專(zhuān)利名稱(chēng)：阿侖膦酸鈉包合物及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可降低抗骨質(zhì)疏松藥臨床副作用的包合物及其制劑。具體地說(shuō)，本發(fā)明所述的抗骨質(zhì)疏松藥是指阿侖磷酸鈉(又名阿屈酸酯鈉)，本發(fā)明所述的包合物是指通過(guò)制劑技術(shù)領(lǐng)域里的環(huán)糊精包合技術(shù)加工而成的液、固體包合物。
背景技術(shù)：
阿侖磷酸鈉是一種白色類(lèi)白色結(jié)晶性粉末。在水中略溶，在熱水中溶解，在乙醇或丙酮中不溶，在氫氧化鈉試液中易溶。它是新一代骨質(zhì)疏松癥治療藥。
骨質(zhì)疏松癥是由于骨的代謝失衡，骨吸收大于骨形成所致。目前廣泛采用的治療方法是雌激素替代療法，其效果確切，對(duì)絕經(jīng)后婦女的骨丟失有可靠的預(yù)防作用，但長(zhǎng)期應(yīng)用雌激素可能會(huì)導(dǎo)致子宮出血；使用不當(dāng)，可能會(huì)增加乳腺癌的發(fā)生率。因此人們一直在尋找一種既安全又有效的阿侖膦酸鈉與雌激素互補(bǔ)治療。早在70年代初，二膦酸鹽就用于治療骨質(zhì)疏松癥。80年代開(kāi)始系統(tǒng)應(yīng)用于臨床，逐漸成為一類(lèi)重要的防治骨質(zhì)疏松癥的阿侖膦酸鈉。二膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥的機(jī)理主要是作用于破骨細(xì)胞，它能特異性聚集在破骨細(xì)胞表面，破壞其細(xì)胞膜，使之不再具有吸收骨質(zhì)的活性，從而抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，并通過(guò)改變使破骨細(xì)胞活化的骨基質(zhì)性質(zhì)，從而抑制新生破骨細(xì)胞的形成。
二膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)理主要是作用于破骨細(xì)胞，抑制骨吸收。它對(duì)破骨細(xì)胞的作用有幾方面(1)干擾成熟破骨細(xì)胞的功能和抑制新生破骨細(xì)胞的形成；(2)在骨表面維持足夠的濃度梯度，直接影響破骨細(xì)胞活化啟動(dòng)的細(xì)胞間過(guò)程；(3)改變使破骨細(xì)胞活化的骨基質(zhì)的性質(zhì)；(4)作用于成骨細(xì)胞，減少其對(duì)破骨細(xì)胞的刺激。
此外，二膦酸鹽尚有一定的增加骨量的作用，這可能是由于增加了骨外膜的骨沉積，從而補(bǔ)償了骨內(nèi)膜的不足；也可能是抑制了骨吸收，使負(fù)鈣平衡變?yōu)檎}平衡，導(dǎo)致骨礦量增加。
目前，已為臨床應(yīng)用的二膦酸鹽有十余種，其中阿侖膦酸鈉是第三代新型二膦酸鹽，屬第三代二膦酸鹽類(lèi)骨吸收抑制劑，1993年在意大利首次上市，1995年9月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。
作為第三代二膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥阿侖膦酸鈉，阿侖膦酸鈉是新型高效的骨吸收抑制劑，可以抑制破骨細(xì)胞的活性，減少骨吸收，不直接抑制成骨細(xì)胞活性，骨形成過(guò)程不受抑制。口服阿侖膦酸鈉10mg/天或70mg/周時(shí)，可十分有效地抑制與內(nèi)源性雌激素減少相關(guān)的骨丟失，耐受性良好，是一種新的可供選擇的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療方法。它能抑制骨的重吸收，在臨床上用于治療惡性高血鈣，paget’s病和骨質(zhì)疏松。
阿侖膦酸鈉靜脈給藥在血液中的滯留時(shí)間很短，約60％～70％很快濃集于骨，其余部分(30％～40％)由腎臟排泄口服吸收的濃度。鼠、犬、猴的生物利用度分別為0.9％，1.8％，1.7％。人口服和靜脈給藥后，由尿回收率的比值計(jì)算，阿侖膦酸鈉生物利用度僅為0.7％。
阿侖膦酸鈉口服生物利用度如此低是由于它的極性大，脂溶性差，不能通過(guò)上皮細(xì)胞屏障經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，只能經(jīng)過(guò)上皮細(xì)胞間的緊密連接，經(jīng)細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)途徑吸收(緊密連接只能允許水，電解質(zhì)和小分子量(≤150))通過(guò)。但它的分子量相對(duì)較大(MW＝325)阻礙了這種轉(zhuǎn)運(yùn)；此外，在小腸生理pH下，阿侖膦酸鈉完全電離，刷狀緣膜所帶負(fù)電荷阻礙了它們以細(xì)胞旁途徑轉(zhuǎn)運(yùn)。況且阿侖膦酸鈉在小腸內(nèi)與鈣離子和其他二價(jià)陽(yáng)離子絡(luò)合也降低了阿侖膦酸鈉的口服生物利用度。
阿侖膦酸鈉對(duì)食道有一定刺激作用。
此外，阿侖膦酸鈉在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)少數(shù)婦女發(fā)生腐蝕性食管炎，故本品不宜用于食管狹窄、弛緩不能或其他食管排空障礙的患者，對(duì)消化不良，吞咽困難或其他胃腸道疾病的婦女要慎用。
同時(shí)，阿侖膦酸鈉極低生物利用度使得大部分口服后阿侖膦酸鈉未有效地被人體充分利用，而過(guò)量的阿侖膦酸鈉恰恰成為導(dǎo)致其副作用發(fā)生的主要原因。因而，提高生物利用度、減少粘膜刺激性成為該藥目前迫切需要解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)對(duì)阿侖膦酸鈉進(jìn)行制劑領(lǐng)域里的環(huán)糊精包合技術(shù)的加工來(lái)達(dá)到提高其生物利用度、減少胃腸道副作用的目的。
本發(fā)明的技術(shù)方案為環(huán)糊精包合物的制備方法是將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物加入適宜溶媒中，制成濃度范圍在1～60％的溶液，按照阿侖膦酸鈉與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的分子摩爾比1∶1～100的范圍，將阿侖膦酸鈉加入上述溶液，溶液攪拌至澄清透明，即得液體阿侖膦酸鈉環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物。
也可以是將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物置于膠體磨或研缽中，加入適量的適宜溶媒攪拌，使成糊狀物，按照阿侖膦酸鈉與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的分子摩爾比1∶1～100的范圍，將阿侖膦酸鈉加入上述糊狀物中，研磨1～5小時(shí)，得均一的粘稠糊狀物，過(guò)濾，30～100℃干燥，即得固體阿侖膦酸鈉環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物。
本發(fā)明所述的環(huán)糊精可以為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精，γ-環(huán)糊精。環(huán)糊精衍生物可以為羥乙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、麥芽三糖環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精、磺烷基環(huán)糊精。其中優(yōu)選羥丙基-β-環(huán)糊精。
本發(fā)明所述的包合物可為液體包合物或經(jīng)過(guò)常壓干燥、減壓干燥、噴霧干燥、冷凍干燥或其他濃縮方法得到的固體包合物。
本發(fā)明所述的包合物中主藥與環(huán)糊精的分子摩爾比范圍將在1∶1～100之間。
本發(fā)明所述的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶于適宜溶媒中，制成溶液的濃度范圍在1-60％之間。
本發(fā)明所述的溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、氯仿、異丙醇丙三醇、丙酮，也可以是任意兩種或兩種以上的混合溶媒，其中優(yōu)選水。
本發(fā)明所述的制劑劑型為口服液、分散片、泡騰片、口含片、口腔崩解片、腸溶片、膠囊、顆粒劑。
本發(fā)明所述的制劑規(guī)格有5mg、10mg、35mg、40mg、70mg等。
本發(fā)明的有益效果是通過(guò)環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物對(duì)阿侖膦酸鈉進(jìn)行包合從而提高阿侖膦酸鈉的水溶性，使阿侖膦酸鈉包合物應(yīng)用于各種劑型，解決了阿侖膦酸鈉水溶性低、粘膜刺激性大、生物利用度低的缺點(diǎn)。
經(jīng)測(cè)定，在室溫時(shí)，阿侖膦酸鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物在水中的溶解度均達(dá)到了800mg以上，由于提高了水溶性，用其制備的固體制劑具有崩解快、溶出好、生物利用度高等特點(diǎn)，也便于臨床應(yīng)用。由于阿侖膦酸鈉分子的大部分包含于環(huán)糊精中，其刺激性基團(tuán)性狀被屏蔽從而使其藥物的刺激性大大降低，進(jìn)而最大可能減少其臨床副作用。
具體實(shí)施例方式在本發(fā)明的環(huán)糊精包合技術(shù)方案中，以羥丙基-β-環(huán)糊精作為包合劑，是本發(fā)明的優(yōu)選條件。用于溶解環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的適宜溶媒優(yōu)選水。為更好地說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，特給出以下實(shí)施例，但本發(fā)明并不僅限于此。
實(shí)施例1制備液體阿侖膦酸鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物(1)稱(chēng)取14.2g(0.01mol)羥丙基-β-環(huán)糊精，倒入200ml蒸餾水中，攪拌溶解；(2)另稱(chēng)取阿侖膦酸鈉3.3g(0.01mol)，倒入上述羥丙基-β-環(huán)糊精溶液中，形成混合液；(3)混合液以磁力攪拌方法攪拌20分鐘攪至溶液澄清透明，即得液體阿侖膦酸鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物；(4)將所得的液體阿侖膦酸鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物按下面處方制備阿侖膦酸鈉口服液；規(guī)格為10mg∶20ml的口服液處方液體包合物 0.0087g/ml(200ml)苯甲酸鈉 2.5g阿斯巴甜 0.04g粉末甜橙香精 0.06g無(wú)菌水加至 5000ml
共制250支制備工藝加入無(wú)菌水400mL稀釋液體包合物，濾過(guò)，加入處方量的苯甲酸鈉、阿斯巴甜，加熱攪拌溶解后，再加處方量粉末甜橙香精，補(bǔ)加無(wú)菌水至全量，冷卻至40℃±2℃，過(guò)濾，灌裝，100℃流通蒸汽滅菌30min，即得。
實(shí)施例2制備固體阿侖膦酸鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物(1)、(2)、(3)同實(shí)施例1(4)將所得的液體阿侖膦酸鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物減壓蒸干，得固體包合物。
實(shí)施例3研磨法制備固體阿侖膦酸鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物(1)稱(chēng)取14.2g羥丙基-β-環(huán)糊精，倒入20ml蒸餾水中攪拌，使成糊狀物；(2)另稱(chēng)取阿侖膦酸鈉3.3g，倒入上述羥丙基-β-環(huán)糊精糊狀物中，研磨4小時(shí)，得均一的粘稠糊狀物，70℃減壓干燥；得固體阿侖膦酸鈉羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
將所得的固體包合物按下面處方、工藝制備阿侖膦酸鈉分散片、口崩片、口含片、泡騰片、腸溶片、膠囊、顆粒劑。
規(guī)格為10mg的分散片處方固體包合物 7.3g(含阿侖膦酸鈉1.307g)低取代羥丙基纖維素 11g甘露醇 3g交聯(lián)聚維酮 10g十二烷基硫酸鈉 0.3g總計(jì)31.6g共制100片制備工藝稱(chēng)取處方量的固體包合物、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮分別置于粉碎機(jī)中粉碎過(guò)60目篩待用；將上述物料于干法造粒機(jī)32目造粒，24目篩整粒。記錄干顆粒重量，加入處方量十二烷基硫酸鈉用干混機(jī)使干燥顆粒混合均勻后，調(diào)整壓片機(jī)壓片，檢測(cè)合格后包裝。
以150ml水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)槳轉(zhuǎn)速為75r/min，進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，同市售普通片相比，自制分散片5min溶出度可達(dá)到90％以上，遠(yuǎn)大于市售普通片74％，具明顯的釋放優(yōu)勢(shì)?？杀砻鳎灾品稚⑵瑑?yōu)于市售普通片。
規(guī)格為10mg的口崩片處方固體包合物7.3g(含阿侖膦酸鈉1.307g)微粉硅膠 8g微晶纖維素5g
交聯(lián)聚維酮10g十二烷基硫酸鈉0.3g總計(jì)30.6g共制100片制備工藝稱(chēng)取處方量的固體包合物、微晶纖維素、微粉硅膠、交聯(lián)聚維酮分別置于粉碎機(jī)中粉碎過(guò)60目篩烘干待用；將上述物料于干法造粒機(jī)32目造粒，24目篩整粒。記錄干顆粒重量。加入處方量十二烷基硫酸鈉用干混機(jī)混合均勻后，調(diào)整壓片機(jī)控制壓力為3kg，壓片，檢測(cè)合格后包裝。
12只雄性家犬，體重15.4±2.3kg。隨機(jī)分為兩組，分別于試驗(yàn)前晚8∶00后禁食(不禁水)，于次晨7∶00分別口服自制口崩片及靜脈給藥，服藥后自由飼水，4h后進(jìn)統(tǒng)一早餐，服藥后4h進(jìn)統(tǒng)一午餐。由尿回收率的比值計(jì)算生物利用度為9.6％，遠(yuǎn)大于市售普通片的生物利用度(1.8％)。結(jié)果表明，自制的口崩片較市售片有更高的生物利用度。
規(guī)格為10mg的口含片處方固體包合物7.3g(含阿侖膦酸鈉1.307g)蔗糖 16g山梨醇7g卡波姆1.2g聚維酮0.6g十二烷基硫酸鈉0.3g無(wú)水乙醇 15ml總計(jì)32.4g共制100片制備工藝稱(chēng)取處方量的固體包合物、蔗糖、卡波姆、山梨醇、聚維酮分別置于粉碎機(jī)中粉碎過(guò)60目篩烘干待用；將上述物料用干混機(jī)混合均勻后加入適量無(wú)水乙醇24目篩制軟材，60℃烘干后加入處方量十二烷基硫酸鈉調(diào)整壓片機(jī)壓片，檢測(cè)合格后包裝。
規(guī)格為10mg的泡騰片處方固體包合物7.3g(含阿侖膦酸鈉1.307g)甘露醇8g山梨醇3g微粉硅膠 2g聚維酮1g
檸檬酸6g碳酸氫鈉 3g十二烷基硫酸鈉0.2g無(wú)水乙醇 13ml總計(jì)30.5g共制100片制備工藝稱(chēng)取處方量的固體包合物、甘露醇、山梨醇、微粉硅膠、檸檬酸、碳酸氫鈉、聚維酮分別置于粉碎機(jī)中粉碎過(guò)60目篩待用；將上述物料用干混機(jī)混合均勻后加入處方量無(wú)水乙醇24目篩制軟材，80℃烘干后加入處方量十二烷基硫酸鈉調(diào)整壓片機(jī)壓片，檢測(cè)合格后于濕度40％以下環(huán)境中包裝。
規(guī)格為10mg的腸溶片處方固體包合物7.3g(含阿侖膦酸鈉1.307g)可壓性淀粉9g微晶纖維素9.7g十二烷基硫酸鈉0.172g干淀粉1.6g總計(jì)27.772g共制100片制備工藝稱(chēng)取處方量的固體包合物、可壓性淀粉、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、干淀粉分別置于粉碎機(jī)中粉碎過(guò)120目篩，混合均勻后調(diào)整壓片機(jī)壓片，噴腸溶衣，檢測(cè)合格后包裝。
規(guī)格為10mg的膠囊處方固體包合物7.3g(含阿侖膦酸鈉1.307g)硬脂酸鎂 6.5g羧甲基淀粉鈉 7g十二烷基硫酸鈉8g總計(jì)28.8g共制100粒制備工藝稱(chēng)取處方量的固體包合物、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉分別置于粉碎機(jī)中粉碎過(guò)120目篩，混合均勻后，裝膠囊殼。
規(guī)格為10mg的顆粒劑處方固體包合物7.3g(含阿侖膦酸鈉1.307g)
糖粉 60g甘露醇40gβ-環(huán)糊精 0.01g蔗糖硬脂酸酯 0.006g10％PVP酒精溶液 50ml總計(jì)107.316g共制100袋制備工藝稱(chēng)取處方量的固體包合物、糖粉、甘露醇、β-環(huán)糊精過(guò)60目篩混合均勻，蔗糖硬脂酸酯用少許溫水溶化，加10％PVP酒精溶液制軟材，過(guò)24目篩制粒，60℃干燥2小時(shí)，24目篩整粒，檢測(cè)合格后鋁塑復(fù)合膜包裝。
根據(jù)以上處方可制規(guī)格為5mg、10mg、35mg、40mg、70mg的制劑。
權(quán)利要求
1.阿侖膦酸鈉包合物及其制劑，其特征在于環(huán)糊精包合物的制備方法是將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物加入適宜溶媒中，制成濃度范圍在1～60％的溶液，按照阿侖膦酸鈉與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的分子摩爾比1∶1～100的范圍，將阿侖膦酸鈉加入上述溶液，溶液攪拌至澄清透明，即得液體阿侖膦酸鈉環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物。也可以是將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物置于膠體磨或研缽中，加入適量的適宜溶媒攪拌，使成糊狀物，按照阿侖膦酸鈉與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的分子摩爾比1∶1～100的范圍，將阿侖膦酸鈉加入上述糊狀物中，研磨1～5小時(shí)，得均一的粘稠糊狀物，過(guò)濾，30～100℃干燥，即得固體阿侖膦酸鈉環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包合物及其制劑，其特征在于環(huán)糊精可以為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精，γ-環(huán)糊精。環(huán)糊精衍生物可以為羥乙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、麥芽三糖環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精、磺烷基環(huán)糊精。其中優(yōu)選羥丙基-β-環(huán)糊精。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包合物及其制劑，其特征在于所得的液體包合物可經(jīng)過(guò)常壓干燥、減壓干燥、噴霧干燥、冷凍干燥或其他濃縮方法得到固體包合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包合物及其制劑，其特征在于主藥與環(huán)糊精的分子摩爾比范圍將在1∶1～100之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包合物及其制劑，其特征在于環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶于適宜溶媒中，制成溶液的濃度范圍在1-60％之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包合物及其制劑，其特征在于所選溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、氯仿、異丙醇丙三醇、丙酮，也可以是任意兩種或兩種以上的混合溶媒，其中優(yōu)選水。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包合物及其制劑，其特征在于所說(shuō)的制劑劑型為口服液、分散片、泡騰片、口含片、口腔崩解片、腸溶片、膠囊、顆粒劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包合物及其制劑，其特征在于制劑規(guī)格有5mg、10mg、35mg、40mg、70mg。
全文摘要
本發(fā)明是阿侖瞵酸鈉包合物及其制劑，是通過(guò)制劑技術(shù)領(lǐng)域里的環(huán)糊精包合技術(shù)加工成液、固體包合物，它解決了水溶性問(wèn)題，并提高其生物利用度、減少胃腸道副作用，阿侖瞵酸鈉與環(huán)糊精的分子摩爾比范圍將在1∶1～100之間。用該包合物可制成口服液、分散片、泡騰片、口含片、口腔崩解片、腸溶片、膠囊、顆粒劑等劑型。
文檔編號(hào)A61P19/10GK1745754SQ200410076790
公開(kāi)日2006年3月15日 申請(qǐng)日期2004年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月12日
發(fā)明者劉超, 段宏瑾, 武榮華, 袁光宇 申請(qǐng)人:劉超, 段宏瑾, 武榮華