jià)鍵結(jié)合的化合物。前 藥的實(shí)例包括通式(I)的化合物的烷基酯，例如下文通式(II)的酯。在特別適宜的通式(I)的化合物中，W為氟取代基且苯基基團(tuán)R1未經(jīng)取代或經(jīng)單 個(gè)鹵素取代基、通常為氟或氯取代，該取代基一般位于苯基基團(tuán)R1的4-位上。本發(fā)明具體的活性化合物是(3-{[2-(苯磺?；?吡啶-3-基]甲基}-5_氟-2-甲基吲哚-1-基)_乙酸；[5-氟-3-({2-[(4-氟苯)磺?；鵠吡啶-3-基}甲基)_2_甲基吲哚基]-乙 酸；
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[3-({2-[(4-氯苯)磺?；鵠吡啶-3-基}甲基)_5_氟_2_甲基吲哚基]-乙 酸；或者上述化合物的C1-C6 烷基、芳基、(CH2)m0C( = OK1-C6 燒基、((CH2)m0)nCH2CH2X、 (CH2) mN (R5) 2 或 CH ((CH2) m0 (C = 0) R6) 2 酉旨；m 為 1 或 2 ；η 為 1-4 ；X 是 OR5 或 N (R5)2 ；R5是氫或甲基；R6 是 C1-C18 烷基。在本發(fā)明另一方面中，提供通式(II)的化合物 其中W與R1均如通式(I)所定義；且R4是C1-C6烷基、經(jīng)芳基取代的C1-C6烷基、芳基、(CH2) m0C( = 0) C1-C6烷基、((CH2) m0) nCH2CH2X、(CH2) mN (R5) 2 或 CH ((CH2) m0 (C = 0) R6) 2 ；m 為 1 或 2 ；η 為 1-4 ；X 是 OR5 或 N (R5)2 ；R5是氫或甲基；R6 是 C1-C18 烷基；或該通式(II)的化合物藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、絡(luò)合物或前藥。通式(II)的化合物是新的且可用作通式(I)的化合物的前藥。當(dāng)通式(II)的化 合物用作前藥時(shí)，其隨后通過患者血液或組織中酯酶的作用轉(zhuǎn)化為藥物。當(dāng)通式(II)的化合物用作前藥時(shí)，特別適宜的R4基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、丙 基、苯基、-0 (CH2) 20 (CH2) 20R5、-0 (CH2) 20 (CH2) 20 (CH2) 20R5、-0 (CH2) 20 (CH2) 2NR52、-0 (CH2) 20 (CH 2)20 (CH2) 2NR52、-CH2OC ( = 0) tBu、-CH2CH2N (Me) 2、-CH2CH2NH2 或-CH (CH2O (C = 0)R6)2，其中 R5 與R6均如上文所定義。其中R4是C1-C6烷基或芐基的通式(II)的化合物除用作前藥外，還可用于通式 (I)的化合物的制備過程中，該過程包括使通式(II)的化合物與堿(例如氫氧化鈉或氫氧 化鋰)反應(yīng)。該反應(yīng)可在水溶劑或有機(jī)溶劑或二者的混合物中發(fā)生。該反應(yīng)所使用的典型 溶劑是四氫呋喃與水的混合物。
通式(II)的化合物可由通式(III)的化合物與通式(IV)的醛反應(yīng)制備 通式(III)的化合物中，其中W如通式⑴中所定義，且R4如通式(II)中所定義； 通式(IV)的醛如下 其中R1如針對(duì)通式(I)所定義。該反應(yīng)可在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)參 與下在非極性有機(jī)溶劑中及還原溫度(例如_5到10°C，通常為0°C)下實(shí)施。隨后(例 如)用三烷基硅烷(例如三乙基硅烷)還原中間產(chǎn)物。通式(III)的化合物的制備程序已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，且一般而言包括在 1-位用α -溴乙酸鹽衍生物或有關(guān)的烷基化試劑烷基化5-鹵素-吲哚衍生物。5-鹵素-吲 哚衍生物容易獲得或者可根據(jù)現(xiàn)有方法制備。通式(IV)的化合物可通過通式(V)的化合物與通式(VI)的化合物的反應(yīng)制備
O
(V)其中X是離去基團(tuán)，例如鹵素，尤其氟或氯；通式(VI)的化合物如下R1-SO2Na (VI)其中R1如通式⑴所定義。該反應(yīng)可在極性有機(jī)溶劑(例如DMS0)中在高溫下(通常為回流溫度)反應(yīng)較長(zhǎng) 時(shí)間(例如48-120小時(shí))來實(shí)現(xiàn)。
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通式(V)及(VI)的化合物可在市面上購(gòu)得。通式(I)的化合物是CRTH2受體拮抗劑且通式(II)的化合物是通式(I)的化合 物的前藥。因此，通式⑴及(II)的化合物可用于治療由作用于CRTH2受體的PGD2或其 他激動(dòng)劑所介導(dǎo)的疾病和病況的方法中，該方法包括向有此治療需要的患者施與適宜量的 通式⑴或(II)化合物。在本發(fā)明的第三方面中，提供用于藥用的通式(I)或(II)的化合物，特別地用于 治療或預(yù)防由PGD2或其他CRTH2受體激動(dòng)劑所介導(dǎo)的疾病和病況。此外，本發(fā)明還提供通式(I)或(II)的化合物在制備藥劑中的用途，該藥劑用于 治療或預(yù)防由CRTH2受體激動(dòng)劑、特別是PGD2介導(dǎo)的疾病和病況。如上所述，這些疾病和病況包括變應(yīng)性疾病、哮喘病況和炎癥性疾病，這些疾病和 病況的實(shí)例為哮喘，包括變應(yīng)性哮喘、支氣管哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮 喘、藥物誘發(fā)的哮喘和粉塵誘發(fā)的哮喘；治療咳嗽，包括與呼吸道炎癥和分泌狀況有關(guān)的慢 性咳嗽和醫(yī)源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎、血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎、常年性變應(yīng)性 鼻炎、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎、鼻息肉??；急性病毒感染，包括普通感冒、由呼吸道合胞病毒、流 行性感冒、冠狀病毒和腺病毒引起的感染；特應(yīng)性皮炎、接觸過敏(包括接觸性皮炎)、濕疹 性皮炎、植物性皮炎、光照性皮炎、脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、壞 疽性膿皮病、皮膚肉樣瘤、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解癥蕁麻疹、血 管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、斑禿、男性型脫發(fā)、Sweet綜合 征、韋-克二氏綜合征、多形性紅斑、蜂窩組織炎、脂膜炎、皮膚淋巴瘤、非黑色素性皮膚癌 和其他發(fā)育不良型病損；眼瞼結(jié)膜炎、尤其是變應(yīng)性結(jié)膜炎、前葡萄膜炎及后葡萄膜炎、脈 絡(luò)膜炎、自身免疫、影響視網(wǎng)膜的退化性或炎癥性病癥、眼炎；支氣管炎，包括感染性和嗜酸 粒細(xì)胞性支氣管炎、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張癥、農(nóng)民肺、過敏性肺炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、肺移 植并發(fā)癥、肺脈管系統(tǒng)的脈管炎和血栓性病癥、肺動(dòng)脈高血壓、食物過敏、牙齦炎、舌炎、牙 周炎、食道炎(包括反流)、嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎、直腸炎、pruris ani、乳糜瀉疾病、與食物 有關(guān)的過敏癥、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病，肥大細(xì)胞增多癥以及其他CRTH2 介導(dǎo)的疾病，例如自身免疫疾病，例如高IgE綜合征、喬本氏甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、阿狄 森氏病、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜病、嗜酸粒細(xì)胞性筋膜炎、抗磷脂綜合征和系統(tǒng) 性紅斑狼瘡、AIDS、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征、腫瘤伴隨綜合征、混合性結(jié)締組織病和未分化 結(jié)締組織病、炎性肌病包括皮肌炎和多肌炎，風(fēng)濕性多肌痛、幼年型關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、血管炎 包括巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、高安式動(dòng)脈炎、丘-施二氏綜合征、結(jié)節(jié)性多發(fā)性動(dòng)脈炎、微型多動(dòng) 脈炎、顳動(dòng)脈炎、重癥肌無力、急性和慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征、惡性中樞及周邊神經(jīng)系 統(tǒng)并發(fā)癥、感染性或自身免疫過程、腰痛、家族性地中海熱、穆-韋二氏綜合征、家族性愛爾 蘭人熱、菊池病、銀屑病、痤瘡、多發(fā)性硬化癥、同種異體移植排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性 肺疾病以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斯蒂爾病、強(qiáng)直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、未分化型脊椎關(guān)節(jié) 病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎和其他與感染有關(guān)的關(guān)節(jié)痛和骨病和骨關(guān)節(jié)炎；急性和慢 性晶體性滑膜炎，包括尿酸鹽痛風(fēng)、焦磷酸鈣沉積疾病、與鈣肽有關(guān)的肌腱綜合征、和滑膜 炎，貝切特氏病、原發(fā)性及繼發(fā)性斯耶格倫綜合征系統(tǒng)性硬化病和局限性硬皮??；肝炎、肝 硬化、膽囊炎、胰腺炎、腎炎、腎炎綜合征、膀胱炎和杭納氏潰瘍、急性和慢性尿道炎、前列腺 炎、附睪炎、卵巢炎、輸卵管炎、外陰陰道炎、佩羅尼氏病、勃起功能障礙、阿茲海默氏病及其他癡呆癥；心包炎、心肌炎、炎癥性和自身免疫性心肌病，包括心臟結(jié)節(jié)病、缺血再灌注損 傷、心內(nèi)膜炎、瓣膜炎、主動(dòng)脈炎、靜脈炎、血栓形成；治療常見癌癥和纖維化病況，例如特發(fā) 性肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、疤痕疙瘩、過度纖維化疤痕/術(shù)后粘連、肝纖維化 (包括與肝炎B和C有關(guān)的肝纖維化)、子宮肌瘤、肉瘤病(包括神經(jīng)肉瘤病)、硬皮病、由糖 尿病導(dǎo)致的腎纖維化、與RA有關(guān)的纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化(包括腦動(dòng)脈粥樣硬化)、脈管炎、 由心肌梗死導(dǎo)致的心肌纖維化、囊性纖維化、再狹窄癥、系統(tǒng)性硬化病、迪皮特朗氏病、抗腫 瘤治療并發(fā)的纖維化和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病和其他真菌感染)、和腦卒中后的 CNS纖維化。這些化合物還用于促進(jìn)愈合且不留纖維化疤痕。當(dāng)這些化合物用于治療或預(yù)防下列疾病時(shí)特別有效變應(yīng)性哮喘、常年性變應(yīng)性 鼻炎、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、接觸過敏(包括接觸性皮炎)、結(jié)膜炎、尤其是變應(yīng) 性結(jié)膜炎、春季角結(jié)膜炎和特應(yīng)性角結(jié)膜炎、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、食物過敏、嗜酸粒細(xì) 胞性胃腸炎、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病、肥大細(xì)胞增多癥以及其他PGD2介 導(dǎo)的疾病，例如自身免疫疾病，例如高IgE綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、痤瘡、多發(fā)性 硬化癥、同種異體移植排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺疾病以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病 關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和由Th2免疫響應(yīng)引起/加重的纖維化疾病，例如特發(fā)性肺纖維化和肥大 性疤痕。通式(I)或(II)化合物須以適當(dāng)?shù)姆绞竭M(jìn)行配制，視其需要治療的疾病或病況而定。因此，在本發(fā)明的再一方面中，提供包含通式(I)或(II)化合物以及醫(yī)藥賦形劑 或載體的醫(yī)藥組合物。當(dāng)認(rèn)為對(duì)正治療或預(yù)防的疾病或病況適當(dāng)或可取時(shí)，還可存在其他 活性材料。在與配制物中的其他成分相容且對(duì)接受者無害方面，載體或(若存在一個(gè)以上載 體)載體中的每一個(gè)均必須是可接受的。配制物包括那些適合用于口、直腸、鼻、支氣管(吸入)、局部(包括滴眼劑、頰內(nèi)和 舌下)、陰道或非腸胃(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))給藥，且配制物可由藥學(xué)技術(shù)領(lǐng) 域中眾所周知的任何方法來制備。給藥方式應(yīng)視欲治療的病況而定，但優(yōu)選為組合物經(jīng)配制以用于口、鼻、支氣管或 局部給藥。組合物可通過使上文所定義的活性劑與載體結(jié)合來制備。一般而言，通過使活性 劑與液體載體或固體粉末載體或兩者的組合均勻而緊密地結(jié)合來制備配制物，且隨后視需 要使產(chǎn)物成形。本發(fā)明提供制備醫(yī)藥組合物的方法，該方法包括使通式(I)或(II)的化合 物與醫(yī)藥上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體或媒劑聯(lián)合或結(jié)合。本發(fā)明中口服給藥配制物可以下列形式存在離散單元，例如膠囊、囊劑或片劑， 每個(gè)均含有預(yù)定量的活性劑；以粉末或顆粒形式；以活性劑存于水溶液或非水溶液中的溶 液或懸浮液形式；或以水包油液體乳液或油包水液體乳液形式；或以彈丸等形式存在。對(duì)于口服給藥組合物(例如片劑和膠囊)而言，術(shù)語(yǔ)“可接受的載體”包含媒劑， 例如常見賦形劑，例如粘結(jié)劑，例如糖漿、阿拉伯膠、凝膠、山梨醇、黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮 (聚維酮)、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素、蔗糖和淀粉； 填充劑和載體，例如玉米淀粉、凝膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、磷酸氫鈣、氯化鈉和海藻酸；及潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈉和其他金屬的硬脂酸鹽、硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硅油、滑石粉蠟、油和膠態(tài)二氧化硅。還可使用矯味劑，例如薄荷、冬青油、櫻桃矯味 劑及類似物。理想地也可添加著色劑以便于辨別劑型。也可根據(jù)本領(lǐng)域中公知的方法對(duì)片 劑實(shí)施包衣?？赏ㄟ^任選地與一種或多種配合劑一起壓制或模制來制備片劑。壓制片劑可通過 下列方法來制備在適宜機(jī)器中壓制呈自由流動(dòng)形式(例如粉末或顆粒)的活性劑，該活性 劑任選地混合有粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。模制片劑可通 過在適宜機(jī)器中模制經(jīng)惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末狀化合物的混合物來制備。任選地可對(duì) 片劑實(shí)施包衣或刻痕，且可經(jīng)配制以提供活性劑的緩慢或受控釋放。適合口服給藥的其他配制物包括錠劑，該錠劑包含存于矯味基質(zhì)中的活性劑，通 常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；糖果錠劑，包含存于惰性基質(zhì)例如凝膠和甘油中的活性齊 、 或蔗糖和阿拉伯膠；及漱口劑，其包含存于適宜液體載體中的活性劑。對(duì)于局部施用于皮膚而言，可將通式(I)或(II)化合物制成乳霜、軟膏、凝膠、溶 液或懸浮液等?？捎糜谒幬锏娜樗蜍浉嗯渲莆锸潜绢I(lǐng)域中眾所周知的常規(guī)配制物，舉例 而言，如標(biāo)準(zhǔn)制藥課本(例如英國(guó)藥典(British Pharmacopoeia))中所述。通式(I)或(II)化合物可通過經(jīng)鼻、經(jīng)支氣管或頰內(nèi)給藥(例如)氣溶膠或噴霧 劑以用于治療呼吸道，這些氣溶膠或噴霧劑可將藥理活性成分分散成粉末形式或溶液或懸 浮液的滴劑形式。具有粉末分散特性的醫(yī)藥組合物除活性成分外還通常含有沸點(diǎn)低于室溫 的液體推進(jìn)劑及(若需要)諸如液態(tài)或固態(tài)非離子或陰離子表面活性劑和/或稀釋劑等助 劑。其中藥理活性成分呈溶液形式的醫(yī)藥組合物除此之外還含有適宜的推進(jìn)劑和進(jìn)一步 (若需要)額外的溶劑和/或穩(wěn)定劑。也可使用壓縮空氣替代推進(jìn)劑，這可根據(jù)需要借助于 適宜的壓縮和膨脹裝置來產(chǎn)生。非腸胃配制物通常無菌。典型地，化合物的劑量為約0. 01-100毫克/千克；以使血漿中的藥物濃度保持在 有效抑制作用于CRTH2受體的PGD2的濃度。達(dá)到有效治療的通式(I)或(II)化合物的精 確量和該化合物給藥的最佳方式應(yīng)由所屬技術(shù)領(lǐng)域人員通過比較血液的藥劑含量與達(dá)到 治療效果所需的濃度而容易地確定。通式(I)或(II)化合物可與一種或多種用于治療上文所列的疾病和病況的活性 劑組合使用，但這些活性劑未必是作用于CRTH2受體的POT2的抑制劑。因此，上述藥劑組合物可另外含有這些活性劑中的一或多種。本發(fā)明還提供通式(I)或(II)的化合物在制備藥劑中的用途，該藥劑用于治療由 CRTH2受體激動(dòng)劑，尤其是PGD2所介導(dǎo)的疾病和病況，其中該藥劑還包含用于治療同一疾病 和病況的額外的活性劑。這些額外的活性劑可以是其他的CRTH2受體拮抗劑或者可具有完全不同的作用 模式。其包括現(xiàn)有的用于過敏性和其他炎癥性疾病的治療，包括甲磺司特及類似化合物；β 2腎上腺素受體激動(dòng)劑，例如間羥異丙腎上腺素、異丙腎上腺素 (isoproterenol, isoprenaline)、沙丁胺醇、羥甲叔丁腎上腺素、福莫特羅、沙美特 羅、茚達(dá)特羅、特普他林、奧西那林、雙甲苯喘定甲磺酸鹽和吡布特羅或甲基黃嘌呤(methylxanthanines)，例如茶堿和氨茶堿，肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，例如色甘酸鈉，或毒蕈堿性受 體拮抗劑，例如噻托溴胺(tiotropium)；抗組胺，例如組胺H1受體拮抗劑，例如氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、左西替利 嗪、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏或H4受體拮抗劑；α工及α 2腎上腺素受體激動(dòng)劑，例如六氫脫氧麻黃堿、苯腎上腺素、苯丙醇胺、假 麻黃堿、鹽酸萘甲唑林、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫萘唑啉、鹽酸賽洛唑啉和鹽酸乙基去甲腎 上腺素；趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑，例如CCRl、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、 CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCRlO 和 CCRll (對(duì)于 C-C 族)或 CXCRl、CXCR2、CXCR3、CXCR4 和 CXCR5 (對(duì)于 C-X-C 族)禾Π CX3CRl (對(duì)于 C-X3-C 族)；白三烯拮抗劑，例如孟魯司特和扎魯司特；白三烯生物合成抑制劑，例如5-脂氧合酶抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP) 抑制劑，例如齊留通、ABT-761、芬留頓、替泊沙林、Abbott-79175、N-(5-經(jīng)取代)-噻 吩-2-烷基磺酰胺、2，6- 二 -叔丁基苯酚腙、甲氧基四氫吡喃，例如ZD2138、SB-210661，吡 啶基_經(jīng)取代-2-氰基萘化合物，例如L-739010，2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530，吲哚 和喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY χ 1005 ；磷酸二脂酶抑制劑，包括PDE4(磷酸二酯酶-4)抑制劑，例如羅氟司特；抗-IgE抗體治療，例如奧馬佐單抗；抗感染藥，例如夫西地酸(特別用于治療特應(yīng)性皮炎)；抗真菌藥，例如克霉唑(特別用于治療特應(yīng)性皮炎)；免疫抑制劑，例如他克莫司及特別是針對(duì)炎癥性皮膚病情況的吡美莫司，或者可 替代的Π(-506、雷帕霉素、環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤；免疫治療劑，包括過敏原免疫治療，例如格瑞薩斯(Grazax)；皮質(zhì)類固醇，例如潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地 奈德、丙酸氟替卡松-糠酸莫米松(fluticasone propionate mometasone furoate)禾口促 進(jìn)Thl細(xì)胞因子響應(yīng)的糠酸氟替卡松藥物，例如干擾素、TNF或GM-CSF。CRTH2拮抗劑也可與針對(duì)炎癥適應(yīng)癥所開發(fā)的治療劑結(jié)合使用，這些治療劑包 括作用于其他受體的PGD2的其他拮抗劑，例如DP拮抗劑；調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生的藥物，例如TNF α轉(zhuǎn)化酶(TACE)抗-TNF單克隆抗體的抑 制劑；TNF受體免疫球蛋白分子；其他TNF異構(gòu)體的抑制劑；非選擇性C0X-1/C0X-2抑制 劑，例如吡羅昔康、雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟苯布洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬 (ibuprofen)；芬那酯類，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸和阿扎丙宗；吡唑啉酮類，例如 苯丁唑酮；水楊酸類，例如阿司匹林；C0X-2抑制劑，例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐 地考昔和艾托考昔、低劑量甲氨蝶呤、來氟米特、環(huán)索奈德、羥氯喹、D-青霉胺、金諾芬或非 腸胃或口服金；調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞因子IL-4和IL_5活性的藥物，例如阻斷單克隆抗體和可溶性受體；PPAR-Y (過氧化物酶增殖體激活受體-Y)激動(dòng)劑，例如羅格列酮；或采用 抗-RSV (抗呼吸道合胞病毒)抗體，例如Synagis (帕利珠單抗(palivizumab)和將來可用于治療鼻病毒感染的藥劑，例如干擾素-α、干擾素-β或其他干擾素。在本發(fā)明的又一方面中，提供包括通式(I)或(II)的化合物與一種或多種上文所 列的作為組合制劑的藥劑的產(chǎn)品，該產(chǎn)品在治療由作用于CRTH2受體的PGD2所介導(dǎo)的疾病 或病況中同時(shí)、單獨(dú)或依次使用。在本發(fā)明的再一方面中，提供一種套組，用于治療由作用于CRTH2受體的POT2所 介導(dǎo)的疾病或病況，該套組包括第一外殼，該第一外殼包含通式(I)或(II)的化合物，以及 第二外殼，該第二外殼包含一種或多種上文所列的活性劑。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)在參照以下非限制性實(shí)例更加詳細(xì)地闡述本發(fā)明。在實(shí)例1中，使用BrukerAdvance II光譜儀在300MHz下操作得到1H NMR譜。所 有信號(hào)均相對(duì)于殘余質(zhì)子溶劑作為參照。在實(shí)例2與3中，在Jeol JNM-GSX光譜儀上收集NMR譜，該光譜儀對(duì)于1H NMR數(shù) 據(jù)采集在400MHz下操作且對(duì)于13C NMR數(shù)據(jù)采集在IOOMHz下操作。在實(shí)例1 中，在 Gilson 32IHPLC 上實(shí)施 HPLC-CAD-MS，由 ESA Corona CAD 和 Finnigan AQA質(zhì)譜儀實(shí)施檢測(cè)且以正離子電噴霧離子化模式操作。HPLC柱為Phenomenex Gemini C1850x4. 6mm 3 μ，且流動(dòng)相梯度介于水中100% 0. 1 %甲酸，與乙腈中100% 0. 1 % 甲酸之間，運(yùn)行2. 5分鐘，且總運(yùn)行時(shí)間為6. 5分鐘。在某些情況下，使用上述設(shè)備僅獲得 MS。在實(shí)例2與3中，在Agilent 1050HPLC上實(shí)施HPLC，且在220納米下由UV實(shí)施檢 測(cè)。HPLC柱為YMC-Pack, ODS-A 150x4. 6匪5 μ，且流動(dòng)相梯度介于水中100% -0. 01%三 氟乙酸，與乙腈中100% -0.01%三氟乙酸之間，運(yùn)行16分鐘，且總運(yùn)行時(shí)間為21分鐘。實(shí)例1 (3-{[2-(苯磺?；?吡啶-3-基]甲基}-5_氟-2-甲基吲哚-1-基)_乙 酸(化合物1)的制備2-(苯磺酰基)異煙醛 向在DMSO(45毫升)中溶有苯亞磺酸鈉鹽(9. 36克，0. 057摩爾)的攪拌懸浮液 中添加2-氟-3-吡啶甲醛(5. 20毫升，0. 052摩爾)。將產(chǎn)生的混合物在100°C下攪拌94 小時(shí)。冷卻至室溫后，使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分溶。分離有機(jī)層并用乙酸乙酯 (3x150毫升)進(jìn)一步萃取含水層。合并的有機(jī)萃取物用水(100毫升)和鹽水(100毫升) 洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾并進(jìn)行蒸發(fā)。根據(jù)柱色譜法用乙酸乙酯己烷為0 100至 60 40 (ν/ν)的溶液洗脫而對(duì)所產(chǎn)生的固體進(jìn)行純化，以得到6. 56克(51%)標(biāo)題化合物 (LCMS RT = 5. 63 分鐘，ΜΗ+248)。1H NMR(DMSO) 10. 89 (1Η，d，J 0. 68Hz)，8. 82 (1H，dd，J 1. 7，4. 7Hz)，8. 32 (1H，dd，J 1. 7,7. 9Hz)，8. 08-8. 02 (2H, m)，7. 85 (1H, dd, J 7. 9,0. 7Hz)，7. 81 (1H, dt, Jl. 3，7. 5Hz)， 7. 73-7. 65 (2H, m)?！?- (2-苯磺酰基-吡啶-3-基甲基)-5-氟_2_甲基-Π引卩朵-1-基]-乙酸乙酯 在N2下將在干燥二氯甲烷(45毫升)中溶有如W0/2006/092579實(shí)例1中制備的 (5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(0. 95克，4. 04毫摩爾)與2-(苯磺?；?異煙 醛(1.0克，4. 04毫摩爾)的溶液，緩慢添加(經(jīng)5分鐘)到在干燥二氯甲烷(12. 5毫升) 中溶有TMS0Tf(l. 46毫升，8. 08毫摩爾)的冷卻至0°C的攪拌溶液中。將該混合物攪拌15 分鐘并一次性添加三乙基硅烷(1. 94毫升，12. 12毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)30 分鐘，溫?zé)岬绞覝?，并通過緩慢添加NaHCO3飽和水溶液(10毫升)淬滅。用二氯甲烷萃取 所產(chǎn)生的兩相混合物。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾并進(jìn)行蒸發(fā)。根 據(jù)柱色譜法用乙酸乙酯己烷為0 100至60 40 (ν/ν)的溶液洗脫而對(duì)所產(chǎn)生的固體 進(jìn)行純化，以得到1. 21克(64% )標(biāo)題化合物(LCMS RT = 6. 63分鐘，ΜΗ+466. 8)。1H NMR(CDCl3) 8. 38 (1Η, dd, J 1.6,4. 5Ηζ), 8. 14-8. 07 (2H, m), 7. 67 (3H, ddt, J 1. 3,27. 7,7. 4Hz)，7. 40-7. 34 (1H, m)，7. 22 (1H, dd, J 4. 6,7. 9Hz)，7. 12 (1H, dd, J 4. 2， 8. 9Hz)，6. 90 (1H, dt, J 2. 5,9. OHz)，6. 72 (1H, dd, J 2. 4，9. 5Hz)，4. 82 (2H, s)，4. 62 (2H, s)， 4. 24 (2H, q, J 7. 2Hz)，2. 30 (3H, s)，1. 29 (3H, t, J 7. 2Hz)。(3- {Γ2-(苯磺?；?吡啶-3-基1甲基丨-5-氟-2-甲基吲哚基)-乙酸(化 合物1) 向在THF (26毫升)中溶有[3_(2_苯磺?；?卩比啶_3_基甲基)_5_氟_2_甲基-吲 哚-1-基]-乙酸乙酯(1.20克，2. 56毫摩爾)的攪拌溶液中添加氫氧化鉀水溶液，該氫氧 化鉀水溶液含氫氧化鉀(0. 43克，7. 68毫摩爾)和水(9毫升)。將產(chǎn)生的溶液在室溫下攪 拌3. 5小時(shí)。在真空下除去THF并用HCl水溶液(0. 1M，25毫升)酸化剩余水層。過濾收集產(chǎn)物，將產(chǎn)物用水洗滌且在真空下進(jìn)行干燥，得到1. 12克(100% )標(biāo)題化合物(LCMS RT =4. 58 分鐘，M+-H 437. 2)。1H NMR(DMSO) 8. 41-8. 27 (1H, m) ,8. 06-7. 91 (2H, m) , 7. 84-7. 62 (3H, m)， 7. 50-7. 31 (3H, m)，6. 93-6. 78 (2H, m)，4. 99 (2H, s)，4. 55 (2H, s)，2. 27 (3H, s)。實(shí)例2-[5_氟-3-({2-[(4_氟苯)磺?；鵠吡啶_3_基}甲基)_2_甲基吲 哚-1-基]-乙酸(化合物2)的制備2- (4-氟苯磺酰基)-吡啶-3-甲酵 將2-氯-3-吡啶甲醛(4. 04克，2. 86毫摩爾)和4_氟苯亞磺酸鈉鹽(5. 73克， 3. 14毫摩爾)溶于DMSO(100毫升)中并將混合物在100°C氮?dú)庀录訜?2小時(shí)。冷卻至環(huán) 境溫度后，用水(500毫升)稀釋混合物并用EtOAc (3x)萃取。合并的有機(jī)物用水、鹽水洗 滌，(采用MgSO4)干燥并蒸發(fā)到干燥狀態(tài)，得到7. 89克粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物預(yù)先吸附到硅石上 并根據(jù)干墊抽吸柱色譜法(dry pad suction column chromatography)使用庚烷及EtOAc 梯度洗脫，得到4. 14克(41%)呈黃色固體(薄片)的期望產(chǎn)物(MP= 131-131. 3°C;IR = 1691cm-1 ；HPLC = 7. 21 分鐘> 99% )。1H NMR (400MHz ；CDCl3) -J. 23-7. 29 (2H, m) 7. 60 (1H, dd) 8. 05-8. 10 (2H, m) 8. 37 (2H, dd)8. 67 (1H, dd) 11. 1 (1H, s)。13C 匪R(100MHz，CDCl3) 116. 6(d) 116. 8(d) 127. 3(d) 130. 7 (s) 132. 6(d) 134. 0(s) 137. 9 (d) 152. 5 (s) 159. 7 (s) 165. 1 (s) 167. 7 (s) 188. 5 (d)?！?-氟-3-({2-「(4-氟苯)磺?；?吡啶-3-基丨甲基)甲基吲哚基1 -乙 酸乙酯 在0°C下將在干燥DCM(50毫升)中溶有(5_氟_2_甲基-吲哚基)-乙酸乙酯 (1. 0克，4. 4毫摩爾)與2- (4-氟苯磺?；?-吡啶-3-甲醛(1. 13克，4. 3毫摩爾)的溶液 經(jīng)5-10分鐘添加到在干燥DCM (15毫升)中溶有TMSOTf的攪拌溶液中。將混合物老化15 分鐘，然后一次性添加純?nèi)一柰?2. 05毫升，12. 8毫摩爾)。將混合物再攪拌15小時(shí)并 使其溫?zé)岬江h(huán)境溫度。通過逐滴添加NaHCO3飽和溶液(10毫升)淬滅反應(yīng)并用DCM(2x50 毫升)萃取兩相混合物。合并的有機(jī)物用鹽水(50毫升)洗滌，隨后(采用MgSO4)干燥并
23蒸發(fā)到干燥狀態(tài)。以相同規(guī)模重復(fù)反應(yīng)并分別純化兩種粗產(chǎn)物。根據(jù)柱色譜法使用庚烷與 乙酸乙酯梯度對(duì)粗反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行純化，分別得到0. 90克(43% )與1. 50克(72% )具有不 同純度(根據(jù)HPLC為96.0%與94. 5%)的呈淡紫色固體與褐色固體的期望化合物(MP = 150. 5-151. 5°C, IR = 1751cm-1 ；HPLC = 12. 24 分鐘)。1H NMR (400MHz ；CDCl3) 1. 26 (3H, t) 2. 29 (3H, s) 4. 22 (2H, q) 4. 62 (2H, s) 4. 80 (2H, s)6. 79 (1H, dd)6. 86 (1H, ddd) 7. 10(1H, dd)7. 19(1H, dd) 7. 23-7. 28 (2H, m)7. 36 (1H, dd) 8. 05-8. 11 (2H, m) 8. 29 (1H, dd)。13C 匪R(100MHz，CDCl3) 10. 4 (q) 14. 2 (q) 25. 3 (t) 45. 2 (t) 61. 9 (t) 103. 4 (d) 103. 6 (d) 108. 0 (s) 108. 1 (s) 109. 1 (d) 109. 2 (d) 109. 5 (d) 109. 8 (d) 116. 2 (d) 116. 4 (d) 127. 0 (d) 12 8. 5 (s) 128. 6 (s) 132. 2 (d) 132. 3 (d) 133. 3 (s) 135. 1 (s) 136. 4 (s) 136. 6 (s) 139. 4 (d) 146. 2 (d )156. 2 (s) 157. 0 (s) 159. 4 (s) 164. 7 (s) 167. 3 (s) 168. 6 (s)?！?-氟-3-({2-「(4-氟苯)磺?；?吡啶基丨甲基)甲基吲哚基1 -乙 酸(化合物2) 將KOH (0.34克，5. 94毫摩爾)溶于水(7毫升)中，并將該KOH水溶液在氮?dú)饧碍h(huán) 境溫度下添加到在THF (21毫升)中溶有[5-氟-3-({2-[(4-氟苯)磺?；鵠吡啶_3_基} 甲基)-2_甲基吲哚-1-基]-乙酸乙酯(0.96克，1.98毫摩爾)的劇烈攪拌的溶液中。由 TLC和LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)。2小時(shí)后，在真空下除去溶劑，然后使用0. IM HCl溶液將pH調(diào)節(jié)到 1.5。將沉淀物劇烈攪拌15分鐘，然后通過抽吸過濾進(jìn)行分離。用水且隨后用MTBE洗滌所 收集固體，在空氣中抽干且隨后在真空50°C下進(jìn)行干燥，得到870毫克(97% )呈粉紅色固 體的產(chǎn)物(MP = 125-126°C ；IR = 1729cm-1 ；HPLC = 10. 80 分鐘 99. 3% )。1H NMR (400MHz ；DMS0) 2. 29 (3H, s) 4. 56 (2H, s) 4. 97 (2H, s)6. 85-6. 91 (2H, m) 7. 37-7. 7. 45 (2H, m) 7. 47 (1H, dd) 7. 51-7. 57 (2H, m) 8. 06-8. 15 (2H, m) 8. 36 (1H, dd)。13C 匪R(100MHz，DMS0) 10. 5 (q) 25. 0 (t) 45. 5 (t) 102. 7 (d) 102. 9 (d) 107. 7 (s) 107. 8 (s) 108. 8 (d) 109. 1 (d) 110. 9(d) 111. 0 (d) 117. 1 (d) 117. 3 (d) 128. 1 (d) 128. 2 (d) 128. 3 (d) 1 32. 7 (d) 132. 8 (d) 133. 8 (d) 135. 5 (s) 136. 8 (s) 138. 1 (s) 140. 4 (d) 147. 0 (d) 155. 9 (s) 156. 6 ( s) 158. 9 (s) 164. 6 (s) 167. 1 (s) 171. 1 (s)。實(shí)例3-[3-({2-[(4_氯苯)磺?；鵠吡啶_3-基}甲基)_5_氟_2_甲基吲 哚-1-基]-乙酸(化合物3)的制備2- (4-氯苯磺?；?-吡啶-3-甲酵 在氮?dú)庀聦?-氯-3-吡啶甲醛(5. O克，35. O毫摩爾)和4_氯苯亞磺酸鈉鹽(7. 75 克，38. 8毫摩爾)溶于DMS0(120毫升)中并將混合物在100°C下加熱72小時(shí)。冷卻至環(huán) 境溫度后，用水(500毫升)稀釋混合物并用EtOAc (3x)進(jìn)行萃取。合并的有機(jī)物用水、鹽 水洗滌，(采用MgSO4)干燥且蒸發(fā)到干燥狀態(tài)，得到8. 1克粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物物預(yù)先吸附到 硅石上且根據(jù)干墊抽吸柱色譜法用庚烷及EtOAc梯度洗脫，得到4. 62克(61% )呈白色粉 末狀固體的期望產(chǎn)物(MP = 100. δ-iorc ；IR = 1698cm-1 ；HPLC = 8. 00 分鐘> 99% ) 1H NMR (400MHz ；CDCl3) 7. 56(1H, dd)7. 60(1H, dd)7. 99(1H, dd)8. 38(1H, dd)8. 67 (1H, dd) 11. 1 (1H, s)。13C 匪R(100MHz，CDCl3) 127. 3 (d) 129. 6 (d) 130. 8 (s) 131. 1 (d) 136. 5 (s) 138. 0 (d) 141. 4 (s) 152. 5 (d) 159. 5 (s) 188. 4 (d)。Γ3-({2-Γ (4-氯苯)磺?；?吡啶-3-基丨甲基)氟甲基-吲哚基1 -乙 酸乙酯 在0°C下將在干燥DCM(50毫升)中溶有(5_氟_2_甲基-吲哚基)-乙酸乙 酯(1.0克，4. 25毫摩爾)與2-(4-氯苯磺?；?-吡啶-3-甲醛(1. 19克，4. 22毫摩爾)的 溶液經(jīng)5-10分鐘添加到在干燥DCM (15毫升)中溶有TMSOTf的攪拌溶液中。將混合物老化 15分鐘，然后一次性添加純?nèi)一柰?2. 05毫升，12. 7毫摩爾)。將混合物再攪拌15小 時(shí)并使其溫?zé)岬江h(huán)境溫度。通過逐滴添加NaHCOJg和溶液(10毫升)淬滅反應(yīng)并用DCM(2x 50毫升)萃取兩相混合物。合并的有機(jī)物用鹽水(50毫升)洗滌，隨后(采用MgSO4)干燥 并蒸發(fā)到干燥狀態(tài)。以相同規(guī)模重復(fù)反應(yīng)且合并兩粗產(chǎn)物。根據(jù)柱色譜法使用庚烷和乙酸 乙酯梯度對(duì)粗反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到1. 80克(42% )呈淺橙色固體的期望化合物(MP = 124. 6-124. 9°C ；IR = 1741cm-1 ；HPLC = 12. 75 分鐘 97. 3% )。1H NMR (400MHz ；CDCl3) 1. 26 (3H, t) 2. 29 (3H, s) 4. 20 (2H, q) 4. 62 (2H, s) 4. 80 (2H, s) 6. 80 (1H, dd) 6. 87 (1H, ddd) 7. 10 (1H, dd) 7. 19 (1H, dd) 7. 37 (1H, dd) 7. 54 (2H, dd) 8. 00 (2H, dd)8. 28 (1H, dd)。13C 匪R(100MHz，CDCl3) 10. 4 (q) 14. 3 (q) 25. 3 (t) 45. 2 (t) 61. 9 (t) 103. 4 (d) 103. 6 (d) 108. 0 (s) 108. 1 (s) 109. 2 (d) 109. 2 (d) 109. 5 (d) 109. 8 (d) 127. 0 (d) 128. 5 (s) 128. 6 (s) 129. 3 (d) 130. 8 (d) 133. 3 (s) 136. 4 (s) 136. 6 (s) 137. 6 (s) 139. 4 (d) 140. 5 (s) 146. 2 (d) 156. 1 (s )157. 0(s) 159. 4 (s) 168. 6 (s)。「3-({2-「(4-氯苯)磺?；?吡啶-3-基丨甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基1-乙 酸(化合物3) 將KOH(0. 60克，10. 7毫摩爾)溶于水(14毫升)中，且將該KOH水溶液在氮?dú)饧?環(huán)境溫度下添加到在THF (40毫升)中溶有[3-({2-[(4-氯苯)磺?；鵠吡啶_3_基}甲 基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸乙酯(1. 17克，3. 49毫摩爾)的劇烈攪拌的溶液中。 由TLC和LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)。2小時(shí)后，在真空下除去溶劑，然后使用0. IM HCl溶液將pH調(diào)節(jié) 到1. 5。將沉淀物劇烈攪拌15分鐘，然后通過抽吸過濾進(jìn)行分離。用水且隨后用MTBE洗滌 所收集固體，在空氣中抽干且隨后在真空50°C下干燥，得到1. 31克(78% )呈粉紅色固體 的標(biāo)題化合物(MP = 125. 2-126°C ；IR = 1729cm-1 ；HPLC = 11. 37 分鐘> 99% )。1H NMR (400MHz ；DMS0) 2. 29 (3H, s) 4. 56 (2H, s) 4. 96 (2H, s)6. 85-6. 91 (2H, m) 7. 39 (1H, dd) 7. 44 (1H, dd) 7. 49 (1H, dd) 7. 76-7. 79 (2H, m) 8. 00-8. 8. 03 (2H, m) 8. 36 (1H, dd)。13C 匪R(100MHz，DMS0) 10. 5 (q) 25. 0 (t) 45. 6 (t) 102. 7 (d) 102. 9 (d) 107. 6 (s) 107. 7 (s) 108. 8(d) 109. 0(d) 110. 9(d) 111. 0(d) 128. 1(d) 130. 0(d) 131. 4(d) 133. 9(d) 136. 9 (s) 1 38. 1 (d) 139. 8 (s) 140. 5 (s) 147. 1 (d) 155. 7 (s) 156. 5 (s) 158. 9 (s) 171. 1 (s)。在以下實(shí)例中，對(duì)照以下比較化合物對(duì)化合物1-3進(jìn)行測(cè)試 化合物B、C和E是使用與化合物1所使用方法類似的方法來制備的?；衔顰是 WO 2005/044260的化合物17且該化合物的制備方法在該文獻(xiàn)的實(shí)例1中進(jìn)行了說明?；?合物D是WO 2006/095183的化合物1且其制備方法闡述于該文獻(xiàn)的實(shí)例1中。實(shí)例4-CRTH2拮抗活性的測(cè)量材料與方法Mfi單體聚合分解(Monopolyresolving)培養(yǎng)基來自日本大阪Dainippon Pharmaceuticals (大日本制藥)。Macs抗-CD16微珠來自薩里比斯利(Bisley，Surrey)Miltenyi biotec (米爾泰尼生物技術(shù))。ChemoTx板購(gòu)自MD蓋瑟斯堡(Gaithersburg，MD) Neuroprobe。經(jīng)聚_D_賴氨酸涂布的96-孔板來自英國(guó)格洛斯特郡(Gloucestershire， UK)Greiner(格雷納)。[3H]PGD2 來自英國(guó)白金漢郡(Buckinghamshire, UK)Amersham Biosciences (阿麥斯罕生物科學(xué))。[3H] SQ29548購(gòu)自英國(guó)白金漢郡(Buckinghamshire, UK) Perkin Elmer Life Sciences (珀金埃爾默生命科學(xué))。除非另有說明，否則所有其他 試劑均來自英國(guó)多塞特(Dorset，UK) Sigma-Aldrich (西格瑪-奧爾德里奇)。Tffe細(xì)胞培養(yǎng)用CRTH2或DP受體(CH0/CRTH2與CH0/DP)轉(zhuǎn)染中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞，并在潮濕氣 氛37°C (5% CO2)下將該細(xì)胞保持在最小基礎(chǔ)培養(yǎng)基(MEM，Minimum Essential Medium)中 進(jìn)行培養(yǎng)，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺和Img · πιΓ1活性G418。每2_3天 對(duì)細(xì)胞進(jìn)行傳代培養(yǎng)。對(duì)于放射性配體結(jié)合分析，在三角瓶或175em2方瓶(對(duì)于膜制備) 中制備細(xì)胞。細(xì)胞膜的制備
從CH0/CRTH2和CH0/DP細(xì)胞、或者從血小板(作為TP受體源)制備膜。用PBS 洗滌生長(zhǎng)至融合狀態(tài)的CHO細(xì)胞并使用維爾烯(Versene)溶液(15毫升/瓶)分離。當(dāng)細(xì) 胞在175cm2方瓶中生長(zhǎng)時(shí)，通過刮擦收集于PBS中。對(duì)細(xì)胞懸浮液進(jìn)行離心(1，700rpm， 10分鐘，4°C )并再懸浮于15毫升緩沖液(lxHBSS，補(bǔ)充有IOmM HEPES, pH 7. 3)中。隨后 使用試管分散機(jī)(Ultra Turrax)在4_6檔下將細(xì)胞懸浮液均勻攪拌20秒。使均勻混合物 在1，700rpm下離心10分鐘且收集上清液并在4°C及20，OOOrpm下離心1小時(shí)。將所產(chǎn)生 沉淀物薄片再懸浮于緩沖液中且以200-500微升小份儲(chǔ)存在-80°C下。根據(jù)考馬斯亮蘭法 (Bradford) (1976)使用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。通過在600xg下離心10 分鐘來洗滌血小板且再懸浮于冰冷分析緩沖液(lOmMTris-HCl，pH 7. 4，5mM葡萄糖，120mM NaCl, 10 μ M吲哚美辛)中并在4°C及20，OOOrpm下直接離心30分鐘。對(duì)所產(chǎn)生沉淀物薄 片進(jìn)行處理，如上所述。放射性配體結(jié)合分析在上述所制備的膜上進(jìn)行[3H]POT2(160Ci/mmOl)結(jié)合實(shí)驗(yàn)。在最終體積100微 升緩沖液(1XHBSS/HEPES IOmM, pH 7.3)中進(jìn)行分析。使細(xì)胞膜(15微克)在室溫下與 不同濃度的競(jìng)爭(zhēng)配體一起預(yù)培育15分鐘。隨后添加[3H]PGD2并在室溫下再繼續(xù)培育1小 時(shí)。將200微升冰冷分析緩沖液添加到各孔中終止反應(yīng)，隨后借助Unifilter細(xì)胞收集器 (PerkinElmer Life Sciences (珀金埃爾默生命科學(xué)))通過Whatman GF/B玻璃纖維過濾 器迅速過濾，并用300微升冰冷緩沖液洗滌6次。將Unifilter板在室溫下干燥至少1小時(shí) 且在液閃計(jì)數(shù)器(Beta Trilux counter) (PerkinElmer Life Sciences (珀金埃爾默生命 科學(xué)))上測(cè)定過濾器上所保留的放射性，隨后添加40微升Optiphase Hi-Safe 3 (Wallac) 閃爍液。在10 μ M未標(biāo)記的PGD2存在下定義非特異性結(jié)合。一式兩份實(shí)施分析。表1中顯示了針對(duì)CRTH2的放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。表1-放射性配體結(jié)合數(shù)據(jù)(CRTH2受體上，Ki) 化合物C與E僅極其微弱地結(jié)合至CRTH2受體且因此不再進(jìn)行測(cè)試。實(shí)例5-人體全血嗜酸件粒細(xì)胞形變分析分析化合物1-3對(duì)P⑶2引起的嗜酸性粒細(xì)胞形變的影響并與對(duì)比化合物A、B和 D進(jìn)行比較。方法全血中的形變分析將化合物(1微升，200x最終濃度)直接添加到200微升全血中，混合均勻 并在37 °C與5% CO2下培育15分鐘。隨后，通過添加300微升Cytofix 緩沖液(BD Biosciences (BD生物科學(xué)))固定細(xì)胞形狀，在冰上固定15分鐘。在室溫下將10毫升RBC 溶胞緩沖液添加到固定細(xì)胞中，培育5分鐘，且在300xg下離心5分鐘。除去上清液(含有 裂解的紅細(xì)胞)并重復(fù)溶胞步驟。將白細(xì)胞再懸浮于250微升RPMI/10%FCS中并由FACS 分析形變。根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞的自體熒光將其棄出且每個(gè)樣品計(jì)數(shù)為2000個(gè)嗜酸性粒細(xì) 胞事件。一式三份對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。表2中顯示了嗜酸性粒細(xì)胞形變分析的結(jié)果。表2-人體全血中測(cè)試化合物對(duì)IOnM POT2引起的嗜酸性粒細(xì)胞形變的影響的IC5tl 值 在嗜酸性粒細(xì)胞形變測(cè)試中，最適合用作藥劑的化合物的IC5tl值介于約1與IOnM 之間。因此，盡管化合物B特異性地結(jié)合至CRTH2受體(表1)，但其在生理?xiàng)l件下不是特別 強(qiáng)效的CRTH2拮抗劑。特別值得注意的是，結(jié)構(gòu)與化合物1最接近的對(duì)比化合物是化合物B和C。這些化 合物當(dāng)中，化合物C未特異性結(jié)合至CRTH2受體且化合物B遠(yuǎn)不如化合物1強(qiáng)效。實(shí)例6-微粒體穩(wěn)定件測(cè)試化合物的微粒體穩(wěn)定性根據(jù)以下方法測(cè)定。使1微摩爾測(cè)試化合物與人體肝微粒體(總蛋白質(zhì)濃度0. 3毫克/毫升)一起培 育60分鐘。1小時(shí)后測(cè)量樣品中剩余測(cè)試化合物的百分比，以測(cè)定測(cè)試化合物的代謝速率。 結(jié)果顯示在表3中，表3給出兩個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果并得到平均值。表3-微粒體穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果 表3中所顯示的結(jié)果表明，120分鐘后，96%的化合物1與98%的化合物2在人體 肝微粒體中未被代謝。將其分別與化合物B與C (化合物B與C是化合物1的位置異構(gòu)體) 的值69 %與90 %進(jìn)行比較，且化合物D的值僅為24 %。因此，總而言之，這些實(shí)例中所描述的實(shí)驗(yàn)表明，化合物C與E未強(qiáng)烈地結(jié)合至 CRTH2受體，化合物B在全血嗜酸性粒細(xì)胞形變分析中的活性遠(yuǎn)不如化合物1，且化合物D 在人類微粒體中具有較低的穩(wěn)定性，這限制了其作為藥劑的效用性?；衔?-3作為CRTH2 拮抗劑的活性令人驚奇且與其結(jié)構(gòu)上最為密切相關(guān)的化合物相比令人驚奇地穩(wěn)定。此外，與化合物A相比，本發(fā)明化合物在狗活體內(nèi)具有明顯改善的藥代動(dòng)力學(xué)?；?合物1與2的血漿半衰期分別為3小時(shí)與5小時(shí)，而化合物A的半衰期僅為1小時(shí)。
權(quán)利要求
一種通式(I)的化合物，其中W是氯或氟；R1是苯基，該苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、 CN、 C1 C6烷基、 SOR3、 SO2R3、 SO2N(R2)2、 N(R2)2、 NR2C(O)R3、 CO2R2、 CONR2R3、 NO2、 OR2、 SR2、 O(CH2)pOR2和 O(CH2)pO(CH2)qOR2，其中每個(gè)R2獨(dú)立為氫、 C1 C6烷基、 C3 C8環(huán)烷基、芳基或雜芳基；每個(gè)R3獨(dú)立為 C1 C6烷基、 C3 C8環(huán)烷基、芳基或雜芳基；p與q分別獨(dú)立為1 3的整數(shù)；或該通式(I)的化合物藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、絡(luò)合物或前藥。FPA00001187296200011.tif
2. 一種通式(II)的化合物 其中W與R1如權(quán)利要求1中所定義；及R4是C1-C6烷基、經(jīng)芳基取代的C1-C6烷基、芳基、(CH2) m0C( = 0) C1-C6烷基、((CH2)mO) ,CH2CH2X, (CH2) mN (R5) 2 或 CH ((CH2) m0 (C = 0) R6) 2 ； m為1或2 ； η 為 1-4 ； X 為 OR5 或 N(R5)2 ； R5為氫或甲基； R6為C1-C18烷基；或該通式(II)的化合物藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、絡(luò)合物或前藥。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，W為氟。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述苯基基團(tuán)R1未經(jīng)取代或 者經(jīng)單一鹵素取代基取代。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，所述鹵素取代基是氟或氯。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，所述氟或氯取代基在所述苯基基團(tuán)R1的 4-位上。
7.一種化合物，該化合物選自(3- {[2-(苯磺?；?吡啶-3-基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基)-乙酸； [5-氟-3-({2-[(4-氟苯)磺酰基]吡啶_3_基}甲基)-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸； [3-({2-[(4-氯苯)磺?；鵠吡啶_3_基}甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸； 或上述化合物的 C1-C6 烷基、芳基、(CH2)m0C( = OK1-C6 烷基、((CH2)m0)nCH2CH2X、(CH2) mN (R5) 2 或 CH ((CH2) m0 (C = 0) R6) 2 酯； m為1或2 ； η 為 1-4 ； X 為 OR5 或 N(R5)2 ； R5為氫或甲基； R6 為 C1- "C18焼基。
8.一種用于制備權(quán)利要求1、或3-7中任一項(xiàng)所述的通式(I)的化合物的方法，該方法 包括使權(quán)利要求2所述且其中R4為C1-C6烷基或芐基的通式(II)的化合物與堿反應(yīng)。
9.一種權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用于藥用的化合物。
10.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療或預(yù)防哮喘，包括變應(yīng)性哮 喘、支氣管哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、藥物誘發(fā)的哮喘和粉塵誘發(fā)的 哮喘；治療咳嗽，包括與呼吸道炎癥和分泌狀況有關(guān)的慢性咳嗽和醫(yī)源性咳嗽；急性和慢 性鼻炎，包括藥物性鼻炎、血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎、常年性變應(yīng)性鼻炎、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎、鼻息肉 ?。患毙圆《靖腥?，包括普通感冒、由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒和腺病毒引起 的感染；特應(yīng)性皮炎、接觸過敏(包括接觸性皮炎)、濕疹性皮炎、植物性皮炎、光照性皮炎、 脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、壞疽性膿皮病、皮膚肉樣瘤、盤狀紅 斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解癥蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮 膚嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、斑禿、男性型脫發(fā)、Sweet綜合征、韋_克二氏綜合征、多形性紅斑、 蜂窩組織炎、脂膜炎、皮膚淋巴瘤、非黑色素性皮膚癌及其他發(fā)育不良型病損；眼瞼結(jié)膜炎、 尤其是變應(yīng)性結(jié)膜炎、前葡萄膜炎及后葡萄膜炎、脈絡(luò)膜炎、自身免疫、影響視網(wǎng)膜的退化 性或炎癥性病癥、眼炎；支氣管炎，包括感染性和嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、肺氣腫、支氣管擴(kuò) 張癥、農(nóng)民肺、過敏性肺炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、肺移植并發(fā)癥、肺脈管系統(tǒng)的脈管炎和血栓 性病癥、肺動(dòng)脈高血壓、食物過敏、牙齦炎、舌炎、牙周炎、食道炎，包括反流的食道炎，嗜酸 粒細(xì)胞性胃腸炎、直腸炎、pruris ani、乳糜瀉疾病、與食物有關(guān)的過敏癥、炎癥性腸病、潰 瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病，肥大細(xì)胞增多癥以及其他CRTH2介導(dǎo)的疾病，例如自身免疫疾 病，例如高IgE綜合征、喬本氏甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、阿狄森氏病、糖尿病、特發(fā)性血小 板減少性紫癜病、嗜酸粒細(xì)胞性筋膜炎、抗磷脂綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、AIDS、麻風(fēng)病、塞 扎里綜合征、腫瘤伴隨綜合征、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織病、炎性肌病包括皮肌 炎和多肌炎，風(fēng)濕性多肌痛、幼年型關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、血管炎包括巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、高安式動(dòng)脈炎、丘-施二氏綜合征、結(jié)節(jié)性多發(fā)性動(dòng)脈炎、微型多動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、重癥肌無力、急 性和慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征、惡性中樞及周邊神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、感染性或自身免疫過 程、腰痛、家族性地中海熱、穆-韋二氏綜合征、家族性愛爾蘭人熱、菊池病、銀屑病、痤瘡、 多發(fā)性硬化癥、同種異體移植排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺疾病以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 斯蒂爾病、強(qiáng)直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、未分化型脊椎關(guān)節(jié)病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié) 炎和其他與感染有關(guān)的關(guān)節(jié)痛和骨病和骨關(guān)節(jié)炎；急性和慢性晶體性滑膜炎，包括尿酸鹽 痛風(fēng)、焦磷酸鈣沉積疾病、與鈣肽有關(guān)的肌腱綜合征、和滑膜炎，貝切特氏病、原發(fā)性及繼發(fā) 性斯耶格倫綜合征系統(tǒng)性硬化病和局限性硬皮??；肝炎、肝硬化、膽囊炎、胰腺炎、腎炎、腎 炎綜合征、膀胱炎和杭納氏潰瘍、急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎、輸卵管炎、 外陰陰道炎、佩羅尼氏病、勃起功能障礙、阿茲海默氏病及其他癡呆癥；心包炎、心肌炎、炎 癥性和自身免疫性心肌病，包括心臟結(jié)節(jié)病、缺血再灌注損傷、心內(nèi)膜炎、瓣膜炎、主動(dòng)脈 炎、靜脈炎、血栓形成；治療常見癌癥和纖維化病況，例如特發(fā)性肺纖維化，包括隱原性纖維 化肺泡炎、疤痕疙瘩、過度纖維化疤痕/術(shù)后粘連、肝纖維化，包括與肝炎B和C有關(guān)的肝纖 維化，子宮肌瘤、肉瘤病，包括神經(jīng)肉瘤病，硬皮病、由糖尿病導(dǎo)致的腎纖維化、與RA有關(guān)的 纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化，包括腦動(dòng)脈粥樣硬化，脈管炎、由心肌梗死導(dǎo)致的心肌纖維化、囊性 纖維化、再狹窄癥、系統(tǒng)性硬化病、迪皮特朗氏病、抗腫瘤治療并發(fā)的纖維化和慢性感染，包 括結(jié)核病和曲霉病和其他真菌感染，和腦卒中后的CNS纖維化，或促進(jìn)愈合且不留纖維化 疤痕。
11. 一種根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用 來治療或預(yù)防哮喘，包括變應(yīng)性哮喘、支氣管哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的 哮喘、藥物誘發(fā)的哮喘和粉塵誘發(fā)的哮喘；治療咳嗽，包括與呼吸道炎癥和分泌狀況有關(guān)的 慢性咳嗽和醫(yī)源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎、血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎、常年性變應(yīng) 性鼻炎、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎、鼻息肉??；急性病毒感染，包括普通感冒、由呼吸道合胞病毒、 流行性感冒、冠狀病毒和腺病毒引起的感染；特應(yīng)性皮炎、接觸過敏(包括接觸性皮炎)、濕 疹性皮炎、植物性皮炎、光照性皮炎、脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、 壞疽性膿皮病、皮膚肉樣瘤、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解癥蕁麻疹、 血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、斑禿、男性型脫發(fā)、Sweet綜 合征、韋-克二氏綜合征、多形性紅斑、蜂窩組織炎、脂膜炎、皮膚淋巴瘤、非黑色素性皮膚 癌及其他發(fā)育不良型病損；眼瞼結(jié)膜炎、尤其是變應(yīng)性結(jié)膜炎、前葡萄膜炎及后葡萄膜炎、 脈絡(luò)膜炎、自身免疫、影響視網(wǎng)膜的退化性或炎癥性病癥、眼炎；支氣管炎，包括感染性和嗜 酸粒細(xì)胞性支氣管炎、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張癥、農(nóng)民肺、過敏性肺炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、肺 移植并發(fā)癥、肺脈管系統(tǒng)的脈管炎和血栓性病癥、肺動(dòng)脈高血壓、食物過敏、牙齦炎、舌炎、 牙周炎、食道炎，包括反流的食道炎，嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎、直腸炎、pruris ani、乳糜瀉疾 病、與食物有關(guān)的過敏癥、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病，肥大細(xì)胞增多癥以及 其他CRTH2介導(dǎo)的疾病，例如自身免疫疾病，例如高IgE綜合征、喬本氏甲狀腺炎、格雷夫斯 氏病、阿狄森氏病、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜病、嗜酸粒細(xì)胞性筋膜炎、抗磷脂綜合 征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、AIDS、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征、腫瘤伴隨綜合征、混合性結(jié)締組織病和 未分化結(jié)締組織病、炎性肌病包括皮肌炎和多肌炎，風(fēng)濕性多肌痛、幼年型關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、 血管炎包括巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、高安式動(dòng)脈炎、丘-施二氏綜合征、結(jié)節(jié)性多發(fā)性動(dòng)脈炎、微型多動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、重癥肌無力、急性和慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征、惡性中樞及周邊 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、感染性或自身免疫過程、腰痛、家族性地中海熱、穆-韋二氏綜合征、家族 性愛爾蘭人熱、菊池病、銀屑病、痤瘡、多發(fā)性硬化癥、同種異體移植排斥、再灌注損傷、慢性 阻塞性肺疾病以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斯蒂爾病、強(qiáng)直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、未分化型脊 椎關(guān)節(jié)病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎和其他與感染有關(guān)的關(guān)節(jié)痛和骨病和骨關(guān)節(jié)炎；急 性和慢性晶體性滑膜炎，包括尿酸鹽痛風(fēng)、焦磷酸鈣沉積疾病、與鈣肽有關(guān)的肌腱綜合征、 和滑膜炎，貝切特氏病、原發(fā)性及繼發(fā)性斯耶格倫綜合征系統(tǒng)性硬化病和局限性硬皮??；肝 炎、肝硬化、膽囊炎、胰腺炎、腎炎、腎炎綜合征、膀胱炎和杭納氏潰瘍、急性和慢性尿道炎、 前列腺炎、附睪炎、卵巢炎、輸卵管炎、外陰陰道炎、佩羅尼氏病、勃起功能障礙、阿茲海默氏 病及其他癡呆癥；心包炎、心肌炎、炎癥性和自身免疫性心肌病，包括心臟結(jié)節(jié)病、缺血再灌 注損傷、心內(nèi)膜炎、瓣膜炎、主動(dòng)脈炎、靜脈炎、血栓形成；治療常見癌癥和纖維化病況，例如 特發(fā)性肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、疤痕疙瘩、過度纖維化疤痕/術(shù)后粘連、肝纖 維化，包括與肝炎B和C有關(guān)的肝纖維化，子宮肌瘤、肉瘤病，包括神經(jīng)肉瘤病，硬皮病、由糖 尿病導(dǎo)致的腎纖維化、與RA有關(guān)的纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化，包括腦動(dòng)脈粥樣硬化，脈管炎、 由心肌梗死導(dǎo)致的心肌纖維化、囊性纖維化、再狹窄癥、系統(tǒng)性硬化病、迪皮特朗氏病、抗腫 瘤治療并發(fā)的纖維化和慢性感染，包括結(jié)核病和曲霉病和其他真菌感染，和腦卒中后的CNS 纖維化，或促進(jìn)愈合且不留纖維化疤痕。
12.一種用于治療由作用于CRTH2受體的PGD2或其他激動(dòng)劑所介導(dǎo)的疾病或病況的方 法，該方法包括向有此治療需要的患者投與適宜量的根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化 合物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述疾病或病況選自由下列疾病組成的 群組哮喘，包括變應(yīng)性哮喘、支氣管哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、藥物 誘發(fā)的哮喘和粉塵誘發(fā)的哮喘；治療咳嗽，包括與呼吸道炎癥和分泌狀況有關(guān)的慢性咳嗽 和醫(yī)源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎、血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎、常年性變應(yīng)性鼻炎、 季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎、鼻息肉?。患毙圆《靖腥?，包括普通感冒、由呼吸道合胞病毒、流行性 感冒、冠狀病毒和腺病毒引起的感染；特應(yīng)性皮炎、接觸過敏(包括接觸性皮炎)、濕疹性 皮炎、植物性皮炎、光照性皮炎、脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、壞疽 性膿皮病、皮膚肉樣瘤、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解癥蕁麻疹、血管 性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、斑禿、男性型脫發(fā)、Sweet綜合征、 韋_克二氏綜合征、多形性紅斑、蜂窩組織炎、脂膜炎、皮膚淋巴瘤、非黑色素性皮膚癌及其 他發(fā)育不良型病損；眼瞼結(jié)膜炎、尤其是變應(yīng)性結(jié)膜炎、前葡萄膜炎及后葡萄膜炎、脈絡(luò)膜 炎、自身免疫、影響視網(wǎng)膜的退化性或炎癥性病癥、眼炎；支氣管炎，包括感染性和嗜酸粒 細(xì)胞性支氣管炎、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張癥、農(nóng)民肺、過敏性肺炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、肺移植 并發(fā)癥、肺脈管系統(tǒng)的脈管炎和血栓性病癥、肺動(dòng)脈高血壓、食物過敏、牙齦炎、舌炎、牙周 炎、食道炎，包括反流的食道炎，嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎、直腸炎、pruris ani、乳糜瀉疾病、 與食物有關(guān)的過敏癥、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病，肥大細(xì)胞增多癥以及其 他CRTH2介導(dǎo)的疾病，例如自身免疫疾病，例如高IgE綜合征、喬本氏甲狀腺炎、格雷夫斯 氏病、阿狄森氏病、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜病、嗜酸粒細(xì)胞性筋膜炎、抗磷脂綜合 征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、AIDS、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征、腫瘤伴隨綜合征、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織病、炎性肌病包括皮肌炎和多肌炎，風(fēng)濕性多肌痛、幼年型關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、 血管炎包括巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、高安式動(dòng)脈炎、丘-施二氏綜合征、結(jié)節(jié)性多發(fā)性動(dòng)脈炎、微 型多動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、重癥肌無力、急性和慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征、惡性中樞及周邊 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、感染性或自身免疫過程、腰痛、家族性地中海熱、穆-韋二氏綜合征、家族 性愛爾蘭人熱、菊池病、銀屑病、痤瘡、多發(fā)性硬化癥、同種異體移植排斥、再灌注損傷、慢性 阻塞性肺疾病以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斯蒂爾病、強(qiáng)直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、未分化型脊 椎關(guān)節(jié)病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎和其他與感染有關(guān)的關(guān)節(jié)痛和骨病和骨關(guān)節(jié)炎；急 性和慢性晶體性滑膜炎，包括尿酸鹽痛風(fēng)、焦磷酸鈣沉積疾病、與鈣肽有關(guān)的肌腱綜合征、 和滑膜炎，貝切特氏病、原發(fā)性及繼發(fā)性斯耶格倫綜合征系統(tǒng)性硬化病和局限性硬皮??；肝 炎、肝硬化、膽囊炎、胰腺炎、腎炎、腎炎綜合征、膀胱炎和杭納氏潰瘍、急性和慢性尿道炎、 前列腺炎、附睪炎、卵巢炎、輸卵管炎、外陰陰道炎、佩羅尼氏病、勃起功能障礙、阿茲海默氏 病及其他癡呆癥；心包炎、心肌炎、炎癥性和自身免疫性心肌病，包括心臟結(jié)節(jié)病、缺血再灌 注損傷、心內(nèi)膜炎、瓣膜炎、主動(dòng)脈炎、靜脈炎、血栓形成；治療常見癌癥和纖維化病況，例如 特發(fā)性肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、疤痕疙瘩、過度纖維化疤痕/術(shù)后粘連、肝纖 維化，包括與肝炎B和C有關(guān)的肝纖維化，子宮肌瘤、肉瘤病，包括神經(jīng)肉瘤病，硬皮病、由糖 尿病導(dǎo)致的腎纖維化、與RA有關(guān)的纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化，包括腦動(dòng)脈粥樣硬化，脈管炎、 由心肌梗死導(dǎo)致的心肌纖維化、囊性纖維化、再狹窄癥、系統(tǒng)性硬化病、迪皮特朗氏病、抗腫 瘤治療并發(fā)的纖維化和慢性感染，包括結(jié)核病和曲霉病和其他真菌感染，和腦卒中后的CNS 纖維化，或促進(jìn)愈合且不留纖維化疤痕。
14.如權(quán)利要求9或10所述的化合物、如權(quán)利要求11所述的用途、或如權(quán)利要求12 或13所述的方法，其特征在于，所述欲治療或預(yù)防的病況是變應(yīng)性哮喘、常年性變應(yīng)性鼻 炎、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、接觸過敏(包括接觸性皮炎)、結(jié)膜炎、尤其是變應(yīng)性 結(jié)膜炎、春季角結(jié)膜炎和特應(yīng)性角結(jié)膜炎、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、食物過敏、嗜酸粒細(xì)胞 性胃腸炎、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病、肥大細(xì)胞增多癥以及其他PGD2介導(dǎo) 的疾病，例如自身免疫疾病，例如高IgE綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、痤瘡、多發(fā)性硬 化癥、同種異體移植排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺疾病以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān) 節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和由Th2免疫響應(yīng)引起/加重的纖維化疾病，例如特發(fā)性肺纖維化和肥大性 疤痕。
15.一種包含權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物以及醫(yī)藥賦形劑或載體的醫(yī)藥組合物。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，該組合物經(jīng)配制用于口、直腸、鼻、支氣管(吸入)、 局部(包括滴眼劑、頰內(nèi)和舌下)、陰道或非腸胃(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))給藥。
17.如權(quán)利要求15或16所述的組合物，該組合物含有一種或多種額外的活性劑，該活 性劑用于治療由作用于所述CRTH2受體的PGD2或其他激動(dòng)劑所介導(dǎo)的疾病及病況。
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其特征在于，所述額外的活性劑選自其他CRTH2拮抗劑；甲磺司特及類似化合物；β 2腎上腺素受體激動(dòng)劑，例如間羥異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、沙丁胺醇、羥甲叔丁 腎上腺素、福莫特羅、沙美特羅、茚達(dá)特羅、特普他林、奧西那林、雙甲苯喘定甲磺酸鹽和吡布特羅或甲基黃嘌呤，例如茶堿和氨茶堿，肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，例如色甘酸鈉，或毒蕈堿性受 體拮抗劑，例如噻托溴胺；抗組胺，例如組胺H1受體拮抗劑，例如氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪、 非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏或H4受體拮抗劑；α i與α 2腎上腺素受體激動(dòng)劑，例如六氫脫氧麻黃堿、苯腎上腺素、苯丙醇胺、假麻黃 堿、鹽酸萘甲唑林、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫萘唑啉、鹽酸賽洛唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺 素；趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑，例如 CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、 CCR7、CCR8、CCR9、CCRlO 和 CCRl 1 (對(duì)于 C-C 族)或 CXCRl、CXCR2、CXCR3、CXCR4 和 CXCR5 (對(duì) 于C-X-C族)和對(duì)于C-X3-C族中的CX3CRl ； 白三烯拮抗劑，例如孟魯司特和扎魯司特；白三烯生物合成抑制劑，例如5-脂氧合酶抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制 劑，例如齊留通、ABT-761、芬留頓、替泊沙林、Abbott-79175、N-(5-經(jīng)取代)-噻吩-2-烷基 磺酰胺、2，6- 二 -叔丁基苯酚腙、甲氧基四氫吡喃，例如ZD2138、SB-210661，吡啶基-經(jīng)取 代-2-氰基萘化合物，例如L-739010，2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530，吲哚和喹啉化合 物，例如 MK-591、MK-886 和 BAY χ 1005 ；磷酸二脂酶抑制劑，包括PDE4抑制劑，例如羅氟司特； 抗-IgE抗體治療，例如奧馬佐單抗； 抗感染藥，例如夫西地酸，特別用于治療特應(yīng)性皮炎； 抗真菌藥，例如克霉唑，特別用于治療特應(yīng)性皮炎；免疫抑制劑，例如他克莫司及特別是針對(duì)炎癥性皮膚病情況的吡美莫司，或者可替代 的Π(-506、雷帕霉素、環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤； 免疫治療劑，包括過敏原免疫治療，例如格瑞薩斯；皮質(zhì)類固醇，例如潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、 丙酸氟替卡松_糠酸莫米松和促進(jìn)Thl細(xì)胞因子響應(yīng)的糠酸氟替卡松藥物，例如干擾素、 TNF 或 GM-CSF ；CRTH2拮抗劑也可與針對(duì)炎癥適應(yīng)癥所開發(fā)的治療劑結(jié)合使用，該治療劑包括 作用于其他受體的PGD2的其他拮抗劑，例如DP拮抗劑；調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生的藥物，例如TNFa轉(zhuǎn)化酶(TACE)抗-TNF單克隆抗體的抑制劑； TNF受體免疫球蛋白分子；其他TNF異構(gòu)體的抑制劑；非選擇性C0X-1/C0X-2抑制劑，例 如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟苯布洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬 那酯類，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸和阿扎丙宗；吡唑啉酮類，例如苯丁唑酮；水楊酸 類，例如阿司匹林；C0X-2抑制劑，例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔和艾托考 昔、低劑量甲氨蝶呤、來氟米特、環(huán)索奈德、羥氯喹、D-青霉胺、金諾芬或非腸胃或口服金； 調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞因子IL-4與IL-5活性的藥物，例如阻斷單克隆抗體和可溶性受體； PPAR-Y激動(dòng)劑，例如羅格列酮；或采用抗-RSV抗體，例如Synagis (帕利珠單抗)與將來可用于治療鼻病毒感染的藥劑，例如 干擾素-α、干擾素-β或其他干擾素。
19. 一種用于制備權(quán)利要求15-18中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物的方法，該方法包括使權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物與醫(yī)藥上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體或媒劑聯(lián)合或結(jié)
20.一種包含權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物與一種或多種權(quán)利要求18中所列的 作為組合制劑的藥劑的產(chǎn)品，該產(chǎn)品在治療由作用于CRTH2受體的PGD2或其他激動(dòng)劑所介 導(dǎo)的疾病或病況中同時(shí)、單獨(dú)或依次使用。
21.如權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于，所述藥劑還包含額外的活性劑，該活性劑 用于治療由作用于所述CRTH2和/或DP受體的PGD2或其他激動(dòng)劑所介導(dǎo)的疾病及病況。
22.如權(quán)利要求21所述的用途，其特征在于，所述額外的活性劑是權(quán)利要求18中所列 的藥劑中的一種。
23.一種用于治療由作用于CRTH2受體的PGD2所介導(dǎo)的疾病或病況的套組，該套組包括(a)第一外殼，該外殼包含權(quán)利要求1或2所述的化合物；及(b)第二外殼，該外殼包含額外的藥劑，該額外的藥劑用于治療由作用于所述CRTH2受 體的PGD2或其他激動(dòng)劑所介導(dǎo)的疾病或病況。
24.如權(quán)利要求23所述的套組，其特征在于，所述額外的活性劑選自權(quán)利要求18中所 列的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通式(I)的化合物，其中，W為氯或氟，R1是苯基，該苯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基選自鹵素、-CN、-C1-C6烷基、-SOR3、-SO2R3、-SO2N(R2)2、-N(R2)2、-NR2C(O)R3、-CO2R2、-CONR2R3、-NO2、-OR2、-SR2、-O(CH2)pOR2和-O(CH2)pO(CH2)qOR2，其中每個(gè)R2獨(dú)立為氫、-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基、芳基或雜芳基；每個(gè)R3獨(dú)立為-C1-C6烷基、-C3-C8環(huán)烷基、芳基或雜芳基；p與q分別獨(dú)立為1至3的整數(shù)；及該通式(I)的化合物藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、絡(luò)合物或前藥，可以以口服給藥的組合物形式用于治療變應(yīng)性疾病，例如哮喘、變應(yīng)性鼻炎和特應(yīng)性皮炎。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101932571SQ200980103456
公開日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2009年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月18日
發(fā)明者埃里克·羅伊·佩蒂弗, 弗蘭克·施洛爾, 朱莉婭·維萊, 格雷厄姆·邁克爾·維尼, 理查德·愛德華·阿默, 馬克·惠特克 申請(qǐng)人:奧克薩根有限公司