TcN核標記阿侖膦酸氨荒酸鹽配合物及制備方法和應用
【專利說明】-種99mTcN核標記阿侖滕酸氨荒酸鹽配合物及制備方法和 應用 所屬技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及放射性藥物和核醫(yī)學領域，具體是指一種99mTcN核標記阿侖膦酸氨荒 酸鹽配合物及制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 目前，惡性腫瘤已經成為危害人類健康的主要殺手，同時很多癌癥在發(fā)展的過程 中會伴隨著骨轉移，例如發(fā)病率和死亡率較高的乳腺癌、肺癌以及前列腺癌等。惡性腫瘤骨 轉移會引起強烈的骨疼痛，嚴重影響了病人的生活質量，因此，惡性腫瘤骨轉移的早期診斷 對病人治療方案的制定具有十分重要的意義。利用放射性藥物進行骨顯像具有無創(chuàng)傷性、 靈敏度高等優(yōu)點，已經成為惡性腫瘤骨轉移的主要診斷方法。
[0003] 在正常骨組織中，骨質重吸收和骨形成是一個動態(tài)平衡過程，而惡性腫瘤的骨轉 移會打破這種平衡。在惡性腫瘤的骨轉移部位，骨代謝更加活躍，二膦酸鹽類化合物可以 與骨中的羥基磷灰石中的Ca 2+結合，從而在骨中蓄積。在骨放射性藥物研究中，將二膦酸 鹽類化合物與""Tc進行放射性標記制備相應99mTc配合物是探求新型骨顯像劑的一條有 效途徑。目前，不少 99mTc標記的二膦酸鹽類化合物作為骨顯像劑已在臨床推廣使用。其 中，99mTc標記的亞甲基二膦酸鹽（ 99mTc-MDP)是臨床上應用最廣泛的骨顯像劑之一。但是， 99mTc-MDP也存在一些問題，如 99mTc-MDP是由幾種價態(tài)的99mTc絡合物組成的混合物，組分復 雜導致其化學結構無法得到確認，由此可能導致用不同廠商提供的MDP藥盒經 99mTc標記后 制備得到的99mTc-MDP因其有效組分不同從而給病人骨顯像質量帶來影響（A . Handeland， M. ff. Lindegaard? D.E.Heggli. Biodistribution of anionic separated MDP complexes from different MDP preparations[J]， European Journal of Nuclear Medicine，1989， 15 :609-611)。此外，其非靶器官清除較慢，病人從注射藥品到進行顯像需要等待較長時間。 另外，99mTc-MDP的體外穩(wěn)定性也有待提高。因此，仍有必要發(fā)展性質優(yōu)良且化學結構明確的 新型骨顯像劑。
[0004] 為了尋求性能更為優(yōu)良的新型骨顯像劑，本發(fā)明以商品化的新一代雙膦酸鹽類藥 物阿侖膦酸鈉作為原料，保留其親骨的藥效團結構，進行巧妙的結構修飾，使之轉化為氨荒 酸鹽配體，利用氨荒酸鹽配體中的S原子與[ 99mTcN]2+核配位制備穩(wěn)定性好的99mTcN核標記 阿侖膦酸氨荒酸鹽配合物來用作新型骨顯像劑，具有重要的現(xiàn)實意義和廣闊的臨床應用前 景。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種放射化學純度高、穩(wěn)定性好，制備簡便且價格低廉，應用 在骨顯像領域的 99mTcN核標記阿侖膦酸氨荒酸鹽配合物。
[0006] 為了達到上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案：一種99mTcN核標記阿侖膦酸氨荒 酸鹽配合物，分子通式寫為一種99mTcN-ALNDTC配合物，其結構式如下：
[0007]
[0008] 99mTcN-ALNDTC配合物具有一個不規(guī)則的正方角錐形的幾何構型，其中Tc=N三重 鍵中的N原子位于頂點位置，兩個配體ALNDTC分子提供的四個硫原子位于底面的四個點。
[0009]99mTcN-ALNDTC配合物的制備方法如下：
[0010] a?配體ALNDTC的合成：
[0011] 將一定量的阿侖膦酸鈉和氫氧化鈉加入反應容器中，向反應容器中加入適量的 水，置于冰水浴中攪拌溶解，然后緩慢滴加CS2，攪拌反應24h，整個反應過程在冰水浴中進 行。然后先在室溫下旋蒸，待過量的CS2揮發(fā)后再用IKTC油浴旋干剩余溶劑，得到棕黃色 固體；用90%甲醇重結晶得橙黃色固體，即為配體ALNDTC ;
[0012] 其合成路線為：
[0014] b. 99mTcN-ALNDTC 的制備：
[0015] 將適量新鮮99mTcO4淋洗液加入到含有丁二酰二酰肼（SDH)、1，2-丙二胺四乙 酸、SnCl 2. 2H20的SDH凍干藥盒中，搖勻后，室溫下反應20min，得到[99mTcN]2+中間體。向 上述[ 99mTcN]2+中間體中加入0. 2mgALNDTC配體，搖勻后室溫下反應20min即得到所述的 99mTcN-ALNDTC 配合物；
[0016] 反應路線如下：
[0017]
[0018] 上述所述的化學合成試劑均為市售商品，來源廣泛，容易獲得。SDH凍干藥盒已研 制成功，可以從北京師宏藥物研制中心購買獲得。
[0019] 通過上述方法制備的99mTcN-ALNDTC配合物的放射化學純度大于90%，其體外穩(wěn) 定性良好，與羥基磷灰石的結合率高，在正常小鼠骨中有高的攝取和較好的滯留，骨/血、 骨/肌肉比值好，家兔的SPECT骨顯像效果好，能夠滿足進一步臨床骨顯像的需要。
[0020] 與99mTc-MDP相比，無論是與羥基磷灰石的結合率還是在小鼠體內注射4h后骨攝 取值， 99mTcN-ALNDTC均優(yōu)于99mTc-MDP。此外，99mTcN-ALNDTC的化學結構容易確定，穩(wěn)定性好， 標記時所需ALNDTC配體的用量僅需0. 2mg，相比99mTc-MDP所需MDP配體的用量5mg而言， 大大節(jié)約了配體用量，降低了病人接受的化學藥物劑量。以上結果表明 99mTcN-ALNDTC作為 一種性能優(yōu)良的新型骨顯像劑具有廣闊的應用前景。
[0021] 實驗表明，99mTcN-ALNDTC配合物的性能如下：
[0022] 1.99mTcN-ALNDTC 的層析鑒定：
[0023] 薄層層析色譜（TLC)鑒定：采用兩種體系分別為，聚酰胺薄膜作為支持體乙腈作 為展開劑；聚酰胺薄膜為支持體，生理鹽水為展開劑。測定的層析結果見表1 ;
[0024] 表1各組分的層析結果（Rf值）
[0025]
[0026] 由上述層析鑒定所測得的標記物的放射化學純度大于90%。
[0027] 2.99mTcN-ALNDTC配合物的脂水分配系數的測定
[0028] 取1.0 mL正辛醇和0. 99mLpH = 7. 4的（0. 025mol/L)磷酸鹽緩沖液于IOmL離 心試管中，在離心試管中加入0.0 lmL99mTcN-ALNDTC配合物溶液，蓋上塞子，充分搖勻，離心 5min(5000r/min)。然后分別從有機相和水相中取出0. 10mL，測定二相的放射性計數，并計 算IogP值（P =有機相的放射性活度/水相的放射性活度）。99mTcN-ALNDTC脂水分配系數 IogP = -1. 51 ±0. 06,說明 99mTcN-ALNDTC 是一親水性物質。
[0029] 3.99mTcN-ALNDTC配合物的體外穩(wěn)定性測定
[0030] 將標記好的99mTcN-ALNDTC配合物分別在室溫下和在37°C小鼠血清中放置不同時 間（1、2、3、4、5、