專利名稱：2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用鹽、其制備方法及含有其作為活性成分的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了 2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用鹽、其制備方法以及含有其作為活性成分的用于診斷或治療退行性腦病的藥物組合物。
背景技術(shù)：
隨著老年人口的增加和人類壽命的增長，阿爾茨海默病(以下簡稱為“AD”)的發(fā) 病率一直在增長。AD是典型的神經(jīng)退行性疾病之一，AloisAlzheimer博士在1906年首先 發(fā)現(xiàn)AD的特征性征兆和癥狀。已知AD是老年人中癡呆的最常見原因之一，其導致記憶喪 失和其他認知缺陷(MaKhann等，Neurology，1984，34，939-944)。AD長時間發(fā)病可增加并發(fā) 癥的風險，甚至導致死亡。AD可影響到年僅40-50歲的人，AD的發(fā)病率隨著年齡而增加，估 計影響高達40-50% 的 85-90 歲的人群(Evans 等，The Journal of the American Medical Association,1989，262，2551—2556 ；Katzman, Neurology,1993，43，13—20)。最近，許多科學家報告了對AD的研究結(jié)果，預防和治療各種疾病的藥物產(chǎn)品的開 發(fā)正在積極進行中。但是，一旦發(fā)病，目前已經(jīng)開發(fā)的可用藥物都不能完全治愈這種疾病， 而只能緩慢延遲疾病的進展。因此，對付AD的最好辦法是通過早期診斷來減緩或拖延AD 進展。由于AD的病理變化有可能在AD癥狀明顯的大約7年前出現(xiàn)，因此對AD的早期診斷 和針對該早期診斷的后續(xù)治療都是十分需要的。AD患者死后的腦組織切片顯示了淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)的存在。淀 粉樣斑塊是細胞外淀粉樣肽沉積，NFT是微管相關(guān)tau蛋白的細胞內(nèi)沉積。雖然有關(guān)腦中 兩種損傷哪一種先出現(xiàn)的問題一直有爭議，但是淀粉樣斑塊的存在作為AD的早期征兆無 疑是被大多數(shù)研究人員所接受的。β-淀粉樣蛋白的存在可能引起重要的生化變化，導致其 他蛋白質(zhì)沉積，從而激活小膠質(zhì)細胞的吞噬功能，并導致神經(jīng)元的死亡和認知功能的不可 治愈性喪失。β -淀粉樣蛋白的最初沉積可能在出現(xiàn)臨床癥狀之前很久就存在。目前推薦的用 于診斷AD的“最低顯微標準”是基于腦中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)炎斑塊的數(shù)量(Khachaturiar^Arch. Neurol.，1985，42，1097-1105)。遺憾的是，神經(jīng)炎斑塊計數(shù)的評估必須推遲到死后。這 些神經(jīng)炎斑塊的淀粉樣蛋白是由39-43個氨基酸組成的肽，稱為淀粉樣蛋白，其主要 呈 β-折疊片層構(gòu)型(Kirschner 等，Proc. Natl. Acad. Sci.，1986，83，503-507)。特別地， β -淀粉樣蛋白42顯示出較高的神經(jīng)毒性和比β -淀粉樣蛋白40高得多的淀粉樣蛋白斑 塊形成率，這是由于它的疏水性氨基酸殘基造成的(Yoshiike，Y. ；Takashima, A. Am. Soc. Biochem. Molecular Biol.，2003，278，23648-23655)。β -淀粉樣蛋白的氨基酸序列如下表1 直至最近，一直沒有用于AD患者或疑似患有AD的患者的腦β -淀粉樣蛋白沉 積的生前探針。腦淀粉樣蛋白沉積只能在患者死后通過染色腦切片來分析。腦淀粉樣蛋 白易于通過利用式I的硫代黃素S或式II的剛果紅染色腦切片來顯示(Puchtler等， J. Histochem. Cytochem.，1962，10，355-364)。剛果紅染色的淀粉樣蛋白的特點是二色性外 觀，表現(xiàn)出黃-綠偏振色。二色性結(jié)合是淀粉樣蛋白的折疊片層結(jié)構(gòu)的結(jié)果(Glermer， G. N. Eng. J. Med.，1980，302，1283-1292)。[式I]
硫代黃素 s [式II]
剛果紅 "O3S SO3-迄今為止，AD診斷主要是通過臨床標準評價、腦活組織檢查和死后組織研究來獲 得的。已經(jīng)嘗試了開發(fā)體內(nèi)診斷阿爾茨海默病的方法的研究努力，其中包括免疫測定方法 和成像技術(shù)。已經(jīng)開發(fā)了免疫測定方法來檢測AD患者中神經(jīng)化學標記物的存在，以及檢測腦 脊液中AD相關(guān)的淀粉樣蛋白(Warner，Anal. Chem. 59 :1203A(1987) ；Potter的國際專利 No. 92/17152 ；Glenner 等的美國專利 4，666,829 ；Majocha 等，J. Nucl. Med.，1992，33，2184 ； Majocha等，W089/06242 ；以及Majocha等的美國專利5，231，000)?？贵w探針的主要缺點之 一是這些大分子在通過血腦屏障(BBB)時的困難。為了進入大腦，使用用于AD體內(nèi)診斷的抗體將需要血腦屏障中標記的異常部位。沒有關(guān)于血腦屏障中異常部位可靠地存在于AD 中的令人信服的功能性證據(jù)。放射性標記的淀粉樣肽也已被用于標記AD腦切片中擴散的、 密實的和神經(jīng)炎類型的斑塊(Edward等，W093/04194)。然而，這些肽具有抗體的所有缺點， 即肽通常不會以成像所需的量通過血腦屏障。 如上所述，剛果紅和硫代黃素S是用于對死后腦組織中的β -淀粉樣蛋白沉積進 行染色的染料。剛果紅和硫代黃素S的結(jié)合親和力和特異選擇性意味著體內(nèi)檢測淀粉樣蛋 白中β-淀粉樣蛋白沉積的存在和量的可能性。不過，由于這些化合物具有相對大的分子 量，它們難以穿過血腦屏障(BBB)。此外，每個化合物中所包含的磺酸鹽和季銨鹽使得剛果 紅和硫代黃素S更難通過血腦屏障(BBB)。而且，剛果紅具有已知致癌的重氮基團，并被腸 道細菌以游離胺的形式代謝，然而，這是不利的，因為當治療化合物以口服施用時生物利用 度顯著降低。硫代黃素S常用于AD腦中淀粉樣蛋白沉積的死后研究，其已表明是用于顯示老年 斑塊的最靈敏的技術(shù)之一(Vallet等Acta Neuropatholi.，1992，84，170)。式III的硫代 黃素T常用作研究可溶性淀粉樣蛋白聚集成β片層纖絲的試劑(LeVine Prot. Sci. 1993, 2,404-410) 0已經(jīng)提出用與硫代黃素T相關(guān)的季銨衍生物作為淀粉樣蛋白成像試劑，但是 沒有給出腦攝取這些試劑的證據(jù)。
最近，已經(jīng)由包含不帶電的2-芳基苯并噻吩結(jié)構(gòu)的硫代黃素T結(jié)構(gòu)開發(fā)出了中 性衍生基團，并且改變多種取代基導致了以下的發(fā)現(xiàn)中性衍生基團與淀粉樣蛋白 沉積牢固結(jié)合，并且容易穿過血腦屏障。此外，很多研究者開發(fā)了特征在于2-芳基苯并 噻吩結(jié)構(gòu)的具有二芳基或共軛二芳基結(jié)構(gòu)的其它不同類似物，他們已使用式IV-VII的 用放射性同位素如F-18、C-IU 1-123、1-125等標記的化合物在體內(nèi)研究淀粉樣蛋白的 檢測方法和分布。以下詳細列出了式IV-VII的每種化合物的詳細情況，包括縮寫名稱、 結(jié)合親和力(Ki)值，發(fā)現(xiàn)者和引用的文獻式IV化合物_["C]PIB，Ki = 2. 8nM, Mathis, C. Α. , Wang, Y. , Holt, D. P. , Huang, G. F. , Debnath, Μ. L. , Klunk, W. Ε. Synthesis and evaluation Of11C-Iabeled6-substituted 2~arylbenzothiazoIes as amyloid imaging agents.，J. Med. Chem.，2003，46，2740-2754 ；式 V 化合物 _[18F]FDDNP，Ki = 0. 12nM, Shoghi-Jadid, K. , Small, G. W. , Agdeppa, E. D. , Kepe, V. , Ercoli, L. Μ. , Siddarth, P. , Read, S. , Satyamurthy, N. , Petric, A. , Huang, S. C. , Barrio, J. R. , Localization of neurofibrillary tangles and beta-amyloid plaques inthe brains of living patients with Alzheimer disease. , Am. J. Geriatr. Psychiatry,2002,10,24-35 ； 式 VI 化合物 _["C]SB-13，Ki = 1. 2nM, Ono, Μ.，Wilson, Α.，Nobrega, J.，ffestaway, D.， Verhoeff, P. , Zhuang, Ζ. -P. , Kung, Μ. -P. , Kung, H. F. , 11C-Labeled Stilbene Derivatives asAb-aggregate-specific PET Imaging Agents for Alzheimer' s Disease,Nucl. Med. Biol.，2003，30，565-571 ；式 VII 化合物 _[123I/125I] IMPY，Ki = 15. OnM, Kung, Μ. P.，Hou, C. , Zhuang, Ζ. P. , Zhang, B. , Skovronsky, D. , Trojanowski, J. Q. , Lee, V. Μ. , Kung, H. F.,IMPY :an improvedThiofIavin-T derivative for in vivo labeling of beta-amyloid plaques. , Brain Res.，2002，956，202-210).[11C]匹茲堡化合物 式IV、V、VI和VII的化合物僅是作為所研究的多種化合物中的一些代表性化合物 而提供的，它們是為診斷AD的發(fā)病和發(fā)展而開發(fā)的。式IV、V、VI和VII的化合物是用放射 性同位素標記的放射性示蹤劑，其使得可以通過正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)(PET)和單光子發(fā) 射計算機斷層成像術(shù)(SPECT)體內(nèi)檢測淀粉樣蛋白沉積。為了在活著的患者中有效地檢測和診斷淀粉樣蛋白沉積，必須滿足下列標 準對淀粉樣蛋白沉積的高結(jié)合親和力；對生物物質(zhì)類似物如神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT) 的高選擇性；使用沒有毒性的最小劑量濃度；或用于穿越血腦屏障以最終到達目標淀 粉樣蛋白沉積的利用放射性同位素的斷層顯像術(shù)所需的通常量?？傊?，重要的是獲得腦中 的AD淀粉樣蛋白沉積，其可以明確區(qū)分AD腦與正常腦。目前，現(xiàn)有的用于定量用于腦淀粉樣蛋白沉積的生前探針的方法主要是通過以下 方式獲得的，即通過醫(yī)生臨床會診診斷和監(jiān)測旨在防止β“淀粉樣蛋白沉積的治療的有效 性。然而，已經(jīng)證明現(xiàn)有的方法并不是那么準確的，并且一旦發(fā)現(xiàn)臨床征兆，則與淀粉 樣蛋白沉積相關(guān)的治療都是無意義的。因此，最重要的仍是開發(fā)用于體內(nèi)通過成像腦中淀 粉樣蛋白來診斷AD的安全而特異性的方法。另外這些方法對于研究AD(因為還沒有可用 的已知的預防性或治療性方法)，以及對于特征為含淀粉樣蛋白的神經(jīng)炎斑塊的唐氏綜合 癥患者和極有可能發(fā)展成AD的載脂蛋白E4等位基因純合的人也很重要。盡管已進行了體內(nèi)診斷AD的各種嘗試，但仍然沒有用于腦淀粉樣蛋白的生前探 針，并且迄今還沒有用于AD診斷的體內(nèi)方法已經(jīng)被證明符合這些標準。雖然已經(jīng)確認了其它的放射性配體結(jié)合位點，但目前已知的放射性配體結(jié)合狀態(tài) 是在每個淀粉樣蛋白沉積中產(chǎn)生三個不同的放射性配體結(jié)合位點，包括剛果紅、硫代 黃素 T 和 FDDNP 的結(jié)合位點(Cai、Innis 和 Pike, Cur. Med. Chem.，2007，14，19-52)。最近已經(jīng)報告的實驗室結(jié)果表明剛果紅在體外抑制淀粉樣蛋白誘導的神經(jīng) 毒性禾口細胞變性(Burgevin 等，NeuroReport, 1994, 5, 2429 ；Lorenzo 禾口 Yankner，Proc.Natl. Acad. Sci.，1994，91，12243—12247 ；Pollack 等，Neuroscience Letters,1995，184， 113 ；Pollack 等，NeuroscienceLetters, 1995，197,211)。該機制似乎同時涉及抑制纖絲 形成和預防所形成纖絲的神經(jīng)毒性特性。(Lorenzo和Yankner，Proc. Natl. Acad. Sci.， 1994,91,12243-12247) 0還已知剛果紅可保護胰臟細胞不受毒性糊精的損傷，這種損傷類 似于β _淀粉樣蛋白斑塊或II型糖尿病患者的胰臟纖絲(Lorenzo和YanknenProc. Natl. Acad. Sci.，1994，91,12243-12247)。這些發(fā)現(xiàn)提示，與β -淀粉樣蛋白沉積特異性結(jié)合并 且抑制β-淀粉樣蛋白斑塊形成的化合物可作為用于預防或治療與β-淀粉樣蛋白沉積有 關(guān)的AD的單一治療劑或治療劑組合的候選組合物。在這些情況下，本發(fā)明人研究了用于診斷和治療AD的新化合物的制備方法，并發(fā) 現(xiàn)當含有2-芳基苯并噻吩衍生物的藥物組合物與低分子量的β -淀粉樣肽結(jié)合化合物結(jié) 合時，抑制了惡性的高分子量β-淀粉樣蛋白沉積的形成。因此，該藥物組合物可用作治療 退行性腦病(如阿爾茨海默病)的治療劑。基于這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的發(fā)明人完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述問題，本發(fā)明的一個目的是提供2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用 鹽。本發(fā)明的另一個目的是提供所述2-芳基苯并噻吩衍生物的制備方法。本發(fā)明的再一個目的是提供所述2-芳基苯并噻吩衍生物的前體。本發(fā)明的又一個目的是提供所述2-芳基苯并噻吩衍生物前體的制備方法。本發(fā)明的另一個目的是提供利用放射性同位素標記所述2-芳基苯并噻吩衍生物 的方法。本發(fā)明的又一個目的是提供含有所述2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用鹽作為 活性成分的用于診斷或治療退行性腦病的藥物組合物。為實現(xiàn)本發(fā)明的上述和其他目的，本發(fā)明提供了式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或 其可藥用鹽[式1] 其中，R1-R4獨立地或任選地為氫、鹵素、羥基、未取代或者被羥基或氟取代的C1-C4直鏈 或支鏈烷氧基、硝基、氨基、未取代或被氟取代Wc1-C4直鏈或支鏈烷基氨基，或者二甲基氨 基；并且V、W、X、Y禾Π Z獨立地為碳或氮，其中氟為18F或19F的形式。本發(fā)明還提供了所述2-芳基苯并噻吩衍生物的制備方法。本發(fā)明還提供了所述2-芳基苯并噻吩衍生物的前體。
本發(fā)明還提供了所述2-芳基苯并噻吩衍生物前體的制備方法。本發(fā)明還提供了利用放射性同位素標記所述2-芳基苯并噻吩衍生物的方法。 本發(fā)明還提供了含有2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的用于 診斷或治療退行性腦病的藥物組合物。因為根據(jù)本發(fā)明的衍生物對β -淀粉樣蛋白具有相對高的結(jié)合親和力，因此當其 以放射性同位素標記時，其可以用作用于在早期階段通過無創(chuàng)技術(shù)診斷AD的診斷試劑。另 夕卜，當含有該衍生物的藥物組合物與低分子量β “淀粉樣肽結(jié)合化合物相結(jié)合時，由于抑 制了惡性的高分子量β-淀粉樣蛋白沉積的形成，該藥物組合物可用作退行性腦病(如AD) 的治療劑。
具體實施例方式以下將詳細參考本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。一方面，本發(fā)明公開了式1的新的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用鹽[式1] 其中R1-R4獨立地或任選地為氫、鹵素、羥基、未取代或者被羥基或氟取代的C1-C4 直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氨基、未取代或被氟取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基氨基，或者二甲 基氨基，以及V、W、X、Y和Z獨立地為碳或氮，其中氟為18F或19F的形式。優(yōu)選地，R1和R2獨立地或任選地為氫、羥基、未取代或者被羥基或氟取代的C1-C4 直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氨基，或者C1-C4直鏈或支鏈烷基氨基；R3和R4獨立地或任選地為 氫、鹵素、羥基、未取代或者被羥基或氟取代的C1-C4直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氨基、未取代 或者被羥基或氟取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基氨基，或者二甲基氨基；V、W、X、Y和Z獨立地 為碳或氮；其中氟為18F或19F的形式。更優(yōu)選地，R1和R2獨立地或任選地為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、氟丙氧 基、硝基或氨基或甲氨基；R3和R4獨立地或任選地為氫、氟、氯、羥基、甲氧基、乙氧基、氟乙 氧基、氟丙氧基、硝基、氨基、甲氨基或氟乙基氨基或氟丙基氨基；V、W、X、Y和Z獨立地為碳 或氮；其中氟為18F或19F的形式。式1的新的2-芳基苯并噻吩衍生物的優(yōu)選實例包括但不限于(1) 2- (4-硝基苯基)-4-甲氧基苯并噻吩；(2) 2- (3-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩；(3) 2- (4-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩；
(4) 2- (4-硝基苯基)-6-羥基苯并噻吩； (5) 2-(4-硝基苯基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；
(6) 2- (4-硝基苯基)-6- (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(7) 2- (4-氨基苯基)-4-甲氧基苯并噻吩；(8) 2- (4-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩；
(9) 2- (4-氨基苯基)-6- (2_氟乙氧基)苯并噻吩；(10) 2- (4-氨基苯基)-6- (3-氟丙氧基)苯并噻吩；(11) 2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]_6_甲氧基苯并噻吩；(12) 2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]_6_ (2_氟乙氧基)苯并噻吩；(13) 2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(14) 2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]_4_甲氧基苯并噻吩；(15) 2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]_6_甲氧基苯并噻吩；(16) 2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]_6_ (2_氟乙氧基)苯并噻吩；(17) 2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(18) 2-[2-(2-氟乙氧基)吡啶_5_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(19) 2-[2-(3-氟丙氧基)吡啶_5_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(20) 2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(21) 2-(2-氨基吡啶-5-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(22) 2-[2-(N-—甲基氨基)苯基]_6_ (2_氟乙氧基)苯并噻吩；(23) 2-[2-(N，N-二甲基氨基)苯基]_6_ (2_氟乙氧基)苯并噻吩；
(24) 2- (2-氨基吡啶-5-基)_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(25) 2-[2-(N-—甲基氨基)吡啶_5_基]_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(26) 2-[2-(N，N-二甲基氨基)吡啶_5_基]_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(27) 2-[2-(2-氟乙氧基)吡啶_4_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(28) 2-[2-(3-氟丙氧基)吡啶_4_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(29) 2-(2-甲氧基吡啶_4_基)_6_ (2_氟乙氧基)苯并噻吩；(30) 2- (2-甲氧基吡啶-4-基)_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(31)2-[2-(2_氟乙氧基)嘧啶_4_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(32) 2-[2-(3-氟丙氧基)嘧啶_4_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(33) 2-[2-(N-(2-氟乙基)氨基)嘧啶_4_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(34) 2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(35) 2-[2-(N- —甲基氨基)嘧啶_4_基]_6-(2_氟乙氧基)苯并噻吩；(36) 2-[2-(N, N- 二甲基氨基)嘧啶_4_基]_6-(2_氟乙氧基)苯并噻吩；(37) 2- (2-甲氧基嘧啶_4_基)_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(38) 2-[2-(N- —甲基氨基)嘧啶_4_基]_6_(3_氟丙氧基)苯并噻吩；(39) 2-[2-(N, N- 二甲基氨基)嘧啶_4_基]-6_(3_氟丙氧基)苯并噻吩；(40) 2-[4-(2-氟乙氧基)嘧啶_2_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(41) 2-[4-(N-—甲基氨基)嘧啶_2_基]_6_ (2_氟乙氧基)苯并噻吩；(42) 2-[4-(N，N- 二甲基氨基)嘧啶_2_基]_6-(2_氟乙氧基)苯并噻吩；(43) 2-[4-(N-—甲基氨基)嘧啶_2_基]_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(44) 2-[3-(2-氟乙氧基)噠嗪_6_基]_6_甲氧基苯并噻吩；
(45) 2-[3-(3-氟丙氧基)噠嗪_6_基]_6_甲氧基苯并噻吩；(46) 2-(3-甲氧基噠嗪-6-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(47) 2-(3-氨基噠嗪-6-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(48) 2-[3-(N-—甲基氨基)噠嗪_6_基]_6_ (2_氟乙氧基)苯并噻吩；(49) 2-[3-(N，N-二甲基氨基)噠嗪_6_基]_6_ (2_氟乙氧基)苯并噻吩；(50) 2-(3-甲氧基噠嗪-6-基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(51) 2-(3-氨基噠嗪-6-基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(52) 2-[3-(N-—甲基氨基)噠嗪_6_基]_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(53) 2-[3-(N，N-二甲基氨基)噠嗪_6_基]_6_ (3_氟丙氧基)苯并噻吩；(54) 2-[2-(2-氟乙氧基)吡嗪_6_基]_6_甲氧基苯并噻吩； 和(55) 2-[2-(3-氟丙氧基)吡嗪_6_基]_6_甲氧基苯并噻吩。以下給出根據(jù)本發(fā)明的化合物的結(jié)構(gòu)式表2 根據(jù)本發(fā)明的式1的新的芳基衍生物可以以其可藥用鹽的形式使用。可用的鹽的 實例包括通過多種有機酸或無機酸制備的藥學或生理學上可接受的酸加成鹽。合適的有機 酸的實例包括羧酸、膦酸、磺酸、乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、羥基乙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、 己二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、水楊酸、鄰苯 二甲酸、苯乙酸、苯磺酸、2-萘磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸等。合適的無機酸的 實例包括鹽酸、硫酸和磷酸。根據(jù)本發(fā)明的式1的2-芳基衍生物不僅可包括可藥用鹽，而且可包括可通過通常 已知的方法制備的所有的鹽、水合物和溶劑化物。另外，本發(fā)明可提供式1的2-芳基苯并噻吩衍生物的制備方法。詳細地，根據(jù)本發(fā)明的2-芳基苯并噻吩衍生物的制備方法如反應方案1所示可包 括⑴在有機溶劑和催化劑中使式3的苯并噻吩衍生物與硼化合物((iPrO)3B)反應，以獲 得式4化合物；和(2)在有機溶劑中在催化劑存在下使式4化合物與芳基鹵化物反應以獲 得權(quán)利要求1的2-芳基苯并噻吩衍生物

步驟2其中RLR4，V、W、X、Y和Z與上述式1中所定義的相同，且‘Hal’表示鹵素元素。以下將更加詳細地描述根據(jù)本發(fā)明的2-芳基苯并噻吩衍生物的制備方法。在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，步驟1是在有機溶劑中使式3的苯并噻吩衍生物與 硼化合物((iPrO)3B)反應以獲得式4化合物的過程。此處，可用四氫呋喃、乙醚、異丙醚、 叔丁基甲基醚等作為有機溶劑，并且優(yōu)選四氫呋喃。首先，在氮氣氛下在有機溶劑中用溶解 在己烷中的正丁基鋰試劑作為反應起始物將式3的苯并噻吩衍生物引入反應中。在這種情 況下，由于反應的進行是爆炸性的，因此有必要冷卻所得的溶液，優(yōu)選冷卻到-70至-80°C。 向冷卻后的溶液中緩慢加入正丁基鋰，然后攪拌約一小時。當反應完成后，使反應溫度升至 室溫，向反應混合物中加入三異丙基硼((iPrO)3B)，攪拌混合物約0. 5至3小時。向混合物 中加入2N鹽酸以完成反應，從而得到式4化合物。在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，步驟2是在有機溶劑中在催化劑存在下使步驟1中所得到的式4化合物與芳基鹵化物反應以獲得2-芳基苯并噻吩衍生物的過程?？墒褂?， 2-二甲氧基乙烷、四氫吡喃、異丙醇、苯、二氧六環(huán)等作為有機溶劑，并且優(yōu)選1，2_ 二甲氧 基乙烷。另外，可使用四(三苯基膦)鈀催化劑(Pd(PPh3)4)或醋酸鈀(Pd(0Ac)2)作為催 化劑。例如，將芳基鹵化物加入到溶解有0.02至0.05當量Pd(PPh3)4的1，2_ 二甲氧基乙 烷溶液中并在室溫下攪拌約10分鐘。將溶解于最少量甲醇溶劑中的式4化合物和2. 0M的 碳酸鈉水溶液加入所得混合物中。在高于所述有機溶劑沸點的溫度下加熱回流該混合溶液 約6-12小時以獲得式1的2-芳基苯并噻吩衍生物。所述制備方法還可包括額外的取代以給2-芳基苯并噻吩衍生物提供其他取代 基。可通過常規(guī)的取代反應來進行所述的額外取代。另外，本發(fā)明提供了式2的前體，用來以18F標記式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或 其可藥用鹽 其中@為根據(jù)權(quán)利要求1的式1的2-芳基苯并噻吩衍生物，B 為-NH-或-0-，R5為甲基、三氟甲基、對甲苯基或?qū)ο趸交?，和n 為 2 或 3。以下給出用于以18F標記式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用鹽的式2前體 的優(yōu)選實例表3 此外，本發(fā)明還提供了用于以18F標記式1的2-芳基苯并噻吩衍生物的式2前體 的制備方法，所述制備方法包括在有機溶劑和堿中使式6的2-芳基苯并噻吩衍生物與甲磺 酰氯或甲磺酸酐反應以獲得2-芳基苯并噻吩衍生物的前體，如以下反應方案2所示[反應方案2] 其中
B、R5和n與權(quán)利要求2中對式2的定義相同。此處，可用的堿的實例可選自三乙胺、二異丙胺、吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、2，6_叔丁基吡啶和4-N，N- 二甲基氨基吡啶。反應優(yōu)選在二氯甲烷或吡啶溶劑中在-10至0°C 進行約0. 5-3小時?，F(xiàn)將詳細描述所述前體的制備方法。當R5為甲基時，將式6的2-芳基苯并噻吩衍生物溶于二氯甲烷中，并向其中加入 甲磺酰氯(或甲磺酸酐)。其后，在o°c下向混合物溶液中緩慢逐滴加入三乙胺，并在同一 溫度下攪拌約30分鐘。通過向所得產(chǎn)物中加水以分離有機層而終止反應，同時用二氯甲烷 萃取水中的有機化合物，通過柱色譜得到目標產(chǎn)物。當R5為三氟甲磺酸酐/R5為三氟甲基時，將式6的2-芳基苯并噻吩衍生物溶于二 氯甲烷溶劑中，并向其中加入甲磺酰氯(或甲磺酸酐)。其后，在-io°c下向混合物溶液中 緩慢逐滴加入2，6- 二甲基吡啶或2，6- 二叔丁基吡啶，并在同一溫度下攪拌約30分鐘。通 過向反應產(chǎn)物中加水以分離有機層而終止反應，同時用二氯甲烷反復幾次萃取水中的有機 化合物。使分離的有機層進行快速柱色譜并在減壓下蒸發(fā)，從而得到目標產(chǎn)物。當R5為對甲苯基時，將式6的2-芳基苯并噻吩衍生物溶于吡啶溶劑中。此處可 另外加入4-N，N-二甲基氨基吡啶。在0°C下向所得產(chǎn)物中緩慢加入對甲苯磺酰氯并在同 一溫度下攪拌約一小時。通過向反應產(chǎn)物中加水而終止反應。將所得有機化合物用乙酸乙 酯萃取，用氯化銨清洗，用硫酸鈉干燥以除去水，然后進行柱色譜，從而得到目標產(chǎn)物。當R5為對硝基苯基時，將式6的2-芳基苯并噻吩衍生物溶于吡啶溶劑中。此處 可另外加入4-N，N-二甲基氨基吡啶。在0°C下向所得產(chǎn)物中緩慢加入對硝基苯磺酰氯并 在同一溫度下攪拌約一小時。通過向反應產(chǎn)物中加水而終止反應。將所得有機化合物用乙 酸乙酯萃取，用氯化銨清洗，用硫酸鈉干燥以除去水，然后進行柱色譜，從而得到目標產(chǎn)物。另外，本發(fā)明提供了 18F標記方法，所述方法包括使用于標記2-芳基苯并噻吩衍生 物的式2前體與18F反應以獲得式7的18F標記化合物，如以下反應方案3所示[反應方案3] 其中
，B、R5和n與權(quán)利要求2中對式2的定義相同。此處，可用的有機溶劑可選自乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMS0)、叔 醇及其混合溶劑。根據(jù)是否使用聚合物柱體，本發(fā)明的18F標記方法可以不同方式進行。首先，當使用聚合物柱體時，由回旋加速器產(chǎn)生的[18F]氟化物/[180]水的水溶液 在Chromafix或QMA柱體中被捕獲，并且利用甲醇除去柱體中的水。也就是說，利用含有 83.8%乙腈/水的甲醇溶液通過流經(jīng)柱體而洗脫柱體中捕獲的[18F]氟化物。水和甲醇溶 劑通過鼓吹氮氣并同時加熱至100-120°C 1-3分鐘而完全除去。將式2的18F標記化合物前 體置于反應容器中，向其中加入合適的反應溶劑來溶解。在100-130°C加熱溶解的反應混合 物3-30分鐘，在相同溫度下除去溶劑并同時通過鼓吹氮氣而干燥。向不含溶劑的殘留物中 加入乙腈以溶解剩余化合物。加入IN HC1，在50-100°C加熱2-10分鐘，冷卻到室溫，然后用1N的碳酸氫鈉水溶液中和。向中和的混合物中加蒸餾水，使反應混合物通過C-18柱體 (S印Pak)，然后用蒸餾水清洗。使乙腈流入柱體中從而使得留在所述C-18柱體中的化合物 被洗脫，將一些或全部的化合物殘留物注射到高效液相色譜(HPLC)中，從而分離18F標記化 合物。其次，當不使用聚合物柱體時，將由回旋加速器產(chǎn)生的[18F]氟化物/[180]水的水 溶液置于反應容器中，并向其中加入18々110)3或184011。然后加入乙腈以除去水，同時加熱 到100-120°C并鼓吹氮氣。加乙腈和除水的過程反復進行3-4次，直到反應混合物中的水被 完全除去。將式2的18F標記化合物前體置于反應容器中，并向其中加入合適的反應溶劑來 溶解。將溶解的反應混合物在100-130°C下加熱3-30分鐘，在相同溫度下除去溶劑并同時 通過鼓吹氮氣干燥。向不含溶劑的殘留物中加入乙腈以溶解剩余化合物。加入1NHC1，在 50-100°C加熱2-10分鐘，冷卻到室溫，然后用1N的碳酸氫鈉水溶液中和。向中和的混合物 中加入蒸餾水，使反應混合物通過C-18柱體(S印Pak)，然后用蒸餾水清洗。使乙腈流入柱 體中從而使得留在所述C-18柱體中的化合物被洗脫，將一些或全部的化合物殘留物注射 到高效液相色譜(HPLC)中，從而分離18F標記化合物。另外，本發(fā)明提供了含有2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的 用于診斷或治療退行性腦病的藥物組合物。此處，所述退行性腦病是阿爾茨海默病。AD是原發(fā)性癡呆的最常見形式。但是，由 于只簡單通過臨床上的癡呆很難對AD的診斷進行確定，因此AD通常通過內(nèi)科醫(yī)生觀察患 者的癥狀并排除其他可能的癡呆原因來診斷。WAD患者發(fā)現(xiàn)很多病理特征。但是，AD首先伴有兩個主要的形態(tài)變化，包括通常 分布在新皮層中的老年斑塊和神經(jīng)原纖維變性、神經(jīng)原纖維纏結(jié)。神經(jīng)原纖維變性是以神 經(jīng)原纖維纏結(jié)和含有雙螺旋纖絲的神經(jīng)纖維網(wǎng)線的方式觀察到的，這些纖絲是異常磷酸化 tau的蛋白纖絲。幾條證據(jù)表明，淀粉樣蛋白(A0)是淀粉樣蛋白斑塊中發(fā)現(xiàn)的主要蛋 白質(zhì)，A0的沉積在AD的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用，這是被幾條經(jīng)驗證據(jù)所表明的。A0是由1型整合膜蛋白(稱為淀粉樣前體蛋白(APP))衍生而來的內(nèi)部多肽，是 由胞外結(jié)構(gòu)域和膜結(jié)構(gòu)域組成的39-43個氨基酸的肽?，F(xiàn)在簡要描述A0導致神經(jīng)細胞死 亡的機理。通常，可接受以下假設(shè)，A3是通過淀粉樣前體蛋白(APP)的連續(xù)蛋白水解過程 產(chǎn)生的，而A0的聚集產(chǎn)生折疊片層，最終誘導神經(jīng)元細胞死亡。因此，如果能夠在觀 察到老年斑或神經(jīng)原纖維纏結(jié)之前檢查到A0的存在，則可以在較早階段診斷AD。式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用鹽可以臨床中供口服或胃腸外施用的 不同制劑施用。當制成適合供臨床施用的合適的藥物制劑時，式1的2-芳基苯并噻吩衍生 物或其可藥用鹽可與通常使用的稀釋劑或輔助劑一起存在，例如填充劑、增容劑、粘合劑、 潤濕劑、崩解劑或表面活性劑。口服施用的固體制劑可包括片劑、丸劑、粉末、膠囊劑、錠劑等，并且式1的芳基衍 生物或其可藥用鹽可與一種或多種輔助劑(如淀粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖或明膠)混合。除 了簡單的輔助劑以外，還可以使用如硬脂酸鎂、滑石等的潤滑劑。口服施用的液體制劑為助 懸劑、乳化劑或糖漿，并可包括通常使用的簡單稀釋劑如水、液體石蠟和其他輔助劑如潤濕 劑、甜味劑、芳香劑和防腐劑。胃腸外施用的制劑可包括無菌水溶液、水不溶性賦形劑、混懸劑、乳劑、冷凍干燥劑和栓劑。除活性化合物以外，所述水不溶性賦形劑和混懸劑還可以包含丙二醇、聚乙二 醇、植物油如橄欖油、可注射的酯如羥乙酯(ethylolate)等。除一種或多種活性化合物以 外，所述栓劑還可以包含wit印sol、聚乙二醇(macrogol)、吐溫61、可可脂、月桂油、甘油、 明膠等。此外，可根據(jù)諸如患者的年齡、性別和體重，施用方式，患者的身體狀況和所治療 病癥的嚴重程度等因素，將式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用鹽以不同的量施用給 患者。例如，在體重為70kg的成年患者的情況下，施用的劑量通常為約0. l-1000mg/天，優(yōu) 選約l-500mg/天。另外，式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用鹽可以根據(jù)醫(yī)生或藥 劑師的決定每天以固定間隔實施超過一劑的注射。上述發(fā)明用下列實施例舉例說明，但并不意味著對超出上述公開范圍的任何限 制?！钢聘鱰施例1-21制各4-甲氧,某分和6-甲氧,某as并卩案口分室溫下向含有2-甲氧基苯硫酚(90，1. 92mL，12. 8mmol)和碳酸鉀(2. 65g，19mmol) 的丙酮溶液(50mL)中緩慢加入溴代乙醛縮二乙醇(2. 15g，15.0mmol)，在室溫下攪拌反應 混合物12小時。向反應混合物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取有機化合物，用硫酸鈉處 理后蒸發(fā)，減壓濃縮，用柱色譜法純化得到目標化合物(2，2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯 基)硫烷(91，2.61g，80%)，其為淡黃色液體并具有以下物理數(shù)據(jù)NMR(400MHz, CDC13) 6 1. 20 (t, J = 7. 2Hz,6H) ,3. 13 (d, J = 5.6Hz，2H)， 3. 65-3. 76 (m, 2H)，3. 52-3. 56 (m, 2H)，3. 82 (s, 3H)，4. 65 (t，J = 5. 6Hz, 1H)，6. 70 (dd, J = 8. 0Hz，2. 0Hz，1H)，6. 94(m，2H)，7. 17(t，J = 4. 0Hz, 1H) ；13C 匪R(100MHz，CDC13) S 15. 4， 37. 4,55. 4,62. 3，101. 9，111. 9，114. 6，121. 3，129. 9，138. 0，160. 0.在室溫下在氮氣下向溶解在二氯甲烷溶液(70mL)中的所得(2，2_ 二乙氧基乙 基)(3-甲氧基苯基)硫烷(91，3. 6g，14. Ommol)中緩慢加入三氟化硼合乙醚(BF3_Et20 ； 1. 75mL，13. 72mmol)，攪拌反應混合物一小時并在室溫下用碳酸氫鈉溶液中和。分離有機 層，用二氯甲烷萃取水中的有機化合物，回收的有機溶液在用硫酸鈉處理之后蒸發(fā)，并在減 壓下濃縮。濃縮后，殘留物用柱色譜法純化得到透明液體狀的目標化合物4-甲氧基苯并噻 吩(92a，368mg，16% )和 6-甲氧基苯并噻吩(92b, 1. 38g,60% )。制備實施例1 :4_ 甲氧基苯并噻吩(92a) ；1H NMR(400MHz, CDC13) 8 3. 95 (s,3H),
6.74 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 27 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 32 (d, J = 5. 6Hz, 1H)，7. 46 (dd, J = 0. 8,7. 2Hz, 1H), 7. 50 (d, J = 5. 6Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 55. 42，103. 72，114. 76， 120. 44，124. 48，125. 15，130. 35，141. 21，154. 93.制備實施例2 6~ 甲氧基苯并噻吩(92b) ；1H NMR(400MHz, CDC13) 8 3. 82 (s,3H),
7.01(dd，J = 8. 8,2. 0Hz, 1H)，7. 56(d, J = 2. 0Hz，2H)，7. 82 (m, 2H) ；13C NMR(100MHz, CDC13) 8 56. 0，105. 3，114. 9，125. 1，131. 4，135. 3，138. 9，144. 9，158. 0.r制備實施例31制備6-羥基苯并噻吩 將制備實施例2中獲得的6-甲氧基苯并噻吩(92b，1. 00g，6. 09mmol)和濃硼酸 (48%水溶液，3. OOmL, 18. 27mmol)加入到[bmim] [BFj (10mL)中并在 130°C加熱 3 小時。將 反應混合物冷卻到室溫并向其中加入水。然后用乙酸乙酯萃取有機化合物，減壓除去溶劑， 用柱色譜法純化得到淡粉色固體的目標化合物6-羥基苯并噻吩(93，732mg，80% )。NMR (200MHz, CDC13) 8 5. 67 (寬峰，1H，OH) ,6. 90 (dd, J = 1. 8，2. 2Hz，1H)， 7. 22(s,2H) ,7. 29 (d, J = 1. 8Hz, 1H) ,7. 64 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ； 13C NMR(50MHz, CDC13) 8 107. 8，114. 2，123. 4，123. 8，124. 3，133. 9，141. 2，152. 9.[制備實施例4-6] M^MM 4碰6-(2-氟乙氧,某)苯并卩案吩(94a)在氮氣下向含有制備實施例3中得到的6-羥基苯并噻吩(93，3. 137g，20. 9mmol) 和氫化鈉(60% NaH，1.254g，31.4mm0l)的反應容器中加入無水四氫呋喃(50mL)使其溶 解，并在0°C攪拌15分鐘。在0°C下緩慢加入2-氟乙基甲磺酸酯(FCH2CH20Ms,2. 969g, 20. 9mmol)，加熱至回流12小時，冷卻到室溫，然后加水。所得產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用氯化 鈉飽和溶液清洗萃取的有機溶液，用硫酸鈉處理后蒸發(fā)，通過柱色譜純化得到目標化合物 6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(94a, 2. 897g,71% )0 匪R (400MHz，CDC13) 8 4. 24 (dm, J = 28. 0Hz，2H)，4. 76 (dm, J = 47. 2Hz，2H)，
7.02 (dd, J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，7. 27-7. 22(m，2H)，7. 34(d，J = 2. 4Hz，1H)，7. 69 (d，J =
8.8Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 67. 9 (d, J = 20. 5Hz) ,82. 2(d, J = 169. 8Hz)，106. 2， 115. 0，123. 6，124. 3，124. 4，134. 3，141. 2，156. 3.M^MM 5 碰 6-(3- tt丙氧,某)(94b)使用制備實施例3中得到的6-羥基苯并噻吩(93，2.00g，13.32mmol)、氫化鈉 (60% NaH，799mg，19. 97mmol)和 3-氟丙基甲磺酸酯(FCH2CH2CH2OMs, 2. 288g, 14. 65mmol)， 以與制備實施例4相同的方法制備6-(3_氟丙氧基)苯并噻吩(94b，2. 440mg,87% )。NMR(400MHz, CDC13) 8 2. 18 (dm, J = 26. 0Hz,2H) ,4. 13 (t, J = 6. 0Hz,2H), 4. 65 (dt, J = 46. 8,6. 0Hz，2H)，6. 98 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 21-7. 25 (m，2H)，7. 34 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 7. 67 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 30. 1 (d, J = 20. 5Hz)， 63. 6(d，J = 5. 3Hz) ,80. 4(d, J = 163. 0Hz)，105. 3，114. 2，122. 9，123. 4，123. 7，133. 4， 140. 7，156. 1.制各t施例6 制各6-(3_,叔丁某二甲某硅氧某丙氧某)(94c)使用制備實施例3中得到的6-羥基苯并噻吩(93，1.38g，9. 19mmol)、氫化鈉 (60% NaH，551mg，13. 78mmol)和 3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙基溴(TBDMS_0CH2CH2CH2Br， 2. 560g, 10. llmmol)，以與制備實施例4相同的方法制備6_(3_叔丁基二甲基硅氧基丙氧 基)苯并噻吩(94c, 2. 95g,99% ) NMR (400MHz, CDC13) 8 0. 05 (s, 6H), 0. 89 (s, 9H), 2. 04-1. 98 (m, 2H), 3. 82 (t, J=6. 0Hz，2H)，4. 11 (t，J = 6. 0Hz，2H)，6. 98(dd，J = 8. 4，2. 0Hz，1H)，7. 24-7. 22 (m，2H)， 7. 35 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 66 (d, J = 8.4Hz，lH) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 -5. 2,18. 4, 26. 0,32. 5,59. 5,64. 9，105. 6，114. 7，123. 3，123. 5，123. 9，133. 4，141. 0，156. 7.[制備實施例7-11]
_0] 制各實施例7 制各4-甲氧,某苯并_吩-2-硼酸(95a)在氮氣氛下向制備實施例1中得到的4-甲氧基苯并噻吩(92a，368mg，2. 24mmol) 溶解在_78°C下無水四氫呋喃中的溶液中加入2. 5M正丁基鋰(1. 07mL,2. 67mmol)的己烷溶 液，攪拌反應混合物30分鐘。室溫下向反應混合物中緩慢加入三異丙基硼溶液(i_PrO)3B) (0. 55mL, 2. 69mmol)，攪拌一小時，通過加入2N鹽酸溶液終止反應。所得產(chǎn)物用乙酸乙酯萃 取，用硫酸鈉處理后蒸發(fā)，減壓濃縮，用己烷和乙酸乙酯重結(jié)晶并過濾，得到目標產(chǎn)物4-甲 氧基苯并噻吩-2-硼酸(95a,289mg,62% )。NMR(400MHz, CDC13 禾口 DMS0_d6) 8 3. 72 (s,3H) ,6. 48 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 04 (dd, J = 0. 8,7. 2Hz, 1H)，7. 20 (d, J = 5. 6Hz, 1H)，7. 85 (s, 1H) ；13C NMR(100MHz, CDC13 和 DMS0-d6) 8 54. 8,77. 3，102. 7，114. 2，125. 4，129. 0，131. 0，144. 4，154. 6.
_3] M^MM 8 碰 6-甲氧,某苯并_吩-2-MM (95b)使用制備實施例2中得到的6-甲氧基苯并噻吩(92b，1. 38g，8. 38mmol)，以與制備 實施例7相同的方法制備6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，1. 73g,99% )。匪 R(400MHz，CDC13) S3. 82(s，3H)，7. 01(dd，J = 8. 8Hz，2. 0Hz，1H)，7. 56 (d， J = 2. 0Hz，2H)，7. 82(m，2H) ；13C NMR(100MHz, CDC13) 8 56. 0,105. 3,114. 9,125. 1,131. 4, 135. 3，138. 9，144. 9，158. 0.M^MM 9碰6-(2-氟乙氧,某)苯并卩案吩-2- mm (95c)使用制備實施例4中得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩(94a，2. 845g， 14. 50mmol)，以與制備實施例7相同的方法制備6-(2_氟乙氧基)苯并噻吩_2_硼酸(95c， 3. 478，100% )。NMR (400MHz, CD30D) 8 4. 28 (dm, J = 29. 2Hz，2H)，4. 74 (dm, J = 48. 0Hz，2H)， 7. 01 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 43 (s, 1H), 7. 76 (m, 2H) ；13CNMR(100MHz, CD30D) 8 67. 7 (d, J = 19. 7) ,82. 0(d, J = 168. 3Hz)，104. 7，114. 8，124. 8，132. 9，135. 4，144. 8，157. 4.
_9] M^MM 10 碰 6-(3-氟丙氧,某)-2- MM (95d) 使用制備實施例5中得到的6_(3_氟丙氧基)苯并噻吩(94b，2. 377g，
11.30mmOl)，以與制備實施例7相同的方法制備6-(3_氟丙氧基)苯并噻吩_2_硼酸(95d，2.20g,77% )。NMR(400MHz, CD30D) 8 2. 18 (dm, J = 25. 2Hz,2H) ,4. 16 (t, J = 6. 0Hz,2H), 4. 64 (dt, J = 47. 2,6. 0Hz，2H)，6. 98 (dd, J = 8. 8,2. 0Hz, 1H)，7. 42 (s, 1H)，7. 74 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,7. 78 (s, 1H) ； 13C 匪R(100MHz，CD3OD) 8 30. 4 (d, J = 20. 0), 63. 9 (d, J = 6. OHz), 80. 5 (d，J = 162. 1Hz)，104. 6，114. 8，124. 7，133. 0，135. 2，144. 9，157. 7.制各實施例11 制各6_(3_,叔丁某二甲某硅氧,某丙氧,某)苯并_吩-2_硼酸(95e)使用制備實施例6中得到的6_(3_叔丁基二甲基硅氧基丙氧基)苯并噻吩(94c， 1. 307g, 4. 05mmol)，以與制備實施例7相同的方法制備6- (3-叔丁基二甲基硅氧基丙氧基) 苯并噻吩-2-硼酸(95e,l. 157g,78% )0NMR(400MHz, CD30D) 8 0. 01 (s, 6H) , 0. 85 (s, 9H) , 1. 91 (q, J = 6. 0Hz,2H),
3.76 (t, J = 6. 0Hz，2H)，4. 02 (t, J = 6. 0Hz，2H)，6. 90 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 30 (d, J =2. 4Hz, 1H) ,7. 65 (d, J = 8. 8Hz，1H)，7. 71 (s，1H) ；13C NMR(100MHz, CD30D) 8 -6. 3,18. 0, 25. 3,32. 3,59. 4,64. 4，104. 6，114. 8，124. 6，132. 4，135. 1，145. 2，157. 7.[實施例1-3]制備2-芳基苯并噻吩衍生物 實施例1 制備2-(4_硝基苯基)-4_甲氧基苯并噻吩(1-1)向含有四鈀催化劑(Pd(PPh3)4(49. 7mg,0. 043mmol)的無水1，2_ 二甲氧基乙烷 _，20mL)的懸浮液中加入4-碘硝基苯(535. 8mg,2. 15mmol)，室溫下攪拌10分鐘，然后 加入4-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95a，470mg，2. 26mmol)和2. 0M的碳酸鈉水溶液(43mL, 0.086mmol)。將反應混合物加熱至回流10小時，冷卻到室溫，加入冰水。所得產(chǎn)物用乙酸 乙酯萃取，用硫酸鈉處理后蒸發(fā)，通過柱色譜純化得到目標化合物2-(4-硝基苯基)-4-甲 氧基苯并噻吩(l-l,560mg,87% )0NMR (400MHz, CDC13) 8 7. 02 (dd, J = 8. 8Hz，2. 4Hz，1H)，7. 31 (d，J = 2. 4Hz, 1H), 7. 63 (s, 1H), 7. 70(d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 79(d, J = 8. 8Hz，2H)，8. 26(d, J = 8. 8Hz，2H)； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 55. 6，104. 7,115. 3，122. 1，124. 4，125. 0，126. 3，134. 3，138. 5， 140. 8，141. 9，146. 7，158. 4.實施例2 制備2-(3-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩(1-2)使用制備實施例8中得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，500mg，2. 40mmol) 和3-碘硝基苯(586mg，2. 30mmol)，按照與實施例1相同的方法制備淡黃色固體的2-(3-硝 基苯基)-6_甲氧基苯并噻吩(l-2，393mg，65% )。NMR(400MHz，CDC13) 8 3. 90 (s, 3H), 7. 01 (dd, J = 0. 8，2. 4Hz，1H)，7. 32 (s，1H)， 7. 55-7. 59(m，2H)，7. 69 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 95 (d, J = 6. OHz, 1H)，8. 91 (d, J = 8Hz, 1H)，8. 51 (s，1H)，13C NMR(100MHz, CDC13) 6 55. 6，104. 8,115. 1,120. 6，121. 0，122. 1,124. 8， 129. 9，131. 7，134. 3，136. 3，138. 4，141. 4，148. 0，158. 1.實施例3 2-(4-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩(1-3)使用制備實施例8中得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，470mg，2. 26mmol) 和4-碘硝基苯(536mg，2. 15mmol)，按照與實施例1相同的方法制備淡黃色固體的2_(4_硝 基苯基)-6_甲氧基苯并噻吩(l-3，560mg，87% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 7. 02 (dd, J = 8. 8Hz，2. 4Hz，1H)，7. 31 (d，J = 2. 4Hz, 1H)，7. 63 (s, 1H)，7. 70(d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 79(d, J = 8. 8Hz，2H)，8. 26(d, J = 8. 8Hz，2H)； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 55. 6，104. 7,115. 3，122. 1，124. 4，125. 0，126. 3，134. 3，138. 5， 140. 8，141. 9，146. 7，158. 4.[實施例4]制備2-(4-硝基苯基)-6-羥基苯并噻吩(1-4) 使用實施例3中得到的2- (4-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩(1-3，419mg，
1.47mmol)，以與制備實施例3相同的方法制備淡橙色固體的2-(4-硝基苯基)-6-羥基苯 并噻吩(l-4,323mg,81% )。得到的目標化合物1-4的熔點為265. 0-265. 2°C，物理數(shù)據(jù)如 下NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 6. 92 (dd, J = 8. 8Hz，2. 4Hz，1H)，7. 31 (d，J = 2.0Hz， 1H)，7. 72(d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 94(dd, J = 7. 2,2. 0Hz，2H)，7. 98 (s, 1H)，8. 27(dd, J = 7. 2，
2.0Hz,2H) ；13C NMR(100MHz，DMS0-d6) 8 107. 4,115. 8,123. 6,124. 7,125. 7,126. 4,133. 3, 136. 7，140. 5，141. 6，146. 3，156. 5.[實施例5-6] 實施例5 制各2-(4-硝某苯某)-4_(2-氟乙氧某)苯并噻吩(1-5)向?qū)嵤├?中得到的2-(4-硝基苯基)-6-羥基苯并噻吩(l_4，400mg，1. 47mmol) 溶解在二甲基甲酰胺(DMF，100mL)中的溶液中加入碳酸鉀(611mg，4. 42mmol)和2-氟乙基 甲磺酸酯(FCH2CH20MS，251mg，1.77mmOl)，在80°C加熱8小時，冷卻至室溫，然后加入水。所 得產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉處理后減壓蒸發(fā)。通過柱色譜進行純化，得到黃色固體的 目標化合物2-(4-硝基苯基)-4-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-5，224mg，48%)。所得的目 標化合物1-5的熔點為176. 5-178. 0°C，具有如下物理數(shù)據(jù)NMR(400MHz, CDC13) 6 4. 30 (dt, J = 27.6,4. 2Hz, 2H), 4. 81 (dt, J = 47. 6, 4. 2Hz，2H)，7. 06 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 34 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 64 (s，1H)，7. 72 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 82 (d, J = 8. 8Hz，2H)，8. 27 (d, J = 8. 8Hz，2H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13)8 67. 6 (d, J = 20. 5Hz) ,81. 8(d, J = 169. 8Hz)，105. 7，115. 5，121. 9，124. 3，125. 0，126. 2， 126. 4，134. 6，140. 5，141. 6，146. 7，156. 9.^MM 6 制各2-(4-硝某苯某)-6-(3-氟兩氧某)(1-6)使用碳酸鈉(305mg,2. 21mmol)、3_ 氟丙基甲磺酸酯(FCH2CH2CH2OMs, 137mg， 0. 88mmol)和2_(4_硝基苯基)-6-羥基苯并噻吩(1-4，200mg，0. 74mmol)，按照與實施例 5相同的方法制備黃色固體的2-(4_硝基苯基)-4-(3_氟丙氧基)苯并噻吩(l-6，224mg， 92% )。所得目標化合物1-6的熔點為128. 9-130. 3°C，并具有如下物理數(shù)據(jù)NMR(400MHz, CDC13) 6 1. 98(dt, J = 26. 4,5. 8Hz,2H) ,4. 23 (t, J = 6. 0Hz,2H), 4. 72 (dt, J = 47. 2,5. 2Hz，2H)，6. 75-6. 78 (m, 1H)，7. 06 (d, J = 2. 0Hz, 1H)，7. 35 (s, 1H)， 7. 66 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 75 (d, J = 8. 8Hz，2H)，8. 21 (d, J = 8. 4Hz，2H) ； 13C NMR(100MHz, CDCI3) 8 30. 4 (d, J = 19. 7Hz) ,63. 9(d, J = 5. 3Hz) ,80. 6(d, J = 162. 9Hz)，105. 4，115. 4， 121. 9，124. 2，124. 9，126. 1，126. 3，134. 3，138. 4，140. 5，141. 7，146. 5，157. 3.[實施例7-10] 實施例7 制各2-(4-氡某苯某)-4-甲氧某苯并卩案吩(1-7)將實施例1中所得2-(4-硝基苯基)-4-甲氧基苯并噻吩(l-l，200mg，0. 71mmol) 和10%鈀炭(Pd/C，5mg)加入到含無水甲醇(10mL)的圓底燒瓶中并用隔膜密封。然后，用 氫氣氣球?qū)砍錆M氫氣，在室溫下攪拌12小時。然后，將所得產(chǎn)物用硅藻土過濾，減壓除 去甲醇溶劑，得到目標化合物2-(4_氨基苯基)-4_甲氧基苯并噻吩(l-7，151mg，88%)。匪R(400MHz，DMS0-d6) 8 3. 79 (br, 2H), 3. 97 (s, 3H), 6. 66-6. 72 (m, 3H), 7. 18 (t, J = 8. 0Hz，lH)，7. 37 (dd, J = 8. 0Hz，0. 8Hz，1H)，7. 49-7. 51 (m，2H)，7. 54 (d, J = 0. 4Hz, 1H) ；13C NMR(100MHz, DMS0_d6) 8 55. 4，104. 1，113. 8,114. 6，115. 2，124. 6，124. 9，127. 5， 131. 6，140. 2，143. 2，146. 5，154. 5.實施例8 制各2-(4-氡某苯某)-6-甲氧某苯并卩案吩(1-8)使用實施例3中所得2- (4-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩(1_3，160mg, 0. 56mmol)，按照與實施例7相同的方法制備淡橙色固體的2-(4-氨基苯基)-6-甲氧基苯 并噻吩(1-8，129mg,92% )。匪R(200MHz，DMS0-d6) S3.77(s，2H)，3.87(s，3H)，6.71(d，J = 8.4Hz，2H)， 6. 81 (dd, J = 8. 4Hz,2. 6Hz, 1H)，7. 28 (s, 2H)，7. 48 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 59 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ； 13C NMR(50MHz, DMS0_d6) 8 55. 3，105. 0,113. 8,113. 9,115. 4，121. 2，123. 3，126. 5， 134. 6，138. 9，141. 9，148. 8，156. 3.實施例9 制各2-(4-氡某苯某)-6_(2-氟乙氧某)苯并_分(1-9)
使用實施例5中所得2-(4-硝基苯基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l_5，222mg， 0.67mmol)，在溶劑乙醇(10mL)中，按照與實施例7相同的方法制備淡橙色固體的2-(4-氨 基苯基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-9，136mg，68%)。所得目標化合物1_9的熔點為 165. 6-168. 5°C，并具有如下物理數(shù)據(jù)NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 4. 28 (dt, J = 30. 4,3. 4Hz,2H) ,4. 76 (dt, J = 47. 6， 3. 4Hz，2H)，5. 41(s，lH)，6. 62(d，J = 8. 0Hz，2H)，6. 98 (dd，J = 8. 4，1. 2Hz，1H)，7. 37 (s， 1H) ,7. 40 (d, J = 5. 2Hz, 2H), 7. 50 (s, 1H), 7. 62 (d, J = 8.4Hz，lH) ；13C NMR(100MHz, DMS0-d6) 8 67. 3(d, J = 18. 9Hz) ,82. 0(d, J = 165. 2Hz), 106. 0,113. 8,114. 3,115. 4, 121. 0，123. 4，126. 5，134. 9，138. 8，142. 2，148. 9，155. 1.實施例10 制各2-(4-tt丙氧,某)(1-10)使用實施例6中所得2-(4-硝基苯基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l_6，244mg， 0. 735mmol)，按照與實施例7相同的方法制備淡橙色固體的2_(4_氨基苯基)-6_(3_氟丙 氧基)苯并噻吩(l-10，175mg，79% )。所得目標化合物1-10的熔點為119. 6-123. 2°C，并 具有如下物理數(shù)據(jù)匪R(200MHz，CDC13) S 1. 70(dt，J = 26. 0，6. 1Hz，2H)，3. 78 (s，2H)，4. 16 (t， J = 3. 0Hz,2H) ,4. 67 (dt, J = 47. 4，5. 9Hz，2H)，6. 71 (d，J = 7. 8Hz，1H)，6. 95 (dd，J =
7.9，2. 3Hz，1H)，7. 26-7. 29(m，1H)，7. 47(d，J = 7. 8Hz，2H)，7. 58 (d，J = 8. 4Hz, 1H) ； 13C 匪R (50MHz，CDC13) 8 30. 5 (d, J = 19. 7Hz)，64. 0 (d，J = 5. 3Hz) ,80. 7 (d, J = 163. 0Hz)， 105. 8，114. 4，115. 1，116. 6，123. 5，124. 9，127. 2，135. 1，140. 1，142. 3，146. 2，155. 9. 向甲醇溶劑(15mL)中加入實施例8中得到的2_(4_氨基苯基)_6_甲氧基苯并 噻吩(1-8，100mg，0. 41mmol)、甲醇鈉(NaOMe,45mg,0. 83mmol)和多聚甲酸(CH20)n(60mg, 2. OSmmol)，將反應混合物加熱至回流3小時并冷卻到室溫。然后，向所得混合物中加入硼 氫化鈉(NaBH4，70mg，1. 85mmol)，再加熱回流一小時并冷卻到室溫，然后加水。用二氯甲烷 萃取有機化合物并在用硫酸鈉處理后蒸發(fā)。通過柱色譜進行純化，得到白色固體的目標化 合物2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-甲氧基苯并噻吩(l-ll，97mg，87% )。NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 2. 85 (s, 3H) 3. 84 (s, 3H), 6. 60 (d, J = 8.4Hz，2H)， 6. 91 (dd, J = 6. 4，2. 4Hz，1H)7. 23-7. 25(m，2H)，7. 48(d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 55 (d，J =
8.8Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, DMS0_d6) 8 30. 7,55. 6，104. 9,112. 4,114. 0,116. 2，123. 4， 123. 6，127. 2，135. 1，140. 1，142. 4，149. 0，156. 8.實施例12 制各2-「4_(N-—甲某M某)苯某1_6-(2-氟乙氧,某)(1-12)使用實施例9中得到的2_(4_氨基苯基)-6-(2_氟乙氧基)苯并噻吩(1_9，
2970mg,0. 244mmol)，按照與實施例11相同的方法制備淡橙色固體的2-[4-(N- —甲基氨基) 苯基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l_12，54mg，74%)。所得目標化合物1_12的熔點為 156. 9-159. 7°C，并具有如下物理數(shù)據(jù)匪R(400MHz，DMS0_d6) 8 2. 88(s,3H) ,4. 27 (dt, J = 27. 6,4. 2Hz,2H) ,4. 78 (dt, J = 47. 2,4. 4Hz，2H)，6. 64 (d, J = 8. 8Hz，2H)，6. 98 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 27 (s, 1H)， 7. 29 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 51 (d, J = 8. 4Hz，2H)，7. 59 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, DMS0-d6) 8 30. 6. 67. 6(d, J = 19. 7Hz)，81. 9 (d，J = 169. 8Hz)，106. 1，112. 4，114. 4，116. 1， 123. 4，123. 5，127. 2，135. 5，139. 9，142. 9，149. 0，155. 5.實施例13 制各2-「4_(N-—甲某M某)苯某1 (3_氟,丙氧,某)(1-13)使用實施例10中得到的2_(4_氨基苯基)-6-(3_氟丙氧基)苯并噻吩(1_10， 197mg,0. 655mmol)，按照與實施例11相同的方法制備淡橙色固體的2-[4-(N-—甲基氨基) 苯基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l-13，128mg，62% )。所得目標化合物1_13的熔點為 121.4-123. 1°C，并具有如下物理數(shù)據(jù)屯WR(200MHz，CDC13) S 2. 13-2. 32(m，2H)，2. 90(s，3H)，3. 92(寬單峰，1H)， 4. 18(t, J = 5. 8Hz，2H)，4. 70(dt, J = 47. 2,5. 9Hz，2H)，6. 65(d, J = 8. 8Hz，2H)，6. 97(dd, J =8. 6,2. 4Hz，lH)，7. 29 (s，1H)，7. 31 (d，J = 2. 6Hz，lH)，7. 54 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 61 (d，J =8. 4Hz, 1H) ；13CNMR(100MHz,CDC13) 8 30. 6 (d，J = 27. 3Hz)，63. 9 (d，J = 5. 3Hz)，80. 7 (d, J =163. 0Hz)，105. 8，112. 4，114. 3，116. 1，123. 4，123. 5，127. 1，135. 2，140. 6，142. 5，148. 9， 155. 8.[實施例14-15] 實施例14 制備2-「4_(N, N_ 二甲基氨基)苯基1_4_甲氧基苯并噻吩(1_14)將實施例7中得到的2- (4-氨基苯基)-4-甲氧基苯并噻吩(1_7，lOOmg,
0.40mmol)、多聚甲醛(CH20)n(120mg, 4. OOmmol)和氰基硼氫化鈉(Na (CN) BH3 (72mg，
1.17mmol)溶于乙酸(10mL)中，將反應混合物在室溫下攪拌12小時，然后加水。然后，添加 碳酸鈉以將PH調(diào)節(jié)在8-9的范圍內(nèi)。用二氯甲烷萃取有機化合物并在用硫酸鈉處理后蒸 發(fā)。通過柱色譜進行純化，得到目標化合物2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-4-甲氧基苯 并噻吩(l-14,106mg,91% )。NMR(200MHz, CDC13) 6 2. 96 (s, 6H)，3. 93 (s, 3H)，6. 69-6. 72 (m, 3H)， 7.15-7. 19 (m, 1H) ,7. 36 (d, J = 8Hz，1H)，7. 53-7. 59 (m，3H) ； 13CNMR(50MHz, CDC13) 8 40. 3, 55. 4，104. 1，112. 4，113. 2，114. 6，122. 6，124. 4，127. 3，131. 7，140. 1，143. 5，150. 2，154. 4.實施例15 制備2-「4_(N, N_ 二甲基氨基)苯基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_15)使用實施例8得到的2- (4-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩(1_8，100mg, 0. 40mmol)、多聚甲醛(CH20)n(120mg, 4. OOmmol)和氰基硼氫化鈉(Na (CN) BH3 (72mg，1. 17mmol)，按照與實施例14相同的方法制備2_[4_(N，N-二甲基氨基)苯基]_6_甲氧基 苯并噻吩(l_15，100mg，86% )。所得目標化合物1-15的熔點為130_133°C，并具有如下物 理數(shù)據(jù)NMR (400MHz, CDC13) 6 3. 00 (s, 6H), 3. 87 (s, 3H), 6. 74 (d, J = 8.8Hz，2H)， 6. 94 (dd, J = 6. 0,2. 8Hz, 1H) 7. 26 (d, J = 8Hz，2H)，7. 54-7. 59 (m，3H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 40. 44,55. 43，104. 07,112. 31,113. 18,114. 53，122. 55，124. 30，127. 19，131. 65， 140. 06，143. 45，150. 17，154. 28.[實施例16_17] 實施例16 制備2-「4_(N, N_ 二甲基氨基)苯基1 (2_氟乙氧基)苯并噻吩 (1-16)向溶有實施例12所制備的2-[4_(N-—甲基氨基)苯基]_6_(2_氟乙氧基)苯并 噻吩(l-12，50mg，0. 165mmol)的無水四氫呋喃(5mL)溶液中加入碳酸鉀(35mg，0. 245mmol) 和碘甲烷(CH3I，21 u L，0. 330mmol)，并在80°C攪拌12小時。使反應混合物冷卻到室溫并加 水。用乙酸乙酯萃取有機化合物并在用硫酸鈉處理后蒸發(fā)。通過柱色譜進行純化，得到目標 化合物2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-16，24mg，46% )。 所得目標化合物1-16的熔點為183. 9-195. 9°C，并具有如下物理數(shù)據(jù)NMR(200MHz, CDC13) 6 3. 00(s，6H)，4. 27 (dt, J = 27. 8,4. 2Hz，2H)，4. 78 (dt, J =47. 2,4. 2Hz，2H)，6. 28 (dd, J = 8. 6,2. 4Hz, 1H)，6. 74 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 28-7. 30 (m, 2H)，7. 52-7. 62(m，3H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 40. 6,67. 6(d, J = 20. 4Hz) ,81. 9(d, J = 169. 0Hz)，106. 1，112. 5，114. 5，116. 2，123. 5，127. 0，135. 5，140. 0，142. 8，149. 9，155. 4.實施例17:ffeH^2-r4-(N, N_ 二甲某氡某)苯某](3_氟丙氧,某)苯并_分 (1-17)使用實施例13得到的2-[4_(N-—甲基氨基)苯基]_6_(3_氟丙氧基)苯并噻 吩(l-13，120mg，0. 380mmol)，按照與實施例16相同的方法制備2_[4_(N，N-二甲基氨基) 苯基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l-17，89mg，71%)。所得目標化合物1_17的熔點為 177. 7-183. 0°C，并具有如下物理數(shù)據(jù)NMR(400MHz，CDC13) 8 2. 16-2. 25 (m, 2H), 3. 00(s,6H) ,4. 16 (t, J = 6. 2Hz,2H), 4. 68 (dt, J = 46. 8,5. 8Hz，2H)，6. 75 (d, J = 8. 8Hz，2H)，6. 95 (dd, J = 8. 6,2. 2Hz, 1H)， 7. 28 (s, 1H)，7. 29 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 56 (d, J = 8. 8Hz,2H)，7. 58 (d, J = 8. 8Hz, 1H)； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 30. 5 (d, J = 20. 5Hz)，40. 4，64. 0 (d，J = 5. 3Hz)，80. 7 (d，J = 163. 0Hz)，105. 8，112. 3，114. 3，116. 1，123. 4，127. 0，135. 2，140. 0，150. 6，155. 8.[制備實施例12-14] 制備實施例12 制備2-甲氧基-5-溴吡啶(97a)室溫下將0. 5M甲醇鈉甲醇溶液(NaOMe在MeOH中，10. 4mL, 5. 19mmol)力卩入到 5_溴-2-氯吡啶(96,500mg,2. 59mmol)的甲醇(10mL)溶液中，在90°C攪拌24小時，然后 加水。用乙酸乙酯萃取有機化合物并在用硫酸鈉處理后蒸發(fā)。通過柱色譜進行純化，得到 目標化合物2-甲氧基-5-溴吡啶(97a, 160mg, 33% )0NMR(400MHz, CDC13) 8 3. 98(s,3H) ,6. 39 (d, J = 2. 4Hz，1H)，7. 47 (dd，J = 8.8，
2.4Hz, 1H) ,8. 16 (d, J = 2.4Hz，lH) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 14. 1,53. 5,60. 3, 111. 6, 112. 5，140. 9，147. 4，162. 9.M^MM 13 碰2-(2-氟乙氧,某)-5_ jtflK (97b)在氮氣下，將2-氟乙醇(259mg,3. 90mmol)加入到含氫化鈉(NaH60 %, 94mg,
3.90mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液中，攪拌5分鐘，然后向其中加入5-溴-2-氯吡啶 (96，500mg，2. 59mmol)并在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取有 機化合物并在用硫酸鈉處理后蒸發(fā)。通過柱色譜進行純化，得到目標化合物2-(2-氟乙氧 基)-5-溴吡啶(97b,230mg,40% )。NMR(400MHz, CDC13, ) 8 4. 53 (dt, J = 28. 8，4. 0Hz，2H)，4. 73 (dt，J = 48. 0,
4.0Hz，2H)，6. 72 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 65 (dd, J = 8. 4,2. 4Hz, 1H)，8. 16 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ； 13C WR(100MHz，CDC13，)8 70. 4(d, J = 27. 0Hz) ,83. 1 (d, J = 160. 0Hz) ,97. 3，111. 9， 112. 9，141. 1，147. 3.制備實施例14 制備2-(3-氟丙氧基)-5-溴吡啶(97c)使用氫化鈉(94mg，3.90mmol)、3_ 氟丙醇(305mg, 3. 90mmol)和 5-溴-2-氯吡啶 (96，500mg, 2. 60mmol)，以與制備實施例13相同的方法制備2- (3-氟丙氧基)_5_溴吡啶 (97c,600mg,98% )。NMR(400MHz, CDC13) 8 2. 09-2. 21 (m, 2H), 4. 39 (t, J = 5. 8Hz,2H) ,4. 62 (dt, J =46. 8,5. 8Hz，2H)，6. 63 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 62 (dd, J = 8. 4,2. 4Hz, 1H)，8. 19 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ； 13C 匪R(100MHz，CDC13) 8 30. 97(d, J = 19. 7Hz) ,62. 77(d, J = 6. 1Hz) ,81. 6(d, J = 161. 4Hz)，111. 7，112. 6，141. 0，147. 4，162. 4.「制備實施例151制備2-(N, N- 二甲基氨基)-5-碘吡啶將2-(N-— 甲基氨基)吡啶(98，1.00g，5. 55mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在0°C 緩慢加入1M的一氯化碘(IC1，6. 10mL,6. lOmmol)的二氯甲烷溶液，攪拌30分鐘。向反應
H 0°C,3◎分鐘混合物中加入10%亞硫酸鈉(Na2S203)水溶液，用二氯甲烷萃取有機化合物并在用硫酸鈉 處理后蒸發(fā)。通過柱色譜進行純化，得到黃色固體的目標化合物2- (N- 一甲基氨基)-5-碘 吡啶(99,800mg,62% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 2. 88 (s, 3H), 4. 57 (s, 1H), 6. 24 (d, J = 8.4Hz，lH)， 7. 62(dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H) ,8. 23(d, J = 2. 4Hz, 1H) ；13CNMR(100MHz,CDC13) 8 28. 9,76. 2， 108. 5，144. 8，153. 8，158. 3將所得2-(N_— 甲基氨基)-5_ 碘吡啶(99，1.00g，4. 27mmol)、碳酸鉀(2. 95g， 21. 36mmol)和碘甲烷(145mg，8. 546mmol)溶于二甲基乙酰胺(30mL)中，將反應混合物在 90°C加熱24小時，然后加水。用乙酸乙酯萃取有機化合物并在用硫酸鈉處理后蒸發(fā)。通過 柱色譜進行純化，得到目標化合物2-(N, N- 二甲基氨基)-5-碘吡啶(100,603mg,57% )。NMR(400MHz, CDC13) 6 3. 08(s,6H) ,6. 34 (d, J = 8. 4Hz，1H)，7. 60 (dd，J = 8.8， 2. 4Hz, 1H) ,8. 27 (d, J = 2. 4Hz, 1H) ；13C NMR(100MHz, CDC13) 8 38. 1，105. 9，107. 1，139. 2， 148. 3，157. 7.[實施例l8-26] 實施例18 制備2-「2-(2-氟乙氧基)吡啶_5_基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_18)使用制備實施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，80mg，0. 385mmol) 和制備實施例13得到的2-(2-氟乙氧基)-5-溴吡啶(97b，77mg，0. 350mmol)，按照與實施 例1相同的方法制備2-[2-(2_氟乙氧基)吡啶-5-基]-6-甲氧基苯并噻吩(l-18，74mg， 78% )。NMR(400MHz, CDC13) 83. 87 (s, 3H), 4. 61 (dt, J = 28. 8,4. 4Hz,2H) ,4. 77 (dt, J =47. 6,4. 0Hz，2H)，6. 85 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，6. 98 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 29 (d, J = 2. 0Hz, 1H)，7. 34 (s，1H)，7. 63 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 85 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，8. 42 (d, J =2. 4Hz, 1H) ；13CNMR(100MHz,CDC13) 8 56. 1,65. 5(d, J = 19. 7Hz)，81. 5 (d，J = 168. 2Hz)， 105. 3, 111. 8, 115. 1, 119. 3, 124. 5，125. 0，134. 9，137. 1, 138. 1, 141. 2，144. 4，157. 9， 163. 1.實施例19 制備2-「2-(3-氟丙氧基)吡啶-5-基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_19)使用制備實施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，80mg，0. 385mmol) 和制備實施例14得到的2-(3-氟丙氧基)-5-溴吡啶(97c，82mg，0. 350mmol)，按照與實施 例1相同的方法制備2-[2-(3_氟丙氧基)吡啶-5-基]-6-甲氧基苯并噻吩(l-19，54mg， 49% )。
33
NMR (400MHz，丙酮-d6) S 2. 13-2. 22 (dm, J = 25. 2Hz，2H)，3. 88 (s，3H)，4. 47 (t， J = 6. 4Hz，2H)，4. 64 (dt, J = 47. 2,6. 0Hz，2H)，6. 85 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 00 (dd, J = 8. 8，2. 4Hz, 1H)，7. 47 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 58 (s, 1H)，7. 70 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 99 (dd, J = 8. 4,2. 4Hz, 1H) ,8. 47 (d, J = 2. 4Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz,丙酮 _d6) 8 30. 97 (d, J = 19. 7Hz) ,55. 9,62. 77 (d, J = 6. 1Hz) ,81. 6(d, J = 161. 4Hz)，101. 5，105. 6，111. 9，115. 5， 120. 0，125. 0，135. 5，137. 2，138. 2，141. 5，144. 7，158. 6，164. 0.實施例20 制備2-(2-甲氧基吡啶_5_基)_6_(2_氟乙氧基)苯并噻吩(1_20)使用制備實施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，lOOmg, 0. 417mmol)和制備實施例12得到的2-甲氧基-5-溴吡啶(97a，78mg, 0. 379mmol)，按照與 實施例1相同的方法制備2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(1-20， 36mg,29% )。NMR(400MHz, CDC13) 8 3. 98(s，3H)，4. 29 (dt, J = 27. 6,4. 0Hz，2H)，4. 79 (dt, J =47. 6,4. 4Hz，2H)，6. 80 (d, J = 8. 4Hz，lH)，7. 02 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz，1H)，7. 31 (d，J = 2. 0Hz, 1H), 7. 36 (s, 1H)，7. 66 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 84 (dd, J = 8. 8,2. 8Hz, 1H) ,8. 47 (d, J =2. 4Hz, 1H) ；13CNMR(100MHz,CDC13) 8 53. 6,67. 5(d, J = 20. 4Hz)，81. 7 (d，J = 169. 8Hz)， 105. 8，110. 9，114. 8，118. 5，123. 8，124. 0，134. 9，136. 3，138. 2，140. 4，144. 0，155. 9， 163. 5.制各2-(2_氡某吡啶-5-某)-6_(2-氟乙氧某)苯并_分(1-21)使用制備實施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，lOlmg, 0. 421mmol)和2-氨基-5-碘吡啶(101，84mg，0. 383mmol)，按照與實施例1相同的方法制 備2-(2-氨基吡啶-5-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-21，39mg，33% )。NMR(400MHz, THF_d8) 8 4. 26 (dt, J = 28.4,4. 0Hz, 2H), 4. 71 (dt, J = 48. 0, 4. 0Hz，2H)，5. 61 (寬峰，2H)，6. 46 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，6. 96 (dd, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 33 (s, 1H)， 7. 39 (d, J = 2. 0Hz，lH)，7. 58 (d, J = 8. 8Hz，1H)，7. 65 (dd，J = 8. 4，2. 4Hz，1H)，8. 31 (s， 1H) ； 13C WR(100MHz，THF-d8) 8 68. 7 (d, J = 19. 7Hz), 82. 8 (d, J = 168. 3Hz), 106. 6,108. 5, 115. 5，117. 5，120. 4，124. 4，135. 3，136. 3，140. 7，141. 0，146. 6，157. 2，160. 5.實施例22:制備2-「2_(N-—甲基氨基)吡啶_5_基1 (2_氟乙氧基)苯并噻 吩(1-22) 使用制備實施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，102mg, 0. 425mmol)和制備實施例15得到的2- (N- 一甲基氨基)_5_碘吡啶(99，90mg，0. 384mmol)， 按照與實施例1相同的方法制備2-[2-(N- —甲基氨基)吡啶-5-基]-6-(2-氟乙氧基) 苯并噻吩(l-22,56mg,49% )。NMR(400MHz, THF_d8) 8 2. 89 (d, J = 4. 8Hz,3H) ,4. 25 (dt, J = 28. 4,4. 4Hz, 2H), 4. 71 (dt, J = 48. 0,4. 4Hz，2H)，5. 94 (寬雙峰，J = 4Hz, 1H) ,6. 41 (d, J = 8. 8Hz, 1H)， 6. 95 (dd, J = 8. 4，2. 4Hz, 1H)，7. 32 (s, 1H)，7. 38 (d, J = 2. 0Hz, 1H)，7. 57 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,7. 65 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H) ,8. 37 (d, J = 2.4Hz，lH) ；13C NMR(100MHz, THF_d8) 8 28. 9,68. 7 (d, J = 20. 5Hz) ,82. 8(d, J = 169. 1Hz)，106. 6，107. 7，115. 5，117. 3，119. 8， 124. 3，134. 9，136. 4，140. 8，141. 0，146. 6，157. 1，160. 4.實施例23:制備2-「2_(N，N_ 二甲基氨基)吡啶基1 (2_氟乙氧基)苯并
34噻吩(1-23)使用制備實施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c， 101mg,0. 421mmol)和制備實施例15得到的2_(N，N-二甲基氨基)-5-碘吡啶(100， 95mg,0. 383mmol)，按照與實施例1相同的方法制備2_[2_(N，N- 二甲基氨基)吡 啶-5-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-23，61mg，51% )。匪R(400MHz，CDC13) S 3. 13(s，6H)，4. 27(dt，J = 28. 0,4. 4Hz,2H) ,4. 78 (dt, J = 47. 2，4. 0Hz，2H)，6. 54(d，J = 8. 8Hz，1H)，6. 99 (dd，J = 8. 4，2. 4Hz，1H)，7. 26 (s， 1H) ,7. 29 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 7. 60 (d, J = 8. 8Hz，1H)，7. 70 (dd，J = 8. 8，2. 4Hz，1H)， 8. 49 (d, J = 2.4Hz，lH) ； 13CNMR(100MHz, CDC13) 8 38. 7,68. 1 (d, J = 20. 5Hz) ,82. 45 (d, J =169. 0Hz) 106. 0，106. 6，115. 1，117. 1，118. 9，124. 1,135. 3，135. 8，140. 3，140. 5，146. 0， 156. 1，159. 0.^MM 24碰2-(2- M某吡啶土某)-6_(3_氟丙氧,某)(1-24)使用制備實施例10得到的6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d，80mg， 0. 315mmol)和2-氨基-5-碘吡啶(101，63mg，0. 286mmol)，按照與實施例1相同的方法制 備2-(2-氨基吡啶-5-基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l-24，53mg，58% )。NMR(400MHz,丙酮 _d6) 8 2. 13-2. 25 (dm, J = 25. 2，2H)，4. 18 (t, J = 6. 4Hz, 2H)，4. 66 (dt, J = 47. 2,6. 0Hz，2H)，5. 71 (寬峰，2H)，6. 63 (d, J = 8. 4Hz，lH)，6. 99 (dd, J =8. 4,2. 4Hz, 1H), 7. 43 (s, 1H)，7. 46 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 65 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 74 (dd, J = 8. 4,2. 4Hz, 1H)，8. 34 (d, J = 2. 4Hz, 1H) ；13C NMR(100MHz,丙酮 _d6) 8 31. 2 (d，J = 19. 7Hz) ,64. 8(d, J = 6. 1Hz) ,81. 4(d, J = 161. 4Hz)，106. 6，108. 9，115. 5，117. 8，120. 5， 124. 5，135. 5，135. 9，140. 1，140. 8，146. 2，157. 2，160. 2.實施例25:制備2-「2_(N-—甲基氨基)吡啶基1 (3_氟丙氧基)苯并噻 吩(1-25)使用制備實施例10得到的6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d，80mg， 0. 315mmol)和制備實施例15得到的2- (N- 一甲基氨基)~5~碘吡啶(99，67mg，0. 286mmol)， 按照與實施例1相同的方法制備2-[2-(N- —甲基氨基)吡啶-5-基]-6-(3-氟丙氧基) 苯并噻吩(25,36mg,39% )。NMR(400MHz, CDC13) 8 2. 14-2. 64 (dm, J = 25. 6Hz,2H) ,2. 96 (d, J = 5. 2Hz, 3H)，4. 15(t，J = 6. 0Hz，2H)，4. 61(t，J = 6. 0Hz，lH)，4. 73(t，J = 5. 6Hz，2H)，6. 42 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，6. 95 (dd, J = 8. 4，2. 0Hz, 1H)，7. 26 (s, 1H)，7. 28 (d, J = 2. 0Hz, 1H)，7. 59 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 70 (dd, J = 8. 4,2. 4Hz, 1H) ,8. 42 (d, J = 2. 0Hz, 1H) ；13C NMR(100MHz, CDC13) 8 29. 7,31. 0(d, J = 10. 5Hz)，64. 5 (d，J = 5. 3Hz)，81. 2 (d，J = 163. 0Hz)，106. 3，106. 5， 115. 1，117. 5，120. 5，124. 1，135. 4，135. 7，139. 7，140. 6，146. 2，156. 6，159. 3.實施例26:制備2-「2_(N，N_ 二甲基氨基)吡啶基1 (3_氟丙氧基)苯并 噻吩(1-26)使用制備實施例10得到的6_(3_氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d， 80mg,0. 315mmol)和制備實施例15得到的2_(N，N-二甲基氨基)-5-碘吡啶(100， 71mg,0. 286mmol)，按照與實施例1相同的方法制備2_[2_(N，N- 二甲基氨基)吡 啶-5-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l-26，34mg，36% )。
35
NMR (400MHz, CDC13) 8 2. 14-2. 26 (dm, J = 26. 0Hz，2H)，3. 13(s，6H)，4. 15 (t，J =6. 0Hz，2H)，4. 67 (dt, J = 46. 8,5. 6Hz，2H)，6. 54 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，6. 95 (dd, J = 8. 8， 2. 4Hz, 1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 287 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 32 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 70 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H) ,8. 49 (d, J = 2. 4Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 30. 7 (d, J = 20. 4Hz)， 38. 4,64. 2 (d, J = 21. 2Hz) ,80. 9(d, J = 163. 0Hz)，105. 7，106. 0，114. 7，116. 8，118. 7， 123. 7，135. 0，135. 2，139. 7，140. 3，145. 6，156. 2，158. 7.[制備實施例16-18]制備實施例16 制備2-甲氧基-4-溴吡啶(103a)除了使用4-溴-2-氯吡啶而不是5-溴-2-氯吡啶以外，2-甲氧基_4_溴吡啶 (103a,192mg,98% )的制備方法與制備實施例12的相同。NMR(400MHz, CDC13) 6 3. 85 (s, 3H), 6. 75 (dd, J = 6. 0, 2. 4Hz), 6. 83 (d, J = 2. 0, 1H)，8. 18(d, J = 6. 0Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz,CDC13) 8 55. 4,109. 29,109. 56,150. 0,152. 4, 167. 1.M^MM 17 碰2-(2-氟乙氧,某)-4_ jtflK (103b)除了使用4-溴-2-氯吡啶而不是5-溴-2-氯吡啶以外，2-(2-氟乙氧基)_4_溴 吡啶(103b,185mg,81% )的制備方法與制備實施例12的相同。NMR(400MHz, CDCI3) 6 4. 27(dt, J = 27. 6，3. 6，2H)，4. 77 (dt，J = 47. 2,3. 6Hz, 1H) ,6. 79 (dd, J = 5. 2,2. 0,1H), 6. 87 (d, J = 2. 0Hz，1H)，8. 22 (d，J = 6. 0Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDCI3) 8 67. 3 (d, J = 20. 5Hz) ,81. 1 (d, J = 171. 3Hz)，109. 9，110. 0，150. 4， 152. 7，166. 1.M^MM 18 碰2-(3-氟乙氧,某)-4_ jtflK (103c)除了使用4-溴-2-氯吡啶而不是5-溴-2-氯吡啶以外，2_(3_氟乙氧基)_4_溴 吡啶(103c，190mg，78% )的制備方法與制備實施例12的相同。力NMR(400MHz, CDC13) 8 2. 16 (dq, J = 25. 6,6. 0Hz,2H) ,4. 43 (t, J = 6. 0Hz, 2H), 4. 61 (dt, J = 46. 8，6.0Hz， 1H)，6. 95(d，J = 1. 2,1H) ,7. 02 (dd, J = 5. 2，1. 6Hz，1H)，7. 97 (d，J = 6. 4Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDCI3) 8 30. 1 (d, J = 19. 7Hz)，62. 2(d，J = 6. 0Hz)，80. 8 (d，J = 163. 7Hz)， 114. 3，120. 4，133. 8，147. 5，164. 3.[實施例27-30]
103a, R = CH3 103b, R = CH2CH2F 103c, R = CH2CH2CH2FRlXJhB(oH)2
95b, R1 = OCH3 95c, R1 = OCH2CHF 95d, R1 = OCH2CH2CH2F^MM 27 制備 Z-IZ-IZ-弗lb羊L難)MmM疋-4- ^ 1-0-屮羊L難本卄u-使用制備實施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，50mg，0. 24mmol)和制 備實施例17得到的2-(2-氟乙氧基)-4-溴吡啶(103b，48mg，0. 22mmol)，按照與實施例1 相同的方法制備黃色固體的2-[2-(2_氟乙氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩(1-27， 20mg,30% )。NMR(400MHz，丙酮-d6) S 3. 89 (s，3H)，4. 50 (dt，J = 29. 2，4. 0Hz，2H)，4. 84 (dt， J = 47. 6,4. 0Hz，2H)，6. 90(dd, J = 5. 6,2. 4Hz, 1H)，7. 00(dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 49 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 58 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 73 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 99 (s, 1H)，8. 38 (d, J = 5. 6Hz, 1H) ；13CWR(100MHz，丙酮 _d6) 8 56. 0,68. 4 (d, J = 19. 7Hz)，82. 6 (d，J = 167. 5Hz)， 101. 6，105. 5，105. 8, 110. 2, 115. 6，121. 9, 125. 6，135. 3，143. 3, 151. 5, 155. 1, 159. 1， 166. 1.^MM 28 制各2-「2_(3-氟兩氧某)雌土某]甲氧某(1-28)使用制備實施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，80mg，0. 38mmol)和制 備實施例18得到的2-(3-氟丙氧基)-4-溴吡啶(103c，82mg，0. 35mmol)，按照與實施例1 相同的方法制備黃色固體的2-[2-(3_氟丙氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩(1-28， 25mg,23% )。NMR (200MHz,丙酮 _d6) 8 2. 10-2. 35 (m，2H)，3. 89 (s，1H)，4. 32 (t，J = 6. 4Hz, 2H) ,4. 67 (dt, J = 47. 2,5. 8Hz,2H) ,6. 87 (dd, J = 5. 8，2. 6Hz，1H)，6. 99 (dd，J = 8.8， 2. 2Hz, 1H) ,7. 48 (d, J = 2. 4Hz，1H)，7. 56 (d，J = 2. 2Hz，1H)，7. 72 (d，J = 8.6Hz，lH)， 7. 98 (s, 1H) ,8. 36 (d, J = 5. 8Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz,丙酮 _d6) 8 30. 9 (d, J = 19. 7Hz)， 55. 9,64. 9 (d, J = 5. 3Hz)，81. 3 (d，J = 161. 4Hz)，101. 6，105. 5，105. 7，110. 3，115. 6， 121. 8，125. 6，135. 3，143. 3，151. 4，155. 0，159. 1，166. 3.實施例29 制備2-(2-甲氧基吡啶_4_基)_6_(2_氟乙氧基)苯并噻吩(1_29)使用制備實施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，80mg, 0. 33mmol)和制備實施例16得到的2-甲氧基_4_溴吡啶(103a, 82mg, 0. 35mmol)，按照與 實施例1相同的方法制備黃色固體的2-(2_甲氧基吡啶-4-基)-6-(2_氟乙氧基)苯并噻 吩(l-29,40mg,44% )。NMR(400MHz，丙酮-d6) S 3. 97 (s，3H)，4. 38 (dt，J = 29. 2，4. 0Hz，2H)，4. 82 (dt， J = 47. 6,4. 0Hz，2H)，6. 86(dd, J = 5. 6,2. 4Hz, 1H)，7. 04(dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 52 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 54 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 75 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 98 (s, 1H)，8. 37 (d, J = 5. 6Hz, 1H) ；13CWR(100MHz，丙酮 _d6) 8 55. 9,68. 6 (d, J = 19. 7Hz)，82. 9 (d，J = 166. 7Hz)， 101. 6，105. 3，106. 5, 110. 0, 115. 9，121. 7, 125. 8，135. 7，143. 2, 151. 4，154. 9，157. 9， 167. 2. 實施例30 制各2-(2-甲氧基吡啶土基)_6_(3-氟丙氧基)苯并噻吩(1-30)使用制備實施例10得到的6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d，90mg，
0.35mmol)和制備實施例16得到的2-甲氧基-4-溴吡啶(103a, 60mg, 0. 32mmol)，按照與 實施例1相同的方法制備黃色固體的2-(2_甲氧基吡啶-4-基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻 吩(1-30, IOmg, 10% )。1H NMR (400MHz,丙酮 _d6) δ 2. 15-2. 27 (m，2Η)，3· 97 (s，1Η)，4· 23 (t，J = 6. 4Hz, 2Η),4. 68 (dt, J = 47. 2，6.0Hz，2Η)，6.86 (dd，J = 5.6,2. 4Ηζ,1Η),7. 02 (dd, J = 8.8， 2. 4Ηζ，1Η)，7. 51(d，J = 2. 4Hz，1Η)，7. 53 (d，J = 2. 4Hz，1Η)，7. 74 (d，J = 8·4Η ζ，1Η)， 7. 97(s，lH)，8. 36(d，J = 5·6Ηζ，1Η) ； 13C NMR (1 OOMHz，丙酮 _d6) δ 31. 2 (d, J = 19. 7Hz), 55. 9,64. 9 (d, J = 6. IHz)，81. 5 (d，J = 161. 4Ηζ)，101. 6，105. 3，106. 4，109. 9，115. 8， 121. 7，125. 7，135. 5，143. 3，151. 4，154. 9，158. 2，167. 2.[制備實施例19-21] 制備實施例19 制各2-(2-氯嘧啶-4-基)_6_甲氧基苯并噻吩(105a)使用制備實施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，500mg，2. 40mmol) 和2，6- 二氯嘧啶(104，394mg，2. 64mmo 1)，按照與實施例1相同的方法制備2- (2-氯嘧 啶-4-基)-6_甲氧基苯并噻吩(105a，365mg，55% )。1H 匪R(400MHz，THF-d8) δ 3. 88 (s, 3H), 7. 00 (dd, J = 8. 8, 2. 4Hz, 1H), 7. 48 (d, J = 2. 4，1H)，7. 75 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 81 (d，J = 5. 2Hz, 1H)，8. 18 (s, 1H)，8. 58 (d, J = 5. 2Hz, 1H) ； 13C NMR(1 OOMHz, THF-d8) δ 56. 0，105. 5,115. 1,116. 9，126. 7，127. 4，135. 0，138. 7， 145. 0，160. 72，160. 77，162. 6，163. 4.制備實施例20 制各2~(2-氯嘧啶土基)_6_(2-氟乙氧基)苯并噻吩(105b)使用制備實施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，500mg, 2. 08mmol)和2，6_ 二氯嘧啶(104，341mg，2. 29mmol)，按照與實施例1相同的方法制備 2-(2-氯嘧啶-4-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(105b，469mg，73% )。1H 匪R (200MHz，DMSO-d6) δ 4. 36 (dt，J = 30. 0，5. 2Hz，2H)，4. 81 (dt，J = 47. 6， 5. 2Hz，2H)，7. 11 (dd, J = 8. 8,2. 2Ηζ，1Η)，7· 67(s，lH)，7. 87 (d, J = 8. 8Ηζ，1Η)，8· 12 (dd, J = 5.2，1.4Hz，lH)，8.45(s，lH)，8.76(dd，J = 5· 2，1· 4Hz，1Η) ； 13C 匪R(50MHz，DMS0_d6) δ 67. 8,82. l(d, J = 165. 4Hz)，105. 9，114. 8，116. 1，126. 3，127. 5，133. 8，137. 2，143. 0， 149. 5，157. 9，160. 4，161. 8.制備實施例21 制各2-(2-氯代嘧啶-4-基)-6-(3-氟丙氧某)苯并噻吩(105c)使用制備實施例10得到的6-(3_氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d，500mg，
1.97mmol)和2，6_ 二氯嘧啶(104，322mg，2. 16mmol)，按照與實施例1相同的方法制備 2-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基苯并噻吩(105c，426mg，67% )。
1H NMR(200MHz, DMS0_d6) δ 2. 14(dqt, J = 24. 6,5. 8Hz,2H) ,4. 16 (t, J = 5. 2Hz, 2H)，4. 62 (dt, J = 48. 4,5. 2Hz，2H)，7. 05 (dd, J = 8. 8,2. 2Hz，lH)，7. 62 (s，1H)，7. 81 (dd， J = 8. 8,2. 2Hz, 1H) ,8. 07 (dd, J = 5. 2，1. 8Hz，1H)，8. 39 (d，J = 1. 4Hz, 1H) ,8. 72 (dd, J = 5. 0，1. 8Hz，1H) ； 13CNMR(50MHz, DMS0_d6) δ 29. 7 (d, J = 19. 4Hz) ,64. 0,80. 8 (d, J = 161. 3Hz)，105. 7，114. 8,116. 0，126. 2，127. 5，133. 6，137. 0，143. 1,149. 6，158. 1,160. 3， 161. 8.[實施例31-39] 實施例31 制備2-「2-(2-氟乙氧基)嘧啶_4_基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_31)在氮氣下將2-氟乙醇(32μ L，0. 54mmol)和氫化鈉(NaH，22mg，0. 54mmol)溶于無 水四氫呋喃溶劑(4mL)中，在室溫下將此混合物加入到溶有制備實施例19得到的2-(2_氯 嘧啶-4-基)-6_甲氧基苯并噻吩(105a，100mg，0. 36mmol)的無水四氫呋喃(3mL)溶液 中，在60°C加熱10小時，冷卻到室溫，然后加水。用乙酸乙酯萃取有機化合物并在用硫 酸鈉處理后蒸發(fā)。進行柱色譜，得到淡黃色固體的目標化合物2-[2-(2_氟乙氧基)嘧 啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩(l-31，79mg，72% )。1H NMR(400MHz,丙酮 _d6) δ 3. 89 (s，3H，)，4. 66 (dt，J = 29. 2,4. 0Hz,2H),
4.83 (dt, J = 47. 6，4.0Hz，2H)，7.01 (dd，J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，7. 48 (d，J = 2. 4Hz，lH)， 7. 53 (d, J = 5. 2Hz, 1H)，7. 75 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，8. 12 (s，1H)，8. 52 (d, J = 5. 2Hz, 1H)； 13C 匪 R(100MHz，丙酮-d6) δ 55. 9,67. 3(d, J = 19Hz)，82. 5 (d，J = 166Hz)，105. 3，110. 4， 116. 1，125. 9，126. 4，134. 7，139. 9，143. 9，159. 8，160. 2，162. 1，165. 7.實施例32 制備2-「2-(3-氟丙氧基)嘧啶_4_基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_32)使用3-氟-1-丙醇(40mL，0. 54mmol)、氫化鈉(NaH，22mg, 0. 54mmol)和制備實施 例19得到的2-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基苯并噻吩(105a，100mg，0. 36mmol)，按照與實 施例31相同的方法制備淡黃色固體的2-[2-(3-氟丙氧基)嘧啶-4-基]-6-甲氧基苯并 噻吩(l-32,75mg,65% )。1H NMR(400MHz，丙酮-d6) δ 2. 16-2. 29 (dm, J = 25. 2Hz,2H) ,3. 90(s,3H) ,4. 52 (t, J = 6. 4Hz，2H)，4. 67 (dt, J = 47. 6,6. 0Hz，2H)，7. 02 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 50 (d, J =2. 4Hz, 1H)，7. 52 (d, J = 5. 2Hz, 1H)，7. 67 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，8. 13 (s，1H)，8. 52 (d, J =
5.6Hz, 1H) ； 13C 匪R(100MHz，丙酮 _d6) δ 30. 76 (d, J = 19. 7Hz)，55. 9,64. O (d, J = 5. 3Hz)， 81. 53 (d, J = 162. 2Hz)，105. 4,110. 1,116. 1，125. 8，126. 4，134. 7，140. 1，143. 8，159. 8， 160. 2，162. 0，165. 9.實施例33 制備2-「2-(N-(2-氟乙基)氨基)嘧啶基1_6_甲氧基苯并噻吩 (1-33)
將制備實施例19得到的2-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基苯并噻吩(105a，200mg， 0. 72mmol)和 2-氟乙胺鹽酸鹽(FCH2CH2NH2-HC1，86mg，0. 87mmol)溶于二甲基乙酰胺(DMA， 7mL)中，向所述反應混合物中加入含有氫氧化鉀(60mg，1. lmmol)的二甲基乙酰胺(DMA， 3mL)，然后在90°C加熱20小時。向反應混合物中加水，用乙酸乙酯萃取有機化合物并在用 硫酸鈉處理后蒸發(fā)。進行柱色譜，得到黃色固體的目標化合物2-[2-(N-(2-氟乙基)氨基) 嘧啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩(l-33，90mg，41% )。
1H NMR(400MHz,丙酮 _d6) δ 3. 89 (s，3H，)，4. 66 (dt，J = 29. 2,4. 0Hz,2H),
4.83 (dt, J = 47. 6，4.0Hz，2H)，7.01 (dd，J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，7. 48 (d，J = 2. 4Hz，lH)， 7. 53 (d, J = 5. 2Hz, 1H)，7. 75 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，8. 12 (s，1H)，8. 52 (d, J = 5. 2Hz, 1H) ·實施例34 制備2-(2-甲氧基嘧啶_4_基)_6_(2_氟乙氧基)苯并噻吩(1_34)將制備實施例20中得到的2-(2_氯嘧啶-4-基)-6-(2_氟乙氧基)苯并噻吩 (105b,80mg,0. 26mmol)溶于無水四氫呋喃(4mL)中。向反應混合物中加入0. 5M的甲醇鈉 的甲醇溶液(NaOMe在MeOH中，1. OmL, 0. 5mmol)并在室溫下攪拌18小時。向反應混合物中 加水，用乙酸乙酯萃取有機化合物并在用硫酸鈉處理后蒸發(fā)。進行柱色譜，得到黃色固體的 目標化合物2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-34，60mg，70% )。1H NMR(400MHz，丙酮-d6) δ 4. 01 (s，3H)，4. 39 (dt，J = 29. 2，4. 0Hz，2H)，4. 83 (dt， J = 48. 0,4. 0Hz，2H)，7· 08 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 55 (d, J=L 6Hz, 1H)，7. 56 (d, J =
5.6Hz，lH)，7. 81(d，J = 8. 8Hz，lH)，8. 17 (s，1H)，8. 54 (d，J = 5. 2Hz，lH) ； 13C 匪R(100MHz， 丙酮-d6) δ 54. 9,68. 55 (d, J = 19. 7Hz)，82· 77 (d, J = 166. 7Hz)，106. 3，110. 1，116. 4， 125. 8，126. 5，135. 1，140. 5，143. 7，158. 7，160. 3，162. 0，166. 5.實施例35 制備2-「2_(N- —甲基氨基)嘧啶基1_6-(2_氟乙氧基)苯并噻 吩(1-35)將制備實施例20中得到的2-(2_氯嘧啶_4_基)-6_(2_氟乙氧基)苯并噻吩 (105b, 80mg, 0. 26mmol)溶于無水四氫呋喃(4mL)中。向反應混合物中加入2. OM甲胺的甲醇 溶液(NH2Me在MeOH中，0. 26mL,0. 52mmol)并在室溫下攪拌3天。向反應混合物中加水，用 乙酸乙酯萃取有機化合物并在用硫酸鈉處理后蒸發(fā)。進行柱色譜，得到黃色固體的目標化 合物2-[2-(N-—甲基氨基)嘧啶-4-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-35,50mg,63%)o1H NMR(200MHz,丙酮 _d6) δ 3. 00 (d, J = 9. 2Ηζ，3Η)，4· 39 (dt, J = 28. 8,4. OHz， 2H)，4. 82 (dt, J = 48. 0,4. OHz, 2H)，6. 32 (寬峰，1H)，7. 07 (dd, J = 8. 8，2. 2Hz，1H)，7. 12 (d, J = 5. 6Hz, 1H), 7. 55 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 80 (d, J = 8. 6Hz, 1H)，8. 07 (s, 1H)，8. 30 (d, J = 5. 2Hz, 1H) ；13CNMR(100MHz, THF_d8) δ 28. 5,68. 7 (d, J = 20. 5Hz)，82· 3(d，J = 169. 0Hz)， 105. 1，106. 5，116. 2，124. 2，126. 1，135. 6，142. 7，143. 9，158. 7，159. 1，160. 5，164. 5.實施例36:制備2-「2-(N，N-二甲基氨基)嘧啶基1 (2_氟乙氧基)苯并 噻吩(1-36)使用制備實施例20中得到的2-(2_氯嘧啶_4_基)_6_(2_氟乙氧基)苯并噻吩 (105b，80mg，0. 26mmol)和 2. OM 二甲胺的甲醇溶液(NHMe2 在 MeOH 中，0. 26mL，0. 52mmol)， 按照與實施例35相同的方法制備2-[2-(N，N- 二甲基氨基)嘧啶-4-基]_6_(2_氟乙氧 基)苯并噻吩(l-36,77mg,93% )01H NMR(400MHz,丙酮 _d6) δ 3· 19 (s，6H，)，4· 39 (dt，J = 29. 2,4. 0Hz,2H),4. 82 (dt, J = 47. 6，4.0Hz，2H)，6.51 (d，J = 6. OHz, 1H), 7. 06 (dd, J = 8. 8，2. 4Hz，1H)， 7. 52 (d, J = 2. 4Hz，lH)，7. 81(d，J = 8. 8Hz，lH)，8. 12(s，lH)，8. 19 (d, J = 6. OHz, 1H) ； 13C NMR(100MHz，丙酮-d6) δ 36. 9,68. 54(d, J = 19. 7Hz) ,82. 67(d, J = 16. 7Hz)，101. 5，104. 1， 106. 5，116. 0，124. 2，126. 2，135. 3，142. 5，143. 4，158. 3，158. 8，159. 8.實施例37 制備2-(2-甲氧基嘧啶_4_基)_6_(3_氟丙氧基)苯并噻吩(1_37) 使用制備實施例21中得到的2- (2-氯嘧啶-4-基)-6- (3-氟丙氧基)苯并噻 吩(105c，70mg，0. 22mmol)和0. 5M甲醇鈉的甲醇溶液(0.66mL，0. 33mmol)，按照與實施例 34相同的方法制備2-(2_甲氧基嘧啶-4-基)-6-(3_氟丙氧基)苯并噻吩(l_37，75mg， 99% )。1H 匪R(200MHz，丙酮-d6) δ 2. 09-2. 34 (dm, J = 25. 6Hz,2H) ,4. 00(s,3H) ,4. 22 (t, J = 6. 4Hz，2H)，4· 68(dt, J = 47. 2,6. 0Hz，2H)，7. 04(dd, J = 8. 8,2. 2Hz 1H)，7. 52 (s, 1H)， 7. 53 (d, J = 5. 2Hz, 1H)，7. 78 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,8. 15 (s，1H) ,8. 53 (d, J = 5. OHz, 1H) ； 13C NMR(50MHz，丙酮 _d6) δ 31. 14 (d, J = 13. 7Hz)，54. 9,64. 93 (d, J = 5. 7Hz) ,81. 47 (d, J = 162. 4Hz)，106. 4，110. 2，116. 5，125. 9，126. 6，135. 0，140. 5，144. 0，159. 2，160. 4，162. 3， 166. 7.實施例38:制各2-「2_(N-—甲某M某)嘧啶某1 (3_ tt丙氧,某) 吩(1-38)使用制備實施例21中得到的2-(2_氯嘧啶_4_基)_6_(3_氟丙氧基)苯并噻吩 (105c，70mg，0. 22mmol)和 2. OM二甲胺的甲醇溶液(NH2Me 在MeOH 中，0. 17mL，0. 34mmol)，按 照與實施例35相同的方法制備黃色固體的2-[2-(N- —甲基氨基)嘧啶-4-基]-6-(3-氟 丙氧基)苯并噻吩(l-38,56mg,81% )01H NMR (400MHz, THF_d8) δ2·17(雙六重峰，J = 24. 8，6. ΟΗζ，2Η)，2. 96 (s，3Η)，
4.17 (t，J = 6. 0Hz，2H)，4. 61(dt，J = 47. 2，6. 0Hz，2H)，6. 42 (寬峰，1H)，6· 98 (d，J =
5.6Hz, 1H)，6· 99 (dd, J = 8. 0,2. 4Hz, 1H)，7· 43 (d, J = 2· 4，1Η)，7· 68 (d, J = 8. 8Hz, 1Η)， 7. 93 (s，1Η)，8· 22 (s，1Η) ； 13C NMR (1 OOMHz, THF-d8) δ 28. 5,31. 5(d, J = 20. 5Ηζ)，65· 0(d，J =6. IHz)，81· 4(d，J = 163. 8Ηζ)，105. 1，106. 4，116. 1，124. 2，126. 0，135. 4，142. 6，143. 9， 158. 4，158. 9，160. 5，164. 5.實施例39:制備2-「2-(N，N-二甲基氨基)嘧啶基1 (3_氟丙氧基)苯并 噻吩(1-39)使用制備實施例21中得到的2- (2-氯嘧啶_4_基)_6_ (3_氟丙氧基)苯并 噻吩(105c，70mg，0. 22mmol)和 2. OM 二甲胺的甲醇溶液(NH2Me 在 MeOH 中，0. 17mL, 0. 34mmol)，按照與實施例36相同的方法制備黃色固體的2_[2_(N，N- 二甲基氨基)嘧 啶-4-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l-39,50mg,70% )01H NMR (400MHz,丙酮 _d6) δ 2. 16-2. 25 (dm, J = 25·2Ηζ，2Η，)，3· 21 (s，6H)， 4. 21 (t, J = 6. 0Hz，2H)，4. 67(dt，J = 47. 2，6. 0Hz，2H)，7. 03 (dd，J = 8. 8，2. 0Hz，1H)，
7.05 (d, J = 5. 2Hz，lH)，7. 51(d，J = 2. 4Hz，1H)，7. 76 (d，J = 8. 8Hz，1H)，8. 03 (s，1H)，
8.32 (d, J = 4. 8Hz, 1H) ； 13C 匪R(100MHz，丙酮 _d6) δ 31. l(d，J = 19. 7Hz)，36. 8,64. 8 (d, J =5. 3Hz) ,81. 4(d, J = 161. 5Hz)，101. 5，104. 0，106. 3，116. 0，124. 2，126. 1，135. 0，142. 2， 143. 4，158. 5，158. 8，159. 8，162. 9.
[制備實施例22-24] 制備實施例22 制備2-氯-4-(2-氟乙氧基)嘧啶(106a)將2-氟乙醇(0. 30mL,4. 95mmol)加入到含有氫化鈉(60% NaH,200mg,4. 95mmol) 的無水四氫呋喃(5mL)溶液中，向其中緩慢加入溶有2，4-二氯嘧啶(104，500mg，3. 30mmol) 的無水四氫呋喃(5mL)溶液。將反應混合物攪拌30分鐘并加入水。用乙酸乙酯萃取有機 化合物。然后用飽和氯化鈉水溶液清洗回收的有機溶液，在用硫酸鈉處理后蒸發(fā)。通過柱 色譜進行純化，得到白色固體的2-氯-4-(2-氟乙氧基)嘧啶(106a，237mg，41% )。1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 4. 63 (dd, J = 14. 2，3. 2Hz，2H)，4. 82 (dd，J = 34.0， 3· 2Hz，2H)，6· 80(d，J = 6. OHz, 1H) ,8. 37 (d, J = 5·8Ηζ，1Η) ； 13C NMR(50MHz，CDCl3) δ 65. 8 (d，J = 19. 4Hz)，80. 6 (d，J = 170. 0Hz)，106. 8，158. 8，159. 4，169. 4.制備實施例23 制備2-氯-4-(N- —甲基氨基)嘧啶(106b)將2，4-二氯嘧啶(104，500mg，3. 30mmol)溶解在其中溶解有2. OM—甲胺的甲醇 (5mL)中，在室溫下攪拌3小時。然后，減壓除去甲醇溶劑，并向反應混合物中加水。用乙酸 乙酯萃取有機化合物并在用硫酸鈉處理后蒸發(fā)。通過柱色譜進行純化，得到黃色固體的目 標化合物2-氯-4-(N- —甲基氨基)嘧啶(106b, 128mg,27% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 01 (d, J = 5. 2Ηζ，3Η)，5· 97 (寬單峰，1Η)，6· 55 (d, J = 5. 2，1Η)，8· 16 (s，1Η) ； 13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ 28. 3，109. 6，159. 0，162. 9.制備實施例24 制備2-氯-4-(N, N- 二甲基氨基)嘧啶(106c)將2，4- 二氯嘧啶(104，500mg, 3. 30mmol)溶解在其中溶解有2. 0M二甲胺的甲醇(5mL)中，在室溫下攪拌3小時。然后，減壓除去甲醇溶劑，并向反 應混合物中加水。用乙酸乙酯萃取有機化合物，用飽和氯化鈉水溶液清洗回收的有機溶液 并在用硫酸鈉處理后蒸發(fā)。通過柱色譜進行純化，得到白色固體的目標化合物2-氯-4- (N, N-二甲基氨基)嘧啶(106c，426mg，80% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 11 (s，6Η)，6· 32 (d，J = 6. 0Hz，1Η)，7· 99 (d，J = 6. 4Hz， 1Η) ； 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ 37. 0，100. 9，156. 3，160. 1，162. 8.[實施例40-43]
nr>B(OH)2 + cko rxv^D
n"<r2 回孟· R1-^s n^r2
95b, R1 = OCH3106a, R2 = OCH2CH2F1-40, R1 = OCH3, R2 = OCH2CH2F
95c, R1 = OCH2CHF106b, R2 = NH(CH3)141, R1 = OCH2CH2F1 R2 = NH(CH3)
95d, R1 = OCH2CH2CH2F 106c, R2 = N(CH3)21-42, R1 = OCH2CH2F, R2 = N(CH3)2
1-43, R1 = OCH2CH2CH2F1 R2 = NH(CH3)實施例40 制備2-「4-(2-氟乙氧基)嘧啶_2_基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_40)使用制備實施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，80mg，0. 38mmol)和制備實施例22得到的2-氯-4-(2-氟乙氧基)嘧啶(106a，60mg，0. 336mmol)，按照與實施例1相同的方法制備2-[4-(2_氟乙氧基)嘧啶-2-基]-6-甲氧基苯并噻吩(l-40，22mg， 21% )。1H NMR(400MHz,丙酮 _d6) δ 3. 91 (s，3H，)，4. 78 (dt，J = 22. 0,2. 4Hz,2H), 4. 88 (dt, J = 38. 4,4. 4Hz，2H)，6· 78 (d, J = 5. 6Hz, 1H)，7. 04 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)， 7. 52 (d, J = 2. OHz, 1Η)，7· 83 (d, J = 8. 8Hz, 1Η)，8· 22 (s, 1Η)，8· 53 (d, J = 5. 6Hz, 1Η) ； 13C NMR(1 OOMHz, THF-d8) δ 55. 9,67. 9(d, J = 22. OHz)，82· 4(d，J = 168. 2Ηζ)，105. 5，106. 9， 116. 1，126. 30，126. 40，135. 1，141. 6，144. 9，159. 0，160. 1，162. 2，169. 8.實施例41 制備2-「4_(Ν- —甲基氨基)嘧啶基1_6-(2_氟乙氧基)苯并噻 吩(1-41)使用制備實施例9得到的6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，lOOmg， 0. 42mmol)和制備實施例23得到的2-氯-4-(N- —甲基氨基)嘧啶(106b，46mg， 0.32mmol)，按照與實施例1相同的方法制備黃色固體的2_[4_(N_—甲基氨基)嘧 啶-2-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-41，60mg，48mmol)。1H NMR(400MHz,丙酮 _d6) δ 3. 00 (d, J = 4. 8Ηζ，3Η)，4· 39 (dt, J = 29. 2,4. OHz， 2H)，4. 82 (dt, J = 47. 6,4. OHz, 2H)，6. 33 (寬峰，1H)，7. 07 (dd, J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，7. 12 (d, J = 5. 2Hz, 1H) ,7. 545 (d, J = 2. 4Hz，1H)，7. 80 (d，J = 8. 8Hz，1H)，8. 07 (s，1H)，8. 30 (s， 1H) ； 13C NMR(1 OOMHz, THF-d8) δ 28. 5,68. 8 (d, J = 19. 7Hz)，82· 8(d，J = 169. OHz)，105. 1， 106. 5，116. 2，124. 1，126. 1，135. 6，142. 7，143. 9，158. 7，159. 2，160. 6，164. 5.實施例42 制備2-「4-(N, N-二甲基氨基)嘧啶基1 (2_氟乙氧基)苯并 噻吩(1-42)使用制備實施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c， lOOmg，0.42mmol)和制備實施例24得到的2-氯-4-(N，N-二甲基氨基)嘧啶(106c， 50mg，0. 32mmol)，按照與實施例1相同的方法制備2_[4_(N，N- 二甲基氨基)嘧 啶-2-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(l-42，22mg，29mmol)。1H NMR(400MHz,丙酮 _d6) δ 3. 19 (s，6H，)，4. 39 (dt，J = 29. 2,4. 0Ηζ,2Η), 4. 82 (dt, J = 47. 6，4. 0Hz，2H)，6. 51 (d，J = 6. 0Hz，1H)，7. 06 (d，J = 8. 8,2. 4,1H), 7. 52 (d, J = 2. 4Hz，lH)，7. 81(d，J = 8. 8Hz，lH)，8. 12(s，lH)，8. 19 (d, J = 6. OHz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, THF-d8) δ 37. 0,68. 7 (d, J = 20. 5Hz) ,82. 9(d, J = 169. 0Hz)，101. 4，106. 5， 115. 5，124. 9，126. 0，135. 7，144. 06，144. 41，156. 4，158. 4，161. 4，163. 0.實施例43 制備2-「4_(N- —甲基氨基)嘧啶基1_6-(3_氟丙氧基)苯并噻 吩(1-43)使用制備實施例10得到的6- (2-氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d，80mg, 0. 31mmol)和制備實施例23得到的2-氯-4-(N- —甲基氨基)嘧啶(106b，35mg， 0.24mmol)，按照與實施例1相同的方法制備黃色固體的2_[4_(N_—甲基氨基)嘧 啶-2-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l-43，47mg，61% )。1H NMR(400MHz, THF_d8) δ 2. 17 (dq, J = 25. 2,6. 0Ηζ，2Η)，2· 96(s，3H)，4· 17 (t，J =6. 4Ηζ，2Η)，4. 61(dt，J = 47. 2,6. 0Ηζ，2Η)，6· 42 (寬單峰，1Η)，6. 96 (d, J = 5. 2Ηζ，1Η)， 6. 97 (dd, J = 8. 8，2. 4Hz, 1Η)，7. 43 (d, J = 2. 0，1Η)，7. 68 (d, J = 8. 8Hz, 1Η)，7. 93 (s, 1Η)，8.22 (s，1H) ；13CNMR(100MHz, THF_d8) δ 28. 5，31. 5 (d，J = 19. 7Hz) ,65. 0(d, J = 6. 1Hz)， 81. 4(d，J = 163. 8Hz)，105. 1，106. 4，116. 1，124. 2，126. 0，135. 4，142. 6，143. 9，158. 4， 158. 9，161. 0，164. 5.[制備實施例25_30]
制備實施例25 制備3-甲氧基-6-氯噠嗪(108a)將0· 5M甲醇鈉的甲醇溶液(NaOMe在MeOH中，7. 4mL, 3. 69mmol)緩慢加入到溶有 3，6_ 二氯噠嗪(107，500mg，3.36mmOl)的無水四氫呋喃(12mL)溶液中，在室溫下攪拌一小 時然后加水。用乙酸乙酯萃取有機化合物，用飽和氯化鈉水溶液清洗回收的有機溶液并在 用硫酸鈉處理后蒸發(fā)。通過柱色譜進行純化，得到白色固體的目標化合物3-甲氧基-6-氯 噠嗪(108a,436mg,90% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4. 12 (s，3Η)，6· 98 (d，J = 9. 2Hz，1Η)，7· 38 (d，J = 9. 2Hz， 1Η) ； 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ 55. 2，119. 9，130. 6，150. 9，164. 2.制備實施例26 制備3-(2_氟乙氧基)-6_氯噠嗪(108b)在0°C下，向其中溶解有氫化鈉(NaH 60%,121mg,3. 02mmol)的無水四氫呋喃 (5mL)中緩慢加入其中溶解有3，6_ 二氯噠嗪(107，300mg，2.01mmOl)的無水四氫呋喃 (2mL)，并且逐滴加入2-氟乙醇(194mg，3. 02mmol)。攪拌反應混合物一分鐘，然后小心加入 水。用乙酸乙酯萃取有機化合物，用飽和氯化鈉水溶液清洗回收的有機溶液并在用硫酸鈉 處理后蒸發(fā)。通過柱色譜進行純化，得到白色固體的目標化合物3- (2-氟乙氧基)-6-氯噠 嗪(108b,295mg,83% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4. 73 (dm, J = 12. 0Hz,2H) ,4. 83 (dm, J = 26. 8Hz,2H), 7. 43 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 06 (d, J = 9·2Ηζ，1Η) ； 13CNMR (1 OOMHz，CDCl3) δ 66. 6 (d, J = 19. 7Hz) ,81. 3(d, J = 169. 1Hz)，120. 1，131. 0，151. 3，163. 6.制備實施例27 制備3-(3-氟丙氧基)_6_氯噠嗪(108c)使用氫化鈉(NaH60%，202mg，5. 04mmol)、3，6-二氯噠嗪(107，500mg，3. 36mmol) 和3-氟-1-丙醇(393mg，5. (Mmmol)，按照與實施例26相同的方法制備3- (3-氟丙氧 基)-6-氯噠嗪(108c,557mg,87% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 23 (dm, J = 25. 6Hz,2H) ,4. 63 (t, J = 6·0Ηζ，2Η)， 4. 64 (dt, J = 46. 8，6· 0Hz，2H)，7· 01 (d，J = 9. 2Hz, 1H) ,7. 42 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ； 13C 匪R (CDCl3,100MHz) δ 29. 5 (d，J = 19. 7Hz)，63. 4 (d，J = 5. 3Hz)，80. 2 (d，J = 163. 7Hz)， 119. 8，130. 5，150. 5，163. 7.制備實施例28 制備3-氨基-6-氯噠嗪(108d)將3，6- 二氯噠嗪(107，500mg，3. 36mmol)緩慢加入到2. OM氨水的甲醇溶液(NH3 在MeOH中，17mL，33. 6mmol)中，在130°C加熱96小時，冷卻到室溫，小心加入水。用乙酸 乙酯萃取有機化合物，用飽和氯化鈉水溶液清洗回收的有機溶液并在用硫酸鈉處理后蒸發(fā)。通過柱色譜進行純化，得到白色固體的目標化合物3-氨基-6-氯噠嗪(108d，265mg， 61% )。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 6. 95 (d, J = 9. 6Hz，1H)，7· 34 (d，J = 9·2Ηζ，1Η) ；13C NMR(1 OOMHz, CD3OD) δ 119. 8，131. 1，147. 1，161. 5.制備實施例29 制備3-(N- —甲基氨基)-6-氯噠嗪(108e)將3，6-二氯噠嗪(107，500mg, 3. 36mmol)緩慢加入到2. OM甲胺的甲醇溶液(NH2Me 在MeOH中，5mL，10mmol)中并在室溫下攪拌24小時。向反應混合物中加水并用乙酸乙酯萃 取有機化合物。用飽和氯化鈉水溶液清洗回收的有機溶液并在用硫酸鈉處理后蒸發(fā)。通過 柱色譜進行純化，得到白色固體的目標化合物3-(N-—甲基氨基)-6-氯噠嗪(108e，505mg， 88% )。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 2. 84 (d, J = 4. 4Hz,3H) ,6. 87 (d, J = 9·2Ηζ，1Η)， 7. 06(brd, J = 4. OHz, 1H)，7. 33(d, J = 9. 2Hz, 1H) ； 13CWR(100MHz，DMS0_d6) δ 27. 9，117. 9， 128. 2，144. 9，158. 6.制備實施例30 制備3-(N, N- 二甲基氨基)_6_氯噠嗪(108f)用3，6_ 二氯噠嗪(107，500mg，3. 36mmol)和 2. OM 二甲胺的甲醇溶液(NHMe2 在 MeOH中，5mL，IOmmol)，按照與實施例29相同的方法制備白色固體的3- (N, N- 二甲基氨 基)-6-氯噠嗪(108f,510mg,96% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3· 09 (s，6H)，6· 72 (d，J = 9. 6Hz，1H)，7· 10 (d，J = 9· 6Hz， 1Η) ； 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ 38. 2，113. 9，128. 2，145. 3，158. 6.[實施例44_53]
回流，10 h
95b, R1 = OCH3108a, R2 = OCH31-44, R1 = OCH3, R2 = OCH2CH2F
95c, R1 = OCH2CHF108b, R2 = OCH2CH2F1-45, R1 = OCH3, R2 = OCH2CH2CH2F
95d, R1 = OCH2CH2CH2F 108c, R2 = OCH2CH2CH2F 1-46, R1 = OCH2CH2F1 R2 = OCH3
108d, R2 = NH21-47, R1 = OCH2CH2F, R2 = NH2
108e, R2 = NH(CH3)1-48, R1 = OCH2CH2F1 R2 = NH(CH3)
108f, R2 = N(CH3)21-49, R1 = OCH2CH2F1 R2 = N(CH3)2
1-50, R1 = OCH2CH2CH2F1 R2 = OCH3 1-51, R1 = OCH2CH2CH2F1 R2 = NH2 1-52, R1 = OCH2CH2CH2F1 R2=NH(CH3) 1-53, R1 = OCH2CH2CH2F, R2 - N(CH3)2實施例44 制備2-「3-(2-氟乙氧基)噠嗪_6_基1_6_甲氫基苯并噻吩(1_44)使用制備實施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，73mg, 0. 342mmol)和 制備實施例26得到的3-(2-氟乙氧基)-6-氯噠嗪(108b，74mg，0. 419mmol)，按照與實施 例1相同的方法制備2-[3-(2_氟乙氧基)噠嗪-6-基]-6-甲氧基苯并噻吩(l-44，104mg， 98% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3· 89 (s，3H)，4· 80—4. 76 (m，2H)，4· 90—4. 84 (m，2H)， 6. 98 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7· 07 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，7· 34 (d, J = 2. 4Hz, 1Η)，7· 64 (s， 1Η) ,7. 66 (d, J = 8. 8Hz, 1Η), 7. 82 (d, J = 9. 2Hz, 1Η) ； 13C NMR (100MHz，CDCl3) δ 55. 5， 66. 4(d, J = 19. 7Ηζ)，81· 6(d，J = 168. 3Ηζ)，104. 7，114. 9，117. 7，121. 5，124. 7，126. 0，133. 8，137. 9，142. 4，151. 6，158. 2，163. 2.實施例45 制備2-「3-(3-氟丙氧基)噠嗪基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_45)使用制備實施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，73mg，0. 342mmol)和 制備實施例27得到的3- (3-氟丙氧基)-6-氯噠嗪(108c，80mg，0. 419mmol)，按照與實施例 1相同的方法制備2-[3-(2_氟乙氧基)噠嗪-6-基]-6-甲氧基苯并噻吩(45，80mg，72%)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 26 (dm, J = 25. 2Hz,2H) ,3. 89(s,3H) ,4. 65 (dt, J = 47. 2,6. 0Hz,2H) ,4. 70 (t, J = 6. 0Hz，2H)，6. 98 (dd，J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，6. 99 (d，J = 9. 2Hz, 1H) ,7. 34 (d, J = 2. 4Hz，1H)，7. 63 (d，J = 0. 8Hz，1H)，7. 66 (d，J = 8. 4Hz，lH)，
7.79 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ； 13CNMR(1 OOMHz, CDCl3) δ 30. 0(d, J = 19. 7Hz)，55. 6,63. 4(d, J = 5. 3Hz) ,80. 7(d, J = 163. 8Hz)，104. 7,114. 9，117. 6，121. 3，124. 7，125. 8，133. 8，138. 1， 142. 4，151. 3，158. 2，163. 5.實施例46 制備2-(3-甲氧基噠嗪_6_基)_6_(2_氟乙氧基)苯并噻吩(1_46)使用制備實施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，103mg, 0. 431mmol)和制備實施例25得到的3-甲氧基-6-氯噠嗪(108a，75mg，0. 518mmol)，按照 與實施例1相同的方法制備2-(3-甲氧基噠嗪-6-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(1-46， 42mg,32% )。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 4. 18 (s，3H)，4. 30 (dm，J = 27. 6Hz,2H) ,4. 80 (dm, J = 47. 6Hz，2H)，7. 01(d，J = 9. 2Hz，1H)，7. 03 (dd，J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，7. 35 (d，J = 2. 4Hz, 1H)，7. 65 (d, J = O. 4Hz, 1H)，7. 69 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 80 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ；13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ 55. 0,67. 5(d, J = 20. 5Hz) ,81. 8(d, J = 169. 1Hz)，105. 7，115. 3， 117. 6，121. 2，124. 8，125. 7，134. 3，138. 7，142. 3，151. 2，156. 9，164. 0.實施例47 制備2-(3-氨基噠嗪基)_6_(2_氟乙氧基)苯并噻吩(1_47)使用制備實施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，95mg, 0. 395mmol)和制備實施例28得到的3-氨基-6-氯噠嗪(108d，61mg，0. 474mmol)，按照與 實施例1相同的方法制備2-(3-氨基噠嗪-6-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(47，73mg， 67% )。1H NMR(400MHz, THF_d8) δ 3. 02 (d, J = 5. 2Ηζ,3Η) ,4. 29 (dm, J = 28·4Ηζ，2Η)， 4. 73 (dm, J = 48. OHz，2Η)，6. 26 (brd, J = 4. 8Hz，1H)，6. 73 (d，J = 9. 2Hz，1H)，6. 95 (dd, J =
8.8,2. 4Hz, 1H)，7· 44 (d, J = 2. OHz, 1Η)，7· 59 (d, J = O. 8Hz, 1Η)，7· 61 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)， 7. 70 (d, J = 9. 2Hz, 1Η) ；13C NMR(1 OOMHz, THF-d8) δ 29. 0,68. 7 (d, J = 19. 7Ηζ)，82· 9(d，J =168. 3Ηζ)，106. 5，114. 1，115. 6，119. 5，124. 2，124. 9，135. 8，142. 1，142. 9，147. 8，157. 9， 159. 7.實施例48 制備2-「3_(Ν-—甲基氨基)噠嗪基1 (2_氟乙氧基)苯并噻 吩(1-48)
使用制備實施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，90mg, 0. 377mmol)和制備實施例29得到的3-(N- —甲基氨基)-6-氯噠嗪(108e，65mg， 0. 452mmol)，按照與實施例1相同的方法制備2- [3- (N-一甲基氨基)噠嗪_6_基]-6- (2-氟 乙氧基)苯并噻吩(l-48，72mg，63% )。1H NMR(400MHz, THF_d8) δ 3. 02 (d, J = 5. 2Ηζ,3Η) ,4. 29 (dm, J = 28. 4Ηζ,2Η),4.73 (dm, J = 48. 0Hz，2H)，6. 26 (brd, J = 4. 8Hz，1H)，6. 73 (d，J = 9. 2Hz，1H)，6. 95 (dd, J =
8.8,2. 4Hz, 1H), 7. 44 (d, J = 2. OHz, 1H)，7. 59 (d, J = 0. 8Hz, 1H)，7. 61 (d, J = 8. 4Hz, 1H)， 7. 70 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ；13C NMR(100MHz, THF_d8) 8 29. 0,68. 7 (d, J = 19. 7Hz) ,82. 9(d, J =168. 3Hz)，106. 5，114. 1，115. 6，119. 5，124. 2，124. 9，135. 8，142. 1，142. 9，147. 8，157. 9， 159. 7.實施例49 制備2-「3_(N, N_ 二甲基氨基)噠嗪基1 (2_氟乙氧基)苯并 噻吩(1-49)使用制備實施例9得到的6- (2-氟乙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95c，90mg, 0. 373mmol)和制備實施例30得到的3- (N，N- 二甲基氨基)-6-氯噠嗪(108f，70mg, 0. 448mmol)，按照與實施例1相同的方法制備2-(3- 二甲基氨基噠嗪-6-基)-6-(2-氟乙 氧基)苯并噻吩(l-49，45mg，38% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 3. 20 (s,6H) ,4. 28 (dm, J = 27. 6Hz,2H) ,4. 79 (dm, J = 47. 2Hz，2H)，6. 79(d，J = 9. 6Hz，1H)，6. 99 (dd，J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，7. 33 (d，J = 2. 4Hz, 1H)，7. 48 (d, J = 0. 8Hz, 1H)，7. 59 (d, J = 9. 6Hz, 1H)，7. 62 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ；13C NMR(100MHz, CDC13) 8 38. 1,67. 5(d, J = 20. 5Hz) ,81. 8(d, J = 169. 8Hz)，105. 8，111. 3， 114. 9，118. 8，123. 7，124. 3，134. 6，141. 7，146. 0，156. 4，158. 4.實施例50 制備2-(3-甲氧基噠嗪_6_基)-6_(3_氟丙氧基)苯并噻吩(1_50)使用制備實施例10得到的6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d，73mg， 0. 289mmol)和制備實施例25得到的3-甲氧基-6-氯噠嗪(108a, 50mg, 0. 347mmol)，按照 與實施例1相同的方法制備2-(3-甲氧基噠嗪-6-基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(1-50， 69mg,75% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 2. 21 (dm, J = 25. 6Hz，2H)，4. 16 (s，3H)，4. 18 (t，J =
6.0Hz，2H)，4. 68(dt，J = 46. 8，6. 0Hz，2H)，6. 97 (dd，J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，6. 98 (d，J =
9.2Hz, 1H) ,7. 34 (d, J = 2. 4Hz，1H)，7. 61 (d，J = 0. 4Hz，1H)，7. 65 (d，J = 8. 8Hz，lH)，
7.77 (d, J = 9.2Hz，lH) ； 13CNMR (100MHz, CDC13) 8 30. 4 (d, J = 19. 7Hz) ,63. 9(d, J =
5.3Hz) ,54. 9,80. 6 (d, J = 163. OHz)，105. 6,115. 0,117. 5，121. 2，124. 7，125. 7，134. 0， 138. 4，142. 4，151. 2，157. 3，163. 9.實施例51 制備2-(3-氨基噠嗪-6-基)_6_(3_氟丙氧基)苯并噻吩(1_51)使用制備實施例10得到的6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d，73mg， 0. 289mmol)和制備實施例28得到的3-氨基-6-氯噠嗪(108d，45mg，0. 347mmol)，按照與實 施例1相同的方法制備2-(3-氨基噠嗪-6-基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l-51，70mg， 80% )。NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 2. 14 (dm, J = 25. 6Hz，2H)，4. 15 (t，J = 6. 0Hz，2H)， 4. 63 (dt, J = 47. 2,6. 0Hz，2H)，6. 60 (寬峰，2H)，6. 85 (d, J = 9. 6Hz, 1H) ,6. 99 (dd, J =
8.8,2. OHz, 1H) ,7. 56 (d, J = 2. 0Hz，1H)，7. 70 (d，J = 8. 8Hz，1H)，7. 90 (d，J = 9. 2Hz, 1H), 7. 79 (s, 1H) ； 13C NMR(100MHz, DMS0_d6) 8 29. 8 (d, J = 19. 7Hz) ,63. 9(d, J = 6. 1Hz)， 80. 8 (d，J = 160. 7Hz)，105. 9，114. 1,114. 6，119. 4，124. 29，124. 33，133. 9，139. 8，140. 7， 146. 3，156. 4，159. 6.實施例52:制備2-「3_(N-—甲基氨基)噠嗪基1 (3_氟丙氧基)苯并噻
47吩(1-52)使用制備實施例10得到的6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d，90mg， 0. 354mmol)和制備實施例29得到的3-(N- —甲基氨基)-6-氯噠嗪(108e，61mg， 0. 428mmol)，按照與實施例1相同的方法制備2-[3-(N-—甲基氨基)噠嗪_6_基]_6_(3_氟 丙氧基)苯并噻吩(l-52,53mg,60% ).NMR(400MHz, THF_d8) 8 2. 17 (dq, J = 24.8,6. 0Hz, 2H), 3. 01 (d, J = 4. 8Hz, 3H)，4. 17 (t，J = 6. 4Hz，2H)，4. 62 (dt, J = 47. 2,6. 0Hz，2H)，6. 21 (brd，J = 4. 4Hz，lH)， 6. 71 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，6. 92 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，7. 43 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 58 (d, J =0. 4Hz, 1H), 7. 59 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 69 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, THF_d8) 8 29. 0,31. 6(d, J = 19. 7Hz) ,64. 9(d, J = 5. 4Hz) ,81. 5(d, J = 162. 9Hz)，106. 5，113. 9， 115. 4，119. 5，124. 2，124. 8，135. 6，142. 0，143. 0，147. 8，158. 1，159. 7.實施例53 制備2-「3_(N, N_ 二甲基氨基)噠嗪基1 (3_氟丙氧基)苯并 噻吩(1-53)使用制備實施例10得到的6- (3-氟丙氧基)苯并噻吩-2-硼酸(95d， 82mg, 0. 323mmol)和制備實施例30得到的3- (N，N- 二甲基氨基)-6-氯噠嗪(108f， 60mg,0. 385mmol)，按照與實施例1相同的方法制備2_[3_(N，N- 二甲基氨基)噠 嗪-6-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(l-53，66mg，62% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 2. 20 (dm, J = 26. 0Hz，2H)，3. 15 (s，3H)，4. 15 (t，J =
6.0Hz，2H)，4. 66 (dt, J = 47. 2,6. 0Hz，2H)，6. 72 (d, J = 9. 6Hz, 1H)，6. 93 (dd, J = 8. 4， 2. 4Hz, 1H) ,7. 32 (d, J = 2. 4Hz，1H)，7. 43 (d，J = 0. 8Hz，1H)，7. 52 (d，J = 9.6Hz，lH)，
7.58 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ;13CNMR(100MHz，CDC13) 8 30. 4 (d, J = 19. 8Hz)，38. 0,63. 9(d, J = 5. 3Hz) ,80. 6(d, J = 163. 7Hz)，105. 7, 111. 2，114. 6，118. 8，123. 6，124. 1,134. 3，139. 8， 141. 7，145. 9，156. 7，158. 3.[制備實施例31]2-(2-氯吡嗪-6-基)-6-甲氧基苯并噻吩(110) 使用制備實施例8得到的6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(95b，500mg, 2. 40) 和2，6- 二氯吡嗪(109，394mg, 2. 64)，按照與實施例1相同的方法制備2- (2-氯吡 嗪-6-基)_6_甲氧基苯并噻吩(110，345mg，52% )。[實施例 54_55] 實施例54 制備2-「2-(2-氟乙氧基)吡嗪_6_基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_54)使用制備實施例31得到的2_(2_氯吡嗪-6-基)_6_甲氧基苯并噻吩(110，100mg,0. 36mmol)、氫化鈉(13mg，0. 54mmol)和2-氟乙醇(25mg，0. 40mmol)，按照與實施例31相同 的方式制備2-[2-(2_氟乙氧基)吡嗪-6-基]-6-甲氧基苯并噻吩(l-54，69mg，63% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 3. 88 (s, 3H), 4. 69 (dt, J = 24，4. 8Hz，2H)，4. 81 (dt， J = 43. 2，4. 4Hz，2H)，7. 00(dd，J = 6. 4，2. 0Hz，1H)，7. 30 (s，1H)，7. 68 (d，J = 8. 8Hz, 1H) ,7. 80 (s，1H) ,8. 13 (s，1H) ,8. 60 (s, 1H) ； 13CNMR(100MHz, CDC13) 8 55. 6,65. 2 (d, J = 20. 5Hz) ,81. 5(d, J = 169. 1Hz)，104. 7，115. 0，122. 0，125. 0，132. 3，133. 1，134. 1，138. 2， 142. 3，144. 7，158. 2，158. 5.實施例55 制備2-「2-(3-氟丙氧基)吡嗪_6_基1_6_甲氧基苯并噻吩(1_55)使用制備實施例31得到的2_(2_氯吡嗪-6-基)_6_甲氧基苯并噻吩(110，lOOmg, 0. 36mmol)、氫化鈉(13mg，0. 54mmol)和 3-氟-1-丙醇(31mg，0. 40mmol)，按照與實施例 31相同的方式制備2-[2-(3_氟丙氧基)吡嗪-6-基]-6-甲氧基苯并噻吩(1-55,68mg, 59% )。NMR (400MHz，CDC13) 8 2. 20-2. 30 (m, 2H), 3. 89 (s, 3H), 4. 58 (t, J = 6. 4Hz, 2H), 4. 67 (dt, J = 47. 2,6. 4Hz,2H) ,6. 99 (dd, J = 7. 6，2. 4Hz，1H)，7. 31 (s，1H)，7. 70 (d，J = 8. 8Hz, 1H) ,7. 82 (s, 1H) ,8. 07 (s, 1H) ,8. 57 (s, 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 30. 3 (d, J = 20. 5Hz) ,55. 9,62. 5(d, J = 5. 3Hz)，81. 0 (d，J = 163Hz) ,94. 6，105. 0，115. 2，132. 2，133. 3， 134. 4，138. 4，138. 7，142. 6，145. 2，158. 4，159. 3.<實驗實施例 > 利用0 -淀粉樣肽的結(jié)合測定1-1 制備|3 -淀粉樣蛋白(A 13』纖絲將日-淀粉樣肽(A 3卜42，lmg，Bachem)完全溶解于lmL DMS0中，向其中加入9mL 磷酸鹽緩沖鹽水(PBS) (pH 7.4)并充分混合。將所得混合物在37°C孵化60分鐘以形成 3 -淀粉樣蛋白纖絲，取0. 5mL轉(zhuǎn)移至每個e-管中并放入保持在_80°C的冰箱中。1-2:鑒定13 _淀粉樣蛋白(AP夂)纖絲為確定淀粉樣肽是否正確地形成為淀粉樣蛋白纖絲，將150PL 5yM的 硫代黃素T(ThT)加入到50yL孵化的淀粉樣蛋白纖絲中，用分光計檢測ThT與淀 粉樣蛋白纖絲特異性結(jié)合的熒光強度，例如激發(fā)/發(fā)射波長(Kx/KJ為450nm/480nm。 從溶有前體化合物的lmL乙醇中取出50 y L前體化合物(111，lmg)并轉(zhuǎn)移到測試 瓶中，將30%過氧化氫(50iiL)、lN鹽酸(50iiL)和乙醇(200 y L)加入到所得溶液中。向混 合溶液中加入l.OmCi/lOOyL的[125I]NaI。將測試瓶密封并在室溫下靜置10分鐘。10分 鐘后，通過加入100mL NaHS04飽和水溶液終止反應。所得產(chǎn)物用乙酸乙酯溶劑(500yLX2) 從有機層中萃取，用硫酸鈉處理后蒸發(fā)。通過鼓吹高純度氮氣從所得溶液中除去有機溶劑。 當有機溶劑完全除去后，用200 u L乙醇稀釋所得產(chǎn)物。將混合物進行高效液相色譜(HPLC) 處理，得到1-123標記的目標化合物2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-6-[125I]碘代苯并噻 唑(112，[125I]TZDM)。最終放射化學產(chǎn)率為89%。
1-4 結(jié)合測定1-4-1. rmIlTZDM(112)的解離常數(shù) 0Q制備日-淀粉樣蛋白(A3卜42)纖絲并以lOnM的濃度(最終)放置在12mmX75mm的 硼硅酸鹽試管中，加入50mL(0. 046-5. 9pM) 1251標記的TZDM(112)，將測試樣品溶于有10% 乙醇的lmL溶液中，然后在室溫下孵育3小時。孵育3小時之后，用細胞收集器(M-24R， Brandel)將結(jié)合混合物分離為結(jié)合3 _淀粉樣蛋白U纖絲的[125I]TZDM(112)和未 結(jié)合的[125I]TZDM(112)，用y計數(shù)器計數(shù)。然后獲得Kd值。此處，用2 y M硫代黃素T (ThT) 進行非特異性結(jié)合。結(jié)果，利用淀粉樣蛋白(AD纖絲和[125I]TZDM(112)測定的 TZDM的解離常數(shù)(Kd)為0. 13nM。1-4-2.抑制結(jié)合率實驗將0.850mL 10%乙醇置于12mmX 75mm的硼硅酸鹽試管中，加入50 y L 淀粉樣 蛋白(A^_42)纖絲，使得最終反應濃度為lOnM。然后，將50 yL本發(fā)明的化合物(本發(fā)明 實施例的化合物，其起到抑制劑的作用)加入到所述試管中，使得最終反應濃度為ImM。加 入式IV的PIB化合物以用作對照組。向所得產(chǎn)物中加入50iiL[125I]TZDM(112)(最終濃度 0. 05nM)，然后在室溫下孵育3小時。孵育3小時之后，用細胞收集器將所述結(jié)合混合物分 離為結(jié)合淀粉樣蛋白U纖絲的[125I]TZDM(112)和未結(jié)合的[125I]TZDM(112)，用 Y計數(shù)器計數(shù)。此處，利用2yM硫代黃素T(ThT)進行非特異性結(jié)合。與[125I]TZDM(112)的相對結(jié)合親和力禮)值列于表4中。表 4 如表4中所列，根據(jù)本發(fā)明實施例的化合物表明了與作為對照組的PIB相比(即 0. 78nM)基本上相同或更高的淀粉樣蛋白結(jié)合親和力(ig值。尤其是，化合物1-12、 1-16、1-25和1-44具有非常高的結(jié)合親和力(ig值，分別為0. 064nM、0. 079nM、0. 06nM和 0.065nM。另外，確認了根據(jù)本發(fā)明的衍生物具有高得多的結(jié)合淀粉樣肽的能力，從而 抑制已知能高效結(jié)合淀粉樣蛋白的[125I]TZDM(112,Kd = 0. 13nM)的結(jié)合。<實施例56-58>合成用于氟-18標記的前體實施例56 :2-T4-(N-甲基叔丁氧基羰基)氨基苯基]-6-(2_甲磺?；趸?涯1苯并卩案吩(2-58) 將2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-羥基苯并噻吩(113,1. 56g, 4. 52mmol)和碳 酸鉀(1.88g，13. 57mmol)溶于二甲基乙酰胺(40mL)中，向其中加入1_(叔丁基二甲基硅 氧基)乙基溴(TBDMS0-CH2CH2Br) (114，1. 08g，4. 52mmol)，將反應混合物在80°C加熱24小時。向反應混合物中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取有機化合物。將回收的有機溶液 用鹽水清洗并用硫酸鈉干燥。通過柱色譜純化，得到黃色固體的2-[4_(N-—甲氨基)苯 基]-6-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯并噻吩(115，804mg，43%)。所得目標化合 物115的熔點為118-119°C，并具有如下物理數(shù)據(jù)NMR(CDC13，200MHz) 8 0. 12(s,6H) ,0. 91 (s,9H) ,2. 88(s,3H) ,3. 97-4. 03 (m, 2H), 4. 07-4. 13(m，2H)，6. 63(d, J = 8. 8Hz，2H)，6. 95(dd, J = 8. 8,2. 2Hz, 1H)，7. 26 (s, 1H)， 7. 28 (d, J = 2. 2Hz, 1H)，7. 51 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 58 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ；13C 匪R(CDC13， 50MHz) 8 -5. 2，18. 4,25. 9,31. 8,62. 1,63. 7，105. 9，114. 2,114. 6,116. 9，123. 6，125. 7， 127. 3，135. 0，140. 3，141. 9，146. 9，156. 3.將2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-[2_(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯并 噻吩(115,400mg,0. 97mmol)溶于無水四氫呋喃(10mL)中，并向其中加入(BOC)20(423mg, 1. 94mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，60mg，0. 49mmol)。在80°C加熱并且每12小時向 反應混合物中加入一當量的(B0C)20(91mg，0.97mmol)，共添加三次。通過加水終止反應， 用乙酸乙酯萃取有機化合物。將回收的有機溶液用鹽水清洗并用硫酸鈉干燥。通過柱色 譜進行純化，得到白色固體的2-[4-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]-6-[2-(叔丁 基二甲基硅氧基)乙氧基]苯并噻吩(116，232mg，53% )。所得目標化合物116的熔點為 126-127°C，并具有如下物理數(shù)據(jù)NMR(CDC13，200MHz) 8 0. 12(s，6H)，0. 92(s，9H)，1. 48(s，9H)，3. 29(s，3H)，
3.98-4. 04(m，2H)，4. 09-4. 14(m，2H)，6. 99 (dd, J = 8. 8,2. 2Hz, 1H)，7. 26-7. 32(m，3H)， 7. 42 (s，1H) ,7. 60-7. 66 (m, 3H) ；13C NMR(CDC13, 50MHz) 8 -5. 2，18. 4,25. 9,28. 3,37. 1， 62. 0,69. 7,80. 6，105. 8,114. 9,118. 8，124. 1,125. 6，126. 2，131. 4，134. 7，140. 8，141. 0， 143. 3，154. 6，156. 7.將2-[4_(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]_6_[2_(叔丁基二甲基硅氧基) 乙氧基]苯并噻吩(116，338mg，0.66mmol)溶于四氫呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化銨 (TBAF) (258mg,0. 99mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加水，并用乙酸乙酯 萃取有機化合物。將回收的有機溶液用鹽水清洗并用硫酸鈉干燥。通過柱色譜進行純化， 得到白色固體的2-[4-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]-6-(2-羥基乙氧基)苯并 噻吩(117，200mg，90% )。所得目標化合物117的熔點為152_153°C，并且具有如下物理數(shù) 據(jù)NMR(200MHz, CDC13) 6 1. 48 (s, 9H)，3. 29 (s, 3H)，3. 98-4. 05 (m, 2H)，
4.11-4. 18(m，2H) ,7. 00 (dd, J = 8. 8, 2. 0Hz, 1H) , 7. 26-7. 32 (m, 3H) ,7. 42 (s, 1H)， 7. 67-7. 60 (m, 3H) ； 13C NMR(50MHz, CDC13) 8 28. 3,37. 1,61. 5,69. 6,80. 6，105. 8,114. 8， 118. 8，124. 2，125. 6，126. 2，131. 3，135. 0，140. 8，141. 3，143. 4，154. 6，156. 3.將2-[4_(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]_6_(2_羥基乙氧基)苯并噻吩 (117,207mg,0. 52mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(0. 80mL，0. 57mmol)，在 0°C緩 慢加入甲磺酰氯(MsCl) (0. 44mL,0. 57mmol)。反應在0°C進行1. 5小時后，向反應混合物中 加入氯化鈉水溶液，用二氯甲烷萃取有機化合物并用硫酸鈉干燥。通過柱色譜進行純化，得 到白色固體的2- [4- (N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]-6- (2-甲磺?；趸已趸? 苯并噻吩(2-58，209mg，97% )。所得目標化合物2_58的熔點為146_147°C，并且具有如下物理數(shù)據(jù)NMR (400MHz，CDC13) 8 1. 48 (s, 9H), 3. 07 (s, 3H), 3. 26 (s, 3H), 4. 29-4. 27 (m, 2H)，4. 58-4. 56 (m, 2H)，6. 95 (dd, J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，7. 27-7. 25 (m, 3H)，7. 39 (s, 1H)， 7. 63-7. 57(m，3H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 28. 4,37. 1,37. 8,66. 3,67. 9,80. 6，106. 1， 114. 5，118. 7，124. 3，125. 5，126. 2，131. 0，135. 3，140. 7，141. 6，143. 4，154. 4，155. 5.實施例57 :2-「4-(N,N-二甲基氨基)苯基1_6_(2-甲磺?；趸已趸?苯并噻 吩(2-59) 將實施例56中得到的2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]_6-[2_(叔丁基二甲基硅氧 基)乙氧基]苯并噻吩(115，150mg，0. 36mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)和碳酸鉀(75mg， 0. 54mmol)以及碘甲烷(0. 23mL,0. 36mmol)中。在80°C下攪拌反應混合物12小時，向反應 混合物中加氯化鈉水溶液和水，用二氯甲烷萃取有機化合物以及用乙酸乙酯萃取有機化合 物。將回收的有機溶液用鹽水溶液清洗并用硫酸鈉干燥以除去水，減壓下除去溶劑。將所 得混合物溶于四氫呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化銨(TBAF) (143mg，0. 54mmol)，并在室溫 下攪拌30分鐘。向反應混合物中加水，用乙酸乙酯萃取有機化合物。將回收的有機溶液用 飽和氯化鈉水溶液清洗并用硫酸鈉干燥以除去水。通過柱色譜進行純化，得到白色固體的 2-[4-(N, N-二甲基氨基)苯基]-6-(2-羥基乙氧基)苯并噻吩(118，96mg，85% )。所得 目標化合物118的熔點為205-206°C，并且具有如下物理數(shù)據(jù)NMR(200MHz, DMS0-d6) S 2. 94 (s，6H)，3. 74 (寬峰，2H)，4. 03 (t，J = 4. 8Hz，2H)， 4. 93 (寬峰，1H)，6. 76 (d, J = 8. 8Hz，2H)，6. 96(dd, J = 8. 8,2. 0Hz, 1H)，7. 48-7. 54(m，4H)， 7. 62(d, J = 8. 8Hz, 1H) ； 13C NMR(50MHz，DMS0_d6) 8 59. 6,69. 9,105. 9,112. 4,114. 6,116. 2, 121. 5，123. 6，126. 6，134. 8，139. 3，141. 6，150. 1，156. 0.使用2-[4_(N，N-二甲基氨基)苯基]_6_ (2_羥基乙氧基)苯并噻吩(118，72mg， 0. 23mmol)、三乙胺(0. 39mL，0. 28mmol)和甲磺酰氯(MsCl，0. 22mL，0. 28mmol)，按照與實施 例56相同的方法制備黃色固體的2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-6-(2-甲磺?；趸?氧基)苯并噻吩(2-59，86mg，96%)。所得目標化合物2_59的熔點為193_194°C，并且具有 如下物理數(shù)據(jù)NMR(200MHz, CDC13) 6 3. 04 (s, 6H) , 3. 11 (s, 3H)，4. 31-4. 27 (m, 2H)， 4. 63-4. 58(m,2H) ,6. 85 (br d, J = 7. 0Hz，2H)，6. 95 (dd，J = 8. 8，2. 6Hz，1H)，7. 27 (d，J =2. 2Hz，1H)，7. 31 (s，1H)，7. 55-7. 63(m，3H) ；13C 匪R(50MHz，CDC13) S 37. 8，41. 3，66. 3， 68. 0，106. 2，113. 5，114. 3，116. 7，123. 9，127. 2，135. 8，140. 3，142. 6，148. 8，155. 2.
實施例58 制各2-「4_(N-甲某,叔丁氧,某羰某)M某苯某]-6-(3_甲磺酰某 氧,某丙氧,某)苯并(2-62)
2-62 將2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-羥基苯并噻吩(115，150mg，0. 59mmol)和碳酸 鉀(122mg，0. 89mmol)溶于二甲基乙酰胺(10mL)中，加入3-(叔丁基二苯基硅氧基)丙基溴 (TBDMS0-CH2CH2CH2Br) (444mg, 1. 18mmol)。使反應混合物在90°C反應6小時。向反應混合物 中加入氯化鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取有機化合物。將回收的有機溶液用鹽水清洗并用硫 酸鈉干燥。通過柱色譜進行純化，得到黃色固體的2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-[3-(叔 丁基二苯基硅氧基)丙氧基]苯并噻吩(120，225mg，69% )。
NMR(200MHz, CDC13) 8 1. 05(s，9H)，2. 05 (m，2H)，2. 87(s，3H)，3. 88 (t, J =
5. 8Hz，2H)，4. 16(t, J = 6. 2Hz，2H)，6. 63(d, J = 8. 6Hz，2H)，7. 24(dd, J = 8. 8,2. 2Hz, 1H)， 7. 70 (m, 15H) ； 13C NMR(50MHz, CDC13) 8 19. 3,27. 0,30. 9,32. 4,60. 4,65. 0，105. 9，112. 8， 114. 7, 116. 5,123. 6，124. 1, 127. 4，127. 8，129. 7，133. 9，135. 1, 135. 7，140. 3，142. 5， 148. 9，156. 4.使用2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-[3_(叔丁基二苯基硅氧基)丙氧基]苯 并噻吩(120，200mg，0. 36mmol)、(B0C)20(158mg,0. 72mmol)和 4-二 甲基氨基吡啶(DMAP, 22mg，0. 18mmol)，按照與實施例56相同的方法制備黃色液體的2_[4_(N_甲基-N-叔丁氧 基羰基)氨基苯基]-6-[3-(叔丁基二苯基硅氧基)丙氧基]苯并噻吩(121，194mg，83%)。NMR (200MHz, CDC13) 8 1. 05(s，9H)，1. 47(s，9H) , 2. 06 (m, 2H) , 3. 29 (s, 3H)，3.89(t，J = 5. 8Hz,2H) ,4. 17 (t, J = 6. 2Hz，2H)，6. 94 (dd，J = 8. 8，2. 2Hz，1H)， 7. 25-7. 42 (m, 10H) ,7. 59-7. 69 (m, 7H) ； 13C NMR(50MHz, CDC13) 8 19. 2,26. 9,28. 3,32. 2， 37. 1,60. 3,64. 9,80. 5，105. 7，114. 9,118. 9，124. 1,125. 6，126. 2，127. 6，129. 6，131. 5， 133. 8，134. 7，135. 6，140. 9，143. 4，154. 6，156. 9.用2-[4_(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]-6-[3-(叔丁基二苯基硅氧基) 丙氧基]苯并噻吩(121，169mg，0. 26mmol)和四丁基氟化銨(TBAF) (102mg,0. 39mmol), 按照與實施例56相同的方法制備白色固體的2-[4-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯 基]-6-(3-羥基丙氧基)苯并噻吩(122，90mg，84% )。NMR(200MHz, CDC13) 6 1. 48(s,9H) ,2. 09 (m, 2H), 3. 29(s,3H) ,3. 89 (t, J = 5. 8Hz，2H)，4. 19(t，J = 5. 8Hz,2H) ,6. 97 (dd, J = 8. 8，2. 6Hz，1H)，7. 30-7. 31 (m，2H)， 7. 41 (s, 1H) ,7. 66(m，3H) ； 13C NMR(50MHz, CDC13) 8 28. 3,31. 9,37. 1,60. 4,66. 1,80. 6， 105. 7，114. 8，118. 8，124. 2，125. 6，126. 2，131. 3，134. 8，140. 8，141. 1，143. 4，154. 6，156. 5.使用2-[4_(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]-6-(3_羥基丙氧基)苯并 噻吩(121，76mg，0. 18mmol)、三乙胺(0. 80mL，0. 57mmol)和甲磺酰氯(MsCl) (0. 44mL, 0. 57mmol)，按照與實施例56相同的方法制備白色固體的2_[4_(N_甲基_N_叔丁氧基羰 基)氨基苯基]-6-(3-甲磺?；趸趸?苯并噻吩(2-62，89mg，99% )。NMR (200MHz, CDC13) 8 1. 47(s，9H) , 2. 23 (m, 2H) , 2. 97(s，3H) , 3. 27 (s, 3H)，4.12(t，J = 5. 8Hz,2H) ,4. 44 (t, J = 5. 8Hz，2H)，6. 95 (dd，J = 8. 8，2. 2Hz，1H)， 7. 25-7. 29(m，3H)，7. 40(s，1H)，7. 57-7. 64(m，3H) ； 13C NMR(50MHz, CDC13) 8 28. 0,29. 0, 37. 0,37. 1,63. 6,66. 6,80. 4，105. 7，114. 6，118. 7，124. 1，125. 5，126. 1,131. 1, 135. 0， 140. 7，141. 2，143. 4，154. 4. 156. 2.<實施例59-60〉利用氟-18進行標記實施例59 =制備2-「4_(N- —甲基氨基)苯基1_6-(2-pFl氟乙氧基)萘
(r-Fii-i2) 將溶有[18F]氟化物(166. IMBq)的蒸餾水(0. 5mL)置于反應容器中，加入四丁 基碳酸氫銨(TBAHC03，8i!L)，然后添加乙腈溶液(lmL)，共沸除去殘余的溶劑和水。加入 乙腈(lmL)并與水一起加熱，直到水完全蒸發(fā)，從而除去溶劑。完全除去水之后，將實施 例56中所得的甲磺酸酯前體(2-58，2.0mg，4. 18mmol)置于反應容器中，并向其中加入乙 腈(0. lmL)和叔戊醇(0. 5mL)。將反應混合物在120°C加熱15分鐘，通過放射-TLC薄層 掃描儀確定標記產(chǎn)率。在120°C通過鼓吹氮氣除去溶劑，以提供放射化學產(chǎn)率為23%的 2-[4-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]-6-(2-[18F]氟乙氧基)萘(123)。將2-[4_(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)氨基苯基]-6_(2_[18F]氟乙氧基)萘(123) 反應混合物溶于乙腈(0. lmL)中，加入1N的鹽酸水溶液(0. 5mL)并在100°C加熱5分鐘。 將反應混合物冷卻到室溫。通過放射-TLC測定的目標化合物2-[4-(N-—甲基氨基)苯 基]-6-(2-[18F]氟乙氧基)萘([18F]1-12)的放射化學產(chǎn)率為12%.實施例60 制備2-「4_(N, N_ 二甲基氨基)苯基1_6-(2-pFl氟乙氧基)苯并噻 吩(PF11-16) 使用實施例57中所得甲磺酸酯前體(2-59，2.0mg，5. llmmol)和[18F]氟化物 (166. IMBq)，按照與實施例59相同的方法制備目標化合物2_[4_(N，N_ 二甲基氨基)苯基]-6-(2-[18F]氟乙氧基)苯并噻吩([18F] 1-16)，放射化學產(chǎn)率為11%。另一方面，根據(jù)本發(fā)明的化合物可根據(jù)需要配制成不同的形式。前述組合物作為 活性成分的配制方法通過下列實施例進一步說明，其不應解釋為構(gòu)成對所述方法的限制。<制劑實施例1>制備片劑2-芳基苯并噻吩衍生化合物(發(fā)明的)5. Omg乳糖14. lmg交聯(lián)聚維酮USNF0. 8mg硬脂酸鎂0. lmg將本發(fā)明的2-芳基苯并噻吩衍生化合物通過篩子篩分，與乳糖、交聯(lián)聚維酮USNF 和硬脂酸鎂混合，并壓縮配制成片劑。 <制劑實施例2>制備膠囊劑2-芳基苯并噻吩衍生化合物(發(fā)明的)5. Omg乳糖14. 8mg聚乙烯吡咯烷酮10. Omg硬脂酸鎂0. 2mg將本發(fā)明的2-芳基苯并噻吩衍生化合物通過篩子篩分，與乳糖、聚乙烯吡咯烷酮 和硬脂酸鎂混合。根據(jù)通常的膠囊劑生產(chǎn)方法將所述混合物壓片，填充進明膠膠囊中并配 制成膠囊劑。<制劑實施例3>制備注射劑2-芳基苯并噻吩衍生化合物(發(fā)明的)lOOmg甘露醇180mgNa2HP04 12H2026mg蒸餾水2974mg將本發(fā)明的2-芳基苯并噻吩衍生化合物與甘露醇和Na2HP04 12H20 一起溶于蒸 餾水中，通過調(diào)節(jié)PH至約7. 5來滅菌。然后通過常規(guī)方法生產(chǎn)注射劑。已經(jīng)參考優(yōu)選實施方案詳細描述了本發(fā)明。但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應當理解，在不 背離本發(fā)明的原則和精神的前提下，可以對這些實施方案進行改變，本發(fā)明的范圍是由所 附權(quán)利要求及其等同物所限定的。
權(quán)利要求
式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用鹽式1其中，R1-R4獨立地或任選地為氫、鹵素、羥基、未取代或者被羥基或氟取代的C1-C4直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氨基、未取代或被氟取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基氨基，或者二甲基氨基；以及V、W、X、Y和Z獨立地為碳或氮，其中氟為18F或19F的形式。F2009101805276C00011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用鹽，其中R1和R2獨立地或任選地為氫、羥基、未取代或者被羥基或氟取代的C「C4直鏈或支鏈烷 氧基、硝基、氨基，或者Q-C；直鏈或支鏈烷基氨基；R3和R4獨立地或任選地為氫、鹵素、羥基、未取代或者被羥基或氟取代的Q-C；直鏈或 支鏈烷氧基、硝基、氨基、未取代或者被羥基或氟取代的Q-C；直鏈或支鏈烷基氨基，或者二 甲基氨基；以及V、W、X、Y和Z獨立地為碳或氮， 其中氟為18f或19F的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用鹽，其中R1和R2獨立地或任選地為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、硝基、或氨基 或甲基氨基；R3和R4獨立地或任選地為氫、氟、氯、羥基、甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、硝基、 氨基、甲基氨基、或氟乙基氨基或氟丙基氨基；以及 V、W、X、Y和Z獨立地為碳或氮， 其中氟為18F或19F的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用鹽，其中所述2-芳基苯并噻吩衍生物選自(1)2-(4-硝基苯基)-4-甲氧基苯并噻吩；(2)2-(3-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩；(3)2-(4-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩；(4)2-(4-硝基苯基)-6-羥基苯并噻吩；(5)2-(4-硝基苯基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(6)2-(4-硝基苯基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩(7)2-(4-氨基苯基)-4-甲氧基苯并噻吩；(8)2-(4-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻吩；(9) 2-(4-氨基苯基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩(10)2- (4-氨基苯基)-6- (3-氟丙氧基)苯并噻吩；(11)2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-甲氧基苯并噻吩；(12)2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(13)2-[4-(N-—甲基氨基)苯基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(14)2-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-4-甲氧基苯并噻吩；(15)2-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-6-甲氧基苯并噻吩；(16)2-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(17)2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(18)2-[2-(2-氟乙氧基)吡啶-5-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(19)2-[2-(3-氟丙氧基)吡啶-5-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(20)2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(21)2-(2-氨基吡啶-5-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(22)2-[2-(N-—甲基氨基)苯基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(23)2-[2-(N，N-二甲基氨基)苯基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(24)2- (2-氨基吡啶-5-基)-6- (3-氟丙氧基)苯并噻吩；(25)2-[2-(N-—甲基氨基)吡啶-5-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(26)2-[2-(N，N-二甲基氨基)吡啶-5-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(27)2-[2-(2_氟乙氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(28)2-[2-(3-氟丙氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(29)2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(30)2- (2-甲氧基吡啶-4-基)-6- (3-氟丙氧基)苯并噻吩；(31)2-[2-(2_氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(32)2-[2-(3-氟丙氧基)嘧啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(33)2-[2-(N-(2-氟乙基)氨基)嘧啶-4-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(34)2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(35)2-[2-(N-—甲基氨基)嘧啶-4-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(36)2-[2-(N，N-二甲基氨基)嘧啶-4-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(37)2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(38)2-[2-(N-—甲基氨基)嘧啶-4-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(39)2-[2-(N，N-二甲基氨基)嘧啶-4-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(40)2-[4-(2-氟乙氧基)嘧啶-2-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(41)2-[4-(N-—甲基氨基)嘧啶-2-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(42)2-[4-(N，N-二甲基氨基)嘧啶-2-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(43)2-[4-(N-—甲基氨基)嘧啶-2-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(44)2-[3-(2-氟乙氧基)噠嗪-6-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(45)2-[3-(3-氟丙氧基)噠嗪-6-基]-6-甲氧基苯并噻吩；(46)2-(3-甲氧基噠嗪-6-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(47)2-(3-氨基噠嗪-6-基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(48)2-[3-(N-—甲基氨基)噠嗪-6-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(49)2-[3-(N，N-二甲基氨基)噠嗪-6-基]-6-(2-氟乙氧基)苯并噻吩；(50)2- (3-甲氧基噠嗪-6-基)-6- (3-氟丙氧基)苯并噻吩；(51)2- (3-氨基噠嗪-6-基)-6- (3-氟丙氧基)苯并噻吩；(52)2-[3-(N-—甲基氨基)噠嗪-6-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(53)2-[3-(N，N-二甲基氨基)噠嗪-6-基]-6-(3-氟丙氧基)苯并噻吩；(54)2-[2-(2_氟乙氧基)吡嗪-6-基]-6-甲氧基苯并噻吩；和(55)2-[2-(3-氟丙氧基)吡嗪-6-基]-6-甲氧基苯并噻吩。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的2-芳基苯并噻吩衍生物的制備方法，包括如以下反應方案1所示 的下述步驟(1)在有機溶劑中使式3的苯并噻吩衍生物與硼化合物((iPrO)3B)反應以獲得式4化 合物；和(2)在有機溶劑中在催化劑存在下使式4化合物與芳基鹵化物反應以獲得權(quán)利要求1 的2-芳基苯并噻吩衍生物 反應方案1其中Ri-AV.Wjj和Z與權(quán)利要求1中所定義的相同，‘Hal’表示鹵素。
6.用于以18F標記式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用鹽的式2前體 式2其中@為根據(jù)權(quán)利要求1的式1的2-芳基苯并噻吩衍生物， B 為-NH-或-0-，R5為甲基、三氟甲基、對甲苯基或?qū)ο趸交?，以?n為2或3。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的所述前體，其選自
8.用于以18F標記式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用鹽的式2前體的制備方法， 所述制備方法包括如以下反應方案2所示的以下步驟在有機溶劑和堿中使式6的2-芳基 苯并噻吩衍生物與甲磺酰氯或者甲磺酸酐反應以獲得所述2-芳基苯并噻吩衍生物的所述 前體 反應方案2其中@ B、R5和n與權(quán)利要求2中對式2的定義相同。
9.一種18F標記方法，包括在有機溶劑中使式2前體與18F反應以獲得式7的18F標記 的化合物，如以下反應方案3中所示 反應方案3 其中@ B、R5和n與權(quán)利要求2中對式2的定義相同。
10.一種用于診斷或治療退行性腦病的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的2-芳基苯并 噻吩衍生物或其可藥用鹽作為活性成分。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述退行性腦病是阿爾茨海默病。
12.—種診斷或治療退行性腦病的方法，所述方法包括給有診斷或治療退行性腦病需 要的患者施用診斷或治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1的式1的2-芳基苯并噻吩衍生物或 其可藥用鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述退行性腦病是阿爾茨海默病。
全文摘要
本發(fā)明公開了2-芳基苯并噻吩衍生物或其可藥用鹽，其制備方法，以及含有其作為活性成分的用于診斷或治療退行性腦病的藥物組合物。由于式1的2-芳基苯并噻吩衍生物對β-淀粉樣蛋白具有相對高的結(jié)合親和力，因此當用放射性同位素對其進行標記時，其可以用作通過無創(chuàng)技術(shù)在早期階段診斷阿爾茨海默病的診斷劑[式1]其中R1-R4、V、W、X、Y和Z如說明書詳細描述中所定義。另外，當含有所述2-芳基苯并噻吩衍生物的藥物組合物與低分子量β-淀粉樣肽結(jié)合化合物相結(jié)合時，惡性的高分子量β-淀粉樣蛋白沉積的形成減到最小。因此，該藥物組合物可用作退行性腦病如阿爾茨海默病的治療劑。
文檔編號A61K31/4436GK101857587SQ20091018052
公開日2010年10月13日 申請日期2009年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月9日
發(fā)明者吳承埈, 宇他李完·時理溫, 文大赫, 李炳世, 林裕珍, 柳真淑, 池大潤, 秋昭映, 裴惟珍, 鄭侑晶, 金熙俊, 金載承 申請人:西江大學校產(chǎn)學協(xié)力團