一種r型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，特別是涉及一種R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯是合成血管擴(kuò)張藥物貝前列素鈉的重要中間體，其結(jié) 構(gòu)式為：
[0004] 目前，可查閱到的R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的合成方法如下：
[0005] Sharma等(US2012/323025A1)公開了一種制備R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的方法， 該方法是將丙酰氯與化合物1反應(yīng)得到化合物2,化合物2與1-碘-丁-2-炔反應(yīng)得到化合物 3,化合物3水解得到化合物4,化合物4再與甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)得到化合物5(具體合成路線 如下）。但是該方法的缺點(diǎn)主要是原料價格昂貴，反應(yīng)路線長，總收率低。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種R型2-甲基-己-4-炔 酸甲酯的制備方法，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明第一方面提供一種R型2-甲基-己-4-炔 酸甲酯的制備方法，包括如下步驟：
[0009] 1)將1-(三甲基硅基）丙炔(式II化合物)與四丁基季銨鹵化鹽(TBA+XJ反應(yīng)，生成 丙炔負(fù)離子；
[0010] 2)將步驟1所得產(chǎn)物與R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯反應(yīng)，即得R型2-甲基- 己-4-炔酸甲酯(式I化合物）；
[0011]所述R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制備方法的反應(yīng)方程式如下：
[0013] 優(yōu)選的，所述四丁基季銨鹵化鹽(TBA+X-)選自四丁基氟化銨、四丁基氯化銨、四丁 基溴化銨、四丁基碘化銨中的一種或多種的組合。
[0014] 所述通式ΤΒΑ+Χ_中，X表示鹵素。
[0015]優(yōu)選的，所述步驟1中，反應(yīng)溫度為0_40°C。
[0016]更優(yōu)選的，所述步驟1中，反應(yīng)溫度為5_25°C。
[0017]優(yōu)選的，所述步驟1中，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑為非質(zhì)子溶劑。
[0018] 更優(yōu)選的，所述溶劑為極性非質(zhì)子溶劑，具體可使用的溶劑包括但不限于四氫呋 喃、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈中的一種或多種的組合。
[0019] 所述R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制備方法的步驟1中，通過加入四丁基季銨鹵化 鹽，使1-(三甲基硅基)丙炔生成丙炔負(fù)離子。
[0020] 優(yōu)選的，所述步驟1中，四丁基季銨鹵化鹽與1-(三甲基硅基)丙炔的投料摩爾比為 1 ~1.5:1〇
[0021] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)的實(shí)際進(jìn)程控制反應(yīng)時間，在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施例 中，所述步驟1的反應(yīng)時間為30分鐘以上。
[0022] 優(yōu)選的，所述步驟1和2中，反應(yīng)在氣體保護(hù)的條件下進(jìn)行。
[0023] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)條件選取合適的保護(hù)氣體進(jìn)行氣體保護(hù)，具體可選用 的保護(hù)氣體包括但不限于惰性氣體、氮?dú)庵械囊环N或多種的組合。
[0024] 優(yōu)選的，所述步驟2中，R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯與1_(三甲基硅基）丙 炔的投料摩爾比為1:3~4.5。
[0025] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)的實(shí)際進(jìn)程控制反應(yīng)時間，在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施例 中，所述步驟2的反應(yīng)時間為1小時以上。
[0026] 優(yōu)選的，所述步驟2中，將步驟1所得產(chǎn)物與R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯反 應(yīng)后的后處理步驟為:脫溶后加入有機(jī)溶劑萃取，所得有機(jī)相水洗、干燥、濃縮，純化后即得 R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯(式I化合物）。
[0027] 更優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為非極性溶劑，具體可使用的有機(jī)溶劑包括但不限于乙 酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙醚等非極性溶劑中的一種或多種的組合。
[0028] 更優(yōu)選的，所述有機(jī)相水洗時，使用氯化銨水溶液進(jìn)行水洗，更優(yōu)選為使用飽和氯 化銨水溶液進(jìn)行水洗。
[0029] 更優(yōu)選的，所述純化的具體方法為柱層析分離純化。
[0030] 本發(fā)明第二方面提供所述R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制備方法在貝前列素鈉制 備領(lǐng)域的用途。
[0031]本發(fā)明所提供的2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制備方法，通過使用四丁基季銨鹵化 鹽，使1_(三甲基硅基)丙炔生成丙炔負(fù)離子，并進(jìn)一步與R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲 酯進(jìn)行反應(yīng)，制備獲得2-甲基-己-4-炔酸甲酯。本發(fā)明所提供的R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯 的制備方法，具有以下有益效果：
[0032] 1、原料成本降低；
[0033] 2、反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)周期短(僅需2-4小時）；
[0034] 3、操作簡單、安全性好，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 以下通過特定的具體實(shí)例說明本發(fā)明的實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可由本說明書 所揭露的內(nèi)容輕易地了解本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)與功效。本發(fā)明還可以通過另外不同的具體實(shí) 施方式加以實(shí)施或應(yīng)用，本說明書中的各項(xiàng)細(xì)節(jié)也可以基于不同觀點(diǎn)與應(yīng)用，在沒有背離 本發(fā)明的精神下進(jìn)行各種修飾或改變。
[0036] 須知，下列實(shí)施例中未具體注明的工藝設(shè)備或裝置均采用本領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)設(shè)備或 裝置。
[0037] 此外應(yīng)理解，本發(fā)明中提到的一個或多個方法步驟并不排斥在所述組合步驟前后 還可以存在其他方法步驟或在這些明確提到的步驟之間還可以插入其他方法步驟，除非另 有說明；還應(yīng)理解，本發(fā)明中提到的一個或多個設(shè)備/裝置之間的組合連接關(guān)系并不排斥在 所述組合設(shè)備/裝置前后還可以存在其他設(shè)備/裝置或在這些明確提到的兩個設(shè)備/裝置之 間還可以插入其他設(shè)備/裝置，除非另有說明。而且，除非另有說明，各方法步驟的編號僅為 鑒別各方法步驟的便利工具，而非為限制各方法步驟的排列次序或限定本發(fā)明可實(shí)施的范 圍，其相對關(guān)系的改變或調(diào)整，在無實(shí)質(zhì)變更技術(shù)內(nèi)容的情況下，當(dāng)亦視為本發(fā)明可實(shí)施的 范疇。
[0038] 實(shí)施例1
[0039] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下將150mg 1-(三甲基硅基）丙炔溶于15mL四氫呋喃，加入390mg四丁基 氟化銨，保持內(nèi)溫5°C攪拌反應(yīng)60分鐘。再加入80.3mg R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲 酯，將內(nèi)溫升至25°C繼續(xù)反應(yīng)60分鐘，反應(yīng)結(jié)束。減壓蒸去溶劑，加入乙酸乙酯稀釋剩余物， 所得有機(jī)相分別用飽和氯化銨水溶液和水洗滌各2次。棄去水相，有機(jī)相加入無水硫酸鈉干 燥4小時以上。濾除硫酸鈉，蒸干溶劑，剩余物通過硅膠柱層析純化(洗脫劑:石油醚/乙酸乙 酯= 20/1，v/v)。收集合并含純品的洗脫液，減壓濃縮至干，得R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯 4911^，摩爾收率85.4%。
[0040] Η 匪R(400MHz，CDCl3)S:1.23~1.29(m，3H)，1.76(t，J = 2.4Hz，3H)，2.27~2.33 (m，lH)，2.44~2.50(m，lH)，2.58~2.63(m，lH)，3.70(s，3H);
[0041 ] C13NMR( 100MHz，ΟΧη3)δ: 3.23，16.22，22.86，39.