一種治療骨質(zhì)疏松的米諾膦酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體地，涉及一種治療骨質(zhì)疏松的米諾膦酸的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 米諾膦酸（minodronicacid)化學(xué)名為[1-羥基_2_(咪唑并[1，2-a] [!比 啶-3-基）_亞乙基]1，1_雙膦酸，該化合物為日本山之內(nèi)制藥株式會(huì)社與日本小野藥品工 業(yè)株式會(huì)社聯(lián)合研發(fā)的第三代含氮雜芳基雙膦酸鹽衍生物。2009年1月由日本厚生省批準(zhǔn) 上市，用于治療骨質(zhì)疏松以及由骨質(zhì)疏松癥和惡性腫瘤引起的高血鈣癥，該化合物抗骨吸 收活性高，分別為阿侖膦酸和帕米膦酸的10倍和100倍，并且具有拮抗骨髓瘤和腫瘤引起 的骨質(zhì)溶解作用，因此具有廣闊的市場(chǎng)前景。
[0003]目前，醫(yī)藥化工研究人員對(duì)米諾膦酸及其制備方法進(jìn)行了廣泛的研究。但是，在制 備米諾膦酸的方法中，廣泛存在反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)收率不高、純化困難等缺點(diǎn)。
[0004]EP0354806公開(kāi)了一種米諾膦酸的制備工藝，然而該專(zhuān)利文獻(xiàn)并沒(méi)有披露關(guān)鍵中 間體2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸的來(lái)源及其制備方法，并且通過(guò)該工藝制備米 諾膦酸條件要求高且收率不高。
[0005] 文獻(xiàn)（Chem Pharm Bull, 1998, 46 (11)，pl703)公開(kāi)了一種米諾膦酸的制備方法， 工藝路線(xiàn)如下：
[0006]
[0007] 盡管上述路線(xiàn)可以成功制備米諾膦酸，但是，2-氨基吡啶與4-溴乙酰乙酸乙酯生 成2_(咪唑并[1，2- a ]吡啶-3-基）乙酸的轉(zhuǎn)化率低，副產(chǎn)物多（如2_(咪唑并[1，2-a] 吡啶-2-基）乙酸，使得目標(biāo)產(chǎn)物難以純化），并且2-氨基吡啶反應(yīng)不完全，極難處理，會(huì)帶 入后續(xù)反應(yīng)到終產(chǎn)物中，直接影響產(chǎn)品安全性。
[0008] 專(zhuān)利申請(qǐng)CN101531681A公開(kāi)了一種高純度的米諾膦酸及其制備方法，該制備方 法采用以下工藝：
[0009]
[0010] 上述制備方法對(duì)反應(yīng)條件要求及其嚴(yán)格，并且該方法仍然沒(méi)有克服2-氨基吡啶 與4-溴乙酰乙酸乙酯生成2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸的轉(zhuǎn)化率低，副產(chǎn)物多， 并且2-氨基吡啶反應(yīng)不完全，極難處理等缺陷。
[0011] 專(zhuān)利文獻(xiàn)CN102875602B公開(kāi)了一種米諾膦酸水合物的制備方法，該方法現(xiàn)將酮 基保護(hù)，然后再與2-氨基吡啶發(fā)生親核取代反應(yīng)，然后脫酮基保護(hù)后發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，然后 在經(jīng)過(guò)水解、雙磷酸化等步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物米諾膦酸。具體工藝路線(xiàn)如下：
[0013] 上述方法反應(yīng)條件溫和，并且解決了副產(chǎn)物多的問(wèn)題，但是反應(yīng)速度緩慢，收率不 高等問(wèn)題。
[0014] 隨著人口老齡化的發(fā)展，骨質(zhì)疏松等相關(guān)疾病現(xiàn)象會(huì)更加凸顯，因此，鑒于米諾膦 酸的重要性，本領(lǐng)域亟需收率高、反應(yīng)條件溫和、副產(chǎn)物少且純化簡(jiǎn)單的制備米諾膦酸的方 法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有的制備米諾膦酸的方法中反應(yīng)速度慢、收率低、 副產(chǎn)物多并且條件苛刻等缺陷，提供一種治療骨質(zhì)疏松的米諾膦酸的制備方法。
[0016] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，在選自硝酸鋅、硝酸銀和硝酸銅中的一種或 多種以及選自甘氨酸和丙氨酸中的一種或多種組成的混合物作為反應(yīng)促進(jìn)劑的存在下，將 4-鹵代乙酰乙酸酯與2-氨基吡啶發(fā)生反應(yīng)生成2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸 酯，該方法副產(chǎn)物極少，并且產(chǎn)率大幅提高。同時(shí)，發(fā)明人在研究中還發(fā)現(xiàn)，將上述反應(yīng)置于 水和1，4-二氧六環(huán)的混合溶劑中能夠進(jìn)一步提高反應(yīng)收率，并且剩余的少量原料特別是 極難除去的2-氨基吡啶通過(guò)簡(jiǎn)單洗滌就可除去，產(chǎn)品易于純化，特別適合大批量生產(chǎn)。
[0017] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種治療骨質(zhì)疏松的米諾膦酸的制備方法，該方 法包括以下步驟：
[0018] (1)將式（I)所示的化合物與2-氨基吡啶進(jìn)行反應(yīng)，得式（II)所示的化合物；
[0019] (2)將步驟（1)所得的式（II)所示的化合物經(jīng)水解后得到式（III)所示的化合 物；
[0020] (3)將步驟（2)所得的式（III)所示的化合物經(jīng)磷酸化得到米諾膦酸；
[0021]
[0022] 其中，X為氯或溴，R為C1-C4的烷基；在步驟⑴中還包括加入反應(yīng)促進(jìn)劑M，所 述反應(yīng)促進(jìn)劑M由選自硝酸鋅、硝酸銀和硝酸銅中的一種或多種以及選自甘氨酸和丙氨酸 中的一種或多種組成。進(jìn)一步優(yōu)選情況下，X為溴，R為甲基或乙基。
[0023] 在本發(fā)明提供的制備方法中，為了進(jìn)一步提高反應(yīng)的產(chǎn)率和效率，所述步驟（1) 反應(yīng)的過(guò)程為：將式（I)所示的化合物、2-氨基吡啶和反應(yīng)促進(jìn)劑M加入水和1，4-二氧六 環(huán)的混合溶劑中在60-75°C下反應(yīng)3-6小時(shí)。
[0024] 優(yōu)選情況下，所述步驟（1)反應(yīng)的過(guò)程為：將式（I)所示的化合物和反應(yīng)促進(jìn)劑 M先加入水和1，4-二氧六環(huán)的混合溶劑，室溫?cái)嚢?5分鐘，然后再將2-氨基吡啶加入在 65-70°C下反應(yīng)3-4小時(shí)。
[0025] 優(yōu)選情況下，所述反應(yīng)促進(jìn)劑M由硝酸鋅以及甘氨酸組成；所述反應(yīng)促進(jìn)劑M中硝 酸鋅和甘氨酸的重量比為5-9 :1，進(jìn)一步優(yōu)選情況下，所述反應(yīng)促進(jìn)劑M中硝酸鋅和甘氨酸 的重量比為7-8 :1。
[0026] 在本發(fā)明中，盡管優(yōu)選情況下，所述反應(yīng)促進(jìn)劑M的用量為式（I)所示的化合物重 量的5-10% ;進(jìn)一步優(yōu)選情況下，所述反應(yīng)促進(jìn)劑M的用量為式（I)所示的化合物重量的 8-10%〇
[0027] 優(yōu)選情況下，所述混合溶劑中水與1，4-二氧六環(huán)的體積比為1:2-5 ;進(jìn)一步優(yōu)選 情況下，述混合溶劑中水與1，4-二氧六環(huán)的體積比為1:2-3。
[0028] 在本發(fā)明提供的方法的步驟（1)中，2-氨基吡啶和4-鹵代-乙酰乙酸酯的用量并 沒(méi)有特別的限定，可以根據(jù)各原料的實(shí)際情況決定，例如2-氨基吡啶與4-鹵代-乙酰乙酸 酯的摩爾用量比為1. 1-1. 5:1。
[0029] 本發(fā)明提供的方法，步驟（2)水解反應(yīng)可以按照本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行，優(yōu)選情況 下，步驟（2)的水解反應(yīng)的過(guò)程為：將式（II)所示的化合物與3-4倍摩爾當(dāng)量的氫氧化鈉 在水中溫度40-60°C下攪拌反應(yīng)1-2小時(shí)，然后用IM HCl調(diào)節(jié)溶液pH為4-5,過(guò)濾即得式 (III)所示的化合物。
[0030] 本發(fā)明提供的方法，步驟（3)磷酸化反應(yīng)可以按照本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行，優(yōu)選情 況下，，步驟（3)的磷酸化反應(yīng)的過(guò)程為：將式（III)所示的化合物與3倍摩爾當(dāng)量的亞磷 酸和3倍摩爾當(dāng)量的三氯氧磷在甲苯中85-95°C下反應(yīng)，然后加入鹽酸保持溫度85-95°C繼 續(xù)反應(yīng)1-2小時(shí)，減壓濃縮，甲醇重結(jié)晶即得米諾膦酸。
[0031] 在本發(fā)明中，制備方法中的各種反應(yīng)都可以在本領(lǐng)域常規(guī)使用的容器中進(jìn)行，例 如燒瓶、反應(yīng)釜等，容器的大小可以根據(jù)實(shí)際需要選擇，所有反應(yīng)優(yōu)選在攪拌下進(jìn)行，反應(yīng) 過(guò)程的監(jiān)測(cè)可以使用本領(lǐng)域常規(guī)使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明的方法制備的米諾膦酸可以根據(jù)本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)結(jié)晶成不同晶型 的產(chǎn)品，并且可以根據(jù)需要作為有效成分做成各種劑型用于治療骨質(zhì)疏松疾病。
[0033] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：1.本發(fā)明采用反應(yīng)促進(jìn)劑M直接促進(jìn)了環(huán) 合反應(yīng)，使得在溫和反應(yīng)條件下，反應(yīng)速度大大提升，收率有效提高（最高達(dá)94%以上），副 產(chǎn)物少；2.本發(fā)明使用特定比例的水和1，4-二氧六環(huán)混合溶劑，進(jìn)一步提高反應(yīng)收率，并 且使得該步驟產(chǎn)品易于分離和純化，特別適合大批量生產(chǎn)。
[0034] 就本發(fā)明制備方法所帶來(lái)的意料不到的技術(shù)效果，發(fā)明人推測(cè)步驟（1)反應(yīng)過(guò) 程中中所采用的反應(yīng)促進(jìn)劑與4-鹵代-乙酰乙酸酯作用形成了活化中間體，加速了其與 2_氨基吡啶向生成2_(咪唑并[1，2-a ]吡啶-3-基）乙酸酯的方向反應(yīng)，使得并且后續(xù)反 應(yīng)后反應(yīng)促進(jìn)劑還能與少量未反應(yīng)的2-氨基吡啶形成發(fā)生螯合作用，使得殘余2-氨基吡 啶易于除去，不會(huì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)以及最終產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。
[0035] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說(shuō)明。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 以下對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體 實(shí)施方式僅用于說(shuō)明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0037] 以下將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。