專利名稱：新型吡啶酮類和噠嗪酮類的制作方法
新型吡啶酮類和噠嗪酮類本發(fā)明涉及新型衍生物的應(yīng)用，所述的衍生物抑制Btk并且可以用于治療由異常 B細(xì)胞激活導(dǎo)致的自身免疫疾病和炎性疾病。本文所述的新型5-苯基-IH-吡啶-2-酮和 6-苯基-2H-噠嗪-3-酮衍生物可以用于治療關(guān)節(jié)炎。蛋白激酶組成人類酶的最大家族之一并且通過(guò)添加磷酸基團(tuán)到蛋白質(zhì)上來(lái)調(diào)節(jié) 許多不同的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程(Hunter，Cell 1987 50:823-829)。特別地，酪氨酸激酶磷酸化 蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和分化的成員。異 常的激酶活性已經(jīng)涉及許多人類疾病，包括癌癥，自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白激酶 屬于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，它們提供用小分子激酶抑制劑來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的目標(biāo)， 并且因此成為了良好的藥物設(shè)計(jì)靶標(biāo)。除了激酶介導(dǎo)的疾病過(guò)程的治療，激酶活性的選擇 性和有效抑制劑還可用于研究細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程和鑒定其它具有治療意義的細(xì)胞靶標(biāo)。關(guān)于B細(xì)胞在自身免疫和/或炎性疾病的發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用存在良好的證 據(jù)。消耗B細(xì)胞的基于蛋白質(zhì)的治療劑如Rituxan針對(duì)自身抗體導(dǎo)致的炎性疾病如類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎是有效的(Rastetter等，Annu Rev Med2004 55:477)。因此，在B細(xì)胞激活中發(fā) 揮作用的蛋白激酶的抑制劑應(yīng)該是對(duì)于B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病病理如自身抗體生成有用的治 療劑。通過(guò)B細(xì)胞受體(BCR)的信號(hào)傳導(dǎo)控制一系列B細(xì)胞應(yīng)答，包括增殖和分化到成 熟的抗體生成細(xì)胞。BCR是B細(xì)胞活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)并且異常的信號(hào)傳導(dǎo)可以導(dǎo)致失調(diào)的 B細(xì)胞增殖和病原性自身抗體的形成，其導(dǎo)致多種自身免疫疾病和/或炎性疾病。布魯頓 (Bruton's)酪氨酸激酶(Btk)是在BCR的膜近端和緊接下游的非BCR相關(guān)的激酶。Btk的 缺乏已經(jīng)顯示阻斷BCR信號(hào)傳導(dǎo)，并且因此Btk的抑制可以是阻斷B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病過(guò)程 的有效治療方法。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且顯示是早期B細(xì)胞形成以及成熟B細(xì)胞激 活和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑(Khan 等，Immunity 1995 3 :283 ;Ellmeier 等，J. Exp. Med. 2000 192 1611)。人的Btk突變導(dǎo)致病癥X連鎖丙球蛋白缺乏血癥(XLA)(在Rosen等.New Eng. J. Med. 1995 333 :431 和 Lindvall 等.Immunol. Rev. 2005 203 :200 中綜述)。這些患者是 免疫受損的，并且顯示受損的B細(xì)胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B細(xì)胞水平，減少的不 依賴T細(xì)胞的免疫應(yīng)答以及在BCR刺激后的減弱的鈣動(dòng)員。關(guān)于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的證據(jù)已經(jīng)由Btk-缺陷型小鼠模 型提供。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的臨床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠顯示疾病進(jìn)展的顯 著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠對(duì)膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94 459)。已經(jīng)證明選擇性Btk抑制劑在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中的劑 量依賴性功效(Pan 等，Chem. Med Chem. 2007 2 :58_61)。Btk還由除了 B細(xì)胞之外可能涉及疾病過(guò)程的細(xì)胞表達(dá)。例如，Btk由肥大細(xì)胞表 達(dá)并且Btk缺陷型骨髓來(lái)源的肥大細(xì)胞顯示受損的抗原誘導(dǎo)的脫粒(Iwaki等.J. Biol. Chem. 2005 280 40261)。這顯示Btk可以有效用于治療病理性肥大細(xì)胞反應(yīng)如變態(tài)反應(yīng)和 哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的來(lái)自XLA患者的單核細(xì)胞顯示在刺激后減少的TNF α生成
其中R 是 H，-R1, -R1-R2-R3,或-R2-R3 ；R1是芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，并且任選被以下取代基取代低級(jí)烷基， 輕基，低級(jí)烷氧基，鹵素，硝基，氨基，氰基，或鹵代_低級(jí)烷基；R2 是 _C( = 0)，_C( = 0)0，-C( = 0)ΝΗ，或 _S( = 0)2 ；R3是H或R4 ；其中R4是低級(jí)烷基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳基，烷基雜芳 基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，烷基雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基燒 基，并且任選被以下取代基取代低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，鹵素，硝基，氨基，氰基，或商 代-低級(jí)烷基；X 是 CH或 N;Y1是H或低級(jí)烷基；各個(gè)Y2獨(dú)立地是鹵素或低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代， 所述的取代基選自羥基，低級(jí)烷氧基，和鹵素；η 是 0，1，2，或 3;Y3是H，鹵素，或低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取 代基選自羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，和鹵素；M是 或 1;Y4是Y4a，Y4b, Y4c,或Y4d ；其中Y4a是H或鹵素；Y4b是低級(jí)烷基，其任選被1個(gè)或多個(gè) 取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)鹵代烷基，鹵素，羥基，氨基，和低級(jí)烷氧基；Y4e是低 級(jí)環(huán)烷基，其任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基， 鹵素，羥基，氨基，和低級(jí)烷氧基；并且Y4d是氨基，其任選被1個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基取代；或其藥用鹽。本申請(qǐng)還提供式I化合物，
(Horwood等.J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介導(dǎo)的炎癥可以由小分子Btk抑 制劑調(diào)節(jié)。此外，已經(jīng)報(bào)道Btk在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用(Islam和Smith Immunol. Rev. 2000 178 :49)，并且因此Btk抑制劑對(duì)于治療某些B細(xì)胞淋巴瘤和白血病將是有效的(Feldhahn 等· J Exp. Med. 2005 201 1837)。如本文下面所述，本申請(qǐng)?zhí)峁┦絀-III的Btk抑制劑化合物、其使用方法本申請(qǐng)?zhí)峁┦絀化合物，
I
5
其中R 是 H，-R1, -R1-R2-R3, -R1-R3,或-R2-R3 ；R1是芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，羥基， 輕基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，商素，硝基，氨基，酰氨基，氰基，氧代，或商代_低級(jí)烷基取代；R2 是-C ( = 0)，-C ( = 0) 0，-C ( = 0) NR2', -NHC ( = 0) 0，，-C ( = NH) NR2，，或-S (= 0)2;其中R2’是H或低級(jí)烷基；R3是H或R4 ；其中R4是低級(jí)烷基，氨基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳基，烷基 雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，烷基雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烷 基烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，羥基低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷氧 基，低級(jí)烷基磺酰基，低級(jí)烷基磺酰氨基，氨基甲酸酯，羧基，酯，酰氨基，?；?，商素，硝基， 氨基，氰基，氧代，或鹵代_低級(jí)烷基取代；X 是 CH或 N;Y1是H，低級(jí)烷基，或低級(jí)鹵代烷基；各個(gè)Y2獨(dú)立地是鹵素，肟，或低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取 代，所述的取代基選自羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基，低級(jí)鹵代烷基，羧基，氨基，和 鹵素；η 是 0，1，2，或 3;Y3是H，鹵素，或低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取 代基選自羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，和鹵素；m 是 0 或 1 ；Y4是Y4a，Y4b, Y4。，或Y4d ；其中Y4a是H或鹵素；Y4b是低級(jí)烷基，其任選被1個(gè)或多 個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)鹵代烷基，鹵素，羥基，氨基，氰基，和低級(jí)烷氧基； Y4c是低級(jí)環(huán)烷基，其任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵 代烷基，鹵素，羥基，氨基，氰基，和低級(jí)烷氧基；并且Y4d是氨基，其任選被1個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷 基，烷氧基低級(jí)烷基，或羥基低級(jí)烷基取代；或其藥用鹽。在式I的一種變體中，Y1是甲基。在式I的一種變體中，X是CH。在式I的一種變體中，η是1并且m是0。在式I的一種變體中，Y3是H。在式I的一種變體中，Y2是甲基。在式I的一種變體中，Y2是羥甲基。在式I的一種變體中，Y2是羥乙基。在式I的一種變體中，Y2是鹵素。
在式I的一種變體中，Y4是_^|，其中Y5是鹵素，低級(jí)烷基或低級(jí)鹵代烷基。在
式I的一種變體中，Y4是一+丫5，其中Y5和Y6獨(dú)立地是H，低級(jí)烷基，或低級(jí)鹵代烷基。在
式I的一種變體中，Y4是一h/，其中Y5和Y6獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基。在式I的一種變體 在式I的一種變體中，R是-R1-R2-R3 ；其中R1是苯基或吡啶基；R2是_C( = 0) ；R3 是R4 ；并且R4是嗎啉或哌嗪，其任選被1個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基取代。在一種變體中，式I是下式的6- 二甲基氨基-2-(2_羥甲基-3-{l-甲 基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6_氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯 基)-3，4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮(1-2)下式的6-二甲基氨基-2-(2_甲基-3-{l-甲基_5-[5_(嗎啉_4_羰基)-吡 啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-3,4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮 (1-3)
，其中Y5和Y6獨(dú)立地是H，低級(jí)烷基，或低級(jí)鹵代烷基。
H / CIN
7 或下式的6- 二甲基氨基-2- (3- {1-甲基-5- [5-(嗎啉_4_羰基)-吡啶_2_基氨 基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-3,4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮(1-1)
本申請(qǐng)?zhí)峁┦絀I化合物， 其中R 是 H，-R1, -R1-R2-R3,或-R2-R3 ；R1是芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，并且任選被以下取代基取代低級(jí)烷基， 輕基，低級(jí)烷氧基，商素，硝基，氨基，氰基，或商代_低級(jí)烷基；
R2 是 _C( = 0)，_C( = 0)0，-C( = 0)ΝΗ，或 _S( = 0)2 ；R3是H或R4 ；其中R4是低級(jí)烷基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳基，烷基雜芳 基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，烷基雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基烷 基，并且任選被以下取代基取代低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，商素，硝基，氨基，氰基，或鹵 代-低級(jí)烷基；X 是 CH 或 N ；Y1是H或低級(jí)烷基；各個(gè)Y2獨(dú)立地是鹵素或低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代， 所述的取代基選自羥基，低級(jí)烷氧基，和鹵素；η 是 0，1，2，或 3;Y3是H，鹵素，或低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取 代基選自羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，和鹵素；m 是 0 或 1 ；Y4是Y4a，Y4b，Y4。，或Y4d ；其中Y4a是H或鹵素；Y4b是低級(jí)烷基，其任選被1個(gè)或多個(gè) 取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)鹵代烷基，鹵素，羥基，氨基，和低級(jí)烷氧基；Y4e是低 級(jí)環(huán)烷基，其任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)烷基，低級(jí)商代烷基， 鹵素，羥基，氨基，和低級(jí)烷氧基；并且Y4d是氨基，其任選被1個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基取代；或其藥用鹽。本申請(qǐng)還提供式II化合物， 其中R 是 H，-R1, -R1-R2-R3, -R1-R3,或-R2-R3 ；R1是芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，羥基， 羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，商素，硝基，氨基，酰氨基，氰基，氧代，或商代_低級(jí)烷基取代；R2 是 _C( = 0)，-C( = 0)0，-C( = 0)NR2，，或 _S( = 0)2 ；其中 R2，是 H 或低級(jí)烷 基；R3是H或R4 ；其中R4是低級(jí)烷基，氨基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳基，烷基 雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，烷基雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烷 基烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，羥基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，商素，硝基，氨 基，氰基，或鹵代-低級(jí)烷基取代；X 是 CH 或 N ；
Y1是H，低級(jí)烷基，或低級(jí)鹵代烷基；各個(gè)Y2獨(dú)立地是鹵素或低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代， 所述的取代基選自羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基，低級(jí)鹵代烷基，羧基，氨基，和鹵 素；η 是 0，1，2，或 3;Y3是H，鹵素，或低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取 代基選自羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，和鹵素；m 是 0 或 1 ；Y4是Y4a, Y4b, Y4。，或Y4d ；其中Y4a是H或鹵素；Y4b是低級(jí)烷基，其任選被1個(gè)或多 個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)商代烷基，商素，羥基，氨基，氰基，和低級(jí)烷氧基； Y4c是低級(jí)環(huán)烷基，其任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵 代烷基，鹵素，羥基，氨基，氰基，和低級(jí)烷氧基；并且Y4d是氨基，其任選被1個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷 基，烷氧基低級(jí)烷基，或羥基低級(jí)烷基取代；或其藥用鹽。在式II的一種變體中，Y1是甲基。在式II的一種變體中，X是CH。在上述化合物的一種變體中，η是1并且m是0。在式II的一種變體中，Y3是H。在式II的一種變體中，Y2是甲基。在式II的一種變體中，Y2是羥甲基。在式II 的一種變體中，Y2是羥乙基。在式II的一種變體中，Y2是鹵素。
Y5在式II的一種變體中，，其中Y5是鹵素，低級(jí)烷基或低級(jí)鹵代烷基。在
OH，
式II的一種變體中，Y4是一f"Y5其中Y5和Y6獨(dú)立地是H，低級(jí)烷基，或低級(jí)鹵代烷基。在
式II的一種變體中，Y4是一乂 ’其中Y5和Y6獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基。在式II的一種變
V
Yd在式II的一種變體中，R是-R1-R2-R3 ；R1是苯基或吡啶基；R2是_C( = 0) ；R3是 R4 ；并且R4是嗎啉或哌嗪，其任選被1個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基取代。在一種變體中，式II是下式的7- 二甲基氨基-3- (2-甲基-3- {1-甲基_5_[5_ (嗎 啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-IH-喹啉-4-酮 (II-2)
’其中，Y5和Y6獨(dú)立地是H，低級(jí)烷基，或低級(jí)鹵代烷基。下式的 或下式的7-叔丁基-3- (3- {1-甲基-5- [5-(嗎啉_4_羰基)-吡啶_2_基氨 基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-IH-喹啉-4-酮(II-I) 本申請(qǐng)?zhí)峁┦絀II化合物， 其中R 是 H，-R1, -R1-R2-R3,或-R2-R3 ；R1是芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，并且任選被以下取代基取代低級(jí)烷基， 輕基，低級(jí)烷氧基，鹵素，硝基，氨基，氰基，或鹵代_低級(jí)烷基；R2 是-c( = 0)，-c( = 0)0，-c( = 0)ΝΗ，或-s( = 0)2 ；R3是H或R4 ；其中R4是低級(jí)烷基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳基，烷基雜芳 基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，烷基雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基燒 基，并且任選被以下取代基取代低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，鹵素，硝基，氨基，氰基，或商 代-低級(jí)烷基；X 是 CH或 N;Y1是H或低級(jí)烷基；各個(gè)Y2獨(dú)立地是鹵素或低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代， 所述的取代基選自羥基，低級(jí)烷氧基，和鹵素；η 是 0，1，2，或 3;Y3是H，鹵素，或低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取 代基選自羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，和鹵素；m是0或 1;Y4是Y4a，Y4b, Y4。，或Y4d ；Y4a是H或鹵素；Y4b是低級(jí)烷基，其任選被1個(gè)或多個(gè)取 代基取代，所述的取代基選自低級(jí)鹵代烷基，鹵素，羥基，氨基，和低級(jí)烷氧基；Y4e是低級(jí) 環(huán)烷基，其任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基，商 素，羥基，氨基，和低級(jí)烷氧基；并且Y4d是氨基，其任選被1個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基取代；或其藥用鹽。本申請(qǐng)還提供式III化合物， 其中R 是 H，-R1, -R1-R2-R3, -R1-R3,或-R2-R3 ；R1是芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，羥基， 羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，商素，硝基，氨基，酰氨基，氰基，氧代，或商代_低級(jí)烷基取代；R2 是 _C( = 0)，-0，_C( = 0)0，_C( = 0)NR2，，或 _S( = 0)2 ；其中 R2，是 H 或低級(jí)
燒基；R3是H或R4 ；其中R4是低級(jí)烷基，氨基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳基，烷基 雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，烷基雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烷 基烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，羥基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，商素，硝基，氨 基，酰氨基，?；杌?，或商代_低級(jí)烷基取代；X 是 CH或 N;Y1是H，低級(jí)烷基，或低級(jí)鹵代烷基；各個(gè)Y2獨(dú)立地是鹵素或低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代， 所述的取代基選自羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基，低級(jí)鹵代烷基，羧基，氨基，和鹵 素；η 是 0，1，2，或 3;Y3是H，鹵素，或低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取 代基選自羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，和鹵素；m是 或 1;Y4是Y4a, Y4b, Y4。，或Y4d ；Y4a是H或鹵素；Y4b是低級(jí)烷基，其任選被1個(gè)或多個(gè)取 代基取代，所述的取代基選自鹵代烷基，鹵素，羥基，氨基，氰基，和低級(jí)烷氧基；Y4e是低級(jí) 環(huán)烷基，其任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基，鹵 素，羥基，羥基低級(jí)烷基，氨基，氰基，和低級(jí)烷氧基；并且Y4d是氨基，其任選被1個(gè)或多個(gè)低 級(jí)烷基，烷氧基低級(jí)烷基，或羥基低級(jí)烷基取代；或其藥用鹽。在式III的一種變體中，Y1是甲基。在式III的一種變體中，X是CH。在式III的一種變體中，η是1并且m是0。在式III的一種變體中，Y3是H。在式III的一種變體中，Y2是甲基。在式III的一種變體中，Y2是羥甲基。在式 III的一種變體中，Y2是羥乙基。在式III的一種變體中，Y2是鹵素。
在式III的一種變體中，浐是_
，其中Y5是鹵素，低級(jí)烷基或低級(jí)鹵代烷基。
在式III的一種變體中，Y4是一其中Y5和Y6獨(dú)立地是H，低級(jí)烷基，或低級(jí)鹵代烷基。
在式III的一種變體中，Y4是一乂 ，其中Y5和Y6獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基。在式III的一 在式III的一種變體中，R是-R1-R2-R3 ；R1是苯基或吡啶基；R2是_C( = 0) ；R3是 R4 ；并且R4是嗎啉或哌嗪，其任選被1個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基取代。在一種變體中，式III化合物是下式的6- 二甲基氨基-2-(2-羥甲基_3-{1_甲 基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯 基)-2H-異喹啉-1-酮(II1-3) 下式的6-二甲基氨基-2-(2_甲基-3-{l-甲基_5-[5_(嗎啉_4_羰基)-吡 啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-異喹啉-1-酮(III-2)
種變體中，Y4是.
，其中，Y5和Y6獨(dú)立地是H，低級(jí)烷基，或低級(jí)鹵代烷基。
或下式的6- 二甲基氨基-2- (3- {1-甲基-5- [5-(嗎啉_4_羰基)-吡啶_2_基氨 基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-異喹啉-1-酮(III-I) 本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N用于治療炎性和/或自身免疫病癥的方法，該方法包括向需要它 的患者給藥治療有效量的上述式或其變體中的任何一種的Btk抑制劑化合物。本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N用于治療關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括向需要它的患者給藥治療有 效量的上述式或其變體中的任何一種的Btk抑制劑化合物。本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N用于抑制B-細(xì)胞增殖的方法，該方法包括向需要它的患者給藥 治療有效量的上述式或其變體中的任何一種的Btk抑制劑化合物。本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N用于抑制Btk活性的方法，該方法包括給藥上述式或其變體中的 任何一種的Btk抑制劑化合物，其中所述Btk抑制劑化合物在Btk活性的體外生物化學(xué)測(cè) 定中顯示出50微摩爾濃度以下的IC5Q。在上述方法的一種變體中，所述Btk抑制劑化合物在Btk活性的體外生物化學(xué)測(cè) 定中顯示出100毫微摩爾濃度以下的IC5(1。在上述方法的一種變體中，所述化合物在Btk活性的體外生物化學(xué)測(cè)定中顯示出 10毫微摩爾濃度以下的IC5Q。本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N用于治療炎性病癥的方法，該方法包括向需要它的患者將治療有 效量的抗炎化合物與上述式或其變體中的任何一種的Btk抑制劑化合物組合給藥。本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N用于治療關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括向需要它的患者將治療有效 量的抗炎化合物與上述式或其變體中的任何一種的Btk抑制劑化合物組合給藥。本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N用于治療淋巴瘤或BCR-ABLl+白血病細(xì)胞的方法，所述方法包括 向需要它的患者給藥治療有效量的上述式或其變體中的任何一種的Btk抑制劑化合物。本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N藥用組合物，所述的藥用組合物包含上述式或其變體中的任何一 種的Btk抑制劑化合物且混合有至少一種藥用載體、賦形劑或稀釋劑。本申請(qǐng)?zhí)峁┩ㄊ絀-III的化合物，其中變量R，X，Y1jY2, Y3，Y4, η,和m如上文定義。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種根據(jù)通式I的化合物，其包含示例的式I-I 至1-155的Btk抑制劑化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種根據(jù)通式II的化合 物，其包含示例的式II-I和II-2的Btk抑制劑化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供 一種根據(jù)通式III的化合物，其包含示例的III-I至ΠΙ-36的Btk抑制劑化合物。
本申請(qǐng)公開(kāi)根據(jù)通式I-III的5-苯基-1H-吡啶-2-酮和6-苯基-2H-噠嗪-3-酮
衍生物 術(shù)語(yǔ)“如上文定義”是指如本文或最寬權(quán)利要求中提供的每個(gè)基團(tuán)的最寬定義。在 提供的所有的其它方面、變體和實(shí)施方案中，可以在每個(gè)實(shí)施方案中存在并且沒(méi)有明確定 義的取代基保留在發(fā)明概述中提供的最寬定義。通式I-III的化合物抑制布魯頓酪氨酸激酶(Btk)。上游激酶對(duì)Btk的激活導(dǎo)致 磷脂酶-CY的激活，所述磷脂酶的激活又刺激促炎介體的釋放。在5-苯基-1H-吡 啶-2-酮和6-苯基-2H-噠嗪-3-酮環(huán)體系上結(jié)合1H-喹啉-4-酮，3，4- 二氫-2H-異喹 啉-1-酮和2H-異喹啉-1-酮側(cè)鏈的通式I-III化合物，與具有其它側(cè)鏈的類似物相比，顯 示出意想不到的增強(qiáng)的抑制活性。式I-III化合物可以用于治療關(guān)節(jié)性和其它抗炎和自身 免疫疾病。因而根據(jù)式I-III的化合物可以用于治療關(guān)節(jié)炎。式I-III的化合物可以用于 抑制細(xì)胞中的Btk并且用于調(diào)節(jié)B-細(xì)胞發(fā)展。本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含式I-III 的化合物并且混合有藥用載體、賦形劑或稀釋劑。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“一 (a) ”或“一 (an) ”種實(shí)體是指一種或多種該實(shí)體；例如，一 種化合物指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術(shù)語(yǔ)“一種(a) ”(或“一種(an) ”)， “一種或多種”和“至少一種”可以在本文中可交換使用。術(shù)語(yǔ)“如上文定義”是指如發(fā)明概述或最寬的權(quán)利要求中提供的每個(gè)基團(tuán)的最寬 定義。在下面提供的所有的其它實(shí)施方案中，可以在每個(gè)實(shí)施方案中存在并且沒(méi)有明確定 義的取代基保留在發(fā)明概述中提供的最寬定義。如在此說(shuō)明書中使用的，不管在過(guò)渡性短語(yǔ)中或在權(quán)利要求的主體中，術(shù)語(yǔ)〃包 含"和"包括"應(yīng)當(dāng)被解釋為具有開(kāi)放式的含義。即，該術(shù)語(yǔ)應(yīng)當(dāng)被解釋為與短語(yǔ)"至少 具有"或"至少包括"同義。當(dāng)在方法的上下文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"包含"是指該方法至少 包括所述的步驟，但是可以包括另外的步驟。當(dāng)在化合物或組合物的上下文中使用時(shí)，術(shù) 語(yǔ)"包含"是指該化合物或組合物至少包括所述的特征或組分，但是可以包括另外的特征 或組分。如本文中所用的，除非另外具體指出，單詞"或"的使用是"和/或"的"包 括"意思，而不是"或/或"的"排它"意思。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"獨(dú)立地"是指變量被用于任何一種情況，而不考慮在相同的 化合物內(nèi)存在或不存在具有相同或不同定義的變量。因此，在其中R"出現(xiàn)兩次并且被定義為"獨(dú)立地為碳或氮"的化合物中，兩個(gè)R"可以是碳，兩個(gè)R"可以是氮，或者一個(gè)R"是 碳并且另一個(gè)是氮。在描繪或描述本發(fā)明中采用的或要求保護(hù)的化合物的任何部分或式中，任何變量 出現(xiàn)多于一次時(shí)，其在每一次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其在每一次另外出現(xiàn)時(shí)的定義。此外，取 代基和/或變量的組合只有在這些化合物導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物的情況下是允許的。在鍵末端處的符號(hào)"*"或劃過(guò)鍵的"------“分別是指官能團(tuán)或其它化
學(xué)部分與作為分子一部分的分子余下部分的連接點(diǎn)。因此，例如MeC( = 0)0R4，其中 劃入環(huán)體系中的鍵(與在明確的頂點(diǎn)處連接相反的)是指該鍵可以連接到任何適 宜的環(huán)原子。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以、但 不是必須發(fā)生，并且是指該描述包括事件或情形發(fā)生的情況，和它不發(fā)生的情況。例如，“任 選取代的，，是指任選取代的部分可以結(jié)合氫或取代基。短語(yǔ)“任選的鍵”是指該鍵可以存在或可以不存在，并且是指該描述包括單鍵、雙 鍵或叁鍵。如果取代基被指定為是"鍵"或"不存在"，則連接到該取代基上的原子直接 連接。本文使用的術(shù)語(yǔ)〃約〃是指大致地、在...的附近、粗略地或大約。當(dāng)術(shù)語(yǔ)〃約〃 與一個(gè)數(shù)值范圍一起使用時(shí)，它通過(guò)將邊界延伸高于和低于所列出的數(shù)值范圍而改變?cè)摲?圍。通常，本文使用的術(shù)語(yǔ)"約"將數(shù)值改變到高于和低于所述的值20%的方差。某些式I-III化合物可以顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象。互變異構(gòu)的化合物可以以兩種或 更多種可以相互轉(zhuǎn)化的物種存在。質(zhì)子轉(zhuǎn)移的互變異構(gòu)體由共價(jià)結(jié)合的氫原子在兩個(gè)原子 之間的遷移得到。互變異構(gòu)體通常存在著平衡并且分離單個(gè)互變異構(gòu)體的嘗試通常制備出 其化學(xué)和物理性質(zhì)與化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取決于在分子內(nèi)的化學(xué)特 征。例如，在許多脂族醛和酮如乙醛的情況下，酮形式占優(yōu)勢(shì)，而在酚類中，烯醇形式占優(yōu) 勢(shì)。常見(jiàn)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移的互變異構(gòu)體包括酮/烯醇(-C( = 0)-CH-^-C(-0H) =CH-)，酰胺 / 酰亞胺酸(-C ( = 0) -NH- ^ -c (-0H) = N-)和脒(-C ( = NR) -NH- ^ -C (-NHR) = N-)互 變異構(gòu)體。后兩種在雜芳基和雜環(huán)中是特別常見(jiàn)的，并且本發(fā)明包括化合物的所有互變異 構(gòu)形式。本文使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員所通常理解 的含義，除非另外定義。本文參考本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法和材料。列出藥理學(xué) 的通用原理的標(biāo)準(zhǔn)參考作品包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第 10 版，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)?？梢詫⒈绢I(lǐng)域技 術(shù)人員已知的任何適宜材料和/或方法用于實(shí)施本發(fā)明。但是，描述的是優(yōu)選的材料和方 法。在下面的說(shuō)明和實(shí)施例中涉及的材料、試劑等可獲自商業(yè)來(lái)源，除非另外指出。本文所述的定義可以被附加以形成化學(xué)上相關(guān)的組合，如“雜烷基芳基”，“鹵代烷 基雜芳基”，“芳基烷基雜環(huán)基”，“烷基羰基”，“烷氧基烷基”等。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“烷基”被用作另一 個(gè)術(shù)語(yǔ)之后的后綴時(shí)，如在“苯基烷基”或“羥基烷基”中時(shí)，它意在表示如上定義的烷基，其 被一個(gè)或兩個(gè)選自所述的另一具體標(biāo)名的基團(tuán)的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”是指 具有1至2個(gè)苯基取代基的烷基，并且因此包括芐基，苯基乙基，和聯(lián)苯基?！巴榛被榛笔蔷哂?至2個(gè)烷基氨基取代基的烷基。“羥基烷基"包括2-羥乙基，2-羥基丙基，1_(羥 甲基)-2-甲基丙基，2-羥基丁基，2，3- 二羥基丁基，2-(羥甲基)，3-羥丙基等。因而，如本 文中所用的，術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”用來(lái)定義下面定義的雜烷基的子集。術(shù)語(yǔ)_(芳)烷基是指 未取代的烷基或芳烷基。術(shù)語(yǔ)(雜(hetero))芳基或(雜(het))芳基是指芳基或雜芳基。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“酰基”表示式_C( = 0)R的基團(tuán)，其中R是氫或如本文中定 義的低級(jí)烷基。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"烷基羰基"表示式C( = 0)R的基團(tuán)，其中R是如本 文中定義的烷基。術(shù)語(yǔ)(V6?；侵富鶊F(tuán)-C( = 0)R，其中R是氫或(V5烷基。如本文中所 用的術(shù)語(yǔ)"芳基羰基"表示式C( = 0)R的基團(tuán)，其中R是芳基；如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"苯 甲?；?是指其中R是苯基的"芳基羰基"。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”表示含有1至10個(gè)碳原子的未分支或支鏈的飽和一 價(jià)烴殘基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”表示含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。如本文中所 用的"烷基"是由1至10個(gè)碳構(gòu)成的烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于低級(jí)烷基，包 括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基或戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基和羊基。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“烷基”被用作另一個(gè)術(shù)語(yǔ)之后的后綴時(shí)，如在“苯基烷基”或“羥基烷基” 中時(shí)，它意在表示如上定義的烷基，其被一個(gè)或兩個(gè)選自所述的另一具體標(biāo)名的基團(tuán)的取 代基取代。因此，例如“苯基烷基”表示基團(tuán)R' R" _，其中R'是苯基，并且R"是如本文 中定義的亞烷基，其中理解的是苯基烷基部分的連接點(diǎn)將在亞烷基上。芳基烷基的實(shí)例包 括但是不限于芐基，苯基乙基，3-苯基丙基。術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”或"芳烷基"被類似地解釋， 不同之處在于R'是芳基。術(shù)語(yǔ)"(雜)芳基烷基"或"(雜)芳烷基"被類似地解釋，不 同之處在于R'任選是芳基或雜芳基。術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”或“鹵代_低級(jí)烷基”或“低級(jí)鹵代烷基”是指含有1至6個(gè)碳原 子的直鏈或支鏈烴殘基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)〃亞烷基(alkylene)“或〃亞烷基(alkylenyl)"表示1至 10個(gè)碳原子的二價(jià)飽和直鏈烴基(例如(CH2)n)或2至10個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基 (例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2_)，除非另外指出。除了在亞甲基的情況下之外，亞烷基 的空化合價(jià)不連接到相同的原子上。亞烷基的實(shí)例包括但是不限于亞甲基，亞乙基，亞丙 基，2-甲基-亞丙基，1，1- 二甲基-亞乙基，亞丁基，2-乙基亞丁基。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"表示-0-烷基，其中烷基如上定義，如甲氧基，乙 氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，包括它們的異 構(gòu)體。如本文中所用的"低級(jí)烷氧基"表示具有如上面定義的"低級(jí)烷基"的烷氧基。如 本文中所用的"烷氧基"是指-0-烷基，其中烷基是Q,。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"羥基烷基"表示如本文中定義的烷基，其中在不同碳原子 上的1至3個(gè)氫原子被羥基代替。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"烷基磺?；?和"芳基磺酰基"是指式_S( = 0)2R的基 團(tuán)，其中R分別是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文中定義。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“雜烷 基磺酰基”表示式-S ( = 0) 2R的基團(tuán)，其中R是如本文中定義的“雜烷基”。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"烷基磺?；被?和"芳基磺?；被?是指 式-NR' S( = 0)2R的基團(tuán)，其中R分別是烷基或芳基，R'是氫或(V3烷基，并且烷基和芳
18基如本文中定義。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指含有3至8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，即環(huán)丙基， 環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基或環(huán)辛基。如本文中所用的"C3_7環(huán)烷基"是指由在碳環(huán) 中的3至7個(gè)碳構(gòu)成的環(huán)烷基。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)羧基-烷基是指烷基部分，其中一個(gè)氫原子已經(jīng)被羧基代 替，其中理解的是該雜烷基的連接點(diǎn)通過(guò)碳原子。術(shù)語(yǔ)“羧基”或“羧基基團(tuán)”是指-⑶辺部 分。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)〃雜芳基”或〃雜芳族〃是指5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙 環(huán)基團(tuán)，其具有至少一個(gè)芳族環(huán)，每個(gè)環(huán)含有4至8個(gè)原子，結(jié)合有一個(gè)或多個(gè)N，0，或S雜 原子，其余環(huán)原子是碳，其中理解的是雜芳基的連接點(diǎn)將在芳族環(huán)上。如本領(lǐng)域中技術(shù)人員 周知的，雜芳基環(huán)比它們的全碳副本具有更低的芳族特性。因此，對(duì)于本發(fā)明而言，雜芳基 只需要具有一定程度的芳族特性。雜芳基部分的實(shí)例包括具有5至6個(gè)環(huán)原子和1至3個(gè) 雜原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，包括但不限于，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基， 睡唑基,異卩惡唑,噻唑,異噻唑,三唑啉(triazoline)，噻二唑和睡二唑啉(oxadiaxoline)， 它們可以任選被1個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1或2個(gè)取代基取代，所述的取代基選自羥基，氰基，烷 基，烷氧基，硫代基團(tuán)，低級(jí)商代烷氧基，烷硫基，商素，低級(jí)商代烷基，烷基亞磺?；?，烷基 磺?；趟?，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，硝 基，烷氧基羰基和氨基甲?；?，烷基氨基甲?；?，二烷基氨基甲?；蓟被柞；榛?羰基氨基和芳基羰基氨基。雙環(huán)部分的實(shí)例包括但不限于，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基， 苯并噻吩基，苯并蝶唑，苯并異卩惡唑，苯并噻唑和苯并異噻唑。雙環(huán)部分可以在任一環(huán)上任 選取代；但是連接點(diǎn)在含有雜原子的環(huán)上。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"，“雜環(huán)烷基”或"雜環(huán)"表示由一個(gè)或多個(gè)環(huán)， 優(yōu)選1至2個(gè)環(huán)組成的一價(jià)飽和環(huán)狀基團(tuán)，所述一個(gè)或多個(gè)環(huán)包括螺環(huán)體系，每個(gè)環(huán)3至8 個(gè)原子，其結(jié)合有一個(gè)或多個(gè)環(huán)雜原子(選自N，0或5(0)^)，并且其可以任選獨(dú)立地被1 個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述的取代基選自羥基，氧代，氰基，低級(jí)烷基，低 級(jí)烷氧基，低級(jí)商代烷氧基，烷硫基，商素，低級(jí)商代烷基，羥基烷基，硝基，烷氧基羰基，氨 基，烷基氨基，烷基磺酰基，芳基磺?；?，烷基氨基磺?；?，芳基氨基磺?；?，烷基磺?；?基，芳基磺酰基氨基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，除非另 外指出。雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，六氫氮雜萆基，氧雜環(huán)丁烷 基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，卩惡唑烷基，噻唑烷基，異卩惡唑烷基，嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，四 氫吡喃基，硫代嗎啉基，奎寧環(huán)基和咪唑啉基。通常使用的縮寫包括乙?；?Ac)，偶氮-二-異丁腈(AIBN)，大氣壓(Atm)，9_硼 雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷(9-BBN或BBN)，叔丁氧羰基(Boc)，焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl pyrocarbonate)或boc酸酐(B0C20)，芐基(Bn)，丁基(Bu)，化學(xué)文摘登記號(hào)(CASRN)，芐氧 羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，1，4-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷(DABC0)，三氟化二乙基 氨基硫(DAST)，二亞芐基丙酮(dba)，1，5-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬-5-烯(DBN)，1，8_ 二氮雜 雙環(huán)[5.4.0] -j^一碳-7-烯(DBU)，N，N ‘ - 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，1，2- 二氯乙烷(DCE)， 二氯甲烷(DCM)，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)，氫化二異丁基鋁 (DIBAL或DIBAL-H)，二異丙基乙胺(DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4_N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，N, N- 二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMS0) ,1,1'-雙_ ( 二苯基膦基)乙烷 (dppe)，l，l'-雙-(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)，l-(3_ 二甲基氨基丙基)_3_乙基碳二 亞胺鹽酸鹽(EDCI)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-羧 酸乙酯(EEDQ)，二乙醚伍、0)，0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-隊(duì)隊(duì)^ N，-四甲基脲錯(cuò)六氟 磷酸鹽乙酸(HATU)，乙酸(HOAc)，1-N-羥基苯并三唑(HOBt)，高壓液相色譜(HPLC)，異丙 醇(IPA)，六甲基二硅氮化鋰(lithium hexamethyl disilazane) (LiHMDS)，甲醇(MeOH)， 熔點(diǎn)(mp)，MeS02-(甲磺?；騇s)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，間-氯過(guò)苯甲酸(MCPBA)，質(zhì) 譜(ms)，甲基叔丁基醚(MTBE)，N-溴琥珀酰亞胺(NBS)，N_羧基酸酐(NCA)，N_氯琥珀酰亞 胺(NCS)，N-甲基嗎啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，氯鉻酸吡啶镥(PCC)，重鉻酸吡啶錯(cuò) (PDC)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，異-丙基(i-Pr)，磅/平方英寸(psi)，吡啶(pyr)，室溫(rt 或RT)，叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si (TBDMS)，三乙胺(TEA或Et3N)，2，2，6，6-四甲 基哌啶1-氧基(TEMPO)，三氟甲磺酸根或CF3S02-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，1，1'-雙_2，2， 6，6_四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)，0-苯并三唑-1-基-N，N，N' , N'-四甲基脲錯(cuò)四 氟硼酸鹽(TBTU)，薄層色譜(TLC)，四氫呋喃(THF)，三甲代甲硅烷基或Me3Si(TMS)，一水合 對(duì)甲苯磺酸(TsOH或pTs0H)，4-Me-C6H4S02-或甲苯磺?；?Ts)，N-氨基甲酸乙酯-N-羧 基酸酐(UNCA)。當(dāng)用于烷基部分時(shí)，包括前綴正(n)，異(i_)，仲(sec-)，叔(tert-)和新 (neo)的常規(guī)命名法具有它們的慣用含義(Rigaudy和Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry (有機(jī)化學(xué)中的命名法)，IUPAC1979 Pergamon Press，牛津)。在下面的表中提供由本發(fā)明包含并且在本發(fā)明范圍內(nèi)的代表性化合物的實(shí)例。提 供下面的這些實(shí)施例和制備使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更清楚地理解并且實(shí)踐本發(fā)明。它們 不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍，而僅為示例性的并且是其代表。通常，本申請(qǐng)中使用的命名法基于AUT0N0MTM v. 4. 0，一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命 名的Beilstein Institute計(jì)算機(jī)化的系統(tǒng)。如果在畫出的結(jié)構(gòu)和給出該結(jié)構(gòu)的名稱之間 有差異，則畫出的結(jié)構(gòu)將給予更大的權(quán)重。此外，如果結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的一部分的立體化學(xué)沒(méi)有 用粗體或虛線指示，則所述結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的一部分將解釋為包含其全部立體異構(gòu)體。表I描繪根據(jù)通式I-III的吡啶酮化合物的實(shí)例，其中X是CH或N。所述化合物 可以根據(jù)如在實(shí)施例中所述的程序制備。表 I. 本文描述的吡啶酮和噠嗪酮衍生物是激酶抑制劑，特別是Btk抑制劑。這些抑制 劑可以用于治療哺乳動(dòng)物中的一種或多種響應(yīng)激酶抑制的疾病，包括響應(yīng)Btk抑制和/或 B-細(xì)胞增殖的抑制的疾病。不希望束縛于任何特定的理論，相信本發(fā)明化合物與Btk的相 互作用導(dǎo)致Btk活性的抑制，并因此得到這些化合物藥學(xué)應(yīng)用。因此，本發(fā)明包括用于治療 具有響應(yīng)Btk活性的抑制和/或抑制B-細(xì)胞增殖的疾病的哺乳動(dòng)物，例如人的方法，該方法包括向具有這樣的疾病的哺乳動(dòng)物給藥有效量的至少一種在本文中提供的化學(xué)實(shí)體。 可以在實(shí)驗(yàn)上例如通過(guò)測(cè)定化合物的血液濃度，或理論上通過(guò)計(jì)算生物利用度，確定有效 濃度。除了 Btk之外，還可能受到影響的其它激酶包括但不限于，其它酪氨酸激酶和絲氨酸
/蘇氨酸激酶。激酶在控制基本細(xì)胞過(guò)程如增殖、分化和死亡(細(xì)胞凋亡)的信號(hào)傳導(dǎo)路徑方面 起著顯著的作用。異常的激酶活性已經(jīng)暗示于廣泛的疾病中，所述的疾病包括多種癌癥、自 體免疫和/或炎性疾病和急性發(fā)炎反應(yīng)。激酶在關(guān)鍵細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)路徑中的多面性作用提 供識(shí)別靶向激酶和信號(hào)傳導(dǎo)路徑的新藥物的顯著機(jī)會(huì)。一個(gè)實(shí)施方案包括用于治療具有自體免疫和/或炎性疾病或響應(yīng)Btk活性和/或 B-細(xì)胞增殖的抑制的急性發(fā)炎反應(yīng)的患者的方法。使用根據(jù)本發(fā)明的化合物和組合物可以影響的自體免疫和/或炎性疾病包括但 不限于銀屑病，變態(tài)反應(yīng)，局限性回腸炎，應(yīng)激性腸綜合征，舍格論病，組織移植物排斥反 應(yīng)和移植器官的超急性排斥反應(yīng)，哮喘，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(和相關(guān)的腎小球腎炎)，皮肌炎， 多發(fā)性硬化，硬皮病，脈管炎(ANCA-相關(guān)的和其它的血管炎)，自身免疫溶血性和血小板減 少性癥狀，古德帕斯綜合征(和相關(guān)的腎小球腎炎和肺出血)，動(dòng)脈粥樣硬化，類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎，慢性的特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)，艾迪生病，帕金森病，阿爾茨海默病，糖尿病， 敗血癥性休克和重癥肌無(wú)力。本文中包括的是治療方法，其中將本文中提供的至少一種化學(xué)實(shí)體與一種抗炎藥 組合給藥?？寡姿幇ǖ幌抻贜SAID，非特異性和C0X-2特異性環(huán)氧合酶酶抑制劑，金化 合物，皮質(zhì)激素類，氨甲蝶呤，腫瘤壞死因子受體(TNF)受體拮抗劑，免疫抑制劑和甲氨蝶 呤。NSAID的實(shí)例包括但不限于，布洛芬，氟比洛芬，萘普生和萘普生鈉，雙氯芬酸，雙 氯芬酸鈉和米索前列醇的組合，舒林酸，苯卩惡丙酸，二氟尼柳，吡羅昔康，吲哚美辛，依托度 酸，非諾洛芬鈣，酮洛芬，萘丁美酮鈉，柳氮磺吡啶，托美丁鈉和羥氯喹。NSAID的實(shí)例還包括 C0X-2特異性抑制劑如塞來(lái)考昔，伐地考昔，蘆米考昔和/或艾托考昔。在一些實(shí)施方案中，抗炎藥是水楊酸酯或鹽。水楊酸酯或鹽包括但不限于乙?；?水楊酸或阿斯匹林，水楊酸鈉和膽堿以及水楊酸鎂?？寡姿庍€可以是皮質(zhì)激素類。例如，皮質(zhì)激素類可以是可的松，地塞米松，甲潑尼 龍，潑尼松龍，磷酸酸鈉潑尼松龍，或潑尼松。在另外的實(shí)施方案中，抗炎藥是金化合物如硫代蘋果酸金鈉或金諾芬。本發(fā)明還包括其中抗炎藥是代謝抑制劑如二氫葉酸還原酶抑制劑如甲氨蝶呤或 二氫乳清酸鹽脫氫酶抑制劑如來(lái)氟米特的實(shí)施方案。本發(fā)明的其它實(shí)施方案屬于其中至少一種抗炎化合物是抗-C5單克隆抗體(如依 庫(kù)珠單抗或培克珠單抗)，TNF拮抗劑如依那西普(entanerc印t)或英利昔單抗的組合，所 述英利昔單抗是一種抗-TNF α單克隆抗體。本發(fā)明的再其它的實(shí)施方案屬于其中至少一種活性藥是免疫抑制劑化合物如選 自甲氨蝶呤，來(lái)氟米特，環(huán)胞菌素，他克莫司，硫唑嘌呤和麥考酚酸嗎乙酯中的免疫抑制劑 化合物的組合。表達(dá)BTK的B-細(xì)胞和B-細(xì)胞前體已經(jīng)暗示于B-細(xì)胞惡性的病理學(xué)中，B-細(xì)胞惡性包括但不限于B-細(xì)胞淋巴瘤，淋巴瘤(包括何杰金和非_何杰金淋巴瘤)，毛細(xì)胞淋巴 瘤，多發(fā)性骨髓瘤，慢性的和急性的髓細(xì)胞性白血病和慢性的和急性的淋巴細(xì)胞白血病。已經(jīng)表明BTK是在B-系淋巴樣細(xì)胞中誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)雜(DISC)的Fas/ AP0-1 (⑶-95)死亡的抑制劑。白血病/淋巴瘤細(xì)胞的命運(yùn)可能在于由DISC激活的半胱天 冬酶的反向前細(xì)胞凋亡作用和包括BTK和/或其底物的上游抗細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)機(jī)理之間的平 衡(Vassilev 等，J. Biol. Chem. 1998，274，1646-1656)。還發(fā)現(xiàn)BTK抑制劑可以用作化學(xué)敏化劑，因此可以用于與其它化學(xué)治療藥組合， 所述的化學(xué)治療藥特別是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的藥?？梢耘c化學(xué)敏化BTK抑制劑組合使用的其 它化學(xué)治療藥的實(shí)例包括拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(喜樹(shù)堿或托泊替康)，拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制 劑(如道諾霉素和依托泊苷)，烷化劑(如環(huán)磷酰胺，美法侖和BCNU)，微管蛋白導(dǎo)向的藥劑 (如泰素和長(zhǎng)春堿)和生物制劑(例如抗體如抗CD20抗體，IDEC 8，免疫毒素和細(xì)胞因子)。Btk活性已經(jīng)與一些表達(dá)由部分染色體9和22的易位導(dǎo)致的bcr_abl融合基因的 白血病相關(guān)。這種異常通常在慢性骨髓性白血病中觀察到。Btk本質(zhì)上由bcr-abl激酶磷酸 化，這引發(fā)在bcr-abl細(xì)胞中圍繞細(xì)胞凋亡的下游生存信號(hào)(Feldhahn等，J. Exp. Med. 2005 201(11) 1837-1852)。可以以廣泛種類的口服劑型和載體配制本發(fā)明的化合物?？诜梢允瞧瑒?片劑，糖衣丸，硬和軟明膠膠囊，溶液，乳狀液，糖漿或混懸液的形式。在其它給藥途徑中，當(dāng) 由包括持續(xù)(靜脈內(nèi)滴注)局部腸胃外，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮下，透皮(其可以包含滲透增強(qiáng) 劑)，含服，經(jīng)鼻，吸入和栓劑給藥的其它給藥途徑給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物是有效的。優(yōu)選 的給藥方式通常是使用常規(guī)日服劑量方案進(jìn)行口服，所述日服劑量方案可以根據(jù)痛苦的程 度和患者對(duì)活性成分的反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。本發(fā)明的一種化合物或多種化合物以及它們的藥用鹽，與一種或多種常用賦形 劑，載體或稀釋劑一起可以被置于藥物組合物和單位劑量的形式中。藥物組合物和單位劑 型可以包括常規(guī)比例的常用的成分，存在另外的活性化合物或要素，或不存在另外的活性 化合物或要素，并且所述單位劑型可以包含與所意欲使用的日劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏芜m合的 有效量的活性成分。所述藥物組合物可以以固體如片劑或填充膠囊，半固體，粉末劑，持續(xù) 釋放制劑或液體如溶液，混懸劑，乳劑，酏劑或填充膠囊使用，進(jìn)行口服應(yīng)用；或以用于直腸 或陰道施用的栓劑形式存在；或以用于腸胃外使用的無(wú)菌可注射溶液的形式存在。典型的 制劑包含約5%到約95%的一種活性化合物或多種活性化合物(w/w)。術(shù)語(yǔ)“制劑”或“劑 型”意欲包括活性化合物的固體和液體制劑并且本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解活性成分可以根據(jù) 靶器官或組織并且根據(jù)需要的劑量和藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)而以不同制劑存在。術(shù)語(yǔ)“賦形劑”用于本文時(shí)指用于制備藥物組合物的、通常是安全無(wú)毒并且沒(méi)有生 物學(xué)上或其它方面不適宜的化合物，并且包括可用于獸醫(yī)使用以及人藥物應(yīng)用的賦形劑。 本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)施用，但是通常與一種或多種根據(jù)意欲給藥的途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥物 實(shí)踐選擇的適合的藥物賦形劑、稀釋劑或載體混合施用?！八幱玫摹笔侵钙淇梢杂糜谥苽渫ǔ０踩?、無(wú)毒并且在生物學(xué)上和其它方面都沒(méi)有 不適宜的藥物組合物，并且包括其對(duì)于獸醫(yī)以及人類藥物用途是可接受的。活性成分的“藥用鹽”形式也可以在開(kāi)始賦予活性成分需要的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性 質(zhì)，所述藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)在非鹽形式中是缺乏的，并且就其體內(nèi)治療活性而論，可能甚至正面影響活性成分的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。短語(yǔ)化合物的“藥用鹽”指藥物學(xué)上可接受的并且 具有母體化合物的需要的藥理活性的鹽。這樣的鹽包括(1)酸加成鹽，與無(wú)機(jī)酸如鹽酸， 氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成；或與有機(jī)酸如乙酸，丙酸，己酸，環(huán)戊烷丙酸，羥基乙酸，丙 酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來(lái)酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，3- (4-羥基苯 甲酰)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙-二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸， 4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基二環(huán)[2. 2. 2]-辛-2-烯-1-羧酸， 葡糖庚酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羥基萘甲 酸，水楊酸，硬脂酸，粘康酸等形成；或(2)當(dāng)在母體化合物中存在的酸質(zhì)子被金屬離子例 如堿金屬離子，堿土離子或鋁離子替換時(shí)形成的鹽；或與有機(jī)堿如乙醇胺，二乙醇胺，三乙 醇胺，氨丁三醇，N-甲基葡糖胺等配位形成的鹽。固體形式制劑包括粉末，片劑，丸劑，膠囊，扁囊劑，栓劑和可分散的細(xì)粒。固體載 體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可以充當(dāng)稀釋劑，調(diào)味劑，增溶劑，潤(rùn)滑劑，懸浮劑，粘合劑， 防腐劑，片劑崩解劑或包封材料。在粉末中，所述載體通常是細(xì)碎固體，其是與細(xì)碎活性成 分的混合物。在片劑中，活性成分通常與具有必要的結(jié)合能力的載體以適合比例混合，并且 被壓制成需要的形狀和大小。適合的載體包括但不限于碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖， 果膠，糊精，淀粉，明膠，黃芪，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點(diǎn)蠟，可可脂等。除了活性 成分之外，固體形式的制劑可以包含著色劑，香料，穩(wěn)定劑，緩沖劑，人工和天然的甜味劑， 分散劑，增稠劑，溶解劑等。液體制劑也適合于口服施用，所述液體制劑包括液體制劑，包括乳劑，糖漿，酏劑， 水溶液，水性混懸劑。這些包括預(yù)期在即將使用前轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。乳 劑可以以溶液形式例如以丙二醇水溶液的形式制備或可以包含乳化劑，如磷脂酰膽堿，去 水山梨糖醇單油酸酯，或阿拉伯膠。可以通過(guò)將活性成分溶解在水中并加入適合的著色劑， 香料，穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備水溶液?？梢酝ㄟ^(guò)將細(xì)碎的活性成分與粘性物質(zhì)如天然或合 成的樹(shù)膠，樹(shù)脂，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉及其它的熟知的懸浮劑一起分散在水中來(lái)制 備水性混懸劑。本發(fā)明的化合物可以配制用于腸胃外施用(例如通過(guò)注射例如推注，或連續(xù)輸 注)并且可以以單位劑型如安瓿，預(yù)裝注射器，小體積的輸注液或多劑量容器形式與加入 的防腐劑一起存在。所述組合物可以采用這樣的形式，如在油性或水性賦形劑中的混懸劑， 溶液或乳劑形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體，稀釋劑，溶劑或賦形 劑的實(shí)例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如橄欖油)和可注射有機(jī)酯(例如油酸乙酯) 并且可以包含配制劑如防腐劑，濕潤(rùn)劑，乳化劑或懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。備選地，所 述活性成分可以以粉末形式存在，所述粉末通過(guò)無(wú)菌分離滅菌固體獲得或通過(guò)從溶液中凍 干獲得，其在使用前用適合的賦形劑例如無(wú)菌的無(wú)熱原的水進(jìn)行重構(gòu)。可以配制本發(fā)明的化合物，作為軟膏、乳膏或洗劑，或作為透皮貼片用于給表皮的 局部給藥。軟膏和乳膏例如可以用水性或油性基質(zhì)，在加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑的 情況下配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，并且通常也將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定 劑、分散劑、混懸劑、增稠劑或著色劑。適宜于口中局部給藥的制劑包括錠劑，其在調(diào)味基 質(zhì)中包含活性成分，所述的調(diào)味基質(zhì)通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，其在惰性基 質(zhì)中包含活性成分，所述的惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；以及漱口藥，其在適宜液體載體中包含活性成分?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物配制作為栓劑施用。首先將低熔點(diǎn)蠟，如脂肪酸甘油酯或 可可脂的混合物融化，并且例如通過(guò)攪拌均勻分散活性成分。接著，將融化的均勻混合物傾 入合宜的篩分模具中，使其冷卻并且固化。可以將本發(fā)明的化合物配制用于陰道施用。陰道栓劑，棉球，乳膏劑，凝膠，糊劑， 泡沫或噴霧劑除了活性成分外，還包含如本領(lǐng)域已知是合適的載體?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物用于經(jīng)鼻給藥。由常規(guī)裝置例如用滴管、吸管或噴霧器 將溶液劑或混懸劑直接施用至鼻腔。制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸管 的后一種情況下，這可以通過(guò)患者給藥適宜的、預(yù)定體積的溶液劑或混懸劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。在噴霧 器的情況下，這可以通過(guò)例如計(jì)量的噴霧泵來(lái)實(shí)現(xiàn)?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物用于氣霧劑給藥，特別是對(duì)呼吸道給藥，并且包括鼻內(nèi) 給藥。該化合物通常具有小的粒子大小，例如約五(5)微米或更小。這樣的粒子大小可以 通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方式獲得，例如通過(guò)微粉化獲得。將活性成分提供在具有適宜推進(jìn)劑 的加壓容器中，所述的推進(jìn)劑如氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟 乙烷，或二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑還可以方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥 物的劑量可以通過(guò)計(jì)量閥來(lái)控制。備選地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在 適宜粉末基質(zhì)中的粉末混合物，所述的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖 維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑 量形式存在，例如在如明膠的膠囊或藥筒中，或泡眼包裝中，這些包裝中的粉末劑可以通過(guò) 吸入器給藥。當(dāng)需要時(shí)，可以用適合于活性成分的持續(xù)或控制釋放施用的腸溶衣制備制劑。例 如，本發(fā)明的化合物可以在經(jīng)皮或皮下藥物遞送裝置中配制。當(dāng)所述化合物的持續(xù)釋放是 需要的時(shí)并且當(dāng)患者順應(yīng)治療方案是重要的時(shí)，這些遞送系統(tǒng)是有利的。在經(jīng)皮遞送系統(tǒng) 中的化合物經(jīng)常附著于皮膚粘附性固體支持物。目的化合物還可以與滲透增強(qiáng)劑例如月桂 氮罩酮(1-十二烷基氮雜-環(huán)庚-2-酮)組合。將持續(xù)釋放遞送系統(tǒng)通過(guò)外科手術(shù)或注射 皮下插入皮下層。皮下植入物在脂溶性膜中包封化合物，所述膜例如硅橡膠或可生物降解 的聚合物例如聚乳酸。在〈雷明頓藥物科學(xué)和實(shí)踐(Remington:The Science and Practice of Pharmacy) 1995，由Martin編輯，Mack出版公司，第19版，Easton,賓夕法尼亞州 > 中描述 了適合的制劑以及藥物載體，稀釋劑和賦形劑。有經(jīng)驗(yàn)的制劑科學(xué)家可以在本發(fā)明說(shuō)明書 教導(dǎo)的范圍內(nèi)改變制劑以提供多種制劑，其用于給藥的具體途徑，而不使本發(fā)明的組合物 不穩(wěn)定或有損它們的治療活性。本發(fā)明的化合物的修飾使它們?cè)谒蚱渌x形劑中的溶解度增高，例如可以容易 地通過(guò)較小的修飾實(shí)現(xiàn)(形成鹽，酯化等)，這都在本領(lǐng)域普通技能的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù) 人員還已知的是，改變給藥途徑和具體化合物的劑量方案以管理本發(fā)明化合物的藥物代謝 動(dòng)力學(xué)從而在患者中獲得最大的有益效果。用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指減輕個(gè)體中的疾病的癥狀所需要的量?？?以在每個(gè)具體病例中，根據(jù)個(gè)體需要調(diào)整劑量。取決于多種因素，該劑量可以在廣泛范圍 內(nèi)改變，所述因素如待治療的疾病的嚴(yán)重性，患者的年齡和一般健康狀況，治療患者的其它藥物，給藥的途徑和形式，和涉及的執(zhí)業(yè)醫(yī)生的偏好和經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于口服給藥，在約0.01和約 1000mg/kg體重/天范圍內(nèi)的日劑量應(yīng)該在單一治療和/或組合治療情況中是適合的。優(yōu) 選的日劑量在約0. 1和約500mg/kg體重/天的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0. 1和約100mg/kg體重 /天的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在ι. O和約10mg/kg體重/天范圍內(nèi)。因此，對(duì)于給藥給70kg的人， 劑量范圍是約7mg到0.7g/天。日劑量可以以單一劑量或以分劑量進(jìn)行給藥，典型地在1-5 個(gè)劑量/天之間。一般而言，用比化合物的最佳劑量少的較小劑量開(kāi)始治療。隨后，通過(guò)小 增量增加劑量直到達(dá)到個(gè)體患者的最佳效果。治療本文所述疾病的本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠不 經(jīng)過(guò)過(guò)度實(shí)驗(yàn)和根據(jù)個(gè)人的知識(shí)經(jīng)驗(yàn)和本申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容來(lái)確定本發(fā)明化合物對(duì)于給定 疾病和患者的治療有效量。藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在這種形式下，將制劑再分成含有適宜量的活性 成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝制劑，該包裝含有離散量的制劑，如小包片劑、 膠囊或在管瓶或安瓿中的粉劑。此外，單位劑量形式可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身， 或者它可以是適宜數(shù)量的這些包裝形式中的任何一種。
實(shí)施例實(shí)施例1 :2_ (3-溴-苯基)-3-(3-叔丁基-苯基氨基)_丙烯酸乙酯將(3-溴-苯基)-乙酸芐酯(lg，4. 12mmol)溶解于甲酸乙酯(8mL,99mmol)中。 加入氫化鈉(60%，660mg，16. 5mmol)。在攪拌過(guò)夜后，將其用2MHC1水溶液猝滅。將其在乙 酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯層用水洗滌，用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且真空 中濃縮。此物質(zhì)(0. 65g)和3-叔丁基-苯胺(0. 37mL，2. 48mmol)在ImL乙醇中攪拌18 小時(shí)。將其真空中濃縮并且由急驟色譜(梯度洗脫5至20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到 2_ (3-溴-苯基)-3-(3-叔丁基-苯基氨基)-丙烯酸乙酯(0.5mg)。MS (ESI) 402 (M+H)+。實(shí)施例2 3- (3-溴-苯基)-7-叔丁基-IH-喹啉_4_酮向2-(3-溴-苯基)-3-(3-叔丁基-苯基氨基)_丙烯酸乙酯(151mg，0. 388mmol) 中，加入IOg的多磷酸。將得到的混合物于140°C加熱90分鐘。加入SOmL的水。將混合 物攪拌40分鐘。將得到的沉淀物過(guò)濾，用水洗滌，并且空氣干燥3天，得到3-(3_溴-苯 基)~7~ 叔丁基-IH-喹啉-4-酮(123mg. 0. 345mmol)。MS (ESI) 356 (M+H) +。實(shí)施例3 :7-叔丁基-3-[3_(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷 (dioxaborolan) _2_ 基)-苯基]-IH-喹啉-4-酮將3-(3-溴-苯基)-7_ 叔丁基-IH-喹啉 ~4~ 酮(119mg，0. 334mmol)，雙(頻哪 醇根合)二硼(102mg，0. 401mmol)和乙酸鉀(98mg, 1. Ommo 1)沉積在具有2mL的DMSO的密 封容器中。使氬氣鼓泡通過(guò)混合物1分鐘。加入[1，1’ _雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯 鈀(II)與DCM的配合物(8. Omg,0. 0098mmol)。使氬氣鼓泡通過(guò)混合物1分鐘并且將蓋緊 緊地密封。將得到的混合物于80°C加熱18小時(shí)，之后在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙 酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急驟色譜(梯度洗脫25至50 %乙 酸乙酯/己烷)純化，得到7-叔丁基-3-[3- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 燒-2-基)-苯基]-IH-喹啉-4-酮(77mg，0. 19mmol)。MS (ESI) 404. 1 (M+H) +。實(shí)施例4 :7-叔丁基-3-(3-{l-甲基-5_[5_(嗎啉_4_羰基)-吡啶_2_基氨
44基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-IH-喹啉-4-酮(II-I)將5-溴-1-甲基-3-[5_(嗎啉_4_羰基)_吡啶_2_基氨基]_1Η_吡啶_2_酮 (19mg,0. 050mmol),7-叔 丁 基-3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二 氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-苯基]-1Η-喹啉-4-酮(20mg，0. 05mmol)，四(三苯膦)鈀(0) (6. Omg, 0. 0052mmol)和碳酸鈉(16mg，0. 15mmol)在2mL 1，2-二甲氧基乙烷和ImL水中的溶液于 1701微波輻照12.5分鐘。將得到的混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯層用鹽 水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由制備型TLC (5%甲醇/DCM)純化，得到7-叔 丁基-3- (3- {1-甲基-5- [5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡 啶-3-基}-苯基)-IH-喹啉-4-酮(5. 7mg, 0. 0085mmol)。MS (ESI) 590. 1 (M+H) +。實(shí)施例5 2- (3-溴-2-甲基-苯基)_3_ (3_ 二甲基氨基-苯基氨基)-丙烯酸乙將(3-溴-2-甲基-苯基)-乙酸芐酯(421mg,1.32mmol)溶解于甲酸乙酯(2. 5mL， 31mmol)中。加入氫化鈉(95%,67mg,2. 6mmol) 0在攪拌30分鐘后，將其用IM HCl水溶液 猝滅。將其在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯層用水洗滌，用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂 干燥，并且真空中濃縮。將此物質(zhì)的一部分和N，N-二甲基-苯-1，3-二胺(96mg，0. 70mmol)在ImL乙醇中 攪拌18小時(shí)。將其真空中濃縮并且由急驟色譜(梯度洗脫5至20%乙酸乙酯/己烷)純 化，得到2- (3-溴-2-甲基-苯基)-3- (3- 二甲基氨基-苯基氨基)_丙烯酸乙酯(164mg， 0. 407mmol)。MS (ESI) 405. 0 (M+H)+。實(shí)施例6 3-(3-溴-2-甲基-苯基)_7_ 二甲基氨基_1Η_喹啉_4_酮向2- (3-溴-2-甲基-苯基)-3- (3- 二甲基氨基-苯基氨基)-丙烯酸乙酯(lOOmg， 0. 248mmol)中，加入4g多磷酸。將其于140°C攪拌10分鐘。加入50ml水，并且攪拌混合物。 將得到的沉淀物過(guò)濾并且用水洗滌。將濾液用10%甲醇/DCM溶液萃取。將有機(jī)層用無(wú)水 硫酸鎂干燥并且真空中濃縮。將得到的剩余物與沉淀物合并，并且由急驟色譜(梯度洗脫 2至5%甲醇/DCM)純化，得到3-(3-溴-2-甲基-苯基)-7- 二甲基氨基-IH-喹啉-4-酮 (22mg, 0. 062mmol)。MS (ESI) 357. 0 (M+H) +。實(shí)施例7 :1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮5-溴-1-甲基-3- [5-(嗎啉_4_羰基)-吡啶_2_基氨基]-IH-吡啶_2_酮(1. OOg, 2. 55mmol)，雙(頻哪醇根合)二硼(1. 94g，7. 64mmol)，乙酸鉀(750mg，7. 64mmol)，2-( 二 環(huán)己基膦基)-2，，4，，6，-三異丙基_1，1，-聯(lián)苯(121mg，0. 254mmol)，和雙(二亞芐基 (dibenzylidine)丙酮)鈀(0) (73mg，0. 13mmol)溶解于15ml脫氣的1，4-二卩惡烷中。將容 器的液面上空間抽空并且用氬氣回充滿5次。將其于110°C加熱3小時(shí)。將其在乙酸乙酯和 水之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急驟色譜 (梯度洗脫2至8%甲醇/DCM)純化，得到1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨 基]-5- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_(kāi)2_基)-IH-吡啶-2-酮(0. 798g， 1.81mmol)。MS (ESI) 441. 2 (M+H)+。實(shí)施例8 二甲基氨基-3_(2-甲基-3-{l-甲基-5_[5_(嗎啉_4_羰基)-吡 啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-IH-喹啉-4-酮(II-2)
向1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮(27mg，0. 062mmol)，3- (3-溴-2-甲基-苯 基)-7-二甲基氨基-IH-喹啉-4-酮(22mg，0. 062mmol)，磷酸鉀(26mg，0. 12mmol)，2-(二環(huán) 己基膦基)-2，，4，，6，_三異丙基-1，1，-聯(lián)苯(1.7mg,0. 0036mmol)和雙(二亞芐基丙酮) 鈀(0) (1.0mg,0. 0018mmol)中，加入4mL的脫氣的1 3水/正丁醇。將容器的液面上空間 抽空并且用氬氣回充滿4次。將其于100°C加熱1小時(shí)。將其在乙酸乙酯和水之間分配。將乙 酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由制備型TLC(5%甲醇/DCM) 純化，得到7- 二甲基氨基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶_2_基 氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-1Η-喹啉-4-酮(14mg，0. 024mmol)。 MS (ESI) 591. 1(M+H)+。實(shí)施例9 6-氟-3，4- 二氫_2H_異喹啉酮將5-氟-2，3-二氫化茚基-1-酮(4. 00g，26. 6mmol)溶解于 40mL DCM和 40mL 甲磺 酸中。將其冷卻至0°C，并且加入疊氮化鈉(3. 46g，53. 2mmol)。在2小時(shí)之后，使溶液通過(guò)慢 慢加入20%氫氧化鈉水溶液而成為堿性。將得到的混合物在DCM和水之間分配。將DCM層 用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急驟色譜(梯度洗脫50至100%乙酸乙酯/己烷) 純化，得到 6-氟 _3，4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮(2. 72g, 16. 5mmol)。MS (ESI) 166. 1 (M+H) +。實(shí)施例10 :6-二甲基氨基-3，4_ 二氫-2H-異喹啉-1-酮將6-氟-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(1. 56g，9. 45mmol)沉積在具有25mL在乙 醇中的33%二甲胺的密封容器中。將其于150°C加熱7小時(shí)。將得到的溶液在乙酸乙酯 和水之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急驟色 譜(用乙酸乙酯洗脫)純化，得到6-二甲基氨基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(787mg， 4. 14mmol)。MS (ESI) 191. 1 (M+H)+。實(shí)施例11 :2-(3-溴-苯基)-6-二甲基氨基-3，4-二氫-2!1-異喹啉-1-酮將6-二甲基氨基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(762mg，4. Olmmol)，碘化亞銅 (153mg,0. 802mmol)和碳酸鉀(554mg, 4. Olmmol)沉積在密封型容器中。加入6mL DMSO和 1，3_ 二溴苯(1.89g，8.01mmOl)。使氬氣鼓泡通過(guò)混合物2分鐘，并且緊緊地密封蓋。將其 于150°C加熱24小時(shí)。加入碘化亞銅(153mg，0. 802mmol)，并且將混合物于150°C加熱另 外24小時(shí)。將其用二氯甲烷稀釋，并且通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。將濾液在DCM和5%氫氧化銨 水溶液之間分配。將DCM層用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急驟色譜(梯度洗脫25 至100 %乙酸乙酯/己烷)純化，得到2- (3-溴-苯基)-6- 二甲基氨基-3，4- 二氫-2H-異 喹啉-1-酮(939mg, 2. 72mmol)。MS (ESI) 345. 0 (M+H) +。實(shí)施例12 :6-二甲基氨基-2-[3_(4，4，5，5-四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-苯基]-3，4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮將2-(3_溴-苯基)-6_ 二甲基氨基-3，4_ 二氫-2H-異喹啉-1-酮(163mg， 0. 472mmol)，雙(頻哪醇根合)二硼(144mg，0. 567mmol)和乙酸鉀(138mg, 1. 42mmol)沉積 在具有2mL DMSO的密封容器中。使氬氣鼓泡通過(guò)混合物1分鐘。加入[1，1’_雙(二苯基 膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM的配合物(12mg，0.015mmOl)。使氬繼續(xù)鼓泡通過(guò)混合 物再1分鐘并且緊緊地密封蓋。將其于80°C加熱18小時(shí)。將其在乙酸乙酯和水之間分配。 將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急驟色譜(30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到6- 二甲基氨基-2-[3- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 燒-2-基)-苯基]-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(137mg，0. 349mmol)。MS(ESI) 393. 2 (M+H)+。實(shí)施例13 :6-二甲基氨基-2-(3-{l-甲基-5_[5_(嗎啉_4_羰基)-吡啶_2_基 氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-3,4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮(I-I)將在2mL 1，2-二甲氧基乙烷和ImL水中的5-溴甲基-3_[5_(嗎啉_4_羰 基)_ 吡啶-2-基氨基]-IH-吡啶-2-酮(67mg，0. 17mmol)，6- 二甲基氨基-2-[3-(4，4， 5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-3,4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮 (67mg，0. 17mmol)，四(三苯膦)鈀(0) (20mg,0. 017mmol)和碳酸鈉(54mg,0. 51mmol)在微 波中加熱至1701，歷時(shí)12.5分鐘。將得到的混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙 酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急驟色譜(梯度洗脫2至5%甲 醇/DCM)純化，得到6- 二甲基氨基-2-(3-{l-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶_2_基 氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-3，4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮(40mg， 0.069mmol)。MS (ESI) 579. 2 (M+H)+。實(shí)施例14 6-氟-2H-異喹啉酮將6-氟-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(149mg，0. 903mmol)溶解于 3mLl，4-二聴 烷中。使氬氣鼓泡通過(guò)此溶液1分鐘，并且加入2，3-二氯-5，6-二氰基-ρ-苯醌(205mg， 0.903mmol)。將其于100°C加熱24小時(shí)。將得到的混合物在乙酸乙酯和IM氫氧化鈉 水溶液之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急 驟色譜(50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到6-氟-2H-異喹啉-1-酮(54mg，0. 33mmol)。 MS (ESI) 164. 1(M+H)+。實(shí)施例15 6- 二甲基氨基-2H-異喹啉酮將6-氟-2H-異喹啉-1-酮(54mg，0. 33mmol)沉積在具有5mL在乙醇中的33% 二甲胺的密封管中。將其于1501加熱3.5小時(shí)。將其真空中濃縮并且由急驟色譜(梯度 洗脫50至100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到6-二甲基氨基-2H-異喹啉-1-酮(39mg， 0. 21mmol)。MS (ESI) 189. 1 (M+H)+。實(shí)施例16 :2-(3-溴-苯基)-6_ 二甲基氨基-2H-異喹啉-1-酮將6- 二甲基氨基-2H-異喹啉-1-酮(39mg，0. 21mmol)，碘化亞銅(8. Omg, 0. 041mmol)和碳酸鉀(29mg，0. 21mmol)沉積在密封容器中。加入3mL DMSO和1，3_ 二溴苯 (98mg,0. 42mmol)。使氬氣鼓泡通過(guò)混合物2分鐘并且緊緊地密封蓋。將其于150°C加熱5 小時(shí)。將得到的混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干 燥，真空中濃縮，并且由急驟色譜(25%乙酸乙酯/己烷)純化，得到2-(3-溴-苯基)-6-二 甲基氨基-2H-異喹啉-1-酮(45mg, 0. 13mmol)。MS (ESI) 345. 0 (M+H)+。實(shí)施例17 :6-二甲基氨基-2-(3-{l-甲基-5_[5_(嗎啉_4_羰基)-吡啶_2_基 氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-異喹啉-1-酮(III-I)向1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3,2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮(58mg，0. 13mmol)，2-(3-溴-苯基)-6-二 甲基氨基-2H-異喹啉-1-酮(45mg，0. 13mmol)，磷酸鉀(56mg，0. 26mmol)，2-( 二環(huán)己基 膦基)-2，，4，，6，-三異丙基_1，1，-聯(lián)苯(3. 7mg,0. 0078mmol)和雙(二亞芐基丙酮)鈀 (0) (2. 2mg,0. 0038mmol)中，加入4mL的脫氣的1 3水/正丁醇。將容器的液面上空間抽空并且用氬氣回充滿4次。將其于100°C加熱2小時(shí)。將其在乙酸乙酯和水之間分配。 將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由制備型TLC(5%甲醇/ DCM)純化，得到6- 二甲基氨基-2-(3-{l-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶_2_基氨 基]-6-氧代-1,6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-異喹啉-1-酮(45mg，0. 078mmol)。 MS (ESI) 577. 1 (M+H)+。實(shí)施例18 :1，3-二溴-2-溴甲基-苯2,6- 二溴甲苯(2. 50g, 10. Ommol)溶解于20mL四氯化碳。加入N-溴琥珀酰亞胺 (1. 87g，10. 5mmol)，接著加入過(guò)氧化苯甲酰(73mg，0. 30mmol)。將得到的混合物在回流下加 熱90分鐘。加入50mL石油醚。將其過(guò)濾并且真空中濃縮，得到1，3_ 二溴-2-溴甲基-苯 (3. 52g, 10. 7mmol)。1Hnmr(SoomHzADCI3) δ 4. 83(s，3H)，7· 02(t, J = 8Hz, 1H)，和 7· 55 (d, J = 8Hz，2H)。實(shí)施例19 乙酸2，6- 二溴-芐酯向 1，3_二溴-2-溴甲基-苯(3. 35g, 10. 2mmol)中，加入乙酸鉀(4. OOg,40. 8mmol) 和25mL N，N-二甲基甲酰胺。將其于70°C加熱20分鐘。將得到的混合物在水和乙酸乙酯 之間分配。將乙酸乙酯層用水洗滌，用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由 急驟色譜(梯度洗脫0至5%乙酸乙酯己烷)純化，得到乙酸2，6_ 二溴-芐酯(1.92g， 6.23mmol)。1HNMR (300MHz，CDCl3) δ 2· 12 (s，3H)，5· 42 (s，2H)，7· 08 (t，J = 8Ηζ，1Η)，和 7. 58 (d, J = 8Ηζ，2Η)。實(shí)施例20 乙酸2-溴-6- (6- 二甲基氨基氧代_1Η_異喹啉_2_基)-芐酯將6-二甲基氨基-2Η-異喹啉-1-酮(5011^，0.27讓01)，乙酸2，6-二溴-芐酯 (164mg，532mmol)，碘化亞銅(10mg，0. 053mmol)和碳酸鉀(37mg，0. 27mmol)沉積在密封容 器中。加入3mL DMS0。使氬氣鼓泡通過(guò)混合物2分鐘并且緊緊地密封蓋。將其于150°C 加熱5小時(shí)。將得到的混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫 酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急驟色譜(梯度洗脫30至40%乙酸乙酯/己烷)純化，得 到乙酸2-溴-6- (6- 二甲基氨基-1-氧代-IH-異喹啉-2-基)-芐酯(48mg，0. 12mmol)。 MS (ESI)417. 0(Μ+Η)+。實(shí)施例21 乙酸2-(6-二甲基氨基-1-氧代-IH-異喹啉-2-基)-6-{l-甲 基-5- [5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-芐酯向1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮(43mg，0. 097mmol)，乙酸2-溴-6- (6- 二甲 基氨基-1-氧代-IH-異喹啉-2-基)-芐酯(40mg，0. 097mmol)，磷酸鉀(41mg，0. 19mmol)， 2-( 二環(huán)己基膦基)-2，，4，，6，-三異丙基_1，1，-聯(lián)苯(2. 7mg,0. 0057mmol)和雙(二亞 芐基丙酮)鈀(0) (1. 6mg,0. 0028mmol)中，加入4mL的脫氣的1 3水/正丁醇。將容器 的液面上空間抽空并且用氬氣回充滿4次。將其于100°C加熱110分鐘。將其在乙酸乙酯 和水之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急驟色 譜(梯度洗脫2至5%甲醇/DCM)純化，得到乙酸2-(6- 二甲基氨基-1-氧代-IH-異喹 啉-2-基)-6- {1-甲基-5- [5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡 啶-3-基}_ 芐酯(33mg，0. 051mmol)。MS (ESI) 649. 2 (M+H)+。實(shí)施例22 6- 二甲基氨基-2- (2_羥甲基_3_ {1_甲基_5_ [5_ (嗎啉_4_羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-異喹啉-1-酮(III-3)向在2ml THF，Iml甲醇和Iml水中的乙酸2_(6-二甲基氨基-1-氧代-IH-異 喹啉-2-基)-6- {1-甲基-5- [5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二 氫-吡啶-3-基}-芐酯(29mg, 0. 045mmol)，加入IM氫氧化鋰水溶液(0. 13mL, 0. 13mmol)。 在攪拌18小時(shí)后，將其在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸 鎂干燥，真空中濃縮，并且由制備型TLC (5%甲醇/DCM)純化，得到6- 二甲基氨基-2- (2-羥 甲基-3-{l-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6_氧代-1，6- 二氫-吡 啶-3-基}-苯基)-2H-異喹啉-1-酮(20mg，0. 033mmol)。MS (ESI) 607. 2 (M+H) +。實(shí)施例23 :2-(3-溴-2-甲基-苯基)_6_ 二甲基氨基_2H_異喹啉酮將6- 二甲基氨基-2H-異喹啉-1-酮(50mg，0. 27mmol)，碘化亞銅(10mg， 0. 053mmol)和碳酸鉀(37mg，0. 27mmol)沉積在密封容器中。加入3mL DMSO和2，6_ 二溴甲 苯(133mg，0.532mmOl)。使氬氣鼓泡通過(guò)混合物2分鐘并且緊緊地密封蓋。將其于150°C 加熱5小時(shí)。將得到的混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫 酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急驟色譜(30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到2- (3-溴-2-甲 基-苯基)-6- 二甲基氨基-2H-異喹啉-1-酮(43mg，0. 12mmol)。MS (ESI) 357 (M+H) +。實(shí)施例24 6- 二甲基氨基-2- (2_甲基_3_ {1_甲基_5_ [5_ (嗎啉_4_羰基)-吡 啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-異喹啉-1-酮(III-2)向1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3,2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮(69mg，0. 16mmol)，2-(3-溴-2-甲基-苯 基)-6- 二甲基氨基-2H-異喹啉-1-酮(36mg，0. IOmmol)，磷酸鉀(43mg，0. 20mmol)，2- ( 二 環(huán)己基膦基)_2，，4，，6，-三異丙基_1，1，-聯(lián)苯(2. 9mg，0. 0061mmol)和雙(二亞芐基丙 酮)鈀(0) (1. 7mg,0. 0030mmol)中，加入4mL的脫氣的1 3水/正丁醇。將容器的液面 上空間抽空并且用氬氣回充滿4次。將其于100°C加熱110分鐘。將其在乙酸乙酯和水之 間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急驟色譜(梯 度洗脫2至10%甲醇/DCM)純化，得到6-二甲基氨基-2-(2-甲基-3_{1_甲基-5-[5-(嗎 啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6_氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-異喹 啉-1-酮(46mg，0. 078mmol)。MS (ESI) 591. 1 (M+H)+。實(shí)施例25 :2_ (3-溴-2-甲基-苯基)-6- 二甲基氨基-3，4- 二氫_2H_異喹 啉-ι-酮將6-二甲基氨基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(150mg，0. 789mmol)，碘化亞銅 (30mg,0. 16mmol)和碳酸鉀(109mg，0. 789mmol)沉積在密封容器中。加入3mL DMSO和2， 6_ 二溴甲苯(395mg，1.58mm0l)。使氬氣鼓泡通過(guò)混合物2分鐘并且緊緊地密封蓋。將其 于150°C加熱24小時(shí)。加入碘化亞銅(30mg，0. 16mmol)，并且將混合物于150°C加熱另外 24小時(shí)。將其用二氯甲烷稀釋，并且通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。將濾液在DCM和5%氫氧化銨水 溶液之間分配。將DCM層用鹽水洗滌。將合并的水層用DCM洗滌。將合并的DCM層用無(wú)水 硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急驟色譜(梯度洗脫25至50%乙酸乙酯/己烷)純化， 得到2-(3_溴-2-甲基-苯基)-6_ 二甲基氨基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(181mg， 0.504mmol)。MS (ESI) 361. 1 (M+H)+。實(shí)施例26 :6-二甲基氨基-2-(2-甲基-3_{1_甲基-5_[5_(嗎啉_4_羰基)-吡
49啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-3，4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮 (1-3)向1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3,2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮(77mg，0. 18mmol)，2-(3-溴-2-甲基-苯 基)-6- 二甲基氨基-3，4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮(63mg，0. 18mmol)，磷酸鉀(74mg， 0. 35謹(jǐn)ol)，2-( 二環(huán)己基膦基)-2，，4，，6，-三異丙基 _1，1’ -聯(lián)苯(5. Omg，0. OlOmmol)和 雙(二亞芐基丙酮)鈀(0) (3. Omg, 0. 0052mmol)中，加入4mL的脫氣的1 3水/正丁醇。 將容器的液面上空間抽空并且用氬氣回充滿4次。將其于100°C加熱110分鐘。將其在乙 酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由 急驟色譜(梯度洗脫2至5%甲醇/DCM)純化，得到6-二甲基氨基-2-(2-甲基-3_{1_甲 基-5- [5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯 基)-3，4_ 二氫-2H-異喹啉-1-酮(33mg，0. 056mmol)。MS (ESI) 593. 3 (M+H)+。實(shí)施例27 乙酸2-溴-6_(6- 二甲基氨基氧代_3，4- 二氫-IH-異喹 啉-2-基)-芐酯將6-二甲基氨基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(150mg，0. 789mmol)，乙酸 2，6-二 溴-節(jié)酯(487mg，1. 58mmol)，碘化亞銅(30mg，0. 16mmol)和碳酸鉀(109mg，0. 789mmol)沉 積在密封容器中。加入3mL DMS0。使氬氣鼓泡通過(guò)混合物2分鐘并且緊緊地密封蓋。將其 于150°C加熱24小時(shí)。加入碘化亞銅(30mg，0. 16mmol)，并且將混合物于150°C加熱另外24 小時(shí)。將其用二氯甲烷稀釋，并且通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。將濾液在DCM和5%氫氧化銨水溶液 之間分配。將DCM層用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急驟色譜(梯度洗脫25至50% 乙酸乙酯/己烷)純化，得到乙酸2-溴-6- (6- 二甲基氨基-1-氧代-3，4- 二氫-IH-異喹 啉-2-基)-芐酯(93mg，0. 22mmol)。MS (ESI) 417. 1 (M+H) +。實(shí)施例28 6- 二甲基氨基-2- (2_羥甲基_3_ {1_甲基_5_ [5_ (嗎啉_4_羰基)-吡 啶-2_基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-3,4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮 (1-2)向1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3,2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮(60mg，0. 14mmol)，乙酸2-溴-6-(6-二甲 基氨基-1-氧代-3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-芐酯(46mg，0. llmmol)，磷酸鉀(47mg， 0. 22mmol)，2-( 二環(huán)己基膦基)-2，，4，，6，_ 三異丙基-1，Γ-聯(lián)苯(3. Img,0. 0065mmol)和 雙(二亞芐基丙酮)鈀(0) (1.9mg，0033mmOl)中，加入4mL的脫氣的1 3水/正丁醇。將 容器的液面上空間抽空并且用氬氣回充滿4次。將其于100°C加熱110分鐘。將其在乙酸乙 酯和水之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且真空中濃縮。將其溶 解于2mL THF，ImL甲醇和ImL水中。加入IM氫氧化鋰水溶液(0. 33mL，0. 33mmol)。在攪拌 18小時(shí)之后，將得到的混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水 硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急驟色譜(梯度洗脫2至5%甲醇/DCM)純化，得到6-二 甲基氨基-2- (2-羥甲基-3- {1-甲基-5- [5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧 代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-3，4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮(36mg，0. 059mmol)。 MS (ESI) 609. 1(M+H)+。實(shí)施例29 乙酸2-溴-6_(6-甲基氨基氧代_3，4_ 二氫-IH-異喹啉-2-基)_芐酯向乙酸2-溴-6-(6- 二甲基氨基-1-氧代_3，4_ 二氫-IH-異喹啉_2_基)-芐 酯(224mg，0. 482mmol)在5mL 1，4-二睡烷中的溶液中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基ρ-苯 醌(109mg，0.48mmOl)。在攪拌4小時(shí)后，將其在乙酸乙酯和IM NaOH水溶液之間分配。將 有機(jī)層用水洗滌，用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急驟色譜(梯度洗 脫40至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到乙酸2-溴-6-(6-甲基氨基-1-氧代-3，4- 二 氫-IH-異喹啉-2-基)-芐酯(93mg，0. 23mmol)。MS (ESI) 404. 8 (M+H) +。實(shí)施例30 :2-(2-羥甲基-3-{l-甲基-5_[5_(嗎啉_4_羰基)-吡啶_2_基氨 基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-6-甲基氨基-3，4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮向1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3,2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮(96mg,0. 22mmol)，乙酸2-溴-6-(6-甲 基氨基-1-氧代-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-芐酯(88mg，0. 22mmol)，磷酸鉀(46mg， 0. 22mmol)，2- ( 二環(huán)己基膦基)-2，，4，，6，-三異丙基 _1，1，-聯(lián)苯(6. 2mg, 0. 013mmol)和雙 (二亞芐基丙酮)鈀(0) (3. 7mg,0064mmol)中，加入4mL的脫氣的1 3水/正丁醇。將容 器的液面上空間抽空并且用氬氣回充滿4次。將其于100°C加熱2小時(shí)。將其在乙酸乙酯和 水之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且真空中濃縮。將其溶解于 2mL THF, ImL甲醇和ImL水中。加入IM氫氧化鋰水溶液(0. 65mL,0. 65mmol)。在攪拌18小 時(shí)之后，將得到的混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸 鎂干燥，真空中濃縮，并且由制備型TLC(5%甲醇/DCM)純化，得到2-(2_羥甲基-3-{l-甲 基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6_氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯 基)-6-甲基氨基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(43mg，0. 072mmol)。MS (ESI) 595 (M+H)+。實(shí)施例31 乙酸2-(6_二甲基氨基-1-氧代-3，4_二氫-IH-異喹啉-2-基)-6_(4， 4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-芐酯向在密封管中的乙酸2-溴-6-(6_ 二甲基氨基-1-氧代-3，4- 二氫-IH-異喹 啉-2-基)-芐酯(422mg，LOlmmol)，雙(頻哪醇根合)二硼(308mg, 1. 21mmol)和乙酸 鉀(298mg，3. 03mmol)中，加入5mL 二甲亞砜。使氬氣鼓泡通過(guò)此混合物3分鐘。加入[1， 1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM的配合物(25mg，0. 030mmol)。使氬繼續(xù) 鼓泡通過(guò)混合物再1分鐘并且緊緊地密封蓋。將其于80°C加熱18小時(shí)。將其在乙酸乙酯 和水之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急驟色 譜(梯度洗脫30至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到乙酸2- (6- 二甲基氨基-1-氧代-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-6- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_(kāi)2_基)-節(jié) 酉旨(251mg，0. 541mmol)。MS (ESI) 487. 2 (M+Na)+。實(shí)施例32 :6-二甲基氨基-2_{2-羥甲基-3_[1-甲基-5_(1-甲基-IH-吡唑-3-基 氨基)-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基]-苯基} -3,4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮將5-溴-1-甲基-3-(l-甲基-IH-吡唑_3_基氨基)_1Η_吡啶_2_酮(35mg， 0. 13mmol)，乙酸 2- (6- 二甲基氨基-1-氧代 _3，4- 二氫-IH-異喹啉 _2_ 基)-6- (4，4，5， 5-四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-芐酯(58mg，0. 13mmol)，四(三苯膦)鈀 (0) (14mg，0. 012mmol)和碳酸鈉(40mg，0. 38mmol)溶解于 2mL 1，2-二 甲氧基乙烷和 ImL 水 中。將其于120°C微波輻照30分鐘。將其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗 滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且真空中濃縮。將其溶解于3mL THF, 1. 5mL甲醇和1. 5mL水中。 加入IM氫氧化鋰水溶液(0. 38mL,0. 38mmol)。將其攪拌3小時(shí)。將其在乙酸乙酯和水之 間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由制備型TLC(5%甲醇 /DCM)純化，得到6-二甲基氨基-2-{2-羥甲基-3-[1-甲基_5_(1_甲基-IH-吡唑-3-基 氨基)-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基]-苯基} -3，4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮(39mg， 0. 078mmol)。MS (ESI) 499. 2 (M+H)+。實(shí)施例33 1-甲基-4- (6-硝基-吡啶_3_基)-哌嗪向在IOmL 二甲亞砜中的5-溴-2-硝基-吡啶(2. 00g，9. 85mmol)，加入碳酸鉀 (2. 72g, 19. 7mmol)，1_ 甲基哌嗪(1. 64mL, 14. 8mmol)和碘化四丁 銨(36mg, 0. 097mmol)， 并且于120°C加熱18小時(shí)。將混合物用IM HCl水溶液成為酸性，并且在DCM和水之間分 配。將水層用2M碳酸鈉水溶液成為堿性，并且用DCM萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥， 真空中濃縮，并且與水一起研磨，得到1-甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪(1.82g， 8. 19mmol)。MS (ESI) 223. 1 (M+H)+。實(shí)施例34 5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶_2_基胺將1-甲基-4- (6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪(1. 748g，7. 865mmol)在具有 175mg 披10%鈀的炭的30mL甲醇中，在氫氣氣氛下攪拌5小時(shí)。將其過(guò)濾并且真空中濃縮，得到 5- (4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺(1. 485g, 7. 724mmol)。MS (ESI) 193. 1 (M+H) +。實(shí)施例35 5-溴-1-甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪基)-吡啶_2_基氨基]-IH-批 啶-2-酮
IN
52 向 5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-批啶-2-基胺(1. 06g，5. 53mmol)，3，5- 二 溴-1-甲基-IH-吡啶-2-酮(1.23g，4.61mm0l)，4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕 噸(400mg，0. 691mmol)和碳酸銫(4. 50g，13. 8mmol)，加入 45mL 1，4-二蝶烷和三(二亞 芐基丙酮)二鈀(0) (422mg，0.461mmol)。在氬氣下，將其在120°C油浴中加熱6小時(shí)。將 其在乙酸乙酯和稀碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥， 真空中濃縮，并且由急驟色譜(用2至5%甲醇/DCM的梯度洗脫)純化，得到5-溴-1-甲 基-3- [5- (4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-IH-吡啶-2-酮(484mg, 1. 28mmol)。 MS (ESI)380. 0(Μ+Η)+。實(shí)施例36 :5-溴-1-甲基-3-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-IH-吡啶-2-酮 此化合物類似于5-溴-1-甲基-3-[5_(4-甲基-哌嗪基)-吡啶_2_基氨 基]-IH-吡啶-2-酮制備。MS (ESI) 365. 0(Μ+Η)+。實(shí)施例37 6-(乙基-甲基-氨基)-3，4_ 二氫-2H-異喹啉-1-酮將6-氟-3，4_ 二氫-2H-異喹啉-1-酮(2. 00g，12. Immol)沉積在具有N-乙基甲 基胺(4.0mL，47mmol)的密封管。將其于150°C加熱24小時(shí)。將其真空中濃縮并且由急驟 色譜(用乙酸乙酯洗脫)純化，得到6-(乙基-甲基-氨基)-3，4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮 (2. IOg, 10. 3mmol)。MS (ESI) 205. 1 (M+H) +。 實(shí)施例38 乙酸2-溴-6-[6-(乙基-甲基-氨基)氧代_3，4_ 二氫-IH-異 喹啉-2-基]-芐酯將 6_(乙基-甲基-氨基)-3，4_ 二氫-2H-異喹啉-1-酮(2. 07g, 10. Immo 1)， 乙酸 2，6_ 二溴-芐酯(6. 25，20. 3mmol)，碘化亞銅(386mg,2. 03mmol)和碳酸鉀(1.40， 10. lmmol)沉積在密封容器中。加入30mL DMS0。使氬氣鼓泡通過(guò)混合物3分鐘并且緊緊 地密封蓋。將其于150°C加熱24小時(shí)。加入碘化亞銅(386mg，2.03mmol)，并且將混合物 于150°C加熱另外24小時(shí)。將其用300mL乙酸乙酯和300mL水稀釋。在攪拌20分鐘之 后，將其通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。分離層。將乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并 且由急驟色譜(梯度洗脫25至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到乙酸2-溴-6-[6-(乙基-甲基-氨基)-1_氧代-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基]-芐酯(1. 21g，2. 81mmol)。 MS (ESI)433. 0(Μ+Η)+。實(shí)施例39 5-溴-1-甲基-3_(1_甲基-IH-吡唑_3_基氨基)_1Η_吡啶_2_酮將3，5- 二溴-1-甲基-IH-吡啶 _2_ 酮(469mg, 1. 76mmol)，1-甲基-IH-吡 唑-3-基胺(205mg，2. llmmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) (80mg，0. 087mmol)，2，2，-雙 (二苯基膦基-1，1，-聯(lián)萘(82mg，0. 13mmol)和碳酸銫(801mg，2. 46mmol)沉積在具有IOmL 甲苯的密封管形瓶中。將其于130°C加熱18小時(shí)。將得到的混合物傾倒入50mL水中。將 其用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空中濃縮，并 且由急驟色譜(用乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到5-溴-1-甲基-3-(l-甲基-IH-吡 唑-3-基氨基)-IH-吡啶-2-酮(271mg，0. 957mmol)。MS (ESI) 284. 9 (M+H)+。實(shí)施例40 乙酸2- (6- 二甲基氨基氧代_1Η_異喹啉_2_基)_6_ (4，4，5，5_四 甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-芐酯向在密封管中的乙酸2-溴-6- (6- 二甲基氨基-1-氧代_1Η_異喹啉_2_基)-芐 酯(420mg，1. Olmmol)，雙(頻哪醇根合)二 硼(308mg，1. 21mmol)和乙酸鉀(298mg， 3. 03mmol)中，加入5mL 二甲亞砜。使氬氣鼓泡通過(guò)此混合物3分鐘。加入[1，1’_雙(二 苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM的配合物(25mg，0. 030mmol)。使氬繼續(xù)鼓泡通過(guò) 混合物再1分鐘并且緊緊地密封蓋。將其于80°C加熱18小時(shí)。將其在乙酸乙酯和水之 間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由急驟色譜(梯 度洗脫25至50 %乙酸乙酯/己烷)純化，得到乙酸2-(6_ 二甲基氨基-1-氧代-IH-異 喹啉-2-基)-6-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_(kāi)2_基)-芐酯(183mg, 0. 396mmol)。MS (ESI) 463. 1 (M+H) +。實(shí)施例41 :6-二甲基氨基-2_{2-羥甲基-3_[1-甲基-5_(1-甲基-IH-吡唑-3-基 氨基)-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基]-苯基} -2H-異喹啉-1-酮 將5-溴-1-甲基-3-(l-甲基-IH-吡唑_3_基氨基)_1Η_吡啶_2_酮(47mg， 0. 17mmol)，乙酸2-(6-二甲基氨基-1-氧代-IH-異喹啉-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3,2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-芐酯(77mg，0. 17mmol),四(三苯膦)鈀(0) (19mg， 0. 016mmol)和碳酸鈉(53mg，0. 50mmol)溶解于2mL 1，2_ 二甲氧基乙烷和ImL水中。將其 于120°C微波輻照30分鐘。將其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水 硫酸鎂干燥，并且真空中濃縮。將其溶解于3mL THF, 1. 5mL甲醇和1. 5mL水中。加入IM氫 氧化鋰水溶液(0.5mL，0.5mmol)。將其攪拌3小時(shí)。將其在乙酸乙酯和水之間分配。將有 機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃縮，并且由制備型TLC(用5%甲醇/DCM洗 脫)純化，得到6-二甲基氨基-2-{2-羥甲基-3-[l-甲基-5-(l-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基]-苯基} -2H-異喹啉-1-酮(37mg，0. 075mmol)。 MS (ESI) 497. 1(M+H)+。實(shí)施例42 :1-{5-[3-(6-二甲基氨基-1-氧代-IH-異喹啉-2-基)-2-羥甲基-苯 基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基}-3-乙基-脲 向1-乙基-3-[l-甲基-2-氧代-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-1，2_ 二氫-吡啶-3-基]-脲(50mg，0. 16mmol)，乙酸 2-溴-6_(6_ 二 甲基氨 基-1-氧代-IH-異喹啉-2-基)-芐酯(65mg，0. 16mmol)，磷酸鉀(66mg，0. 31mmol)，2_( 二 環(huán)己基膦基)-2，，4，，6，_三異丙基_1，1，聯(lián)苯(4. 4mg，0. 0092mmol)和雙(二亞芐基丙酮) 鈀(0) (2. 6mg,0. 0045mmol)中，加入4mL的脫氣的1 3水/正丁醇。將容器的液面上空間 抽空并且用氬氣回充滿4次。將其于100°C加熱2小時(shí)。將其在乙酸乙酯和水之間分配。將 乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且真空中濃縮。將其溶解于2mLTHF，ImL甲 醇和ImL水中。加入IM氫氧化鋰水溶液(0. 47mL，0. 47mmol)。在攪拌3小時(shí)之后，將得到的 混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空中濃 縮，并且由制備型TLC (5%甲醇/DCM)純化，得到1- {5-[3- (6- 二甲基氨基氧代-IH-異 喹啉-2-基)-2-羥甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基} -3-乙基-脲 (33mg, 0. 068mmol)。MS (ESI) 488. 1 (M+H) +。實(shí)施例43 :5-溴-1-甲基-3_(5_嗎啉_4_基甲基-吡啶_2_基氨基)_1Η_ 口比 啶-2-酮將5-溴-1-甲基-3-[5_(嗎啉_4_羰基)_吡啶_2_基氨基]_1Η_吡啶_2_酮 (2. 3g,5. 9mmol)溶解于30mL THF中。加入硼烷THF配合物(2. 5g，29mmol)。在攪拌18 小時(shí)之后，將其真空中濃縮。加入乙醇。將其回流1小時(shí)。將其真空中濃縮并且由急驟色 譜純化，得到5-溴-1-甲基-3-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-IH-吡啶-2-酮 (500mg, 1. 32mmol)。MS (ESI) 381. 0 (M+H)+。實(shí)施例44 (6-氯-吡啶-3-基)-(4_甲基-哌嗪基)_甲酮向6-氯-煙酸(3. 00g，19. Ommol)在30mL 二甲基甲酰胺中的溶液中，加入(苯 并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基轔六氟磷酸鹽(10. 9g，20. 9mmol)，1-甲基哌嗪(2. 30g， 22. lmmol)和三乙胺(2. 18g，21. 5mmol)。在攪拌18小時(shí)之后，將其在乙酸乙酯和水之間分
配。將乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥，真空中濃縮，并且由急驟色譜(用3%甲醇/DCM洗 脫)純化，得到(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮(2. 50g，9. 33mmol)。
實(shí)施例45:5-溴-1-甲基_3-[5_(4-甲基-哌嗪羰基)_吡啶_2_基氨 基]-IH-吡啶-2-酮向(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮(2. 00g，7. 46mmol)在 IOmL 二甲基甲酰胺中的溶液中，加入3-氨基-5-溴-1-甲基-IH-吡啶-2-酮(1. 80g， 8. 95mmol)和氫化鈉(sodium hydiride) (537mg，22. 4mmol)。在攪拌18小時(shí)之后，將其用水 猝滅。將其用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥，真空中濃縮，并且由急驟色 譜(梯度洗脫0至5%甲醇/DCM)純化，得到5-溴-1-甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰 基)~ 吡啶-2-基氨基]-IH-吡啶-2-酮(900mg, 1. 94mmol)。MS (ESI) 406. 0 (M+H)+。實(shí)施例56 :6-氯-噠嗪-3-基胺將3，6-二氯-噠嗪(7. 5g，50. 35mmol)溶解于氨乙醇溶液(IOOmL)中，并且在壓 力容器中于(130°C)加熱過(guò)夜。然后將乙醇在減壓下蒸發(fā)，并且粗制物由使用EtOAc/己烷 (6 4)的硅膠(230-400目)急驟色譜純化，提供標(biāo)題化合物(4g，61% )，為固體。實(shí)施例57 4-溴-6-氯-噠嗪_3_基胺向6-氯-噠嗪-3-基胺(4g，31mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中，加入 NaHCO3 (5. 2g,62mmol)。將反應(yīng)混合物于RT攪拌30分鐘，然后滴加Br2 (4. 9g,31mmol)。然后 得到的反應(yīng)混合物于RT另外攪拌16h。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)物質(zhì)在減壓下濃縮，粗制物由 使用EtOAc/己烷(8 2)的硅膠(100-200目)色譜純化，提供4-溴-6-氯-噠嗪-3-基 胺(2. 3g，36% )，為固體。實(shí)施例58 4-溴-6-氯_2H_噠嗪_3_酮向 NaNO2 (lg，13. 20mmol)在濃H2SO4 (15mL)中的冷卻溶液(0_5°C )中，加入在 50mL 的乙酸中的4-溴-6-氯-噠嗪-3-基胺(2.3g，llmmol)。然后將反應(yīng)混合物于20°C攪拌 Ih,接著加入水(75mL)，并且于RT繼續(xù)攪拌5h。將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，用Na2SO4干 燥，在減壓下濃縮，并且粗制物由使用EtOAc/己烷(8 2)的硅膠(100-200目)色譜純化， 提供4(2. 2g，95%)微黃色固體。實(shí)施例59 4-溴-6-氯_2_甲基_2H_噠嗪_3_酮將4-溴-6-氯-2H-噠嗪_3_酮(5. 02g, 23. 97mmol)溶解于40ml 二甲基甲酰胺 中。加入碳酸銫(9. 37g，28. 76mmol)。在5min之后，在20min內(nèi)滴加碘代甲烷(5. 103g, 35.95mmol)。將反應(yīng)混合物于RT攪拌3小時(shí)。將沉淀物過(guò)濾出并且濃縮，并且將得到的剩 余物用20ml DCM處理。將不溶物質(zhì)再次過(guò)濾出且用DCM洗滌。將濾液真空中濃縮，得到 4-溴-6-氯-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮(5. 223g, 23. 37mmol)。MS (ESI) 224. 9 (M+H)+實(shí)施例60 6-氯-2-甲基_4_ (1_甲基-IH-吡唑_3_基氨基)_2H_噠嗪_3_酮將1-甲基-IH-吡唑-3-胺(806mg，8. 3mmol)溶解于40ml 二輕燒中。加入叔丁醇)。最后加入 4-溴-6-氯-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮(1. 7g，7. 61mmol)， 并且將混合物于RT攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移入150ml Erlenmeyer燒瓶中，并且用 15ml IM鹽酸水溶液酸化，然后用飽和碳酸氫鈉溶液處理，直到ph達(dá)到約8。將其用各IOOmL 的DCM萃取兩次；并且將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并且真空中濃縮，得到1. 5g的淡橙色 固體。將此粗制物質(zhì)與DCM和己烷的混合物一起研磨。將懸浮液過(guò)濾掉，并且將得到的濾餅 在高真空下干燥，得到6-氯-2-甲基-4- (1-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-2H-噠嗪-3-酮 (967mg, 4. 03mmol)。MS (ESI) 240. 0 (M+H)+實(shí)施例61 乙酸2-(6-環(huán)丙基-1-氧代-3，4-二氫-IH-異喹啉-2基)-6-[1-甲 基-5- (1-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基]-芐酯將6-氯-2-甲基-4-(l-甲基-IH-吡唑_3_基氨基)_2Η_噠嗪_3_酮(0. 09g,
0.376mmol),乙酸 2-(6 環(huán)丙基-1-氧代-3，4-二氫-IH-異喹啉-2 基)-6-(4，4，5，-四 甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_(kāi)2基)-芐酯(0. 191g,0.414mmol)和碳酸銫(0. 428g,
1.31mmol)用2ml 二碟烷/0. 2ml水的脫氣溶液處理。在攪拌5min之后，加入[1，1'-雙(二 苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)配合物(0. 031g,0. 038mmol)，并且在微波中加熱至135°C， 歷時(shí)30min。將反應(yīng)混合物在纖維素上過(guò)濾，用IOmL的二睡烷洗滌并且真空中濃縮。將剩 余物由硅膠色譜(在DCM中的0-10%甲醇梯度洗脫20min)純化，得到粗制的乙酸2-(6-環(huán) 丙基-1-氧代-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2基)-6-[l-甲基-5-(1-甲基-IH-吡唑-3-基氨 基)-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基]-芐酯(0. 200g, 0. 371mmol)。MS (ESI) 540. 1 (M+H)+實(shí)施例62 :6_環(huán)丙基-2-{2-羥甲基-3-[1-甲基-5_(1_甲基_1Η_吡唑_3_基氨 基-6_氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基)-苯基} -3,4- 二氫-2Η-異喹啉-1-酮 將乙酸2-(6_環(huán)丙基-1-氧代-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2基)-6_[1_甲 基-5- (1-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基]-芐酯(0. 200g,
0.371mmol)溶解于2ml THF，Iml水和Iml甲醇中。加入IM氫氧化鋰水溶液(1. lml，
1.llmmol)，并且于RT攪拌數(shù)小時(shí)。將其用DCM/氯化銨溶液萃取，并且將有機(jī)相用鹽水洗 滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且濃縮。將剩余物由硅膠色譜(在DCM中的0-10%甲醇梯度洗 脫20min)純化，得到6-環(huán)丙基-2-{2-羥甲基-3-[1-甲基_5-(1_甲基-IH-吡唑-3-基 氨基-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基)-苯基} -3,4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮(0. 087g, 0. 175mmol)。MS (ESI) 597. 2 (M+H) +實(shí)施例63 乙酸2-(6-環(huán)丙基-1-氧代-3，4-二氫-IH-異喹啉-2基)-6-{1-甲 基-5- [5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基}-芐酯將6-氯-2-甲基_4-[5-(嗎啉_4_羰基)_吡啶_2_基氨基]_2H_噠嗪_3_酮 (0. 070g,0. 2mmol)，乙酸 2_(6 環(huán)丙基-1-氧代 _3，4_ 二氫-IH-異喹啉-2 基)-6_(4，4， 5，-四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_(kāi)2基)-芐酯(0. 102g，0. 221mmol)和碳酸銫(0. 228g，0. 7mmol)用Iml 二嗯燒/0. Iml水的脫氣溶液處理。在攪拌5min之后，加入[1， 1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)配合物(0.016g，0.02mmol)，并且將混合物在 微波中加熱至135°C，歷時(shí)30min。將反應(yīng)混合物用纖維素過(guò)濾；用5mL的二卩惡烷洗滌并且 真空中濃縮。將剩余物由硅膠色譜(在DCM中的0-10%甲醇梯度洗脫20min)純化，得到 粗制的乙酸2- (6-環(huán)丙基-1-氧代-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2基)-6- {1-甲基-5-[5-(嗎 啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基}-芐酯(0. 121g， 0. 187mmol)。MS (ESI) 671. 1 (M+Na) +實(shí)施例64 6-環(huán)丙基-2- (2~羥甲基_3_ {1_甲基_5_ [5_ (嗎啉_4_羰基)-吡啶_2 基氨基]-6-1，6- 二氫-噠嗪-3-基}-苯基)-3,4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮 將乙酸2-(6_環(huán)丙基-1-氧代-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2基)-6-{1_甲 基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6_氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基}-芐 酯(0. 121g，0. 187mmol)溶解于2ml THF，Iml水和Iml甲醇中。加入IM氫氧化鋰水溶液 (0. 560ml, 0. 561mmol)，并且于RT攪拌數(shù)小時(shí)。將其用DCM/氯化銨溶液萃取，并且將有機(jī)相 用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并且濃縮。將剩余物由硅膠色譜(在DCM中的0-10%甲 醇梯度洗脫20min)純化，得到6-環(huán)丙基-2-(2-羥甲基_3-{1_甲基_5-[5_(嗎啉-4-羰 基)-吡啶_2基氨基]-6-1，6- 二氫-噠嗪-3-基}-苯基)-3,4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮 (0. 070g，0. 115mmol)。MS (ESI) 607. 2 (M+H) +實(shí)施例65 :4-異丙烯基-2-甲基-苯甲酸甲酯將4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(4g，17. 46mmol)，異丙烯基硼酸頻哪醇酯(3. 228g， 19. 21mmol)和碳酸銫(19. 913g，61. llmmol)用15ml 二嗯烷/5ml水的脫氣溶液處理。在 攪拌5min之后，加入[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)配合物(0. 718g， 0.873mmol)，并且在微波中加熱至120°C，歷時(shí)40min。將反應(yīng)混合物在纖維素上過(guò)濾；用 20ml 二螺烷洗滌，并且真空中濃縮。將剩余物由120g硅膠色譜(在50min期間梯度洗 脫，在己烷中的0-50%乙酸乙酯)純化，得到4-異丙烯基-2-甲基-苯甲酸甲酯(2.94g， 15. 45mmol)。MS (ESI) 191. 3 (M+H) +實(shí)施例66 2-甲基-4-(l-甲基-環(huán)丙基)-苯甲酸甲酯重氮甲烷的形成將N-亞硝基-N-甲基脲(9. Ig, 61. Smmol)在攪拌下分份地加入 到50ml氫氧化鉀溶液(23. 9g在50ml水中的溶液)和50ml 二乙醚于0°C的兩相混合物中。 有機(jī)相的顏色從無(wú)色變?yōu)辄S色。將兩相混合物于0°C強(qiáng)力攪拌40min。分離含有重氮甲烷 的有機(jī)層。如下環(huán)丙烷化將重氮甲烷溶液加入至甲基苯乙烯4_異丙烯基-2-甲基-苯 甲酸甲酯(2. 94g, 15. 45mmol)被溶解于15ml 二乙醚中，并且冷卻至0°C。加入乙酸鈀(II)(0. 173g，0. 773mmol)。滴加黃色有機(jī)相(含有重氮甲烷)。加入總計(jì)20ml的有機(jī)相(約 4eq.的重氮甲烷)，直至反應(yīng)進(jìn)行。觀察到通過(guò)將重氮甲烷加入到甲基苯乙烯中間體出現(xiàn) 的氮?dú)庖莩觥⒎磻?yīng)混合物在纖維素上過(guò)濾；用二乙醚洗滌；濃縮；剩余物(褐色液體)由 40g硅膠色譜(在己烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脫15min)純化，得到2. 9g的粗制淡黃 色液體。NMR顯示8% 2-甲基苯甲酸甲酯。將粗制的剩余物再由IlOg急驟色譜(在己烷 中的0-20% EtOAc梯度洗脫30min)純化，得到2-甲基_4_(1_甲基-環(huán)丙基)-苯甲酸甲 酯(2. 75g, 13. 46mmol)MS (ESI) 268. 9 (M+Na++ACN)實(shí)施例67 2-甲基-4-(l-甲基-環(huán)丙基)-苯甲酸將2-甲基-4-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯甲酸甲酯(2. 75g, 13. 46mmol)用甲醇和5M 氫氧化鈉水溶液(20.46ml，102. 32mmol)處理。將此溶液加熱至80°C，歷時(shí)4小時(shí)。將反 應(yīng)混合物濃縮，直到甲醇蒸發(fā)。得到白色固體。將固體在加熱下溶解于50ml水中，然后用 冰浴冷卻；用IOml濃鹽酸酸化。形成白色沉淀物；將其過(guò)濾；用水洗滌；在高真空下干燥過(guò) 夜，得至Ij 2-甲基-4-(l-甲基-環(huán)丙基)-苯甲酸(2. 18g，11.46_ol)MS(ESI)189. 1 (M-H)“實(shí)施例68 2-甲基-4-(l-甲基-環(huán)丙基)_苯甲酰氯將2-甲基-4-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯甲酸(2. 139g,ll. 243mmol)和五氯化磷 (2. 575g,12. 37mmol)在攪拌下裝入到50ml燒瓶中。這兩種固體于100°C溶解。采用回流 冷卻器，在N2氣氛中將反應(yīng)混合物于120°C攪拌2小時(shí)。之后，將得到的氧氯化磷于140°C 從反應(yīng)混合物中蒸餾出。將整個(gè)反應(yīng)混合物冷卻至RT，且反應(yīng)混合物仍然保留為溶液。通 過(guò)Kugelrohr蒸餾(150°C/4mbar)蒸餾出需要的產(chǎn)物，得到2-甲基-4-(1-甲基-環(huán)丙 基)_ 苯甲酰氯(1. 92g，9. 2mmol)實(shí)施例69 :N-[3-溴-2_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_苯基]-2-甲 基-4-α-甲基-環(huán)丙基)-苯甲酰胺將3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_苯基胺(2.91g，9. 2mmol)，2-甲 基-4-(l-甲基-環(huán)丙基)_苯甲酰氯(1.92g，9. 2mmol), N，N-二異丙基乙胺(2.41ml， 13. 8mmol)和4- 二甲基氨基吡啶(0. 112g，0. 92mmol)溶解于20ml無(wú)水THF中。將反應(yīng)混 合物回流過(guò)夜；過(guò)濾出沉淀物；濃縮且用乙酸乙酯萃??；用2M磷酸鹽緩沖液pH 5. 5洗滌， 然后用水和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥；過(guò)濾；濃縮。得到4.69g的油狀物。粗制物由80g硅 膠色譜(在己烷中的0-20%乙酸乙酯梯度洗脫25min，然后在己烷中的20-100%乙酸乙酯 梯度洗脫30min)純化，得到N-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-2-甲 基-4-(l-甲基-環(huán)丙基)_ 苯甲酰胺(3. 51g，7. 185mmol) MS (ESI) 510 (M+Na+)實(shí)施例70 :2-[3-溴-2_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_苯基]-3-羥 基-7- (1-甲基-環(huán)丙基)-3，4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮將2，2，6，6-四甲基哌啶(2. 28g，16. 17mmol)在攪拌下溶解于13ml無(wú)水THF中；由 乙二醇/冰浴混合物冷卻至_15°C。滴加丁基鋰，2. 5M的己烷溶液(6. 16ml, 15. 4mmol)，并且 將溫度保持約_15°C，且于_15°C另外攪拌30min。將N-[3-溴_2_(叔丁基-二甲基-硅烷 氧基甲基)-苯基]-2-甲基-4- (1-甲基-環(huán)丙基)-苯甲酰胺在20ml無(wú)水THF中的溶液在 10分鐘期間內(nèi)滴加到-15°c的反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。之后，將3. 55mL的 二甲基甲酰胺一次加入。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T。將其于RT攪拌2小時(shí)，然后冷卻至0°C， 用25mL的IM硫酸氫鉀溶液猝滅；用乙酸乙酯/水萃取；將有機(jī)相用鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥；過(guò)濾并且濃縮。得到2. 71g的褐色油狀物。用DCM和己烷結(jié)晶得到2-[3_溴-2-(叔丁 基-二甲基-硅烷氧基甲基)_苯基]-3-羥基-7- (1-甲基-環(huán)丙基)-3，4- 二氫-2H-異 喹啉-1-酮(1. 134g，2. 2mmol)MS (ESI) 516. 0(Μ-ΗΓ實(shí)施例71 2-[3-溴_2_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-7_(1_甲 基-環(huán)丙基)-2Η-異喹啉-1-酮于RT將2- [3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-3-羥基-7- (1 -甲 基-環(huán)丙基)-3，4- 二氫-2Η-異喹啉-1-酮(1. 134g，2. 2mmol)溶解于13mlDCM中；加入三 乙胺(1.31ml，9. 44mmol)，接著加入甲磺酰氯(0. 478g，4. 171mmol)。將其于RT攪拌1.5小 時(shí)，但是根據(jù)LCMS其在10分鐘內(nèi)已經(jīng)完成。將反應(yīng)混合物用DCM/水萃取；將有機(jī)相用鹽水 洗滌；用硫酸鈉干燥；過(guò)濾；濃縮，得到2-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯 基]-7- (1-甲基-環(huán)丙基)-2H-異喹啉-1-酮(1. 094g, 2. 2mmol) MS (ESI) 520. 0 (M+Na+)實(shí)施例72 :2-(2-叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-{l-甲基-5_[5_(嗎 啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-6-(l-甲 基-環(huán)丙基)-2Η-異喹啉-1-酮在加熱下，將2-[3_溴_2-(叔丁基二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-7-(1-甲 基-環(huán)丙基)-2Η-異喹啉-1-酮(0. 102g，0. 205mmol)和1_甲基-3_[5_(嗎啉-4-羰基)-吡 啶-2-基氨基]-5- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_(kāi)2_基)-IH-吡啶-2-酮 (0. Ig,0. 227mmol)溶解于2. 5ml 二聰烷中；加入0. 5mL的水，接著加入碳酸銫(0. 259g， 0.795mmol)。之后，加入[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)配合物(0. 019g， 0. 023mmol)，并且通過(guò)微波加熱至135°C，歷時(shí)30min。將反應(yīng)混合物在纖維素上過(guò)濾；用二 P惡烷洗滌；濃縮；剩余物由24g硅膠色譜(梯度洗脫DCM洗脫5min，然后在25min內(nèi)用在 DCM中的0-10%甲醇洗脫，然后DCM 9 1甲醇洗脫IOmin)純化，得到2-(2-叔丁基-二甲 基_硅烷氧基甲基)-3- {1-甲基-5- [5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1， 6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-6-(l-甲基-環(huán)丙基)-2H-異喹啉-1-酮(0. 095g，0. 13mmol) MS (ESI)732. 2(M+H) +實(shí)施例73 :2-(2-羥甲基-3-{l-甲基-5_[5_(嗎啉_4_羰基)-吡啶_2_基氨 基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-6- (1-甲基-環(huán)丙基)-2H-異喹啉-1-酮 將2- (2-叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3- {1-甲基-5- [5-(嗎啉-4-羰 基)_吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-6-(l-甲基-環(huán)丙 基)-2Η-異喹啉-1-酮(0.095g，0. 13mmol)溶解于3ml 二聰烷中。于RT加入3M的鹽酸 水溶液(0.22ml，0.39mmol)。將其攪拌30min，然后用乙酸乙酯/碳酸氫鈉溶液萃取；將有
60機(jī)相用鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥；濃縮。粗制物由12g硅膠色譜(在DCM中的0-10%甲醇 梯度洗脫30min時(shí)間)純化，得到2-(2-羥甲基_3-{1_甲基_5-[5_(嗎啉-4-羰基)-吡 啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-6- (1-甲基-環(huán)丙基)-2H-異 喹啉-I-酮(0. 045g，0. 0728mmol)MS (ESI) 618. 3 (M+H)+實(shí)施例74 6-溴-3，4- 二氫_2H_異喹啉酮將甲磺酸(IOOmL)加入到0 °C的5_溴-2，3_ 二氫-1-茚酮(25g，46mmol)在 CH2Cl2 (200mL)中的溶液中。將疊氮化鈉10. 5g，162mmol)慢慢地分份地加入到此混合物。 在疊氮化鈉加入完成后，將混合物攪拌另外30min，并且加入NaOH的水混合物(20wt% )，直 到混合物稍堿性。將混合物用二氯甲烷萃取，并且將合并的有機(jī)層在減壓下蒸發(fā)。混合物 由硅膠上的急驟柱色譜(0%至50% EtOAc/己烷，然后0%至7% Me0H/CH2C12)純化提供 11. 5g 的 6-溴-3，4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮。MS (ESI) 226. 1 (M+H) +。實(shí)施例75 6-環(huán)丙基-3，4- 二氫_2H_異喹啉酮向裝有在甲苯(210mL)和H20(15mL)中的6_溴_3，4_ 二氫_2H_異喹啉-I-酮 (16. 9g，74. 7mmol)，環(huán)丙基硼酸(9. 45g，1. 5equiv)，三環(huán)己基膦(1. 04mg,0. 025equiv)和 六水合K3PO4 (50g, 2equiv)的圓底燒瓶中，加入Pd (OAc) 2 (IOOmg, 0. 05equiv)。將合并的混 合物于10(TC加熱4h。將反應(yīng)混合物冷卻，過(guò)濾并且用甲苯洗滌。分配有機(jī)相，并且將其用 水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并且濃縮成油狀物。加入己烷制備出6-環(huán)丙基-3，4- 二 氫-2H-異喹啉-1-酮，為茶色固體(13. 6g)。MS(ESI) 187. 1 (M+H)+。實(shí)施例76 2-溴-6- (6_環(huán)丙基氧代_3，4_ 二氫-IH-異喹啉_2_基)-苯甲在圓底燒瓶中，裝入6-環(huán)丙基-3，4- 二氫-2H-異喹啉酮(13. 4g， 5mmol)，2，6-二 溴-苯甲酸(47. 5g，72. Ommol)，Pd2 (dba) 3 · CHCl3 (660mg，0. 72mmol)， xanthphos(832mg,1.44mmol)和碳酸銫(46. 8g，144mmol)。將管形瓶用氬氣沖洗，加入 140mL的二螺烷，并且將反應(yīng)混合物于110°C加熱4h。將反應(yīng)混合物冷卻至rt，并且加入 30mL的水和60mL的乙酸乙酯，之后在Solkaflok上過(guò)濾。將有機(jī)相分離并且用鹽水洗滌。 之后用Na2SO4干燥。過(guò)濾后，除去溶劑，并且將得到的褐色物質(zhì)與二氯甲烷和二乙醚一起研 磨，提供6. 5克的2-溴-6- (6-環(huán)丙基-1-氧代-3，4- 二氫-IH-異喹啉_2_基)-苯甲醛。 通過(guò)加入更多的二乙醚，收集第二批的7. 5克物質(zhì)。MS (ESI) 370. 0(Μ+Η)+。實(shí)施例77 :2-(3-溴-2-羥甲基-苯基)-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-2!1-異喹啉-1-酮向2-溴-6-(6_環(huán)丙基-1-氧代-3，4_ 二氫-IH-異喹啉-2-基)_苯甲醛(5. Og, 13. 5mmol)在60mL的甲苯和IOmL的THF中于_10°C的溶液中，分份地加入硼氫化鈉(740mg， 20mmol)。在30分鐘之后，將反應(yīng)混合物用水猝滅，并且分配到二乙醚中。將有機(jī)相用鹽水 洗滌，用硫酸鈉干燥且過(guò)濾。在減壓下濃縮后，由硅膠色譜純化提供3. 7g的2-(3_溴-2-羥 甲基-苯基)-6-環(huán)丙基-3，4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮，為無(wú)色固體。MS (ESI) 372. 0 (M+H) +。實(shí)施例78 :6_環(huán)丙基-2-(2_羥甲基-3-{l-甲基_6-[5_(嗎啉_4_羰基)-吡 啶-2-基氨基]-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-4-基}-苯基)-3,4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮 向裝有2-(3-溴-2-羥甲基-苯基)-6-環(huán)丙基-3，4- 二氫_2H_異喹啉酮 (3. 70g，9. 9mmol)，1-甲基-6-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基氨基]_4_ (4，4，5，5-四甲基-1，3， 2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮(4. 38g，9. 9mmol)，Pd2 (dba) 3 .CHCl3 (229mg， 0. 25mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2' ,4' ,6'-三異丙基 _1，1'-聯(lián)苯(238mg，0. 50mmol) 和六水合K3PO4 (7. 5g，20mmol)的燒瓶中，加入40mL的4 1 二嗯烷水中，并且將混合物 加熱回流4h，冷卻并且用Solka-Floc 過(guò)濾，用乙酸乙酯漂洗。分配且用水和鹽水洗滌有 機(jī)相。用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且濃縮，提供深色油狀物。由硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇) 純化提供3. 2g的6-環(huán)丙基-2- (2-羥甲基-3- {1-甲基-6- [4-(嗎啉-4-羰基)-苯基氨 基]-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-4-基}-苯基)-3,4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮，為無(wú)色固 體。MS (ESI) 606. 1(M+H)+。 實(shí)施例80 1-(4-叔丁基-苯基)-3-氯-丙酮于0°C，在攪拌的情況下，向在DCM(300mL)中的氯化鋁(29. 33g，220mmol)中，滴 加叔丁基苯(31mL，200mmol)和3-氯丙酰氯(19mL，200mmol)在DCM中的溶液。在加入完 成后，將反應(yīng)混合物從0°C至RT攪拌過(guò)夜。然后第二天早上，TLC證實(shí)全部叔丁基苯消耗 掉，并且將反應(yīng)混合物冷卻至0°C。在攪拌的情況下，以滴加的方式加入水(約120mL)，直 到冒泡中止。最后，分離層，并且將有機(jī)層用水(3X150mL)洗滌，然后用鹽水(lX150mL)洗 滌。將DCM層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮并且抽吸至干燥，提供標(biāo)題化合物，為淡茶色粉末 (45. 6g)。實(shí)施例81:5-叔丁基-2，3_ 二氫化茚基酮將1- (4-叔丁基-苯基)-3-氯-丙-1-酮(45. 6g，447mmol)放入濃硫酸(200mL) 中，并且將得到的混合物在攪拌的情況下加熱至100°C，歷時(shí)2. 5小時(shí)。TLC證實(shí)全部原料 已經(jīng)消耗。在冷卻至RT之后，將反應(yīng)混合物非常小心地傾倒到約IKg的碎冰上。然后加入 一些二乙醚，并且將混合物小心地?cái)嚢?，直到其已?jīng)冷卻至約RT。加入乙酸乙酯(1200mL)， 并且在分配后，分離層。然后將酸性層進(jìn)一步用乙酸乙酯(2X200mL)萃取。將合并的乙酸 乙酯層用飽和碳酸氫鈉(5X300mL)洗滌。最后將乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮且抽 吸至干燥，提供標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(15. 764g)。實(shí)施例82 6-叔丁基-3，4- 二氫_2H_異喹啉酮向在DCM(150mL)中的 5_ 叔丁基 _2，3_ 二氫化茚基-I-酮(15. 7g,83. 4mmol)中， 加入甲磺酸(IOOmL)，并且將得到的混合物冷卻至0°C。然后在15分鐘內(nèi)小心地分份加入 疊氮化鈉(10.83g，2eq)。將得到的混合物于0°C攪拌約2. 5小時(shí)。TLC分析證實(shí)全部的5-叔丁基-2，3- 二氫化茚基-1-酮已經(jīng)消耗。在攪拌的情況下，于0°C非常小心地加入氫 氧化鈉水溶液(20% )，直到pH = 14。然后加入DCM(IOOOmL)和水(500mL)，這導(dǎo)致大的 乳化。分離層，并且將水層進(jìn)一步用二氯甲烷(2X200mL)萃取。最后，將合并的DCM層用 鹽水(9X200mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，并且通過(guò)硅藻土床過(guò)濾。在濃縮并且抽吸至干燥后， 有13. 5g的粗制產(chǎn)物，為茶色固體。在10%至60%乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脫的400g Analogix Column上純化提供正確的異構(gòu)體，為白色粉末(7. 22g) ((M+H) + = 204)和不需要 的異構(gòu)體(1.555g)，為白色粉末。實(shí)施例83 乙酸2-溴-6-(6_叔丁基-1-氧代-3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基)_芐 酯將6-叔丁基-3，4- 二氫-2H-異喹啉 酮(4g，19. 67mmol)，乙酸 2，6_ 二溴-芐 酯(12. lg，2eq)，正磷酸鉀(8. 35g,2eq)和碘化銅(787mg,0. 2eq)放入二卩惡烷(40mL)中。 最后加入N，N' -二甲基-環(huán)己烷-1，2-二胺(1.24mL，0.4eq)，并且將得到的混合物加熱至 回流24小時(shí)，此時(shí)之后，加入更多的碘化銅(394mg，0. Ieq)和N，N' - 二甲基-環(huán)己烷_(kāi)1， 2-二胺(0. 62mL，0. 2eq)。攪拌另夕卜64小時(shí)，然后加入更多的碘化銅(400mg,0. Ieq)。繼續(xù) 在回流下攪拌總共168小時(shí)。冷卻至RT，然后加入乙酸乙酯(300mL)和水(IOOmL)，分配并 且分離層。用更多的水(2X100mL)洗滌，然后最后用鹽水(IXlOOmL)洗滌。將乙酸乙酯層用 硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且濃縮，得到4. 45g的粗制產(chǎn)物。在240g Analogix柱上純化提供標(biāo)題 化合物，為白色泡沫狀固體(516mg) ((M+H)+= 431)并且回收6-叔丁基-3，4-二氫-2H-異 喹啉-1-酮(2. 188g)。實(shí)施例84 乙酸2-(6-叔丁基-1-氧代-3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-6-{1-甲 基-5- [5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-芐酯將1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]_5_ (4，4，5，5-四甲基-[1， 3,2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1Η-吡啶-2-酮(208mg，leq)，乙酸2-溴-6-(6_叔丁 基"I"氧代 _3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-芐酉旨(203mg, 0. 472mmol)，XPHOS (14mg, 0. 06eq)，正磷酸鉀(200mg, 2eq)，正丁醇(2. 8mL)和水(0. 93mL)裝入到50mL圓底燒瓶中， 然后使氮?dú)夤呐萃ㄟ^(guò)混合物10分鐘，之后加入Pd(dba)2(8mg，0. 03eq)。將得到的混合物加 熱至100°C，歷時(shí)40分鐘，并且通過(guò)TLC分析，沒(méi)有原料保留。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，然 后加入乙酸乙酯(150mL)和水(40mL)。分配并且分離層，且進(jìn)一步用水(2X40mL)洗滌，然 后用鹽水(lX40mL)洗滌。最后，將乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且濃縮且抽吸至干燥， 提供標(biāo)題化合物，其在沒(méi)有任何進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟((M+H)+ = 664)。實(shí)施例85 6-叔丁基-2-(2-羥甲基_3-{1_甲基_5-[5_(嗎啉_4_羰基)_吡 啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-3,4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮 將乙酸2-(6-叔丁基-I-氧代_3，4- 二氫-IH-異喹啉_2_基)-6-{1_甲 基-5- [5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-芐酯 (0. 472mmol)放入THF(7mL)和甲醇(3mL)和水(5mL)中，然后加入一水合氫氧化鋰(40mg， 2eq)。將得到的混合物于RT攪拌過(guò)夜。第二天早上，TLC表明反應(yīng)完成，并且在減壓下、于 55°C除去大部分THF和甲醇。然后加入乙酸乙酯(75mL)和水(30mL)，并且將層分配，然后 分離。接著，將乙酸乙酯層用水(2X30mL)，鹽水(lX30mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并 且濃縮，得到286mg的粗制產(chǎn)物。在兩個(gè)20X40cm 1000 μ M板上，在二氯甲烷中的6%甲醇 中洗脫的制備型薄層色譜純化提供標(biāo)題化合物(99mg)，為白色粉末((M+H)+ = 622)。實(shí)施例86 [2-(4-甲氧基-芐基)氧代_1，2，3，4-四氫-異喹啉_6_基]-乙 酸叔丁酯(I)在氬氣下，將在IOml THF中的6-溴-2-(4-甲氧基-芐基)-3，4-二氫-2H-異喹 啉-1-酮(1. 9g，5. 5 毫摩爾)，Q-phos (0. 0632g，0. 11 毫摩爾)和 Pd(dba)2(0. 0781g，0. 11 毫摩爾)加入到氯化2-叔丁氧基-2-氧代乙基鋅15ml (0. 55M)。將反應(yīng)混合物于RT攪拌 16小時(shí)。接著，加入三分之一原始量的Q-phos，Pd(dba)2和烯醇鋅，并且將混合物于70°C 加熱1小時(shí)，以使反應(yīng)完成。需要的產(chǎn)物(2g;95.6%收率)由使用硅膠柱色譜的、使用在 己烷中的10% -40%乙酸乙酯作為洗脫劑的急驟色譜分離出。實(shí)施例87 2-(4-甲氧基-芐基)氧代_1，2，3，4-四氫-異喹啉_6_基]-乙 酸(II)將叔丁酯(I) (lg，5. 7毫摩爾)溶解于40ml甲醇中，并且向此溶液中，加入在6ml 水中的一水合LiOH(0. 72g，17. 3毫摩爾)。將混合物于RT攪拌16小時(shí)，然后真空中濃縮， 用HCl 2N酸化，并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且真空中濃 縮。將剩余物(1.8g;97%收率)在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。實(shí)施例88 2-[2- (4-甲氧基-芐基)氧代_1，2，3，4_四氫-異喹啉_6_基]-乙 酰胺(III)向在22ml氯仿中的所述羧酸(II) (2. 3g，7毫摩爾)中，加入EEDQ (2. 07g，8. 4毫摩 爾)和碳酸氫銨(1. 66g，21毫摩爾)。在RT攪拌混合物16小時(shí)后，酰胺通過(guò)加入水(20ml) 而沉淀出。將固體過(guò)濾，用水洗滌并且真空中干燥。將剩余物與在己烷中的50%乙酸乙酯 一起研磨，過(guò)濾并且真空中干燥，提供1.4g酰胺(III)，63%收率。實(shí)施例89 :[2-(4-甲氧基-芐基)-1_氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉_6_基]-乙 腈(IV)將所述酰胺(III) (1. 3g，4毫摩爾)懸浮于5ml THF和IOml DMF中。向此混合物中，加入氰尿酰氯(0. 370g, 2毫摩爾)，并且于RT攪拌0. 5小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物在 乙酸乙酯和鹽水之間分配；將有機(jī)層用5%碳酸氫鈉洗滌，之后用鹽水洗滌，然后用硫酸 鈉干燥。在使用在己烷中的75%乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠柱上的急驟色譜純化提供 1.2g(98% 收率)的腈(IV)。實(shí)施例90 1- [2- (4-甲氧基-芐基)氧代_1，2，3，4_四氫-異喹啉_6_基]-環(huán) 丙烷甲腈(V)向氫氧化鈉(0. 228g,60%,5. 72毫摩爾)在15ml DMF的懸浮液中，加入腈(IV) (1. 2g，3. 9毫摩爾)，并且于RT攪拌15分鐘之后，加入在1. 5ml DMF中的1，2- 二溴-乙 烷(1. Ig, 5. 8毫摩爾)。將得到的混合物于RT攪拌0. 5小時(shí)，然后加入更多的氫氧化鈉 (0. 114g，2. 86毫摩爾)，且將反應(yīng)混合物于30-35°C加熱約10分鐘。在冷卻后，將混合物 在乙酸乙酯和鹽水之間分配，將有機(jī)層用乙酸鈉干燥并且真空中濃縮。由用在己烷中的 30% -50%乙酸乙酯的硅膠柱色譜純化提供化合物(V) Ig (77%收率)。實(shí)施例91 :1-[2-(4_甲氧基-芐基)-1_氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-環(huán) 丙烷甲醛(VI)向于_50°C冷卻的腈(V) (0. 722g，2. 17毫摩爾)在3ml DCM和9ml甲苯中的溶液 中，滴加DIBAH(4. 8ml，4. 77毫摩爾)。在-50°C攪拌1小時(shí)之后，將反應(yīng)用5ml HCl IN猝滅， 使其溫?zé)嶂罵T且攪拌0.5小時(shí)。接著，將混合物用乙酸乙酯萃取；將有機(jī)層用HCl 0.5N， 碳酸鈉5%溶液，鹽水洗滌，接著用硫酸鈉干燥并且真空中濃縮。將剩余物由使用在己烷中 的30 % -60 %乙酸乙酯的硅膠柱色譜純化提供醛(VI) 0. 075g (10. 3 %收率)。實(shí)施例92 :6-(1_ 二氟甲基-環(huán)丙基)-2-(4_甲氧基-芐基)_3，4_ 二氫_2H_異 喹啉-1-酮(VII)向DAST (0. 042g, 0. 26毫摩爾)在1. 5ml 二氯甲烷中的溶液中，加入在0. 5ml 二氯 甲烷中的醛(VI) (0. 075g，0. 22毫摩爾)。將此混合物于RT攪拌16小時(shí)。在冰浴中冷卻 后，將水5ml加入到反應(yīng)混合物中，接著加入乙酸乙酯。將有機(jī)層用5%碳酸氫鈉溶液和鹽 水洗滌，然后用硫酸鈉干燥并且真空中濃縮。將剩余物由硅膠制備型TLC純化，提供化合物 (VII)O. 068g，87%收率。實(shí)施例93 :6-(1_ 二氟甲基-環(huán)丙基)-3，4_ 二氫-2H-異喹啉-1-酮(VIII)將化合物(VII) (0. 068g，0. 19毫摩爾)溶解于TFA Iml中，并且加熱70°C，歷時(shí) 1. 5小時(shí)。向冷卻至RT的反應(yīng)混合物，加入乙酸乙酯，且將溶液用鹽水洗滌，接著用碳酸氫 鈉5%溶液洗滌，并且再用鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并且真空中濃縮。將剩余物由 用在二氯甲烷中的5%甲醇的硅膠制備型TLC純化，提供化合物(VIII)O. 030g，66%收率。實(shí)施例94 2-溴-6_[6- (1- 二氟甲基-環(huán)丙基)氧代_3，4_ 二氫-IH-異喹 啉-苯甲醛(IX)向在氬氣下，在微波管中的化合物(VIII) (0.030g，0. 12毫摩爾)，2，6_ 二溴-苯 甲酸(0. 064g, 0. 25 毫摩爾)，碳酸銫(0. 054g, 0. 16 毫摩爾)和 Xantphos (0. 002G, 0. 004 毫 摩爾)的混合物中，加入Pd (dba) 2 (0. 0014g, 0. 0024毫摩爾)。將該管密封，將反應(yīng)混合物 于100°C加熱16小時(shí)。在冷卻后，將混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配，將有機(jī)層用硫酸鈉 干燥并且真空中濃縮。將剩余物由用在己烷中的40%乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠制備TLC 純化，提供0. 024g, 48 %收率。
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實(shí)施例95 2-[6-(1- 二氟甲基-環(huán)丙基)_1_氧代_3，4_ 二氫-IH-異喹 啉-2-基]-6- {1-甲基-5- [5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡 啶-3-基}_苯甲醛(X)將1-甲基-3-[5_(嗎啉-4-羰基)_吡啶_2_基氨基]-5_(4，45，5_四甲 基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1Η-吡啶-2-酮(0.025g，0.057毫摩爾)和 苯甲醛IX(0.024g，0.057毫摩爾)溶解于0.5ml正丁醇中。在氬氣下，向此溶液中， 加 Λ K3PO4 (0. 024g, 0. 114 毫摩爾)，水 0. 150ml，Xphos (0. 0027g, 0. 0057 毫摩爾)禾口 Pd(dba)2(0. 0016g，0. 0028毫摩爾)。將混合物于100°C加熱1小時(shí)，并且在冷卻后，在乙酸 乙酯和鹽水之間分配。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空中濃縮，并且剩余物由硅膠制備型TLC 純化，提供0.025g(67%收率)的X。實(shí)施例96 :6_ (1- 二氟甲基-環(huán)丙基)-2- (2-羥甲基-3- {1-甲基-5- [5-(嗎 啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-3，4-二 氫-2H-異喹啉-1-酮(XI)將2-[6-(1_二氟甲基-環(huán)丙基)-1_氧代-3，4_二氫-IH-異喹啉-2-基]-6-{l-甲 基-5- [5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯甲 醛(0. 025g，0.038毫摩爾)溶解到THF(2ml)中。向此溶液中，加入NaBH4(0. 006g，0. 015 毫摩爾)，并且混合物于RT攪拌0.5小時(shí)，之后將其用冰水(4ml)猝滅，并且用乙酸乙酯萃 取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且真空中濃縮。將剩余物由制備型TLC純化， 提供6-(1_ 二氟甲基-環(huán)丙基)-2-(2-羥甲基-3-{l-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡 啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-苯基)-3,4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮 (XI), 0. 020g(80% 收率)。實(shí)施例97 布魯頓酪氨酸激酶(Btk)抑制測(cè)定該測(cè)定是通過(guò)過(guò)濾捕獲放射性33P磷酸化產(chǎn)物。Btk，生物素化的SH2肽底物(Src 同源性)與ATP的相互作用導(dǎo)致肽底物的磷酸化。生物素化的產(chǎn)物結(jié)合鏈霉抗生物素蛋白 瓊脂糖珠。所用結(jié)合的、放射性標(biāo)記的產(chǎn)物通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)器檢測(cè)。測(cè)定的板是96-孔聚丙烯(Greiner)和96孔1. 2 μ m親水性PVDF過(guò)濾板 (Millipore) 在此處報(bào)道的濃度是最終測(cè)定濃度在DMSO(Burdick and Jackson) 中的10-100 μ M化合物，5-10nM Btk酶(His-標(biāo)記的，全長(zhǎng))，30 μ M肽底物(生物 素-Aca-AAAEEIYGEI-NH2)，100 μ M ATP (西格瑪)，8mM 咪唑(西格瑪，ρΗ 7. 2)，8mM 甘 油-2-磷酸(西格瑪)，200μΜ EGTA(羅氏診斷(Roche Diagnostics))，ImM MnCl2(西 格瑪)，20mM MgCl2 (西格瑪)，0. lmg/ml BSA (西格瑪)，2mM DTT (西格瑪)，1 μ Ci33PATP (Amersham)，2O % 鏈霉抗生物素蛋白瓊脂糖珠(Amersham)，50mM EDTA (Gibco)， 2M NaCl (Gibco)，2M NaCl w/1% 磷酸(Gibco)，microscint-20 (鉬爾金愛(ài)爾默(Perkin Elmer))。使用從標(biāo)準(zhǔn)的96孔板測(cè)定模板產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，從每個(gè)化合物的10個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)計(jì)算IC5tl 測(cè)定值。在每個(gè)板上測(cè)試一種對(duì)照化合物和七種未知抑制劑，每個(gè)板進(jìn)行兩次。典型地，以 半對(duì)數(shù)(half-log)稀釋化合物，從100 μ M開(kāi)始并且以3ηΜ結(jié)束。對(duì)照化合物是星孢素。在 不存在肽底物時(shí)計(jì)數(shù)背景。在存在肽底物時(shí)，測(cè)定總活性。使用下列方法來(lái)測(cè)定Btk抑制。1)樣品制備以半對(duì)數(shù)增量，在測(cè)定緩沖液(咪唑，甘油-2-磷酸酯，EGTA，MnCl2， MgCl2, BSA)中稀釋測(cè)試化合物。2)珠制備a.)通過(guò)在500g離心漂洗珠b.)用PBS和EDTA重構(gòu)所述珠以產(chǎn)生20%珠的漿狀物3)在30°C預(yù)溫育不含底物的反應(yīng)混合物(測(cè)定緩沖液，DTT, ATPj33P ATP)和具 有底物的混合物(測(cè)定緩沖液，DTT，ATPj33P ATP，肽底物)達(dá)15分鐘。4)為了起始測(cè)定，在室溫預(yù)溫育10 μ L在酶緩沖液(咪唑，甘油-2-磷酸酯，BSA) 中的Btk和10 μ L的測(cè)試化合物達(dá)10分鐘。5)將30 μ L含有或不含有底物的反應(yīng)混合物加入到Btk和化合物中。6)在30°C溫育50 μ L的總測(cè)定混合物達(dá)30分鐘。7)將40 μ L的測(cè)定物轉(zhuǎn)移到過(guò)濾板中的150 μ L珠漿狀物中來(lái)終止反應(yīng)。8)在30分鐘后，用下列步驟洗滌過(guò)濾板a. 3x 250 μ L NaClb. 3x 250 μ L NaCl，其包含 1 % 磷酸c. Ix 250 μ L H2O9)在65°C干燥板1小時(shí)或在室溫干燥板過(guò)夜10)加入50 μ L microscint-20并且在閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)33P cpm。從以cpm表示的原始數(shù)據(jù)計(jì)算百分比活性百分比活性=(樣品-bkg) / (總活性-bkg) χ 100使用一位點(diǎn)(one-site)劑量反應(yīng)S形曲線模型從百分比活性計(jì)算IC5tly = A+((B-A)/(1+((x/C)d))))χ =化合物(cmpd)濃度，y 活性，A =分鐘，B = max，C = IC50, D = 1 (希爾斜 率)代表性結(jié)果在表II中。表II. 實(shí)施例98 =B-細(xì)胞激活的抑制_在Ramos細(xì)胞中的B細(xì)胞FLII3R測(cè)定通過(guò)測(cè)定測(cè)試化合物對(duì)于抗-IgM刺激的B細(xì)胞應(yīng)答的影響，證明本發(fā)明的化合物 對(duì)B-細(xì)胞激活的抑制。B細(xì)胞FLira測(cè)定是測(cè)定潛在抑制劑對(duì)于由抗-IgM抗體刺激導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)鈣 增加的影響的、基于細(xì)胞的功能方法。將Ramos細(xì)胞(人Burkitt’ s淋巴瘤細(xì)胞系。 ATCC-No. CRL-1596)培養(yǎng)在生長(zhǎng)培養(yǎng)基(下述)中。在測(cè)定前一天，將Ramos細(xì)胞重懸浮 在新鮮的生長(zhǎng)培養(yǎng)基(與上相同)中并且以0. 5x 106/mL的濃度放置在組織培養(yǎng)瓶中。 在測(cè)定當(dāng)天，對(duì)細(xì)胞計(jì)數(shù)并且將其以Ix IOfVmL的濃度放入在組織培養(yǎng)瓶中補(bǔ)充了 ΙμΜ FLU0-3AM(TefLabs目錄號(hào)0116，在無(wú)水DMSO和10%嵌段聚醚酸(Pluronic acid)中制備) 的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中，并且在37°C (4% CO2)溫育1小時(shí)。為了去除細(xì)胞外染料，通過(guò)離心收集 細(xì)胞(5分鐘，IOOOrpm)，并以Ix IO6細(xì)胞/mL重懸在FLII3R緩沖液(下述)中，接著以1 χ IO5細(xì)胞/孔分配到96-孔聚-D-賴氨酸包被的黑色/透明的板(BD目錄號(hào)356692)中。 加入從100 μ M到0. 03 μ M范圍內(nèi)的各個(gè)濃度的測(cè)試化合物(7個(gè)濃度，下面詳述)，并且使 其與細(xì)胞一起在室溫溫育30分鐘。通過(guò)加入10 μ g/mL抗-IgM (Southern Biotech,目錄號(hào) 2020-01)刺激Ramos細(xì)胞Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)并且在FLII3R上測(cè)量(Molecular Devices，使用具 有在480nM激發(fā)的氬激光器的CXD照相機(jī)捕獲96孔板的圖像)。介質(zhì)/緩沖液生長(zhǎng)培養(yǎng)基RPMI 1640培養(yǎng)基，其含有L-谷氨酰胺(Invitrogen，目錄號(hào) 61870-010)，10%胎牛血清(FBS, Summit Biotechnology 目錄號(hào) FP-100-05) ；ImM丙酮酸鈉 (Invitrogen 目錄號(hào) 11360-070)。FLIPR 緩沖液=HBSS (Invitrogen,目錄號(hào) 141175-079)，2mM CaCl2 (西格瑪，目錄 號(hào) C-4901)，HEPES (Invitrogen，目錄號(hào) 15630-080)，2. 5mM 丙磺舒(西格瑪，貨號(hào) P-8761)， 0. 1% BSA (西格瑪，目錄號(hào)A-7906)，IlmM葡萄糖(西格瑪，目錄號(hào)G-7528)化合物稀釋細(xì)節(jié)為了獲得100 μ M的最高最終測(cè)定濃度，將24μ L的IOmM化合物貯存溶液(在DMSO 中制備)直接加入576yL的FLira緩沖液。將測(cè)試化合物稀釋在FLII3R緩沖液中(使 用Biomek 2000自動(dòng)移液器)得到下列稀釋方案賦形劑，l.OOx 10_4M，1. OOx 10_5，3. 16x 10_6，1.00x 10_6，3. 16x 10_7，1. 00x 10_7，3. 16x 10_8。使用最大-最小統(tǒng)計(jì)(使用Molecular Devices FLIPR對(duì)照和統(tǒng)計(jì)輸出軟件，從 由加入所述刺激抗體導(dǎo)致的峰減去靜止的基線)報(bào)道鈣的細(xì)胞內(nèi)增加。使用非線性曲線擬 合(GraphPad Prism 軟件)確定 IC500
實(shí)施例99 藥物組合物用于口服給藥的組合物(A) 將這些成分混合，并且分配在膠囊中，每個(gè)膠囊含有約IOOmg ；—個(gè)膠囊接近于總 的每日劑量。用于口服給藥的組合物(B) 將這些成分混合，并且使用溶劑如甲醇造粒。然后將制劑干燥，并且用合適的壓片 機(jī)形成為片劑(含有約20mg的活性化合物)。用于口服給藥的組合物(C) 將這些成分混合，形成口服給藥的混懸液。腸胃外制劑(D) 將活性成分溶解在部分注射用水中。然后在攪拌下加入足夠量的氯化鈉，以使溶 液等滲。用剩余的注射用水將該溶液補(bǔ)足重量，用0. 2微米膜過(guò)濾器過(guò)濾，并且在無(wú)菌條件 下包裝。栓劑制劑(E) 在蒸氣浴上將這些成分一起熔化并且混合，傾倒入含有2. 5g總重量的模具中。局部制劑(F) 實(shí)施例100 小鼠膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(mCIA)在第0天，將小鼠用II型膠原在完全弗氏佐劑(CFA)中的乳劑注射，在尾巴基部 或在背部上的幾個(gè)位置皮內(nèi)注射(i. d.)。在膠原免疫之后，動(dòng)物將在約21至35天出現(xiàn)關(guān) 節(jié)炎。關(guān)節(jié)炎的發(fā)作通過(guò)在第21天系統(tǒng)給藥在不完全弗氏佐劑(IFA ；i. d.)中的膠原而同 步(增強(qiáng))。在第20天之后每天檢查動(dòng)物輕微關(guān)節(jié)炎(1或2分；參考下面的評(píng)分)的任 何發(fā)作，這是增強(qiáng)的信號(hào)。在增強(qiáng)后，將小鼠評(píng)分并且將候選的治療劑以預(yù)定的時(shí)間(典型 地2-3周)和以劑量給藥頻率劑量給藥，每天一次(QD)或每天兩次(BID)。實(shí)施例101 大鼠膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(rCIA)在第0天，將大鼠用II型牛膠原在不完全弗氏佐劑(IFA)中的乳劑注射，在背部 上的幾個(gè)位置皮內(nèi)注射(i. d.)。在約第7天在尾巴基部或背部的備選位點(diǎn)提供膠原乳劑的 加強(qiáng)注射(i. d.)。在初始膠原注射之后的12-14天通常觀察到關(guān)節(jié)炎。從第14天起，如下 面所述可以評(píng)價(jià)動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展(關(guān)節(jié)炎的評(píng)價(jià))。將動(dòng)物用候選的治療劑以預(yù)防的 方式，開(kāi)始于二次激發(fā)時(shí)劑量給藥，并且預(yù)定的時(shí)間(典型地2-3周)和以劑量給藥頻率劑 量給藥，每天一次(QD)或每天兩次(BID)。實(shí)施例102 關(guān)節(jié)炎的評(píng)價(jià)在兩種模型中，使用評(píng)分系統(tǒng)對(duì)爪和肢關(guān)節(jié)的炎癥發(fā)展進(jìn)行定量，所述的評(píng)分系 統(tǒng)包括按照下面所述的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)4個(gè)爪的評(píng)估評(píng)分1 =爪或一個(gè)趾的腫脹和/或發(fā)紅。2 =兩個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)腫脹。3 =爪的全部腫脹，涉及多于兩個(gè)關(guān)節(jié)。4 =整個(gè)爪和趾的嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎。在第0天進(jìn)行基線測(cè)量，在第一個(gè)征候或腫脹時(shí)再次開(kāi)始，每周可達(dá)三次，直至實(shí) 驗(yàn)結(jié)束。通過(guò)將四個(gè)單爪評(píng)分加和來(lái)獲得每只小鼠的關(guān)節(jié)炎指數(shù)，得出每只動(dòng)物的最大分 數(shù)為16。已經(jīng)通過(guò)舉例說(shuō)明和實(shí)施例的方式詳細(xì)描述了上述發(fā)明，以用于闡述和理解的目 的。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，可以在后附權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行改變和改進(jìn)。因 此，應(yīng)該理解上述說(shuō)明是舉例說(shuō)明性的而不是限制性的。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)該參考上
71述說(shuō)明書而確定，而應(yīng)該參考下列后附的權(quán)利要求以及由權(quán)利要求授權(quán)的等價(jià)物的全部范 圍而確定。 特此，將本文中引用的全部專利，專利申請(qǐng)和出版物的全部?jī)?nèi)容通過(guò)參考并入本 文以滿足全部目的到這樣的程度，就如同每個(gè)專利，專利申請(qǐng)或出版物是分別指明的一樣。
權(quán)利要求
式I，II或III的化合物其中R是H， R1， R1 R2 R3， R1 R3，或 R2 R3；R1是芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，羥基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素，硝基，氨基，酰氨基，氰基，氧代，或鹵代 低級(jí)烷基取代；R2是 C(＝O)， C(＝O)O， C(＝O)NR2， NHC(＝O)O， C(＝NH)NR2，或 S(＝O)2；其中R2’是H或低級(jí)烷基；R3是H或R4；其中R4是低級(jí)烷基，氨基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳基，烷基雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，烷基雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基烷基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，羥基低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基磺?；?，低級(jí)烷基磺酰氨基，氨基甲酸酯，羧基，酯，酰氨基，?；u素，硝基，氨基，氰基，氧代，或鹵代 低級(jí)烷基取代；X是CH或N；Y1是H，低級(jí)烷基，或低級(jí)鹵代烷基；各個(gè)Y2獨(dú)立地是鹵素，肟，或低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基，低級(jí)鹵代烷基，羧基，氨基，和鹵素；n是0，1，2，或3；Y3是H，鹵素，或低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，和鹵素；m是0或1；Y4是Y4a，Y4b，Y4c，或Y4d；其中Y4a是H或鹵素；Y4b是低級(jí)烷基，其任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)鹵代烷基，鹵素，羥基，氨基，氰基，和低級(jí)烷氧基；Y4c是低級(jí)環(huán)烷基，其任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基，鹵素，羥基，氨基，氰基，和低級(jí)烷氧基；并且Y4d是氨基，其任選被1個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，烷氧基低級(jí)烷基，或羥基低級(jí)烷基取代；或其藥用鹽。FPA00001188618000011.tif
2.式I的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
3.式II的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
4.式III的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求2、3或4的化合物，其中Y1是甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2、3或4的化合物，其中X是CH。
7.根據(jù)權(quán)利要求2、3或4的化合物，其中η是1并且m是0。
8.根據(jù)權(quán)利要求2、3或4的化合物，其中Y3是H。
9.根據(jù)權(quán)利要求2、3或4的化合物，其中Y2是甲基，羥甲基，羥乙基或鹵素。Y5
10.根據(jù)權(quán)利要求2、3或4的化合物，其中Y4是_^，其中Y5是鹵素，低級(jí)烷基或低級(jí)鹵代烷基；一 其中Y5和Y6獨(dú)立地是H，低級(jí)烷基，或低級(jí)鹵代烷基，一乂 ’其中Y5、--K和Y6獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；或― ，其中Y5和Y6獨(dú)立地是H，低級(jí)烷基，或低級(jí)鹵代烷
11.根據(jù)權(quán)利要求2、3或4的化合物，其中R是-R1-R2-R3；其中R1是苯基或吡啶基；R2 是-C( = 0) ；R3是R4 ；并且R4是嗎啉或哌嗪，其任選被1個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基取代。
12.一種用于治療炎性和/或自身免疫病癥如關(guān)節(jié)炎或抑制B-細(xì)胞增殖的方法，該方 法包括對(duì)需要它的患者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的Btk抑制劑 化合物。
13.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的Btk抑制劑化合物且 混合有至少一種藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療炎性和/或自身免 疫病癥的藥物中的應(yīng)用。
15.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本申請(qǐng)公開(kāi)根據(jù)通式I-III的5-苯基-1H-吡啶-2-酮和6-苯基-2H-噠嗪-3-酮衍生物，其中，變量R，X，Y1，Y2，Y3，Y4，n和m如本文中定義，所述衍生物抑制Btk。本文公開(kāi)的化合物可以用于調(diào)節(jié)Btk活性并且治療與過(guò)量Btk活性相關(guān)的疾病。所述化合物可進(jìn)一步用于治療與異常B-細(xì)胞增殖相關(guān)的炎性和自身免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。還公開(kāi)的是含有式I-III的化合物和至少一種載體、稀釋劑或賦形劑的組合物。
文檔編號(hào)A61P19/02GK101932573SQ200980103857
公開(kāi)日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2009年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月5日
發(fā)明者喬爾·麥金托什, 喬舒亞·保羅·塔伊格爾利, 喬舒亞·肯尼迪-史密斯, 婁巖, 布拉德利·E·洛伊, 扎卡里·凱文·斯威尼, 拉馬·K·孔杜, 蒂莫西·D·歐文斯, 諾蘭·詹姆斯·德沃丹尼, 邁克爾·索思 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司