專利名稱：包含一種螯合劑的雙膦酸酯腸溶固體口服劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由安全有效量的藥物組合物構(gòu)成的雙磷酸酯口服劑型，所述藥物組合物包含雙磷酸酯、用于將雙膦酸酯活性成分與食物或飲料一起給藥的螯合劑、用于影響雙膦酸酯和螯合劑在下腸胃道中延時(shí)釋放的方法、以及一種或多種可藥用的賦形劑。本發(fā)明的口服劑型向哺乳動(dòng)物受試者下腸胃道中提供藥物組合物的遞送，并且在與或不與食物或飲料一起給藥的情況下提供雙膦酸酯的藥物有效吸收。本發(fā)明還涉及特征在于非正常鈣和磷酸鹽代謝疾病的治療或預(yù)防方法，包括使有此需要的人或其它哺乳動(dòng)物服用本文所述的口服劑型。
背景技術(shù)：
雙膦酸酯被首先開(kāi)發(fā)用于在硬水中絡(luò)合鈣以改善洗滌劑性能。以后，已發(fā)現(xiàn)雙膦酸酯可用于治療和預(yù)防特征在于非正常鈣和磷酸鹽代謝的疾病或病癥。這些病癥可以被分成兩大類1.特征在于非正常鈣和磷酸根遷移的病癥，導(dǎo)致一般或特殊的骨質(zhì)流失或體液中過(guò)高的鈣和磷酸鹽含量。上述病癥本文有時(shí)稱為病理性硬組織脫礦質(zhì)。2.引起或?qū)е麦w內(nèi)鈣和磷酸鹽非正常沉積的病癥。這些病癥本文有時(shí)稱為病理性鈣化。第一類病癥包括骨質(zhì)疏松，這是一種骨硬組織的損失相對(duì)于新生硬組織的發(fā)展不成比例的癥狀。海綿骨的基本量流失，且髓和骨的空間變得更大，導(dǎo)致海綿骨強(qiáng)度降低。骨密度也變得更低，骨也變脆。骨質(zhì)疏松可被分為如老年的、藥物誘導(dǎo)的(例如，腎上腺皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的，如留體化合物治療時(shí)可能發(fā)生的)、疾病誘導(dǎo)的(例如，關(guān)節(jié)炎和腫瘤)等幾個(gè)亞類，然而其癥狀是類似的。第一類的另一種病癥是帕哲病(畸形性骨炎)。在這種疾病中， 發(fā)生正常的骨溶解，然后正常的骨偶然被柔軟的、礦質(zhì)化程度低的組織取代，使得骨在承重壓力下發(fā)生變形，尤其是易發(fā)在脛骨和大腿骨中。第一類病癥也包括甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、惡性腫瘤高血鈣癥和溶骨性骨轉(zhuǎn)移。第二類，涉及表現(xiàn)為鈣和磷酸鹽非正常沉積狀況的病癥，包括進(jìn)行性骨化性肌炎、 全身性鈣質(zhì)沉著、和諸如關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、滑囊炎、肌腱炎以及其它炎癥的病癥，所述病癥使所涉及的組織偏向于磷酸鈣的沉積。雙膦酸酯趨于抑制骨組織的再吸收，這對(duì)患骨質(zhì)流失過(guò)多的患者來(lái)說(shuō)是有益的。 然而，許多早期的雙膦酸酯，例如乙烷-1，1-二膦酸伍皿《、丙烷-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸(APD)和二氯甲烷二膦酸(C12MDP)，當(dāng)高劑量水平給藥時(shí)具有抑制骨礦質(zhì)化的傾向。 雖然存在生物效力更強(qiáng)的雙膦酸酯，它們能以低劑量水平給藥(例如1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基-1，1-雙膦酸(利塞膦酸鹽)、阿侖特羅、伊班膦酸和唑來(lái)膦酸)，但是口服雙膦酸酯有時(shí)導(dǎo)致患者在給藥后不久感覺(jué)身體不適。這種身體不適通常特征在于患者心痛、食道灼痛、吞咽疼痛和/或困難和/或胸骨后和/或胸骨中間的疼痛。這被假定為這種刺激由雙膦酸酯片劑粘附到上皮和粘膜組織上，導(dǎo)致其局部刺激所引起。為了避免潛在的上腸胃道刺激，服用雙膦酸酯的患者被指導(dǎo)服藥時(shí)喝下一滿杯水，并在口服一劑雙膦酸酯后保持直立至少三十分鐘。已知口服劑量的雙膦酸酯在腸胃(GI)道中吸收不佳(低于的口服劑量)。參見(jiàn)fera等人的“Adv. Drug Del. Rev. "42 :175-95 (2000) 0已提出若干方法來(lái)用于提高口服雙膦酸酯在腸胃道中的吸收。這些方法包括改變腸黏膜的滲透性(例如，通過(guò)使用吸收增強(qiáng)劑)，或者改變雙膦酸酯化合物本身的物理或化學(xué)性質(zhì)(例如，通過(guò)前藥)。雖然使用吸收增強(qiáng)劑，例如在高劑量時(shí)能增加腸滲透性的乙二胺四乙酸(EDTA)， 已經(jīng)被建議作為一種增強(qiáng)口服雙膦酸酯吸收的方法，但是根據(jù)乙二胺四乙酸在黏膜完整性方面的效果，它作為一種試劑在人類藥物療法中的適用性已被認(rèn)為是“不可能的”。參見(jiàn) Ezra等人的“Adv. Drug Del. Rev. ”42 =185(2000)。其他人還得出結(jié)論實(shí)現(xiàn)腸胃道吸收增加所需的乙二胺四乙酸量很高，這將其排除在用于口服雙膦酸酯治療的候選試劑之外。參見(jiàn) Janner 等人的"Calcif. Tissue Int. ” 49 :280-83 (1991)。雖然雙膦酸酯吸收的主要位置是小腸，但雙膦酸酯例如利塞膦酸鹽不依賴于它被遞送的部位，在整個(gè)小腸中具有相似的吸收。參見(jiàn)Mitchell等人的“Pharm Re S.”第15 卷第2期2觀-232 (1998)。因此雙膦酸酯單獨(dú)至小腸的目標(biāo)性遞送不會(huì)增加雙膦酸酯的吸收或功效。然而，其他人已經(jīng)嘗試通過(guò)將螯合劑和雙膦酸酯的微粒遞送到所報(bào)導(dǎo)的吸收位置(BR2001-006601)，通過(guò)增強(qiáng)腸黏膜的滲透性來(lái)增加雙膦酸酯的吸收。雙膦酸酯如利塞膦酸鹽和阿侖特羅在治療多種骨疾病方面的療效已經(jīng)被多個(gè)管理機(jī)構(gòu)認(rèn)可。然而，雙膦酸酯與食物和礦物質(zhì)(尤其是陽(yáng)離子如鈣、鎂、鋁和含鐵食物或補(bǔ)充劑)之間的交互作用使得只有較少的雙膦酸酯被吸收利用。例如，在Mitchell等人的 "Br. J. Clin. Pharmacol "48 :536-542(1999)中，證實(shí)了給藥的利塞膦酸鹽在30分鐘的進(jìn)餐時(shí)間內(nèi)與禁食狀態(tài)下給藥相比其吸收的量減少了 50%。為了減少這種食物影響，雙膦酸酯口服產(chǎn)品的標(biāo)注指導(dǎo)患者在一天的第一餐前至少三十分鐘服藥，或在服用伊班膦酸時(shí)提前六十分鐘服藥，并且指導(dǎo)患者在一天的另一個(gè)時(shí)間服用鈣補(bǔ)充劑，或在他們不服用口服劑量的雙膦酸酯的某一天服用鈣補(bǔ)充劑。這些給藥指導(dǎo)可能對(duì)患者而言是復(fù)雜的和不便的， 這可能導(dǎo)致患者的順從性不佳。對(duì)開(kāi)發(fā)一種口服劑型的雙膦酸酯有持續(xù)的需要，所述雙膦酸酯能與或不與食品或飲料一起服用(即不管是否攝取食物或飲料，均具有藥物有效吸收)，這取決于患者的偏好，并且它不產(chǎn)生上腸胃道刺激。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種包含雙磷酸酯、用于結(jié)合食物中離子和礦物質(zhì)的足量螯合劑和用于影響雙膦酸酯和螯合劑在下腸胃道中延時(shí)釋放的方法的藥物組合物，所述藥物組合物可用于提供一種口服劑型，它提供雙膦酸酯向下腸胃道中的遞送，以及無(wú)論是否與食物或飲料一起給藥，均提供雙膦酸酯的藥物有效吸收。本發(fā)明的口服劑型可以與或不與食物或飲料一起服用，因此簡(jiǎn)化了雙膦酸酯治療，并使得患者的順從性和便利性增加。此外，本發(fā)明的口服劑型提供了雙膦酸酯和螯合劑在下腸胃道中的延時(shí)釋放，這可以減輕服用其它雙膦酸酯劑型時(shí)經(jīng)受的上腸胃道刺激，并且減少給藥后保持直立三十分鐘的需要。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及雙膦酸酯活性成分的口服劑型，它包含安全有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)雙膦酸酯；(b)約IOmg至約IOOOmg的螯合劑；禾口(c)用于在下腸胃道中遞送雙膦酸酯和螯合劑的延時(shí)釋放機(jī)制。本發(fā)明的劑型提供將雙膦酸酯和螯合劑遞送到哺乳動(dòng)物受試者下腸胃道中的方法，并提供在與或不與食物或飲料一起給藥的情況下雙膦酸酯活性成分的藥物有效吸收。本發(fā)明充分地減輕雙膦酸酯和食物間的交互作用，這種交互作用導(dǎo)致雙膦酸酯活性成分的吸收降低。因此所得新型口服劑型可以與和不與食物和飲料一起服用，這簡(jiǎn)化了以前復(fù)雜的治療方法，并且可使接受雙膦酸酯治療的患者順從性增加，并且如果患者是順從的，則他們的疾病能被更好地治療。本發(fā)明通過(guò)延時(shí)釋放雙膦酸酯活性成分直至雙膦酸酯和螯合劑到達(dá)下腸胃道，還減輕了與立即釋放雙膦酸酯口服劑型相關(guān)的上腸胃道刺激。本發(fā)明還涉及特征在于非正常鈣和磷酸鹽代謝疾病的治療或預(yù)防方法，包括使有此需要的人或其它哺乳動(dòng)物服用本文所述的口服劑型。本發(fā)明還涉及一種套盒，所述套盒包含一種或多種本發(fā)明口服劑型和促進(jìn)順從本發(fā)明方法的方法。發(fā)明詳述術(shù)語(yǔ)的定義和使用本文所用術(shù)語(yǔ)“大劑量”是指在起始/釋放位置達(dá)到的雙膦酸酯和/或螯合劑的
顯著釋放量。本文所用術(shù)語(yǔ)“持續(xù)的”或“持續(xù)地”是指有規(guī)律的指定間隔。例如，如一周一次的給藥法所述的連續(xù)時(shí)間表是指此活性物質(zhì)每周被給藥一次，持續(xù)未指明的一段時(shí)期或持續(xù)治療必需的一段時(shí)期。本文所用術(shù)語(yǔ)“營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)”是指任何營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑或飲食補(bǔ)充劑，包括但不限于，維生素、礦物質(zhì)、氨基酸、藥草或其他植物性藥材，或濃縮物、代謝物、組分、提取物，或同樣物質(zhì)的組合。本文所用術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”是指由安全有效量的雙膦酸酯活性成分和一種或多種包含至少一種螯合劑的可藥用賦形劑構(gòu)成的口服劑型。本文所述藥物組合物由0. 5%至 75 %、優(yōu)選1 %至40 %的雙膦酸酯活性成分和25 %至99. 5 %、優(yōu)選60 %至99 %的包含至少一種螯合劑的可藥用賦形劑構(gòu)成。本文所用術(shù)語(yǔ)“安全有效量”是指在合理的醫(yī)藥判斷范圍內(nèi)，化合物或組分的量高到足以顯著積極地改變所治療的癥狀和/或病癥，同時(shí)該量又足夠低以避免產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用(合理的險(xiǎn)/效比)。用于本發(fā)明方法的活性成分的安全有效量將根據(jù)所治療的具體病癥、接受治療患者的年齡和身體條件、病癥的嚴(yán)重程度、治療持續(xù)期間、協(xié)同治療的性質(zhì)、 所使用的具體活性成分、所使用的具體可藥用賦形劑等主治醫(yī)師知識(shí)與專長(zhǎng)范圍內(nèi)的因素而變化。術(shù)語(yǔ)“持續(xù)釋放”是指雙膦酸酯和/或螯合劑在起始位置不被充分釋放，而是從起始位置至腸胃道的剩余部分，始終持續(xù)釋放。本文所用術(shù)語(yǔ)“藥物有效吸收”是指螯合化合物的量足夠高，以致可顯著結(jié)合食物中的金屬離子和礦物質(zhì)，但又足夠低以致與禁食狀態(tài)下的吸收相比，不會(huì)顯著改變雙膦酸酯的吸收，即吸收在有或沒(méi)有食物的情況下是相似的?？紤]到雙膦酸酯吸收的高可變性，在進(jìn)行約50%禁食的情況下，所進(jìn)行的喂食被期望具有藥物有效吸收。本文所用術(shù)語(yǔ)“ 口服劑型”是指任何旨在經(jīng)由所述人或其它哺乳動(dòng)物口腔給藥至人或其它哺乳動(dòng)物下腸胃道的藥物組合物。對(duì)于本發(fā)明目的而言，遞送形式可能是包含雙膦酸酯和螯合劑顆?；蛭⒘５膲浩p膦酸酯和螯合劑的小珠、顆粒或懸浮液的膠囊 (例如，由淀粉或羥丙基甲基纖維素組成的軟明膠或硬明膠)，或包含雙膦酸酯和螯合劑顆?；蛭⒘５母苫煳?例如小袋)，所述干混物用于在水中形成再生的懸浮液。術(shù)語(yǔ)“單位劑量”或“單位用量”是指依照可靠的醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)，包含一定量適于單劑給藥的藥物活性物質(zhì)或營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的劑型。本發(fā)明尤其可用于以片劑和膠囊形式進(jìn)行單位劑量給藥。本文所用術(shù)語(yǔ)“腸胃道”涉及消化道，即從口腔延伸至肛門的長(zhǎng)約三十英尺的肌-膜管。本文所用術(shù)語(yǔ)“上腸胃道”是指口腔、咽、食道和胃。本文所用術(shù)語(yǔ)“下腸胃道” 是指小腸和大腸。本文所用術(shù)語(yǔ)“小腸”是指由十二指腸、空腸和回腸組成的下腸胃道部分，即腸道緊接胃底十二指腸括約肌末端并最接近大腸的部分。本文所用術(shù)語(yǔ)“大腸”是指緊接小腸末端的下腸胃道部分，開(kāi)始于盲腸，包括升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸。雙膦酸酯活性成分本文所用術(shù)語(yǔ)“雙膦酸酯”和“二膦酸酯”包括酸、鹽、酯、水合物、多晶形體、半水合物、溶劑化物，以及它們的衍生物。本發(fā)明的雙膦酸酯包括那些包含氮原子的優(yōu)選化合物。 可用于本發(fā)明的雙膦酸酯的非限制性實(shí)施例包括以下各項(xiàng)1-羥基-2-(3-吡啶基)_亞乙基-1，1-雙膦酸(利塞膦酸鹽)，其描述于1996年12月10日公布的授予Benedict等人的美國(guó)專利5，583，122,2002年6月25日公布的授予Cazer等人的美國(guó)專利6，410，520B2中； 4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸(阿侖膦酸或阿侖特羅)，其描述于1986年11月4日公布的授予Rosini等人的美國(guó)專利4，621，077、2001年8月28日公布的授予Finkelstein 等人的美國(guó)專利6J81，381B1、1999年12月28日公布的授予Brermer等人的美國(guó)專利 6，008，207、1998年12月15日公布的授予Brenner等人的美國(guó)專利5，849，726,2001年9月 13日公布的授予Brenner等人的美國(guó)專利公布2001/0021705A1、1990年5月1日公布的授予Kieczykowski等人的美國(guó)專利4，922，007、1991年5月28日公布的授予Kieczykowski 的美國(guó)專利5，019，651中；3-氨基-1-羥基丙叉基-1，1-雙膦酸(帕米膦酸)，其描述于 1987年1月27日公布的授予Mahl等人的美國(guó)專利4，639，338中；(4-氯苯基)硫代甲烷-1，1- 二膦酸(替魯膦酸)，其描述于1989年10月M日公布的授予Breliere等人的美國(guó)專利4，876，M8中；1，1- 二氯亞甲基-1，1- 二膦酸(氯屈膦酸)，其描述于美國(guó)專利 3，422，021中；環(huán)庚氨基亞甲基-1，1-二膦酸(英卡膦酸)，其描述于1990年11月13日公布的授予Isomura等人的美國(guó)專利4，970，335中；1_羥基_3_ (N-甲基-N-戊基氨基)亞丙基-1，1-雙膦酸(伊班膦酸)，其描述于1990年5月22日公布的美國(guó)專利4，927，814中； 1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-雙膦酸(唑來(lái)膦酸)；和1-(N-苯氨基硫代羰基)甲烷-1，1-雙膦酸。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，雙膦酸酯選自利塞膦酸、阿侖特羅、帕米膦酸、替魯膦酸、英卡膦酸、伊班膦酸、氯屈膦酸、唑來(lái)膦酸，以及它們的鹽、酯、水合物、半水合物、多晶形體和溶劑化物、以及它們的組合。應(yīng)該注意的是，本文所用術(shù)語(yǔ)“雙膦酸酯”在指本發(fā)明的治療劑時(shí)還包括二膦酸酯、雙膦酸和二膦酸，以及這些物質(zhì)的鹽、酯、水合物、多晶形體、半水合物、溶劑化物和衍生物?？捎糜诒景l(fā)明的雙膦酸鹽的非限制性實(shí)施例包括那些選自堿金屬、堿性金屬、銨、 和一 _、二 _、三-或四-C1-C30-烷基取代銨的鹽。優(yōu)選的鹽是選自鈉鹽、鉀鹽和銨鹽的那些。本發(fā)明口服劑型中所包含的雙膦酸酯活性成分的量將取決于選擇的具體雙膦酸酯和連續(xù)的給藥時(shí)間表，按照此時(shí)間表雙膦酸酯被給藥于患者。每日、每周、一月兩次、每月三次和一月一次的連續(xù)給藥時(shí)間表是適用于本發(fā)明口服劑型給藥方法的非限制性實(shí)施例。 術(shù)語(yǔ)“每月三次”或“一月三次”是指口服劑型在一個(gè)月中被給藥三次，即三次。在一個(gè)一月三次的時(shí)間表中，口服劑型可以在連續(xù)三天中給藥，或每隔約九至十一天給藥一次。術(shù)語(yǔ) “每月兩次”或“一月兩次”是指口服劑型在一個(gè)月中被給藥兩次，即二次。在一個(gè)一月兩次的方法中，口服劑型可以在連續(xù)的天中給藥，或每隔約十四至十六天給藥一次。術(shù)語(yǔ)“每月一次”或“一月一次”是指口服劑型在一個(gè)月中被給藥一次，即一次，也就是說(shuō)，每隔約觀至 31天給藥一次。除非具體指明，用于雙膦酸酯或多種雙膦酸酯的具體命名不旨在限制本發(fā)明的范圍。目前，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用混和命名，例如雙膦酸酯活性成分的具體重量或百分比對(duì)利塞膦酸鹽來(lái)說(shuō)是基于無(wú)水單鈉鹽，對(duì)阿侖特羅來(lái)說(shuō)是基于無(wú)水游離酸。對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)， 短語(yǔ)“基于無(wú)水單鈉鹽的選自利塞膦酸鹽、它們的可藥用的鹽、以及它們的混合物的約35mg 骨再吸收抑制雙膦酸酯”是指所選的雙膦酸酯化合物的量是基于約35mg無(wú)水利塞膦酸單鈉鹽來(lái)計(jì)算的。短語(yǔ)“基于無(wú)水酸的選自阿侖特羅、它們的可藥用的鹽、以及它們的混合物的約70mg骨再吸收抑制雙膦酸酯”是指所選的雙膦酸酯化合物的量是基于約70mg無(wú)水阿侖膦酸來(lái)計(jì)算的。通常，本發(fā)明的口服劑型將包含基于無(wú)水重量的約Img至約500mg的雙膦酸酯。當(dāng)雙膦酸酯被每日給藥時(shí)，口服劑型包含基于無(wú)水重量的約Img至約IOOmg的雙膦酸酯。當(dāng)雙膦酸酯被每周給藥時(shí)，口服劑型包含基于無(wú)水重量的約IOmg至約200mg的雙膦酸酯。當(dāng)雙膦酸酯被一月兩次給藥時(shí)，口服劑型包含基于無(wú)水重量的約20mg至約300mg的雙膦酸酯。 當(dāng)雙膦酸酯被每月三次給藥時(shí)，口服劑型包含基于無(wú)水重量的約15mg至約250mg的雙膦酸酯。當(dāng)雙膦酸酯被每月給藥時(shí)，口服劑型包含基于無(wú)水重量的約50mg至約500mg的雙膦酸 當(dāng)雙膦酸酯活性成分是利塞膦酸鹽時(shí)，本發(fā)明的每日口服劑型包含基于利塞膦酸無(wú)水單鈉鹽的約Img至約IOmg的利塞膦酸鹽。每周口服劑型包含基于利塞膦酸無(wú)水單鈉鹽的約10至約50mg的利塞膦酸鹽。一月兩次的口服劑型包含基于利塞膦酸無(wú)水單鈉鹽的約20至約lOOmg、優(yōu)選約75mg的利塞膦酸鹽。每月給藥三次的口服劑型包含基于利塞膦酸無(wú)水單鈉鹽的約15至約75mg、優(yōu)選約50mg的利塞膦酸鹽。每月口服劑型包含基于利塞膦酸無(wú)水單鈉鹽的約50至約200mg，優(yōu)選約100至約175mg，更優(yōu)選約150mg的利塞膦酸鹽。
螯合劑本文所用術(shù)語(yǔ)“螯合劑”是指包含兩個(gè)或多個(gè)電子配位原子的分子，它能與單獨(dú)的金屬離子形成配位鍵。術(shù)語(yǔ)“螯合劑”被理解為包括螯合劑以及它們的鹽。例如，術(shù)語(yǔ)“螯合劑”包括檸檬酸以及它的鹽形式。最普遍和最廣泛使用的螯合劑通過(guò)氧或氮配位原子、或通過(guò)這兩者配位結(jié)合到金屬原子上。其它普遍程度次之的螯合劑通過(guò)-SH(硫醇或巰基)基形式的硫進(jìn)行配位結(jié)合。 在第一個(gè)配位鍵形成后，每個(gè)連續(xù)的結(jié)合配位原子形成一個(gè)包含金屬原子的環(huán)。螯合劑可以是二齒的、三齒的、四齒的等等，這取決于它是否包含兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多的能結(jié)合金屬原子的配位原子。參見(jiàn) “Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology，，(第 4 版，2001)。在均勻稀釋溶液中，溶劑化金屬離子(例如，鈣)和完全離解形式的螯合劑形成絡(luò)合物的平衡常數(shù)被稱為形成或穩(wěn)定常數(shù)，K。形成常數(shù)的實(shí)際意義在于當(dāng)存在等量金屬離子和螯合劑時(shí)，高log K值意味著被螯合金屬離子與未被螯合(或游離)金屬離子的比率高。 為了使幾乎所有的金屬離子與螯合劑而不是雙膦酸酯絡(luò)合，螯合劑和雙膦酸酯絡(luò)合常數(shù)的更高比率(或差異，假如K以對(duì)數(shù)單位表示)是優(yōu)選的。例如，對(duì)等摩爾量的雙膦酸酯和螯合劑來(lái)說(shuō)，為了使99%的金屬離子絡(luò)合于螯合劑，螯合劑的log K必須比雙膦酸酯-金屬離子絡(luò)合物的log K高至少4個(gè)單位。用于促使螯合劑-金屬離子絡(luò)合物超過(guò)雙膦酸酯-金屬離子絡(luò)合物的另一項(xiàng)技術(shù)是加入過(guò)量摩爾數(shù)的螯合劑，此技術(shù)根據(jù)的是質(zhì)量作用可促進(jìn)螯合劑-金屬離子絡(luò)合物形成的規(guī)律。雖然pH和溶液濃度可能影響形成常數(shù)，但通常螯合劑的log K優(yōu)選至少等于雙膦酸酯的log K。在其它實(shí)施例中，螯合劑的log K比雙膦酸酯的log K高2至5單位。在其它實(shí)施例中，螯合劑的摩爾含量對(duì)雙膦酸酯摩爾含量來(lái)說(shuō)是過(guò)量的。上述實(shí)施例中的螯合劑對(duì)雙膦酸酯存在著至少2 1的摩爾比。螯合劑在腸胃道中可以是可溶解或不溶解的，只要其易于和食物中的金屬離子絡(luò)合。由于不易溶解的螯合劑的可利用速度太慢，而不能絡(luò)合與食物協(xié)同攝入的大部分鈣離子，所以在一個(gè)實(shí)施例中使用可溶解于腸胃道中的螯合劑。在其它實(shí)施例中，螯合劑應(yīng)具有與雙膦酸酯相比同等或更大的溶解度，以便它以其絡(luò)合形式存在的濃度至少等于雙膦酸酯的濃度，多種螯合劑適用于本發(fā)明。這些類型的非限制性實(shí)施例包括聚磷酸鹽(例如， 三聚磷酸鈉、六偏磷酸、酸式焦磷酸鈉、焦磷酸鈉、焦磷酸四鈉、六偏磷酸鈉、偏磷酸鈉)； 氨基羧酸(例如，乙二胺四乙酸(EDTA)、1，2-雙(2-氨基苯氧基)乙烷-N，N, N’，N’ -四乙酸(EGTA)、乙二醇二(2-氨基乙基)四乙酸(BAPTA)、N-(羥基乙基)-乙二胺三乙酸 (HEDTA)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、N- 二羥乙基甘氨酸Q-HxG)、乙撐二(羥基苯甘氨酸)(EHPG)、谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、賴氨酸)；1，3_ 二酮(例如，乙酰丙酮、三氟乙酰丙酮、噻吩甲酰三氟丙酮、抗壞血酸)；羥基羧酸(例如，酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、葡萄糖酸、阿魏酸、乳酸、葡糖醛酸)；多胺(例如，二乙烯三胺、三乙烯三胺)；氨基醇(例如，三乙醇胺、N 一羥乙基乙烯二胺、氨基乙基乙醇胺(AEEA)；酚(例如，鄰苯二酚二磺酸，變色酸)；氨基苯酚(例如，喹啉磺酸)；席夫堿(例如，雙水楊醛、1，2_丙烯亞胺)；四吡咯(例如，四苯基卟啉、酞菁染料)；硅酸鹽(硅酸鋁鈣、硅酸鈣、硅鋁酸鈉硅鋁酸鈉鈣(水合物)、硅酸三鈣)；硫
9化合物(例如，乙基磺酸鉀、二乙基二硫代氨基甲酸鈉、二乙基二硫代磷酸、硫脲、硫酸鎂)； 合成大環(huán)化合物(例如，六甲基-[14]-4，11_雙烯N4，2.2.2-穴合物)；聚合物(例如，聚乙烯亞胺、聚異丁烯?；⒕?對(duì)乙烯基芐基亞胺二乙酸))，磷酸(例如，腈基環(huán)丙烷磷酸、乙二胺四_(亞甲基磷酸)、羥基乙叉二膦酸)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述螯合劑選自乙二胺四乙酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、己二酸、琥珀酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、六偏磷酸鈉、以及它們的組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述螯合劑是乙二胺四乙酸、檸檬酸或六偏磷酸鈉。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，使用一種通常以金屬離子絡(luò)合物形式沉淀的單齒螯合劑，用于代替多齒螯合劑。適宜的單齒絡(luò)合劑包括但不限于，磷酸鹽(例如，磷酸鈉、磷酸鈉鋁、酸式磷酸鈉、磷酸二鉀、磷酸二鈉、單堿)和羧酸(例如乙酸)。本發(fā)明口服劑型中含有的螯合劑量將取決于所選的具體螯合劑或多種螯合劑 (即螯合劑的混合物)、口服劑型中含有的雙膦酸酯活性成分量、以及需要遞送螯合劑和/ 或雙膦酸酯活性成分的下腸胃道的具體部分。在攝取牛奶后，本領(lǐng)域已證實(shí)，在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)度起始于小腸并直至大腸末端的下腸胃道時(shí)，鈣濃度降低。參見(jiàn)Mahe，J.等人的“Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingestion in humans，， (Am. J. Clin. Nut r. 56 :410至16頁(yè)，1992)。因此，例如，假如雙膦酸酯活性成分的劑量相同，與影響雙膦酸酯向回腸末端遞送所需的相同螯合劑濃度相比，可能需要更低濃度的具體螯合劑，以影響雙膦酸酯向橫結(jié)腸的遞送。通常，本發(fā)明的口服劑型將包含安全有效量的適于獲得所需螯合效果的螯合劑， 即在遞送位置從食物中螯合存在于腸胃道中的殘余金屬離子，而不會(huì)在沒(méi)有食物的情況下顯著影響雙膦酸酯的吸收。在一個(gè)實(shí)施方案中，口服劑型包含每單位劑量約IOmg至約 IOOOmg的螯合劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，口服劑型包含每單位劑量約IOmg至約500mg的螯合劑。當(dāng)螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉時(shí)，優(yōu)選范圍為每單位劑量約55mg至約500mg，優(yōu)選約75mg至約250mg。當(dāng)螯合劑是檸檬酸時(shí)，優(yōu)選范圍為每單位劑量約IOOmg至約lOOOmg， 優(yōu)選約250mg至約500mg。在下腸胃道中的延時(shí)釋放通過(guò)將雙膦酸酯活性成分遞送至患鈣和磷酸鹽代謝疾病或失調(diào)的人或其它哺乳動(dòng)物的下腸胃道中，可成功治療所述人或其它哺乳動(dòng)物。本文所述的新劑型影響向下腸胃道的遞送，并抑制雙膦酸酯在口腔、咽、食道和/或胃中的不期望釋放，從而抑制這些組織上皮或黏膜層的腐蝕、潰瘍或其它類似的刺激。在一些實(shí)施例中，可能期望影響雙膦酸酯和螯合劑向小腸或小腸具體某一段的遞送(例如，回腸末端)。在其它實(shí)施例中，可能期望影響雙膦酸酯和螯合劑向整個(gè)下腸胃道或腸胃道某一段的遞送，開(kāi)始遞送至小腸并持續(xù)遞送 (假如需要遞送至大腸的話)。在另一個(gè)實(shí)施例中，還可能期望影響雙膦酸酯和螯合劑向下腸胃道或下腸胃道具體部分的大劑量遞送。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的持續(xù)釋放制劑，可實(shí)現(xiàn)活性物質(zhì)從小腸開(kāi)始并持續(xù)通過(guò)大腸的遞送。上述持續(xù)釋放的制劑被設(shè)計(jì)成口服形式通過(guò)下腸胃道以減緩雙膦酸酯和螯合劑在某一指定時(shí)間內(nèi)的釋放。在其它實(shí)施例中，還可能期望實(shí)現(xiàn)雙膦酸酯和螯合劑向大腸或其具體某一段的遞送(例如降結(jié)腸)。在其它實(shí)施例中，還可能期望向大腸遞送大劑量的螯合劑和雙膦酸酯。在其它實(shí)施例中，還可能期望向下腸胃道的一段遞送螯合劑而向下腸胃道的另一不同段遞送雙膦酸酯。例如，可能期望向回腸末端遞送螯合劑而向降結(jié)腸遞送雙膦酸酯。本文所用術(shù)語(yǔ)“延時(shí)釋放”是指雙膦酸酯活性成分和螯合劑的遞送更靠近下腸胃道末端，所述遞送通過(guò)配制包含雙膦酸酯和螯合劑的藥物組合物以便它們?cè)谙履c胃道的一些通?？深A(yù)測(cè)的位置成功完成釋放來(lái)實(shí)現(xiàn)，假如在雙膦酸酯和螯合劑的遞送中沒(méi)有變化， 釋放應(yīng)該已經(jīng)被成功完成了。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述雙膦酸酯和所述螯合劑可以通過(guò)多于一種口服劑型被給藥于哺乳動(dòng)物受試者，每種劑型包含一種遞送所述口服劑型的內(nèi)容物至下腸胃道的方法。例如，患者可以服用單位劑量的雙膦酸酯，接下來(lái)服用包含螯合劑的單獨(dú)單位劑量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，螯合劑和雙膦酸酯還可被迅速釋放并盡可能同時(shí)釋放，這導(dǎo)致螯合劑的局部濃度高于食物中的金屬離子?；钚晕镔|(zhì)被釋放的環(huán)境中的螯合劑的更高局部濃度可以更有效地絡(luò)合食物中的金屬并有利于雙膦酸酯的吸收。這可方便地通過(guò)單獨(dú)片劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。用于雙膦酸酯和螯合劑在下腸胃道中的目標(biāo)性釋放的多種方法適用于本發(fā)明。用于向下腸胃道遞送的方法的非限制性實(shí)施例包括PH觸發(fā)遞送體系、由細(xì)菌酶作用觸發(fā)的藥物釋放劑型、以及時(shí)間依賴性遞送體系。在一些實(shí)施例中，可能期望雙膦酸酯和螯合劑主要在十二指腸和/或空腸中開(kāi)始釋放。在其它實(shí)施例中，期望雙膦酸酯和螯合劑主要在空腸中部和/或回腸末端開(kāi)始釋放。 在其它實(shí)施例中，還可能期望雙膦酸酯和螯合劑主要在穿過(guò)空腸和回腸末端過(guò)程中持續(xù)釋放。對(duì)主要的結(jié)腸遞送來(lái)說(shuō)，可能期望雙膦酸酯和螯合劑在升結(jié)腸和/或橫結(jié)腸中開(kāi)始釋放。PH觸發(fā)遞送體系本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及用一種物質(zhì)包衣(或換句話講膠囊包封)雙膦酸酯和螯合劑，所述物質(zhì)直到到達(dá)腸道中的具體期望位置才會(huì)被腸胃流體破壞以釋放雙膦酸酯和螯合劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物的延時(shí)釋放通過(guò)用一種物質(zhì)包衣雙膦酸酯和螯合劑的片劑、膠囊、或微粒、顆?；蛐≈閬?lái)完成，所述物質(zhì)是PH依賴性的，即所述物質(zhì)在通常存在于下腸胃道中但不存在于上腸胃道中(即嘴、口腔、咽、食道或胃)的PH下破壞或溶解。在一些實(shí)施例中，可能期望雙膦酸酯和螯合劑在小腸或大腸的具體位置被釋放。 在其它實(shí)施例中，可能期望在下腸胃道的不同位置獨(dú)立地釋放雙膦酸酯和螯合劑。例如，可能期望在升結(jié)腸中釋放螯合劑而在橫結(jié)腸中釋放雙膦酸酯。當(dāng)期望將雙膦酸酯和螯合劑一起或分別目標(biāo)性釋放到下腸胃道的具體位置時(shí)，包衣物質(zhì)和/或包衣方法(或換句話講雙膦酸酯和螯合劑與所選包衣物質(zhì)或其它可藥用賦形劑的結(jié)合)的選擇可能不同，或如本文所述或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法更改。通過(guò)控制以下任何一種或幾種因素，本領(lǐng)域技術(shù)人員可令人滿意地控制下腸胃道中的遞送最終位置和/或遞送速率(a)合適的活性成分；(b)崩解劑的類型和含量；(c)包衣類型、加到包衣中的賦形劑的類型和含量、和伴隨物期望的厚度、以及包
11衣的滲透性(膨脹性)；(d)包衣本身和/或包衣片劑、微粒、小珠或顆粒內(nèi)部的時(shí)間依賴性情況；(e)顆粒狀活性成分的粒度；和(f)包衣本身和/或包衣片劑、微粒、小珠或顆粒內(nèi)部的pH依賴性情況。具體地講，不同雙膦酸酯活性成分，例如酸式鹽、與磷酸基形成的鹽(例如，堿金屬鹽、堿土金屬鹽等)和酯(例如，烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基)，其溶解度、酸度和水解敏感性可以被用作正確選擇的指導(dǎo)。此外，合適的PH條件可以根據(jù)所需的釋放模式，通過(guò)加入合適的緩沖劑到活性成分中，而形成于被涂敷的片劑、微粒、顆?；蛐≈橹?。除了上述用于獲得所需釋放模式的變型之外，賦形劑也可以是不同的，只要它們不影響所選的具體雙膦酸酯的活性。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是利用PH依賴性腸包衣物質(zhì)遞送至下腸胃道，所述腸包衣的物質(zhì)由部分甲?；募谆┧峋酆衔镏瞥??？诜┬涂梢允怯苫钚猿煞值念w?；蛭⒘Ｖ瞥傻陌c溶衣壓片形式，或是包含活性成分小珠或小顆粒的明膠膠囊形式，小珠或小顆粒本身是包腸溶衣的。任何在pH低于5. 5的情況下不溶解(即通常存在于口腔、咽、食道和胃中的pH)、 但是在PH5. 5和更高pH情況下(即存在于小腸和大腸中的pH)可溶解的腸包衣均能被用于本發(fā)明的實(shí)施中。因此，當(dāng)期望影響雙膦酸酯和螯合劑向小腸的遞送時(shí)，任何在PH低于 5. 5的情況下完全或部分不溶解并在pH5. 5或更高pH情況下可溶解的腸包衣是適用的。腸包衣必須被施用到壓片、膠囊(例如，明膠、淀粉或羥丙基甲基纖維素)和/或活性成分的小珠、微粒或顆粒上足夠的厚度，以便整個(gè)包衣在PH低于5. 5的腸胃流體中不溶解，但在PH5. 5或更高時(shí)溶解。賦形劑包衣的溶解或崩解通常直到包衣劑型進(jìn)入小腸時(shí)才發(fā)生。期望任何顯示具有所需pH依賴性溶解度特征的陰離子聚合物能在本發(fā)明的應(yīng)用中被用作腸包衣，以實(shí)現(xiàn)雙膦酸酯和螯合劑至下腸胃道的遞送。選擇的包衣必須與選擇的具體雙膦酸酯活性成分相容。用于本發(fā)明的優(yōu)選聚合物是陰離子羧基聚合物。尤其優(yōu)選的聚合物是丙烯酸類聚合物，更優(yōu)選部分甲?；募谆┧峋酆衔铮渲杏坞x陰離子羧基對(duì)酯基的比率是約1 1。尤其適用的甲基丙烯酸聚合物是Eudragit L ,尤其是EudragitL 30 D-55 禾口 Eudragit L 100-55 ,制造于R^hm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt,德國(guó)。在 Eudragit L30 D-55 中，游離羧基對(duì)酯基的比率是約1 1。此外，所述共聚物已知在pH 低于5. 5、通常為1. 5至5. 5(即通常存在于上腸胃道流體中的pH)的腸胃道流體中是不溶解的，但是易溶于PH高于5. 5的(即通常存在于下腸胃道流體中的pH)的腸胃道流體中。其它適用于包衣口服劑型和/或活性成分的顆粒、微粒或小珠的甲基丙烯酸共聚物是Eudragit S 和 Eudragit FS30D ,制造于R6hrn Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt，德國(guó)，所述活性成分能被單獨(dú)或與其它包衣組合使用在本文所述的治療方法中。Eudragit S 不同于Eudragit L 30 D-5 5 的地方僅僅是游離羧基對(duì)酯基的比率為約1 2。Eudragit S 也如Eudragit L 30 D-55 一樣，在低于5. 5的PH下基本不溶解，但是不象Eudragit L30 D-55 ,在具有5. 5至7. 0的pH的腸胃道流體中，例如在小腸流體中，很少溶解。Eudragit S 在PH7. 0或更高的pH下(即通常存在于回腸末端或結(jié)腸中的PH)，是可溶解的。Eudragit S 也能被單獨(dú)用作提供雙膦酸酯活性成分的遞送的包衣，所述遞送經(jīng)由一種延時(shí)釋放機(jī)制主要開(kāi)始于大腸(比回腸末端更靠末端)。此外，在低于PH7.0的腸流體中很難溶解的Eudragi 1;S ,能與在高于pH5. 5的腸流體中可溶解的Eudragit L 30 D-55 聯(lián)合使用，以影響能被配制用于在腸道不同部分遞送活性成分的延時(shí)釋放組合物；使用的Eudragit L 30 ])-55 越多，起始釋放和遞送越近，使用的Eudragi t S 越多， 起始釋放和遞送越靠近末端。包衣能并且通常將會(huì)包含增塑劑，并且可能包含其它包衣賦形劑例如著色劑、表面活性劑、滑石和/或硬脂酸鎂，許多上述賦形劑是包衣領(lǐng)域所熟知的。具體地講，陰離子羧基丙烯酸類聚合物通常將包含按重量計(jì)10%至25%的增塑劑，尤其是檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇乙?；瘑嗡岣视王ズ透视腿宜狨ァＪ褂贸Ｒ?guī)包衣技術(shù)例如流化床或盤包衣來(lái)施用所述包衣。包衣厚度必須是足夠的，以確?？诜┬捅３只就暾?，直到到達(dá)下腸胃道中的期望遞送位置。固體口服劑型可以是被涂敷的壓片形式，所述壓片包含雙膦酸酯活性成分和螯合劑的微?；蝾w粒，或者是被涂敷的或未被涂敷的軟膠囊或硬膠囊形式(例如，明膠、淀粉或羥丙基甲基纖維素)，所述膠囊包含雙膦酸酯活性成分和螯合劑的小珠或顆粒，這些小珠或顆粒本身是腸包衣的。為了持續(xù)釋放雙膦酸酯和螯合劑需要持續(xù)釋放的聚合物，以控制雙膦酸酯和螯合劑從劑型中的溶解速率。假如雙膦酸酯和螯合劑都是可溶解的(定義為在水中溶解33mg/ ml或更多)，那么需要高含量的持續(xù)釋放聚合物。持續(xù)釋放的聚合物包括但不限于羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和卡波姆。A.包腸溶衣的片劑在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，口服劑型包括包腸溶衣的壓片。片劑通過(guò)結(jié)合、混和或換句話講將雙膦酸酯活性成分和螯合劑加入到合適的藥物賦形劑中進(jìn)行制備，所述賦形劑包括但不限于蔗糖、麥芽糖糊精、乳糖、纖維素、微晶纖維素、滑石、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和羧基乙酸淀粉鈉。此混合物然后利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法被壓縮至片劑中。所述壓片然后用腸包衣物質(zhì)進(jìn)行包衣，此腸包衣物質(zhì)用合適的藥物賦形劑制備，所述賦形劑包括但不限于，聚(甲基丙烯酸、異丁烯酸甲酯1 UEudragit L 100)、聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯1 l(Eudragit L 30D-55 ,Eudragit L100-55 )、聚(丙烯酸乙酯、異丁烯酸甲酯 1 2(Eudragit S , Eudragit FS30D )、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、紫膠、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸1，2，4_苯三酸纖維素、聚乙二醇400至 8000、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、乙?；瘑嗡岣视王?、檸檬酸三乙酯、滑石和氧化鐵。然后利用本領(lǐng)域的技術(shù)人員可用的多種噴涂技術(shù)，將腸包衣物質(zhì)施用到壓片上。片劑的腸包衣在口腔、咽、食道或胃的流體中是不溶解的，因此限制了雙膦酸酯和乙二胺四乙酸的釋放，直到口服劑型到達(dá)下腸胃道。對(duì)本文所述的使用甲基丙烯酸酯共聚物的包衣方法來(lái)說(shuō)，當(dāng)遞送的期望位置是下腸胃道時(shí)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通常需要介于約10和約 500微米之間的包衣厚度。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，厚度介于約10至30和約50微米之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，厚度介于約200和約350微米之間。另一個(gè)表示包衣的方法是以相對(duì)于最初片劑重量的重量增益或包衣固體來(lái)表示包衣的量。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，包衣固體的重量增益是最初片劑重量的5%至50%，在另一個(gè)實(shí)施方案中包衣固體重量增益是5%至15%，在另一個(gè)實(shí)施方案中它是15%至30%，在另一個(gè)實(shí)施方案中它是 30%至 50%B.包腸溶衣的小珠或顆粒適用于本發(fā)明的另一口服劑型由明膠或淀粉膠囊構(gòu)成，所述膠囊包含包腸溶衣的活性成分小珠或顆粒。如果需要，明膠和淀粉膠囊本身可以是包腸溶衣的。從制造費(fèi)用和困難的觀點(diǎn)來(lái)看，使用包含包腸溶衣小珠的膠囊通常不是優(yōu)選的。然而，一些必須以較高劑量給藥的活性成分有時(shí)很難被壓縮成片劑。此外，當(dāng)與食物一起攝取時(shí)，片劑常常停留在胃中，直到食物消化引起幽門括約肌的開(kāi)口并將片劑推進(jìn)十二指腸。當(dāng)使用未被包衣的明膠或淀粉膠囊時(shí)，所述明膠或淀粉將在胃中破裂，釋放包腸溶衣的小珠。小珠能不依賴食物的存在通過(guò)幽門，降低了大量活性成分直接與上皮和粘膜組織保持任何一段時(shí)間接觸的風(fēng)險(xiǎn)。本文所用“小珠”是指包含活性成分的顆粒，它通過(guò)施用雙膦酸酯活性成分和螯合劑到惰性基質(zhì)球體或小珠上進(jìn)行制備，優(yōu)選使用聚合物薄膜。因此，所述基質(zhì)小珠被作為惰性基質(zhì)使用，將雙膦酸酯和螯合劑施用到其上。小珠可以由選自但不限于蔗糖、甘露糖醇、乳糖、右旋糖、山梨醇、纖維素和淀粉(優(yōu)選蔗糖和淀粉)的一種物質(zhì)或其混合物制成。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，惰性基質(zhì)小珠的尺寸在 0. 25mm至7. OOmm的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1. OOmm至4. OOmm的范圍內(nèi)。此外，合適的惰性基質(zhì)小珠可以作為預(yù)制品購(gòu)買，如制造于Penwest (I^atterson，NY)的空白PG小珠。雙膦酸酯活性成分和螯合劑被固定到惰性基質(zhì)小珠上。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性成分和螯合劑使用聚合物薄膜進(jìn)行固定。此外，假如所選活性成分是溶解性的，則聚合物薄膜將用于阻止活性物質(zhì)獲得水分。假如所選活性成分以任何方式均無(wú)法穩(wěn)定，則聚合物薄膜可以提供一些穩(wěn)定性。聚合物薄膜優(yōu)選包含羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、和/或羥丙基纖維素的混合物；以及合適的增塑劑。適用于薄膜中的增塑劑包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、乙?；视蛦嗡狨?、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、以及它們的所選混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述增塑劑包含5%至 40%的聚合物薄膜，優(yōu)選10%至25%的聚合物薄膜。聚合物薄膜還可以包含如上文所述的任選填充劑、顏料和染料。聚合物或聚合物混合物能包括提供抗水分拾取和/或氧轉(zhuǎn)移保護(hù)的任何組合，并且它被設(shè)計(jì)用于經(jīng)由腸流體立即釋放活性成分。被施用于惰性基質(zhì)小珠的雙膦酸酯的量可根據(jù)成品中所需的濃度而改變。然而，施用在基質(zhì)小珠上的薄膜重量介于約5%至50%之間的重量增益，優(yōu)選介于5%至25%之間的重量增益。本文所用術(shù)語(yǔ)“重量增益”是指以施用固體量對(duì)于基質(zhì)的百分比表示的重量增加。在惰性基質(zhì)小珠用活性成分和螯合劑進(jìn)行涂敷之后，它們必定是包腸溶衣的。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種噴涂技術(shù)來(lái)施用腸包衣。包衣被施用到活性成分的小珠上， 其厚度為約20至350微米，在另一個(gè)實(shí)施方案中為約30至100微米。包衣的量能被表示為與小珠的初始重量相比約10%至75%的重量增益，在其它實(shí)施例中約20%至50%的重
量增益?？梢云谕猛糠箅p膦酸酯活性成分和螯合劑的顆粒代替用雙膦酸酯和螯合劑噴涂惰性基質(zhì)小珠。本文所用的“顆?！笔侵富钚猿煞趾万蟿┑念w粒與如上文所述的合適可藥用賦形劑的組合。雖然用淀粉或明膠膠囊包封包腸溶衣的顆粒是優(yōu)選的。為了以口服劑型給藥，顆粒也可以被壓縮成片劑。顆粒能通過(guò)擠壓潮濕可塑造性物質(zhì)、繼之以微丸化和干燥而被獲得。具有規(guī)則形狀的顆粒是優(yōu)選的，例如，棒形的、圓柱形的或球形的顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，顆粒是球形的小丸型顆粒，具有介于約0. 3至約1. 5mm之間的直徑，優(yōu)選具有介于約0. 5至約1. 25mm 之間的直徑。適用于制造用于本文所述的新劑型中的顆粒的可藥用賦形劑包括但不限于，乳糖、甘露糖醇、纖維素、蔗糖和淀粉。然后使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種包衣技術(shù)，用由可藥用賦形劑制備的腸包衣物質(zhì)，涂敷制備的活性成分和螯合劑的顆粒。包衣被施用到顆粒上的厚度為約20至350微米，優(yōu)選約30至100微米。包衣的量能被表示為與小珠的初始重量相比約10%至75%的重量增益，優(yōu)選約20%至50%的重量增益。細(xì)菌酶觸發(fā)的體系在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使用細(xì)菌酶觸發(fā)的體系實(shí)現(xiàn)雙膦酸酯和螯合劑向下腸胃道的遞送。通過(guò)結(jié)腸中細(xì)菌酶的作用觸發(fā)藥物從中釋放的口服劑型是本領(lǐng)域已知的。適用于本發(fā)明的細(xì)菌觸發(fā)的遞送體系的多種方法包括二硫化物聚合物、糖苷前藥和作為基質(zhì) / 涂層劑的多糖。參見(jiàn) Watts，Peter J. & Illum，Lisbeth 的“Drug Dev. and Indus. Pharm.，，23 (9) :893 至 917 頁(yè)(1997)。適用于細(xì)菌觸發(fā)遞送體系的方法被公開(kāi)于Katsuma等人的“ J. of Pharm. Sci. "93(5) :1287至9W2004)中。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)腸目標(biāo)性遞送體系 CODES (Yamanouchi Pharma Technologies, Norman, OK)被用于將雙膦酸酯和螯合劑遞送至結(jié)腸。此體系包含含有雙膦酸酯、螯合劑和糖的片劑芯，該片劑芯用酸可溶解的物質(zhì)進(jìn)行涂敷，例如Eudragit E ，然后用腸包衣涂敷，例如Eudragit L 。腸包衣保護(hù)所述劑型， 避免其在胃中降解，在胃排空之后隨即溶解于小腸中。當(dāng)所述劑型通過(guò)小腸時(shí)，酸可溶解的包衣保護(hù)其不會(huì)降解。當(dāng)所述劑型到達(dá)大腸時(shí)，局部的微生物區(qū)系將片劑芯里的糖類發(fā)酵成短鏈脂肪酸，然后短鏈脂肪酸溶解酸可溶解的包衣，以釋放片芯內(nèi)容物到結(jié)腸中。合適的腸包衣物質(zhì)包括Eudragit L-100 、Eudragit S 、Eudragit L 30 D-55 、Eudragit F530D 乙酸鄰苯二甲酸纖維素、紫膠、或任何可在高于PH5. 5情況下溶解的腸包衣物質(zhì)。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種噴涂技術(shù)來(lái)施用腸包衣。腸包衣還可以包含一種或多種可藥用的賦形劑包括但不限于滑石、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、吐溫 80 (聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯，購(gòu)自Sigma Chemical CO.，St. Louis，MO)、蓖麻油。 所述腸包衣被施用到涂敷有酸可溶解物質(zhì)的片劑芯上以提供2. 5%至40%的重量增益。合適的酸可溶解包衣物質(zhì)包括那些在pH低于6. 0的情況下溶解的物質(zhì)，包括但不限于Eudragit E-100 、聚乙酰二乙胺基乙酸乙烯酯和脫乙酰殼多糖。所述酸可溶解包衣還可以包含一種或多種可藥用的賦形劑。這些賦形劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素、Eudragit RS 、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、甘油三乙酸酯、 聚乙二醇400、檸檬酸三乙酯、吐溫80 和蓖麻油。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種噴涂技術(shù)來(lái)施用酸可溶解包衣。所述包衣被施用到片劑芯上的重量增益為2. 5%至40%。所述片劑芯包含一種或多種糖類，其含量按所述片劑的重量計(jì)為10%至99.9%。 下腸胃道中腸道菌的作用使得糖類降解成短鏈脂肪酸，然后短鏈脂肪酸溶解所述酸可溶解的包衣。合適的糖類包括但不限于，乳果糖、棉子糖、纖維二糖、水蘇糖、低聚果糖、蔗糖、葡萄糖、木糖、果糖、麥芽糖、纖維質(zhì)半乳糖、以及它們的組合。所述片劑芯包含雙膦酸酯活性成分、螯合劑，并且可以包含一種或多種可藥用的賦形劑。合適的賦形劑包括但不限于結(jié)晶纖維素、磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、 蔗糖、淀粉、氧化鎂和月桂基硫酸鈉。時(shí)間依賴件的遞送體系在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使用時(shí)間依賴性的遞送體系實(shí)現(xiàn)雙膦酸酯和螯合劑向下腸胃道的遞送。假設(shè)胃排空后的傳遞時(shí)間確定，藥物和/或螯合劑能被目標(biāo)性釋放到下腸胃道的多個(gè)部分中。例如，為了將雙膦酸酯活性成分和螯合劑目標(biāo)性釋放到結(jié)腸，釋放應(yīng)該被延遲至離開(kāi)胃后3至4小時(shí)。參見(jiàn)Watts，Peter J. & Illum，Lisbeth的“Drug Dev. and Indus. Pharm. "23 (9) :893-917 (1997)。適用于本發(fā)明的時(shí)間依賴性遞送體系的方法包括但不限于，如 Pulsincap (Scherer DDS，Strathclyde，英國(guó))、Time Clock (Zambon Group，Milan，意大利)、和 SyncroDose (Penwest，Patterson，NY)這樣的設(shè)計(jì)，以及多種隨時(shí)間降解以釋放片劑內(nèi)含物的包衣，片劑內(nèi)含物例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或任何合適的水凝膠。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，時(shí)間依賴性設(shè)計(jì)Pulsincap 被用于將活性成分和螯合劑目標(biāo)性遞送至下腸胃道中?；钚猿煞趾推渌x形劑(包括螯合劑)，通過(guò)被水溶性封蓋覆蓋的水凝膠塞，被包含于Pulsincap 水不溶性膠囊中。整個(gè)劑型被任選地涂敷腸包衣物質(zhì)，以保護(hù)劑型在通過(guò)上腸胃道時(shí)不降解。當(dāng)患者吞下Pulsincap 劑型時(shí)，水溶性封蓋溶解，并使水凝膠塞暴露于胃和/或腸流體中。然后，水凝膠封蓋膨脹，最終爆裂露出膠囊主體，從而釋放膠囊內(nèi)容物。通過(guò)改變水凝膠塞的性質(zhì)，膠囊內(nèi)容物可被目標(biāo)性釋放到下腸胃道的具體區(qū)域中。參見(jiàn) Watts，Peter J. & Illum，Lisbeth 的 “Drug Dev. and Indus. Pharm. ” 23 (9) :893-917 (1997)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，施用時(shí)間依賴性的包衣覆蓋壓片，然后施用腸包衣， 覆蓋時(shí)間依賴性的包衣。這被用于將活性成分和螯合劑目標(biāo)性遞送至下腸胃道。所述活性成分和其它賦形劑(包括螯合劑)被包含于片芯中。整個(gè)劑型被時(shí)間依賴性的包衣涂敷， 然后被腸包衣涂敷。腸包衣物質(zhì)用于保護(hù)劑型在通過(guò)上腸胃道時(shí)不降解。當(dāng)患者吞下劑型時(shí)，在劑型離開(kāi)胃后腸包衣溶解，然后片芯開(kāi)始膨脹。最后，在預(yù)先確定的時(shí)間內(nèi)和在下腸胃道流體中，時(shí)間依賴性的包衣破裂，并將片芯內(nèi)容物釋放到下腸胃道中。通過(guò)改變片芯、 時(shí)間依賴性的包衣和/或腸包衣，片劑內(nèi)容物能被目標(biāo)性釋放到下腸胃道的具體區(qū)域中?？伤幱玫馁x形劑可藥用的賦形劑包括但不限于聚合物、樹(shù)脂、增塑劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、粘合劑、崩解齊 、溶齊 、共溶齊 、表面活性齊 、緩沖劑體系、防腐齊 、甜味劑、調(diào)味齊 、藥品級(jí)染料或顏料、螯合劑、粘度劑、以及它們的組合?？伤幱玫馁x形劑能被用在制造口服劑型的任何組分中，即片芯或包衣。可用于本發(fā)明的那些調(diào)味劑、染料和顏料包括但不限于，描述于藥物賦形劑手冊(cè)中(第4版，Pharmaceutical Press 2003)的那些調(diào)味劑、染料和顏料。合適的共溶劑包括但不限于乙醇、異丙醇和丙酮。合適的表面活性劑包括但不限于聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯單烷基醚、蔗糖單酯、二甲基硅油乳液、月桂基硫酸鈉、吐溫80 和羊毛脂的酯類與醚類。合適的防腐劑包括但不限于酚、對(duì)羥基苯甲酸烷基酯、苯甲酸及其鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、三氯丁醇、芐醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、 烷基芐基二甲基氯化銨、氯化十六烷基吡啶鐺、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。合適的填充劑包括但不限于淀粉、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精和微晶纖維素。合適的增塑劑包括但不限于檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、乙?；视蛦嗡狨ズ透视腿宜狨?。合適的聚合物包括但不限于乙基纖維素、乙酸1，2，4_苯三酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯和Eudragit L 30-D,Eudragi t L 100-55、Elldragi1; F530DfPEudragit S 100( RohmPharma GmbH and Co. KG, Darmstadt,德國(guó))、以及Acryl-EZE 禾口Sureteric (Colorcon, Inc.，West Point, Pa.)。合適的潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。使用方法本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防特征在于不正常鈣和磷酸鹽代謝的疾病的方法，所述方法包括使需要其的人或其它哺乳動(dòng)物服用安全有效量的藥物組合物，所述藥物組合物經(jīng)由本文所述的口服劑型被遞送給所述人或其它哺乳動(dòng)物。特征在于不正常鈣和磷酸鹽代謝的疾病包括但不限于骨質(zhì)疏松、帕哲病(畸形性骨炎)、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、惡性腫瘤高血鈣癥、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、進(jìn)行性骨化性肌炎、全身性鈣質(zhì)沉著、和諸如關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、滑囊炎、肌腱炎以及其它炎癥的病癥，所述病癥使涉及的組織偏向于磷酸鈣沉積。本發(fā)明的口服劑型適于按照連續(xù)的給藥間隔給藥，所述給藥間隔為每日一次、每周一次、每月三次、一月兩次和每月一次。^^本發(fā)明還包括尤其可用于將本文所述口服劑型按照連續(xù)給藥時(shí)間表給藥的套盒， 所述給藥時(shí)間表為每日一次、每周一次、每月三次、一月兩次或每月一次。這些套盒包含一種和多種口服劑型，所述口服劑型包含雙膦酸酯、螯合劑和用于促進(jìn)順從本發(fā)明方法的方法。上述套盒提供一種方便有效的方法，以用于確保接受治療的受試者以正確的劑量和正確的方法服用合適的口服劑型。上述套盒的順從性方法包括依照本發(fā)明方法促進(jìn)活性物質(zhì)給藥的任何方法。這種順從性方法包括，用法說(shuō)明書(shū)、包裝和分配組件、以及它們的組合。所述套盒還可包含用于幫助記憶的組件，包括但不限于，一周的天數(shù)列表、編號(hào)、說(shuō)明圖表、箭頭、盲文、不干膠日歷標(biāo)簽、提醒卡、或其它具體由患者選擇的組件。包裝和分配組件的實(shí)施例是本領(lǐng)域熟知的，包括1988年8月2日公布的Flora等人的美國(guó)專利4，761，406和1989
17年3月14日公布的Uchtman的美國(guó)專利4，812，311中所描述的那些。任選地，所述套盒能包含至少一個(gè)包含雙膦酸酯和螯合劑的口服劑型，與至少一個(gè)包含伴隨性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的口服劑型。優(yōu)選的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是鈣和/或維生素D。適用于本發(fā)明的口服劑型鈣包括膠囊、壓片、咀嚼片，等等。適用于本發(fā)明的典型鈣鹽形式包括但不限于，碳酸鈣、檸檬酸鈣、蘋果酸鈣、檸檬酸蘋果酸鈣、葡乳醛酸鈣、葡庚糖酸鈣、葡糖酸鈣、乳酸鈣、 磷酸氫鈣和磷酸鈣。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的套盒可以包括含有400mg至1500mg鈣的片劑。本文所用術(shù)語(yǔ)“維生素D”是指可以作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)哺乳動(dòng)物給藥的任何形式的維生素D。維生素D在體內(nèi)代謝，以提供常被稱為“活化”形式的維生素D。術(shù)語(yǔ)“維生素D” 可包括活化和未活化形式的維生素D，以及這些形式的前體和代謝物。這些活化形式的前體包括維生素D2 (鈣化醇，在植物中產(chǎn)生)和維生素D3 (膽骨化醇，在皮膚中產(chǎn)生，存在于動(dòng)物來(lái)源并且用于強(qiáng)化食物)。維生素D2和D3在人身上具有相似的生物學(xué)功效。維生素D2 和D3的非活化代謝物包括羥基化形式的維生素D2和D3。因?yàn)榛罨木S生素D類似物對(duì)哺乳動(dòng)物具有毒性，所以它們不能在間歇的時(shí)間內(nèi)大劑量給藥。然而，非活化的維生素D2、維生素D3，以及它們的代謝物，可以在間歇的基礎(chǔ)上以比“活化”形式的維生素D更大的劑量給藥，并且沒(méi)有毒性。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的套盒可以包括含有100IU至10，000IU 維生素D的片劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的套盒可以包括一種或多種包含鈣和維生素D的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)片劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的單位劑量包含約600mg鈣和約400IU維生素D。以下非限制性實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明的制劑、方法和使用。 實(shí)施例實(shí)施例I含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的包腸溶衣片劑通過(guò)制備包衣組合物與包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片，然后將所述包衣組合物施用到所述片劑上，制備包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的包腸溶衣片劑。制備涂料形式的腸包衣組合物，每片包含以下賦形劑A.腸包衣懸浮液成分
Eudragit L 30 D-55 (濕基)143. 3mg
(由 Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Germany 制造)
檸檬酸三乙酯6. 45mg滑石21. 5mg紅色氧化鐵0. 22mg二曱基娃油乳液(30%)0. 43mg聚山梨酸酯800. 43mg純化水307. 7mg用以下方法制備腸包衣通過(guò)在攪拌的同時(shí)，將聚山梨酸酯80、磨碎的氧化鐵和滑石加入到約三分之二的純化水中，來(lái)制備顏料懸浮液。將懸浮液攪拌至少兩小時(shí)。將30%的二甲基硅油乳液和剩余的水加入到顏料懸浮液中，并攪拌至少45分鐘?；旌螮udragit L 30D-55溶液和檸檬酸三乙酯，并攪拌至少45分鐘。然后，將顏料懸浮液加入到Eudragit溶液中，并攪拌30至60 分鐘。篩濾所得包衣懸浮液，并在包衣過(guò)程中混和。將片芯轉(zhuǎn)移到包衣盤中并預(yù)熱，同時(shí)不定期晃動(dòng)。使用典型的盤包衣方法涂敷片劑，直至涂敷了所需量的包衣溶液。然后，使片劑冷卻，并收集到合適容器中。 通過(guò)將以上組合物噴涂到包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片上，獲得了 30 % (總固體量)的包衣重量增益，所述壓片在下文部分B中制備。B.包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片將在上文部分A中制備的腸包衣懸浮液噴涂到35mg利塞膦酸鹽片劑上，每片片劑重MOmg并包含
活性組分利塞膦酸鈉35mg*螯合劑乙二胺四乙酸二鈉IOOmg賦形劑才敫晶纖維素85. 8mg羧基乙酸淀粉鈉6mg硬脂酸12mg硬脂酸鎂1. 2mg*此量基于無(wú)水利塞膦酸單鈉鹽進(jìn)行計(jì)算。按以下方法，制備具有上文所述組成的片劑
使所述利塞膦酸鈉、依地酸二鈉、羧基乙酸淀粉鈉和微晶纖維素通過(guò)研磨機(jī)，并加入到配有增強(qiáng)桿的攪拌機(jī)中。在增強(qiáng)桿開(kāi)啟的情況下，將混合物攪拌約十分鐘。篩濾硬脂酸和硬脂酸鎂，并加入到攪拌機(jī)中。在增強(qiáng)桿關(guān)閉的情況下，將共混物攪拌約3分鐘。使用適宜的壓片機(jī)，將共混物壓制成片劑。實(shí)施例II包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的包腸溶衣片劑按照下述方法，使用與實(shí)施例I所述方法類似的方法，制備包含利塞膦酸鈉的包腸溶衣片劑。制備涂料形式的包衣組合物，每片包含以下賦形劑成分Acryl-EZE (由 Colorcon, Inc.，West Point, Pa.制造)干固體 200mg純化水950mg通過(guò)常規(guī)的盤包衣方法，使片劑獲得40%重量增益的包衣重量，片劑包含150mg 利塞膦酸鹽和75mg乙二胺四乙酸，使得最終每片橢圓片劑重500mg。每片片劑的組成如下
權(quán)利要求
1.一種具有藥物有效吸收的口服劑型，所述口服劑型包含(a)基于無(wú)水重量的約Img至約500mg的雙膦酸酯，所述的雙膦酸酯選自利塞膦酸、以及其酸、鹽和酯；(b)約IOmg至約500mg的乙二胺四乙酸或其鹽；和(c)用于在下腸胃道中遞送所述雙膦酸酯和所述乙二胺四乙酸的延時(shí)釋放機(jī)制。
2.如權(quán)利要求1所述的口服劑型，其中所述螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉。
3.如權(quán)利要求1所述的口服劑型，其中所述的延時(shí)釋放機(jī)制選自pH觸發(fā)的遞送體系、 細(xì)菌酶觸發(fā)的遞送體系、時(shí)間依賴性的遞送體系，以及它們的組合。
4.如權(quán)利要求3所述的口服劑型，其中用于延時(shí)釋放的所述機(jī)制是pH觸發(fā)的遞送體系。
5.如權(quán)利要求4所述的口服劑型，其中所述pH觸發(fā)的遞送體系包含腸包衣。
6.如權(quán)利要求1所述的口服劑型，它包含約IOmg至約200mg的雙膦酸酯。
7.如權(quán)利要求6所述的口服劑型，其中所述乙二胺四乙酸或其鹽的含量為約75mg至約 250mg,其中所述的乙二胺四乙酸或其鹽為乙二胺四乙酸二鈉。
8.一種具有藥物有效吸收的口服劑型，所述口服劑型包含(a)基于利塞膦酸無(wú)水單鈉鹽的約Img至約200mg利塞膦酸鹽；(b)約75mg至約250mg的乙二胺四乙酸二鈉；和(c)腸包衣，所述腸包衣提供所述利塞膦酸鈉和所述乙二胺四乙酸二鈉在哺乳動(dòng)物下腸胃道中的釋放。
9.如權(quán)利要求8所述的口服劑型，它包含基于利塞膦酸無(wú)水單鈉鹽的約IOmg至約 50mg利塞膦酸鹽。
10.如權(quán)利要求9所述的口服劑型，它包含約IOOmg乙二胺四乙酸二鈉。
11.如權(quán)利要求10所述的口服劑型，它包含基于利塞膦酸無(wú)水單鈉鹽的約35mg利塞膦酸鹽。
12.如權(quán)利要求11所述的口服劑型，其中所述的腸包衣是甲基丙烯酸共聚物。
13.如權(quán)利要求8所述的口服劑型，它包含基于利塞膦酸無(wú)水單鈉鹽的約50mg至約 200mg利塞膦酸鹽。
14.如權(quán)利要求13所述的口服劑型，它包含約IOOmg乙二胺四乙酸二鈉。
15.如權(quán)利要求14所述的口服劑型，它包含基于利塞膦酸無(wú)水單鈉鹽的約150mg利塞膦酸鹽。
16.如權(quán)利要求1-15所述的口服劑型在制備治療或預(yù)防特征在于不正常鈣和磷酸鹽代謝的疾病的藥物中的應(yīng)用。
17.如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中所述疾病選自骨質(zhì)疏松、帕哲病、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、惡性腫瘤高血鈣癥、溶骨性骨轉(zhuǎn)移和它們的組合。
18.如權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中所述疾病是骨質(zhì)疏松。
19.一種具有藥物有效吸收的口服劑型，所述口服劑型包含(a)基于利塞膦酸無(wú)水單鈉鹽的約35mg利塞膦酸鹽；(b)約IOOmg的乙二胺四乙酸二鈉；和(c)腸包衣，所述腸包衣提供所述利塞膦酸鈉和所述乙二胺四乙酸二鈉在哺乳動(dòng)物下腸胃道中的釋放。
全文摘要
雙膦酸酯的口服劑型由安全有效量的藥物組合物構(gòu)成，所述藥物組合物包含雙膦酸酯、螯合劑和用于影響雙膦酸酯和螯合劑在下腸胃道中延時(shí)釋放的方法，所述雙膦酸酯口服劑型向哺乳動(dòng)物受試者的下腸胃道提供了藥物組合物的遞送，以及在有或沒(méi)有食物或飲料的情況下對(duì)雙膦酸酯的藥物有效吸收。本發(fā)明充分減輕了雙膦酸酯和食物或飲料間的交互作用，這種交互作用導(dǎo)致雙膦酸酯活性成分不可用于吸收。因此，所得口服劑型可以在有或沒(méi)有食物的情況下被服用。本發(fā)明還影響雙膦酸酯和螯合劑向下腸胃道的遞送，充分減輕了與雙膦酸酯治療相關(guān)的上腸胃道刺激。這些有益效果簡(jiǎn)化了以前復(fù)雜的治療方法，并能導(dǎo)致患者對(duì)雙膦酸酯治療的順從性增加。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102225047SQ201110158849
公開(kāi)日2011年10月26日 申請(qǐng)日期2005年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月24日
發(fā)明者D·E·小布吉奧, R·J·當(dāng)塞羅 申請(qǐng)人:寶潔公司