專利名稱：用作瘦蛋白受體調(diào)節(jié)劑的哌嗪衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的哌嗪衍生物、包含這些化合物的藥物組合物、其制備方法以及 這些化合物作為瘦蛋白(leptin)受體調(diào)節(jié)劑模擬物在制備針對(duì)與體重增加有關(guān)的病癥、II 型糖尿病和異常脂血癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
在工業(yè)化社會(huì)中肥胖普遍增多。通常，一線治療為給予患者飲食和生活方式的 建議，如減少其飲食中脂肪含量并增加其體力活動(dòng)。但是，一些患者可能還需要進(jìn)行藥 物治療來(lái)維持采取前述飲食和生活方式改變而得到的有益結(jié)果。瘦蛋白為一種在脂肪細(xì)胞中合成的激素，其被認(rèn)為是作用于下丘腦來(lái)減少食物 攝取和減輕體重(參見(jiàn)例如 Bryson，J.M. (2000) Diabetes, Obesity and Metabolism (肥胖和
新陳代謝)，2 83-89)。已表明，肥胖人群的腦脊液中瘦蛋白與循環(huán)瘦蛋白的比例減少(Koistinen等， (1998)Eur.J.Clin.Invest.28 894-897)。這表明在肥胖狀態(tài)下瘦蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至腦的能力不 足。事實(shí)上，在肥胖癥動(dòng)物模型(NZO小鼠和Koletsky大鼠)中，已表明瘦蛋白轉(zhuǎn)運(yùn) 的缺陷導(dǎo)致腦中瘦蛋白的量減少(Kastin，A.J. (1999) Peptides 20 1449-1453 ； Banks, W.A.等，(2002)BrainRes.950 130-136)。在涉及飲食誘導(dǎo)性肥胖的嚙齒類動(dòng)物(嚙 齒類模型被認(rèn)為是更接近人類肥胖癥的模型，參見(jiàn)例如VanHeek等(1997)，J.Clin. Invest.99 385-390)的研究中，外周給予的過(guò)量瘦蛋白表現(xiàn)出不能有效地減少食物攝取 和體重，然而將瘦蛋白直接注射進(jìn)腦內(nèi)能有效地減少食物攝取和體重。還表明在具有過(guò) 量循環(huán)瘦蛋白的肥胖人群中，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)對(duì)瘦蛋白受體的連續(xù)刺激脫敏(Mantzoros， C.S. (1999) Ann.Intern.Med. 130 671-680)。Amgen已經(jīng)進(jìn)行了重組甲硫氨酰人瘦蛋白的臨床試驗(yàn)。這些試驗(yàn)的結(jié)果混雜， 這是因?yàn)榧词乖诟呤莸鞍籽獫{濃度存在下體重減輕也是變化的，在受試的同組患者中平 均體重減輕相對(duì)較少(ObesityStrategic Perspective, Datamonitor, 2001)。自從發(fā)現(xiàn)瘦蛋白基因編碼序列后，已報(bào)導(dǎo)了數(shù)個(gè)尋找活性片段的嘗試。一個(gè)實(shí) 例為 Samson 等(1996)Endocrinol.137 5182-5185，其描述了在 N-末端(22 至 56)的活 性片段。當(dāng)腦室內(nèi)(ICV)注射時(shí)，該序列表現(xiàn)出減少食物攝取，然而在C-末端取得的 序列未表現(xiàn)出具有任何作用。瘦蛋白片段還公開(kāi)在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/46585中。關(guān)注該序列C-末端部分的其他報(bào)告報(bào)道，116-130片段可能刺激促黃體激素的 產(chǎn)生(Gonzalez 等，(1999)Neuroendocrinology 70 213-220)并在給予 GHRH 后對(duì) GH 產(chǎn) 生起作用(片段 126-140) (Hanew (2003) Eur.J.Endocrin. 149 407-412)。最近瘦蛋白被認(rèn)為與炎癥有關(guān)。據(jù)報(bào)導(dǎo)，在細(xì)菌感染期間和炎癥期間，循環(huán) 瘦蛋白水平增加(參見(jiàn)Otero，M等，(2005)FEBS Lett.579 295-301以及文中參考文 獻(xiàn))。瘦蛋白還能通過(guò)增強(qiáng)來(lái)自炎性細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子TNF和IL-6的釋放來(lái)增加炎 性(Zarkesh-Esfahani，H 等，(2001) J.Immunol. 167 4593-4599)。這些作用劑繼而通
7過(guò)降低胰島素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的效能造成肥胖患者中常見(jiàn)的胰島素抵抗(Lyon，C.J.等，
(2003)Endocrinol.44 2195-2200)。持續(xù)的輕度炎癥被認(rèn)為與肥胖癥有關(guān)(在存在或不存 在胰島素抵抗和II型糖尿病的情況下)CBrowning等，(2004)Metabolism 53 899-903， Inflammatorymarkers elevated in blood of obese women (在月巴胖女性血液中炎性標(biāo)記升高)； Mangge 等，(2004) Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes 112 378-382, Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactiveprotein(青少年肥胖癥與血清炎性標(biāo)記 C_ 反應(yīng) 性蛋白有關(guān))；Maachi 等，(2004)Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.28 993-997，Systemic lowgrade inflammation in obese people (肥胖人群中全身性輕度炎癥))。瘦蛋白還通過(guò)促進(jìn) 脂質(zhì)攝取至巨噬細(xì)胞和促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙而涉及動(dòng)脈粥樣硬化形成的過(guò)程，從而促進(jìn)動(dòng) 脈粥樣硬化斑塊的形成(見(jiàn) Lyon，C.J.等，(2003) Endocrinol. 144 2195-2200)。瘦蛋白還表現(xiàn)出促進(jìn)新血管形成(血管生成)，該過(guò)程涉及脂肪組織的生長(zhǎng) (BouloumieA，等，(1998)Circ.Res.83 1059-1066)。血管生成還涉及糖尿病性視網(wǎng)膜 病(Suganami，E.等，(20(M)Diabetes.53 2443_2448)。血管生成也被認(rèn)為是與供應(yīng)異常腫瘤細(xì)胞的新血管的生長(zhǎng)有關(guān)。升高的瘦蛋白 水平與許多癌癥，特別是人類的乳腺癌、前列腺癌和胃腸道癌有關(guān)(SomasundarP.等，
(2004)J.Surg.Res. 116 337-349)。瘦蛋白受體激動(dòng)劑還可在促進(jìn)傷口愈合的藥物的制備中使用(Gorden，P.和 Gavrilova，O. (2003) Current Opinion in Pharmacology 3 655-659)。此外，已表明，腦中升高的瘦蛋白信號(hào)可能代表一種用于治療抑郁性疾病的方 法(Lu，Xin-Yun 等，(2006) PNAS 103 1593-1598)。發(fā)明公開(kāi)意外地發(fā)現(xiàn)，式⑴化合物在減輕嚙齒類動(dòng)物體重和食物攝取方面有效。雖然 不希望受理論的約束，但提出式I化合物調(diào)節(jié)瘦蛋白受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。在一些實(shí)施方案中，具有瘦蛋白受體激動(dòng)樣性質(zhì)的化合物可用于治療與瘦蛋白 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的疾病以及與體重增加有關(guān)的病癥(如肥胖)。本發(fā)明假定小分子CNS滲 透劑瘦蛋白模擬物將能夠繞過(guò)限制性攝取系統(tǒng)而進(jìn)入腦。此外，發(fā)明人假設(shè)該情形反映 了人類肥胖狀態(tài)，認(rèn)為具有相對(duì)較長(zhǎng)作用時(shí)間的有CNS活性的類瘦蛋白(leptinoid)將成 為對(duì)肥胖狀態(tài)及其伴隨的并發(fā)癥(特別是(但不限于)糖尿病))的有效治療。在其他實(shí)施方案中，具有瘦蛋白受體拮抗樣性質(zhì)的化合物可用于治療炎癥、動(dòng) 脈粥樣硬化、糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎病。在第一方面，本發(fā)明涉及式⑴化合物，
異構(gòu)體或N-氧化物，其中 X1和X2各自獨(dú)立選自N和CH ；
8
R1選自氫、CV6-烷基(未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、氰基和 cv6-烷氧基的取代基任選取代)和cv6-?；?未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、 羥基和cv6-烷氧基的取代基任選取代)；R2和R3獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、CV6-烷基(未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選 自鹵素、羥基和cv6-烷氧基的取代基任選取代)和cv6-烷氧基(未被取代或被一個(gè)或多 個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基和cv6-烷氧基的取代基任選取代)；R4獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、CF3、CV6-烷基和CV6-烷氧基；Y 為 0、C (R5A) (R5B)或 N(R6)；R5A和R5B各自獨(dú)立為CV4_烷基或與其連接的碳原子一起形成3-至6-元環(huán)烷基 環(huán)；R6為氫或CV4-烷基；a、b和C各自獨(dú)立為1、2或3;d和e各自獨(dú)立為0、1或2 ；f 為 0、1、2 或 3 ；和g 為 0、1 或 2 ；前提是所述化合物不選自1.4-(2，4-二甲基苯基)-N_(l-甲基-4-哌啶基)-1_哌嗪甲酰胺；2.N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-(苯基甲基)-1_哌啶甲酰胺；3.4-芐基-N_[2- (4-甲基哌嗪基)乙基]-1_哌啶甲酰胺；4.4-(3-甲基苯基)-N_(l-甲基_4_哌啶基)_1_哌嗪甲酰胺；5.4-(4-氯苯基)-N_(l-甲基_4_哌啶基)_1_哌嗪甲酰胺；6.N-[2- (4-甲基哌嗪基)乙基]-4_苯基哌嗪甲酰胺；7.4-(3, 4-二甲基苯基)-N_(l-甲基-4-哌啶基)-1_哌嗪甲酰胺；8.4-(2-甲氧基苯基)-N_(l-甲基_4_哌啶基)_1_哌嗪甲酰胺；9.4-(2-氯苯基)-N_(l-甲基-4-哌啶基)_1_哌嗪甲酰胺；10.N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-4_苯基-1-哌嗪甲酰胺；11.4-(2-羥基苯基)-N_(l-甲基-4-哌啶基)_1_哌嗪甲酰胺；12.N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-(4-硝基苯基)_1_哌嗪甲酰胺；13.4-苯基哌嗪-1-甲酸2-(4-哌啶基)乙酯；和14.3-甲基-4-(3-甲基苯基)-N_(l_甲基_4_哌啶基)_1_哌嗪-甲酰胺。Y 優(yōu)選為 0 或 C (R5A) (R5B)。X2 優(yōu)選為 N。R1優(yōu)選選自氫、Ch-烷基和Ch-烷氧基-CV4-烷基。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為氫、甲基、乙基或甲氧基乙基。R2和R3優(yōu)選獨(dú)立選自氫和Ch-烷基。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和R3為氫。R4優(yōu)選獨(dú)立選自氫、鹵素、CF3、CV4_烷基和CV4-烷氧基。在一個(gè)最優(yōu)選實(shí)施方案中，R4獨(dú)立選自氫、氟、氯、CF3、甲基和甲氧基。R5A和R5B均優(yōu)選為甲基，或與它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基環(huán)。
d和e優(yōu)選為1。f優(yōu)選為1或2。g優(yōu)選為0或1。
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為O。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為C(R5a)(R5b)。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中X2為N。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自氫、CV2-烷基和CV2-烷氧
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3獨(dú)立選自氫、甲基和乙基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R4獨(dú)立選自氫、鹵素、CF3、CV2-烷基和C1-2_焼氧基。
8.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中d和e均為1。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(I')
10.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自.I.4-苯基哌嗪-1-甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；.2.4-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；.3.4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸哌啶-4-基甲酯；.4.4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；.5.4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；.6.4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；.7.4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；.8.4-苯基哌嗪-1-甲酸[1-(2_甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯；.9.4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸[1-(2_甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯；.10.4-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酸[1-(2_甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯；.II.4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸[1-(2_甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯； 12.4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸[1-(2_甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯； .13.4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酯；.14.4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸1-甲基哌啶-4-基酯； 15.4- (4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]酯； 16.4-苯基哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯； 17.4-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯； 18.4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯； 19.4-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯； 20.4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯； 21.4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯； 22.4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4_甲基哌嗪-1-基)乙酯； 23.4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4_甲基哌嗪-1-基)乙酯； 24.4-(2, 4-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4_甲基哌嗪-1-基)乙酯； 25.4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；·26.3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；·27.4-芐基哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯； 28.4-苯基哌啶-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；·29.3-苯基吡咯烷-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；·30.4-苯基哌嗪-1-甲酸2-哌嗪-1-基乙酯； ·31.4-苯基哌嗪-1-甲酸2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酯； 32.4-苯基哌嗪-1-甲酸2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酯；·33.4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷基)乙酯；·34.4-苯基哌嗪-1-甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酯；·35.1-[2，2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙?；鵠_4_苯基哌嗪；·36.1-丨2，2-二甲基-3-[4-(4-氯苯基)哌嗪基]_3_氧代丙基丨-4-甲基哌嗪；·37.1-{2，2-二甲基-3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪基卜3_氧代丙基}_4_甲基哌嗪；·38.1-{2，2-二甲基-3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪基卜3_氧代丙基}_4_乙基哌嗪；·39.1-[2，2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基卜4_ (4-氟苯基)哌嗪；·40.1-甲基-4-[(l-{[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}環(huán)戊基)甲基]哌嗪；·41.4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；·42.4-(4-氟芐基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；·43.4-(4-氯芐基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；和·44.4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯。
11.一種藥物制劑，所述藥物制劑包括作為活性成分的權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合 物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
12.用于治療的權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物。
13.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防與體重增加有關(guān)的病癥或疾病。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中所述病癥或疾病為肥胖、II型糖尿病、脂肪營(yíng)養(yǎng)不 良、胰島素抵抗、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、異常脂血癥、脂肪肝、飲食 過(guò)量、高血壓、高甘油三酯血癥、不育癥、與體重增加有關(guān)的皮膚病或黃斑變性。
15.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防嚴(yán)重體重減輕、痛 經(jīng)、閉經(jīng)、女性不育癥或免疫缺陷，或用于治療傷口愈合。
16.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防炎性病癥或疾病、 與肥胖癥和過(guò)量血漿瘦蛋白有關(guān)的輕度炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、I或II型糖尿病的大血管或 小血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎病、植物神經(jīng)病或由局部缺血或動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的血管 損傷。
17.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用于抑制血管生成。
18.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防與體重增加有關(guān)的病癥或 疾病的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求18的用途，其中所述病癥或疾病為肥胖、II型糖尿病、脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、 胰島素抵抗、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、異常脂血癥、脂肪肝、飲食過(guò) 量、高血壓、高甘油三酯血癥、不育癥、與體重增加有關(guān)的皮膚病或黃斑變性。
20.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防嚴(yán)重體重減輕、痛經(jīng)、閉 經(jīng)、女性不育癥或免疫缺陷或治療傷口愈合的藥物中的用途。
21.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防炎性病癥或疾病、與肥胖 癥和過(guò)量血漿瘦蛋白有關(guān)的輕度炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、I或II型糖尿病的大血管或小血管 并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎病、植物神經(jīng)病或由局部缺血或動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的血管損傷的 藥物中的用途。
22.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制血管生成的藥物中的用途。
23.一種治療或預(yù)防與體重增加有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要此 等治療的哺乳動(dòng)物包括人有效量的權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述病癥或疾病為肥胖、II型糖尿病、脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、 胰島素抵抗、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、異常脂血癥、脂肪肝、飲食過(guò) 量、高血壓、高甘油三酯血癥、不育癥、與體重增加有關(guān)的皮膚病或黃斑變性。
25.—種治療或預(yù)防嚴(yán)重體重減輕、痛經(jīng)、閉經(jīng)、女性不育癥或免疫缺陷或治療傷口 愈合的方法，所述方法包括給予需要此等治療的哺乳動(dòng)物包括人有效量的權(quán)利要求1至 10中任一項(xiàng)的化合物。
26.一種治療或預(yù)防炎性病癥或疾病、與肥胖癥和過(guò)量血漿瘦蛋白有關(guān)的輕度炎癥、 動(dòng)脈粥樣硬化、I或II型糖尿病的大血管或小血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎病、植物神經(jīng)病 或由局部缺血或動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的血管損傷的方法，所述方法包括給予需要此等治療 的哺乳動(dòng)物包括人有效量的權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物。
27.—種抑制血管生成的方法，所述方法包括給予需要此等治療的哺乳動(dòng)物包括人有 效量的權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物。
28.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括(a)使式(II)化合物
29. 一種用于制備權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括 (a)使式(IV)化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物，包含這些化合物的藥物組合物，制備它們的方法，以及這些化合物作為瘦蛋白受體調(diào)節(jié)劑模擬物在制備治療與體重增加有關(guān)的病癥、II型糖尿病和異常脂血癥的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/495GK102015668SQ200880126626
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月5日
發(fā)明者G·A·布朗, I·辛普森, J·W·博伊德, J·奧茲曼, M·希金博頓, V-A·A·霍岡 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司