專利名稱：茋衍生物及其用于結(jié)合和成像淀粉樣蛋白斑的用途的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的生物活性化合物，使用發(fā)射性標(biāo)記化合物的診斷成像的方法，以及發(fā)射性標(biāo)記的化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默氏病(AD)是一種漸進(jìn)的神經(jīng)變性紊亂，特征是認(rèn)知降低、不可逆的記憶損失、定向力障礙和語言減損。AD腦切片尸檢證實(shí)有大量由淀粉樣蛋白-β(Aβ)肽構(gòu)成的老年斑(SP)和許多由高度磷?；拥鞍椎募?xì)絲形成的神經(jīng)原纖維團(tuán)(NFTs)(最近評(píng)論和其它引證參見Ginsberg，S.D.等人，″Molecular Pathology of Alzheimer’sDisease and Related Disorders，″in Cerebral CortexNeurodegenerative and Age-related Changes in Structure andFunction of Cerebral Cortex，Kluwer Academic/Plenum，NY(1999)，第603-654頁；Vogelsberg-Ragaglia，V.等人，″Cell Biology of Tauand Cytoskeletal Pathology in Alzheimer’s Disease，″Alzheimer’s Disease，Lippincot，Williams & Wilkins，Philadelphia，PA(1999)，第359-372頁)。家族AD(FAD)是在A前體蛋白質(zhì)(APP)、過早衰老素(presenilin)1(PS1)和過早衰老素2(PS2)基因多處突變引起的(Ginsberg，S.D.等人，″MolecularPathology of Alzheimer’s Disease and Related Disorders，″inCerebral CortexNeurodegenerative and Age-related Changes inStructure and Function of Cerebral Cortex，KluwerAcademic/Plenum，NY(1999)，第603-654頁；Vogelsberg-Ragaglia，V.等人，″Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology inAlzheimer’s Disease，″Alzheimer’s Disease，Lippincot，Williams & Wilkins，Philadelphia，PA(1999)，第359-372頁)。
盡管基本的AD的精確機(jī)理還不完全了解，但是由此研究的所有致病FAD突變使得更多的產(chǎn)淀粉樣蛋白的42-43氨基酸長(zhǎng)形式的Aβ肽大大增加。因此，至少在FAD中，Aβ生產(chǎn)的調(diào)節(jié)障礙呈現(xiàn)足夠誘導(dǎo)導(dǎo)致神經(jīng)變性事件級(jí)聯(lián)。事實(shí)上，該淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假設(shè)暗示在腦內(nèi)形成的細(xì)胞外纖維狀A(yù)β聚集物可能是AD致病的關(guān)鍵事件(Selkoe，D.J.，″Biology of B-amyloid Precursor Protein and the Mechanismof Alzheimer’s Disease，″Alzheimer’s Disease，LippincotWilliams & Wilkins，Philadelphia，PA(1999)，pp.293-310；Selkoe，D.J.，J.Am.Med.Assoc.2831615-1617(2000)；Naslund，J.等人，J.Am.Med.Assoc.2831571-1577(2000)；Golde，T.E.等人，Biochimica et Biophysica Acta 1502172-187(2000))。
嘗試抑制腦內(nèi)纖維Aβ產(chǎn)生并誘導(dǎo)其聚集的各種方案目前正作為AD的潛在療法加以評(píng)價(jià)(Skovronsky，D.M.和Lee，V.M.，TrendsPharmacol.Sci.21161-163(2000)；Vassar，R.，等人，Science286735-741(1999)；Wolfe，M.S.等人，J.Med.Chem.416-9(1998)；Moore，C.L.等人，J.Med.Chem.433434-3442(2000)；Findeis，M.A.，Biochimica et Biophysica Acta 150276-84(2000)；Kuner，P.，Bohrmann等人，J.Biol，Chem.2751673-1678(2000))。因此對(duì)于開發(fā)特異性地結(jié)合纖維狀A(yù)β聚集物的配體具有濃厚的興趣。由于細(xì)胞外SPs是可接近的目標(biāo)，因此這些新的配體能夠用作體內(nèi)診斷工具并作為活患者中AD產(chǎn)淀粉樣蛋白研究中的探針顯現(xiàn)Aβ的漸進(jìn)沉積。
為此，已報(bào)道了幾個(gè)開發(fā)纖維狀A(yù)β聚集物-特異性配體的方案(Ashburn，T.T.等人，Chem.Biol.3351-358(1996)；Han，G.等人，J.Am.Chem..Soc.1184506-4507(1996)；Klunk，W.E.等人，Biol.Psychiatry 35627(1994)；Klunk，W.E.等人，Neurobiol.Aging 16541-548(1995)；Klunk，W.E.等人，Society forNeuroscience Abstract 231638(1997)；Mathis，C.A.等人，Proc.XIIth Intl.Symp.Radiopharm.Chem.，Uppsala，Sweden94-95(1997)；Lorenzo，A.和Yankner，B.A.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.9112243-12247(1994)；Zhen，W.等人，J.Med.Chem.422805-2815(1999))。最吸引人的方案基于高度共軛的黃芬寧-G(CG)和剛果紅(CR)，并且后者已用于熒光染色死后AD腦切片內(nèi)的SPs和NFTs(Ashburn，T.T.等人，Chem.Biol.3351-358(1996)；Klunk，W.E.等人，J.Histochem.Cytochem.371273-1281(1989))。CR、CG以及CG的3’-溴-和3’-碘衍生物用于結(jié)合纖維狀A(yù)β聚集物上的抑制常數(shù)(Ki)分別是2,800、370、300和250nM(Mathis，C.A.等人，Proc.XIIth Intl.Sump.Radiopharm.Chem.，Uppsala，Sweden94-95(1997))。這些化合物已顯示在體外選擇性地結(jié)合Aβ(1-40)肽聚集物并在AD腦切片結(jié)合纖維狀A(yù)β沉積物(Mathis，C.A.等人，Proc.XIIth Intl.Symp.Radiopharm.Chem.，Uppsala，Sweden94-95(1997))。
淀粉樣蛋白病癥的特征是各種不溶性的纖維蛋白聚集在患者的組織內(nèi)。淀粉樣蛋白沉積物是通過聚集淀粉樣蛋白、接著進(jìn)一步將聚集物和/或淀粉樣蛋白結(jié)合形成的。β-淀粉樣蛋白(Aβ)肽的聚集物在腦內(nèi)的形成和聚集是AD呈現(xiàn)并發(fā)展的關(guān)鍵因素。這些淀粉樣蛋白的纖維聚集物，Aβ1-40和Aβ1-42，是得自在老年斑中發(fā)現(xiàn)的淀粉樣蛋白前體蛋白和AD患者的腦血管淀粉樣蛋白沉積物的主要代謝肽(Xia，W.等人，J.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.979299-9304(2000))。Aβ斑形成的預(yù)防和逆轉(zhuǎn)一直是作為這種疾病治療的目標(biāo)(Selkoe，D.，J.JAMA2831615-1617(2000)；Wolfe，M.S.等人，J.Med.Chem.416-9(1998)；Skovronsky，D.M.和Lee，V.M.，Trends Pharmacol.Sci.21161-163(2000))。
除了淀粉樣蛋白沉積物在阿爾茨海默氏病中的作用之外，淀粉樣蛋白沉積物的存在已呈現(xiàn)在如下疾病中地中海熱病、Muckle-Wells綜合征、自發(fā)性骨髓瘤，淀粉樣蛋白多發(fā)性神經(jīng)病、淀粉樣蛋白心肌病、全身性老年淀粉樣蛋白病、淀粉樣蛋白多發(fā)性神經(jīng)病、具有淀粉樣變的遺傳性腦出血、Down氏綜合征、瘙癢病、Creutzfeldt-Jacob病、苦魯病、Gerstamnn-Straussler-Scheinker綜合征、甲狀腺的骨髓癌、分離的心房性淀粉樣蛋白、透析患者內(nèi)β2-微球蛋白淀粉樣蛋白、包涵體肌炎、肌肉萎縮病中的β2-淀粉樣蛋白沉積物和胰島II型糖尿病胰島瘤。
因此，迫切尋找一種簡(jiǎn)單且非侵入性在患者中檢測(cè)并定量淀粉樣蛋白沉積物的方法。目前，淀粉樣蛋白沉積物的檢測(cè)包括活組織檢查或尸檢材料的組織學(xué)分析。這兩種方法都有缺陷。例如，尸檢僅能用于死后診斷。
成像劑可能基于兩種同位素。99mTc(T1/2，6小時(shí)；140KeV)和123I(T1/2，13小時(shí)；159KeV)常用于單光子發(fā)射計(jì)算的X線斷層攝影術(shù)(SPECT)，而11C(T1/2，20分鐘；511KeV)和18F(T1/2，110分鐘；511KeV)常用于正電子發(fā)射X線斷層攝影術(shù)(PET)。
由于淀粉樣蛋白沉積物與正常組織具有許多相同的物理性能(例如，密度和水分含量)，因此這些沉積物在體內(nèi)難以直接成像。試圖使用磁共振成像(MRI)和計(jì)算機(jī)輔助的X線斷層攝影術(shù)(CAT)成像淀粉樣蛋白沉積物已令人失望并且僅在某些有利條件下檢測(cè)到淀粉樣蛋白沉積物。此外，試圖用抗體、血清淀粉樣蛋白P蛋白或其它探針分子標(biāo)記淀粉樣蛋白沉積物已給外圍組織提供了一定的選擇性，但是提供組織內(nèi)部的成像差。
檢測(cè)活腦內(nèi)的Aβ聚集物的潛在配體必需穿過整個(gè)血腦屏障。因此使用相對(duì)小分子(與剛果紅相比)的配體可以提高腦攝取并增加親脂性。高度共軛的硫黃素(thioflavin)(S和T)常用作染色AD腦中Aβ聚集物用的染料(Elhaddaoui，A.等人，Biospectroscopy 1351-356(1995))。這些化合物基于苯并噻唑?yàn)橹鳎哂邢鄬?duì)小的分子大小。
一種在患者內(nèi)成像并定量淀粉樣蛋白沉積物的非侵入性的技術(shù)將是有用的。此外，提供抑制淀粉樣蛋白聚集形成淀粉樣蛋白沉積物的化合物和一種檢測(cè)化合物抑制淀粉樣蛋白聚集的能力的方法將是有用的。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了式I、II、III、IV或V的新化合物。
本發(fā)明還提供了診斷組合物，它包括一種發(fā)射性標(biāo)記的式I、II、III、IV或V的化合物和一種藥用可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明還提供了一種成像淀粉樣蛋白沉積物的方法，該方法包括將可檢測(cè)量的式I、II、III、IV或V的標(biāo)記化合物或其藥用可接受的鹽、酯、酰胺或前藥引入到患者體內(nèi)。
本發(fā)明還提供了一種抑制淀粉樣蛋白聚集的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物一種淀粉樣蛋白抑制量的式I、II、III、IV或V的化合物或一種藥用可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
本發(fā)明的另一方面涉及合成本文所述的式I、II、III、IV或V的淀粉樣蛋白抑制和成像化合物的方法和中間體。
附圖簡(jiǎn)述

圖1、3、4和5描述了本發(fā)明的代表性化合物和這些化合物的結(jié)合數(shù)據(jù)。
圖2描述了本發(fā)明的化合物的結(jié)合數(shù)據(jù)。
發(fā)明詳述本發(fā)明的第一個(gè)方面涉及式I的化合物
或其藥用可接受的鹽，其中R5是氫或C1-4烷基；在每一種情況下，R1、R2和R3獨(dú)立地選自如下基團(tuán)氫、鹵素、C1-4烷基、氰基、羧基(C1-5)烷基、三氟甲基、硝基、甲基氨基、二甲基氨基、鹵(C1-4)烷基和甲?；?；R4選自如下基團(tuán)a.C1-4烷硫基，b.鹵(C1-4)烷氧基，c.羧基(C1-5)烷基，d.羥基，e.C1-4烷氧基，f.NR6R7，其中R6和R7是氫、鹵(C1-4)烷基或C1-4烷基，g.苯基(C1-4)烷基，h.C6-10芳基，i.雜芳基，j.雜環(huán)，k.雜環(huán)(C1-4)烷基，和l.C3-6環(huán)烷基，其中所述苯基(C1-4)烷基、C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-4)烷基或C3-6環(huán)烷基被如下的取代基之一取代C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；⒓籽趸?、羥基、二甲基氨基或甲基氨基；和，
X’是125I、123I、131F、18F、18氟(C1-4)烷基、[18氟(C1-4)烷基]烷基氨基、[18氟(C1-4)烷基]氨基、76Br、77Br或Sn(烷基)3。
落入式I范圍的有用的化合物包括其中R5是氫或C1-4烷基的化合物。R5的特別有用的取值是氫和甲基。R5的最有用的取值是氫。
有用的化合物是其中在每一種情況下，R1、R2和R3獨(dú)立地選自如上所述的基團(tuán)的式I的化合物。優(yōu)選，R3是氫。在該優(yōu)選實(shí)施方式中，特別優(yōu)選R1和R2獨(dú)立地選自如下基團(tuán)氫和C1-4烷基。更優(yōu)選，R1和R2中至少一個(gè)是氫。最優(yōu)選，R1和R2都是氫。
式I的有用的化合物還包括其中R4如上所述的那些化合物。R4在C6-10芳基的范圍內(nèi)的優(yōu)選取值包括苯基、萘基或四氫萘基。R4在雜芳基的范圍內(nèi)的優(yōu)選取值包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡啶基、吲哚基和咪唑基。R4在雜環(huán)的范圍內(nèi)的優(yōu)選取值包括哌啶基、吡咯烷基和嗎啉基。在其中R4是C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-4)烷基或C3-6環(huán)烷基的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式的化合物中，最優(yōu)選該環(huán)被如下的取代基之一取代C1-4烷硫基、羧基(C1-5)烷基、羥基、甲氧基、二甲基氨基或甲基氨基。在另一實(shí)施方式中，R4更優(yōu)選選自如下基團(tuán)C1-4烷硫基、鹵(C1-4)烷氧基、羧基(C1-5)烷基、羥基、C1-4烷氧基和NR6R7，其中R6和R7獨(dú)立地是氫、鹵(C1-4)烷基或C1-4烷基。最優(yōu)選，R4選自如下基團(tuán)甲硫基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、羥基、甲氧基或NR6R7，其中R6和R7獨(dú)立地是氫、氟(C1-4)烷基或甲基。
X’的有用取值包括125I、123I、131I、18F、18氟(C1-4)烷基、[18氟(C1-4)烷基]烷基氨基、[18氟(C1-4)烷基]氨基、76Br、77Br或Sn(烷基)3。X’的特別有用的取值是123I、18氟甲基、18氟乙基和18氟丙基。
本發(fā)明還涉及式II的化合物
或其藥用可接受的鹽，Z是O、S或NRa，其中Ra是C1-4烷基；在每一種情況下，R9、R10和R11獨(dú)立地選自如下基團(tuán)氫、鹵素、C1-4烷基、氰基、羧基(C1-5)烷基、三氟甲基、硝基、甲基氨基、二甲基氨基、鹵(C1-4)烷基和甲?；籖12選自如下基團(tuán)a.C1-4烷硫基，b.鹵(C1-4)烷氧基，c.羧基(C1-5)烷基，d.羥基，e.C1-4烷氧基，f.NR13R14，其中R13和R14是氫、鹵(C1-4)烷基或C1-4烷基，g.苯基(C1-4)烷基，h.C6-10芳基，i.雜芳基，j.雜環(huán)，k.雜環(huán)(C1-4)烷基，和l.C3-6環(huán)烷基，其中所述苯基(C1-4)烷基、C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-4)烷基或C3-6環(huán)烷基被如下的取代基之一取代C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、甲氧基、羥基、二甲基氨基或甲基氨基；和，X’是123I、123I、131I、18F、18氟(C1-4)烷基、[18氟(C1-4)烷基]烷基氨基、[18氟(C1-4)烷基]氨基、76Br、77Br或Sn(烷基)3。
落入式II范圍內(nèi)的有用的化合物包括其中Z是O、S或NRa的化合物，其中Ra是C1-4烷基。特別有用的化合物是其中Z是O的化合物。
有用的化合物是其中在每一種情況下，R9、R10和R11獨(dú)立地選自如上所述的基團(tuán)的式I的化合物。優(yōu)選，R11是氫。在該優(yōu)選實(shí)施方式中，特別優(yōu)選R9和R10獨(dú)立地選自如下基團(tuán)氫和C1-4烷基。更優(yōu)選，R9和R10中至少一個(gè)是氫。最優(yōu)選，R9和R10都是氫。
式I的有用的化合物還包括其中R12如上所述的那些化合物。R12在C6-10芳基的范圍內(nèi)的優(yōu)選取值包括苯基、萘基或四氫萘基。R12在雜芳基的范圍內(nèi)的優(yōu)選取值包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡啶基、吲哚基和咪唑基。R12在雜環(huán)的范圍內(nèi)的優(yōu)選取值包括哌啶基、吡咯烷基和嗎啉基。在其中R12是C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-4)烷基或C3-6環(huán)烷基的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式的化合物中，最優(yōu)選該環(huán)被如下的取代基之一取代C1-4烷硫基、羧基(C1-5)烷基、甲氧基、羥基、二甲基氨基或甲基氨基。在另一實(shí)施方式中，R12更優(yōu)選選自如下基團(tuán)C1-4烷硫基、鹵(C1-4)烷氧基、羧基(C1-5)烷基、羥基、C1-4烷氧基和NR13R14，其中R13和R14獨(dú)立地是氫、鹵(C1-4)烷基或C1-4烷基。最優(yōu)選，R12選自如下基團(tuán)甲硫基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、羥基、甲氧基或NR13R14，其中R13和R14獨(dú)立地是氫、氟(C1-4)烷基或甲基。
X’的有用取值包括125I、123I、131I、18F、18氟(C1-4)烷基、[18氟(C1-4)烷基]烷基氨基、[18氟(C1-4)烷基]氨基、76Br、77Br或Sn(烷基)3。X’的特別有用的取值是123I、18氟甲基、18氟乙基和18氟丙基。
本發(fā)明的另一方面涉及式III的化合物
或其藥用可接受的鹽，其中n等于0-4的數(shù)值，R28是氫或C1-4烷基，Z是O、S或-CR15＝CR16-，其中R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25在每一種情況下，獨(dú)立地選自如下基團(tuán)氫、鹵素、Sn(烷基)3、C1-4烷基、C1-4烷基硫烷基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基、羥基、C6-10芳基、羧基烷基、羧基和NR26R27，其中R26和R27獨(dú)立地是氫、C1-4烷基、苯基(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷基、鹵芳基(C1-4)烷基、C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-4)烷基或C3-6環(huán)烷基，其中所述C6-10芳基、C6-10雜芳基、雜環(huán)或C3-6環(huán)烷基未被取代或者被如下取代基之一取代C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、甲氧基、羥基、二甲基氨基或甲基氨基、和，RP是氫或一個(gè)保護(hù)硫的基團(tuán)，例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、對(duì)-甲氧基芐基或芐基。
式III的四配位基金屬配體部分能夠與金屬絡(luò)合，例如99m-高锝酸根，如本文所述形成金屬螯合物，例如下式
此外，錸發(fā)射性同位素可以與該四配位基金屬配體絡(luò)合。
式III的有用的化合物是其中Z是O、S或-CR15＝CR16-的那些化合物，其中R15和R16如上所述。優(yōu)選，Z是-CR15＝CR16-，其中R15和R16如上所述。更優(yōu)選，R15和R16都是氫。
本發(fā)明的有用的化合物是其中R17至R25都如上面定義的那些化合物。R17至R25落入C6-10芳基的范圍內(nèi)的優(yōu)選取值包括苯基、萘基或四氫萘基。R17至R25落入雜芳基的范圍內(nèi)的優(yōu)選取值包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡啶基、吲哚基和咪唑基。R17至R25落入雜環(huán)的范圍內(nèi)的優(yōu)選取值包括哌啶基、吡咯烷基和嗎啉基。在R17至R25是C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-4)烷基或C3-6環(huán)烷基的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式的化合物中，最優(yōu)選該環(huán)被如下的取代基之一取代C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、甲氧基、羥基、二甲基氨基或甲基氨基。在另一實(shí)施方式中，更優(yōu)選的化合物包括其中R17至R25中一個(gè)或多個(gè)是氫的那些化合物。在該實(shí)施方式中，優(yōu)選R17不是氫。更優(yōu)選，R17選自如下基團(tuán)C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、羥基、C1-4烷氧基、NR26R27，其中R26和R27獨(dú)立地是氫或C1-4烷基。最優(yōu)選，R17是NR26R27，其中R26和R27都是甲基。
有用的化合物還包括其中n等于0-4的數(shù)值的式III的那些化合物。優(yōu)選，n等于0-2的數(shù)值。更優(yōu)選，n等于0。
本發(fā)明的又一方面涉及式IV的化合物 或其藥用可接受的鹽，其中n等于0-4的數(shù)值，R29、R30、R31、R32、R33、R34和R35獨(dú)立地選自如下基團(tuán)a.氫，b.C1-4烷硫基，c.C1-4烷基磺?；?，d.羥基，
e.C1-4烷氧基，f.NR6R7，其中R6和R7是氫或C1-4烷基，g.苯基(C1-4)烷基，h.C6-10芳基，i.雜芳基，j.雜環(huán)，k.雜環(huán)(C1-4)烷基，和l.C3-6環(huán)烷基，其中所述苯基(C1-4)烷基、C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-4)烷基或C3-6環(huán)烷基被如下的取代基之一取代C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、甲氧基、羥基、二甲基氨基或甲基氨基；條件是R29至R35中一個(gè)是一烷基氨基苯基或二烷基氨基苯基；和RP是氫或一個(gè)硫保護(hù)基團(tuán)，例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、對(duì)-甲氧基芐基或芐基。
式IV的有用的化合物是其中R29、R30、R31、R32、R33、R34和R35如上所述的那些化合物。R29至R35落入C6-10芳基的范圍內(nèi)的優(yōu)選取值包括苯基、萘基或四氫萘基。R29至R35落入雜芳基的范圍內(nèi)的優(yōu)選取值包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡啶基、吲哚基和咪唑基。R29至R35落入雜環(huán)的范圍內(nèi)的優(yōu)選取值包括哌啶基、吡咯烷基和嗎啉基。在其中R29至R35是C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-4)烷基或C3-6環(huán)烷基中的優(yōu)選實(shí)施方式的化合物中，最優(yōu)選該環(huán)被如下的取代基之一取代C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、甲氧基、羥基、二甲基氨基或甲基氨基。在另一實(shí)施方式中，特別有用的化合物是其中R29、R30、R31和R33都是氫的那些化合物。在該實(shí)施方式中，特別優(yōu)選R32和R34中一個(gè)如上所述，R32和R34中另一個(gè)是氫。更優(yōu)選，R32和R34中一個(gè)是氨基苯基、一烷基氨基苯基或二烷基氨基苯基，R32和R34中另一個(gè)是氫。最優(yōu)選，R32和R34中一個(gè)是二甲基氨基苯基，R32和R34中另一個(gè)是氫。R35的有用取值還包括氫、甲氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、羥基和C1-4烷基。最優(yōu)選，R35是氫或C1-4烷基。
式IV的有用的化合物還包括其中n等于0-4的數(shù)值的化合物。更優(yōu)選，n等于0或1。最優(yōu)選，n等于0。
還應(yīng)理解的是，本發(fā)明考慮包括立體異構(gòu)體以及光學(xué)異構(gòu)體，例如旋光對(duì)映體的混合物以及單個(gè)旋光對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，它們起源于所述的本系列化合物中結(jié)構(gòu)不對(duì)稱的結(jié)果。
式I、II、III或IV的化合物也可以溶劑化，特別是水合。水合作用在制備這些化合物或者包括這些化合物的組合物的過程中發(fā)生，或者由于這些化合物的吸濕性，該水合作用可以隨著時(shí)間進(jìn)行。此外，本發(fā)明的化合物可以未溶劑化以及與藥用可接受的溶劑如水、乙醇等溶劑化的形式存在。一般說來，為了本發(fā)明的目的，認(rèn)為溶劑化形式與未溶劑化形式等價(jià)。
本發(fā)明的又一方面涉及式V的化合物 或其藥用可接受的鹽或者含有發(fā)射性同位素絡(luò)合物的式V化合物的衍生物，其中R是C1-4烷基或者如上面R29-R35定義的，和RP如上面定義的。
當(dāng)在任意組份或式I、II、III、IV或V中發(fā)生不只一次的任意改變時(shí)，每一中情形的定義不依賴于每一種其它情形的定義。同樣，僅僅如果取代基和/或變量的組合獲得穩(wěn)定的化合物時(shí)，這種組合才允許。
本文所用的術(shù)語“烷基”本身或者作為另一基團(tuán)的一部分是指多至8個(gè)碳的直鏈或支鏈自由基，優(yōu)選6個(gè)碳，更優(yōu)選4個(gè)碳，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基和異丁基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”是指與氧原子相連的直鏈或支鏈烷基自由基，如上所述，除非鏈長(zhǎng)限于此，它們包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。優(yōu)選該烷氧基鏈長(zhǎng)是1-6個(gè)碳原子，更優(yōu)選鏈長(zhǎng)是1-4個(gè)碳原子。
本文所用的術(shù)語“一烷基胺”本身或者作為另一基團(tuán)的一部分是指取代有一個(gè)如上所述的烷基的氨基。
本文所用的術(shù)語“二烷基胺”本身或者作為另一基團(tuán)的一部分是指取代有兩個(gè)如上所述的烷基的氨基。
本文所用的術(shù)語“鹵”本身或者作為另一基團(tuán)的一部分是指氯、溴、氟或碘。
本文所用的術(shù)語“鹵烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)氯、溴、氟或碘取代的任意上面的烷基，優(yōu)選取代有氟和氯，例如氯甲基、碘甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和2-氯乙基。
本文所用的術(shù)語“烷硫基”本身或者作為另一基團(tuán)的一部分是指硫醚結(jié)構(gòu)R-S，其中R是上面定義的C1-4烷基。
本文所用的術(shù)語“烷基磺?；北旧砘蛘咦鳛榱硪换鶊F(tuán)的一部分是指砜結(jié)構(gòu)R-SO2，其中R是如上面定義的C1-4烷基。
本文所用的術(shù)語“芳基”本身或者作為另一基團(tuán)的一部分是指在環(huán)部分含有6-12個(gè)碳的單環(huán)或雙環(huán)芳族基團(tuán)，優(yōu)選在環(huán)部分含有6-10個(gè)碳，例如苯基、萘基或四氫萘基。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)環(huán)”，除了注明了的之外，代表一個(gè)穩(wěn)定的5-至7-元單雜環(huán)環(huán)系，它們可以是飽和或不飽和的，并且由碳原子和1-3個(gè)選自N、O、和S的雜原子組成，并且其中該氮和硫雜原子可以任選被氧化。特別有用的是含有一個(gè)氮以及一個(gè)氧或硫或者兩個(gè)氮雜原子的環(huán)。這些雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、imidazinyl、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、高哌啶基、高哌嗪基、噠嗪基、吡唑基和吡唑烷基，最優(yōu)選硫雜嗎啉基、吡嗪基和嗎啉基。
本文所用的術(shù)語“雜原子是指氧原子(“O”)、硫原子(“S”)或氮原子(“N”)。應(yīng)想到，當(dāng)該雜原子是氮時(shí)，它可以形成NRaRb部分，其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地是氫或C1-4烷基、C2-4氨基烷基、C1-4鹵烷基、鹵芐基，或者R1和R2在一起形成5-至7-元雜環(huán)，它們?cè)谒霏h(huán)中任選具有O、S或NRc，其中Rc是氫或C1-4烷基。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”是指這樣的基團(tuán)它們具有5-14個(gè)環(huán)原子；在一個(gè)環(huán)陣列中共享的6、10或14個(gè)π電子；并且含有碳原子和1、2或3個(gè)氧、氮或硫雜原子(其中雜芳基的實(shí)例是噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫噸基、苯并氧硫雜環(huán)己二烯基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞菁基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌二氮苯基(perimidinyl)、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。
本文所用的術(shù)語“芳烷基”或“芳基烷基”本身或者作為另一基團(tuán)的一部分是指具有一個(gè)芳基取代基的上面討論的C1-6烷基，例如芐基、苯基乙基或2-萘基甲基。
本發(fā)明的另一方面涉及式I、II、III、IV或V的制備方法。
在式III、IV或V的實(shí)施方式中，基團(tuán)RP都是氫或者可以是任意種類的可用于保護(hù)硫的基團(tuán)，包括甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、對(duì)-甲氧基芐基或芐基。硫保護(hù)基團(tuán)詳細(xì)描述在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，JohnWiley and Sons，Inc.，New York(1 991)。保護(hù)基團(tuán)RP可以通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域公知的適當(dāng)方法除去，例如三氟乙酸、氯化汞或液氨中的鈉。在為包括乙酰氨基甲基和苯甲酰氨基甲基的路易斯酸不穩(wěn)定基團(tuán)的情況下，RP可以保持完整。在這種情況下用锝標(biāo)記該配體將使該保護(hù)基團(tuán)裂開，使得受到保護(hù)的二胺二硫醇相當(dāng)于未受保護(hù)的形式。
Tc-99m絡(luò)合物可以如下制得。將少量未發(fā)射性標(biāo)記的化合物(1-2mg)溶解在100μL EtOH中并與200μL HCl(1N)和1mL葡庚糖酸錫溶液(含有8-32μg SnCl2和80-320μg葡庚糖酸鈉，pH6.67)和50μLEDTA溶液(0.1N)混合。然后加入[99mTc]高锝酸鹽(100-200μL；范圍為2-20mCi)鹽水溶液。在100℃下將該反應(yīng)加熱30分鐘，然后冷卻至室溫。在TLC(EtOH∶濃NH39∶1)上分析反應(yīng)混合物以檢測(cè)產(chǎn)物的形成和純度。用磷酸鹽緩沖液中和該混合物至pH5.0。
本發(fā)明還涉及一種锝-99m絡(luò)合物的制備方法，根據(jù)本發(fā)明，在有還原劑和任選適當(dāng)螯合劑的情況下將锝-99m以高锝酸鹽的形式與適當(dāng)?shù)暮珻h化合物反應(yīng)。
該還原劑用于還原Tc-99m高锝酸鹽(它是從鉬-锝發(fā)生器在生理鹽水溶液中洗脫的)。合適的還原劑例如有、連二亞硫酸鹽、甲脒亞磺酸、二氨基乙二亞磺酸酯(diaminoethane disulphinate)或合適的金屬還原劑如Sn(II)、Fe(II)、Cu(I)、Ti(III)或Sb(III)。已證實(shí)Sn(II)特別合適。
就上述形成絡(luò)合物的反應(yīng)而言，锝-99m以鹽或者與相對(duì)弱的螯合劑結(jié)合的锝的形式與本發(fā)明的適宜化合物反應(yīng)。在后一情況下所需的锝-99m絡(luò)合物是通過配體交換形成的。發(fā)射性核素用的合適螯合劑的實(shí)例是二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、鄰苯二甲酸、蘋果酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、水楊酸或這些酸的衍生物；例如焦磷酸鹽的磷化合物；或烯醇鹽。檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、葡庚糖酸或其衍生物是為此目的的特別合適的螯合劑，這是由于锝-99m與這些螯合劑中一個(gè)的螯合物特別容易經(jīng)受所需的配體交換。
最常用的制備[TcVO]+3N2S2絡(luò)合物的步驟是基于[99mTc]高锝酸鹽(常用的起始原料)的氯化亞錫(II)還原。該標(biāo)記步驟通常依賴Tc-99m(Sn)-葡庚糖酸鹽與該N2S2配體之間的Tc-99m配體交換反應(yīng)。氯化亞錫(II)的制備并保持其恒定的亞錫(II)形式對(duì)標(biāo)記反應(yīng)的成功是至關(guān)重要的。為了穩(wěn)定對(duì)空氣敏感的亞錫離子，在核醫(yī)療學(xué)中通常采用一種凍干試劑盒，其中在例如氮或氬的惰性氣體中將二價(jià)錫離子以凍干粉末形式與過量的葡庚糖酸鹽混合。制備凍干氯化亞錫/葡庚糖酸鈉試劑盒保證了標(biāo)記反應(yīng)是可再現(xiàn)并且可預(yù)測(cè)的。這些N2S2配體通常對(duì)空氣敏感(硫醇容易被空氣氧化)并且存在一系列反應(yīng)，導(dǎo)致這些配體分解。保存這些配體的最方便并且最可預(yù)測(cè)的方法是在氬或氮下生產(chǎn)含有100-500μg這些配體的凍干試劑盒。
本發(fā)明還涉及上面的式I、II、III、IV或V的制備方法。本發(fā)明的這些化合物可以通過反應(yīng)路線1-9中所述的反應(yīng)制備。
反應(yīng)路線1-5描述了一種使用維蒂希試劑形成式I的茋衍生物的合成路徑。
路線1
路線2 路線3 路線4
路線5 反應(yīng)路線6描述了一種形成式II衍生物的合成路徑。
路線6 AO或SXBr或I R1CH3R2H或CH3
反應(yīng)路線7描述了一種形成式III衍生物的合成路徑。
路線7
反應(yīng)路線8描述了一種式IV衍生物的合成路徑。
路線8
反應(yīng)路線9描述了形成式IV衍生物的合成路徑。
路線9
反應(yīng)路線10和11描述了形成式I衍生物的合成路徑。
路線10
路線11 反應(yīng)路線12描述了一種形成式V中間體的合成路徑。
路線12
反應(yīng)路線13描述了一種形成式V衍生物的合成路徑。
路線13
當(dāng)將本發(fā)明的化合物用作成像劑時(shí)，它們必需用合適的發(fā)射性鹵素同位素標(biāo)記。盡管125I-同位素可用于實(shí)驗(yàn)室測(cè)定，但是它們通常不能用于實(shí)際的診斷目的，這是由于125I具有相對(duì)長(zhǎng)的半衰期(60天)和低的γ-輻射(30-65Kev)。同位素123I具有13小時(shí)的半衰期和159KeV的γ能，因此預(yù)料用于診斷目的的配體的標(biāo)記將用該同位素?？梢允褂玫钠渌凰匕?31I(半衰期為2小時(shí))。合適的溴同位素包括77Br和76Br。
本發(fā)明的發(fā)射性鹵代化合物使得本身易于從能夠以試劑盒提供給使用者的材料形成。用于形成成像劑的試劑盒可以含有例如含有式I、II、III、IV或V的中間體的生理上適宜的溶液的小瓶，其濃度和pH適用于最佳絡(luò)合條件。使用者將向該小瓶中加入適量的該發(fā)射性同位素，例如Na123I，以及一種氧化劑，例如過氧化氫。然后可以將所得標(biāo)記的配體經(jīng)靜脈內(nèi)給藥到患者，并通過測(cè)定γ射線或從其中的相片輻射使腦中的受體成像。
由于本發(fā)明的發(fā)射性藥用組合物可以容易且簡(jiǎn)單地制得，因此其制備可以由使用者容易地進(jìn)行。因此，本發(fā)明和涉及一種試劑盒，它包括(1)本發(fā)明的未發(fā)射性標(biāo)記的化合物，該化合物任選為干態(tài)；還任選向其中加入一藥用可接受的惰性載體和/或輔助物質(zhì)；和(2)一種還原劑和任選一種螯合劑；其中組份(1)和(2)可以任選混合；并且進(jìn)一步其中可以任選包括描述實(shí)施組份(1)和(2)與以高锝酸鹽溶液形式存在的锝-99m反應(yīng)的上述方法的使用說明。
用于上面試劑盒的合適的還原劑和螯合劑的實(shí)例如上所述。該高锝酸鹽溶液可以由使用者從鉬-锝發(fā)生器獲得。這種發(fā)生器可以在進(jìn)行發(fā)射性診斷步驟的許多機(jī)構(gòu)獲得。如上所述，組份(1)和(2)可以混合，條件是它們可以相容。這種單組份試劑盒，其中優(yōu)選將混合的組份凍干，特別適合由使用者以簡(jiǎn)單的方式與該高锝酸鹽溶液反應(yīng)。
如果需要的話，該發(fā)射性診斷劑可以含有任意的添加劑如pH控制劑(例如，酸、堿、緩沖劑)、穩(wěn)定劑(例如，抗壞血酸)或等滲劑(例如，氯化鈉)。
本文所用的術(shù)語“藥用可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的這些羧酸鹽或酸加成鹽，它們?cè)诼曇翎t(yī)學(xué)診斷的范圍內(nèi)適用于與患者的組織接觸，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、輻射、變態(tài)反應(yīng)等，與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱，并且對(duì)所需用途有效，如果可能的話，還指本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語“鹽”是指本發(fā)明化合物的相對(duì)無毒、無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽。還包括由無毒有機(jī)酸如脂族一羧酸和二羧酸，例如乙酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和鏈烷二酸、芳族酸、以及脂族和芳族磺酸獲得的這些鹽。這些鹽可以在這些化合物最終分離和純化期間就地制得，或者通過單獨(dú)地將純化化合物以其自由堿形式與合適的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)并將由此形成的鹽分離制得。其它代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽、丙酸鹽、新戊酸鹽、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽等。它們可以包括基于堿金屬和堿土金屬的陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒銨、季銨和胺陽離子，包括(但不限于)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。(例如參見Berge S.M.等人，Pharmaceutical Salts，JPharm.Sci.661-19(1977)，將其引入本文作為參考。)在本成像方法的第一步中，將式I、II、III、IV或V的標(biāo)記化合物以可檢測(cè)量引入到組織或患者體內(nèi)。該化合物通常是藥用組合物的一部分并且通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法給予組織或患者。
例如，該化合物可以經(jīng)口、直腸、非腸道(靜脈內(nèi)、通過肌內(nèi)或皮下)、池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(粉劑、膏劑或液滴)或作為頰或鼻噴劑給藥。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，以可檢測(cè)量將該標(biāo)記化合物引入到患者內(nèi)，并在該化合物與淀粉樣蛋白沉積物結(jié)合足夠時(shí)間之后，在患者內(nèi)非侵入性地檢測(cè)該標(biāo)記化合物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，將式I、II、III、IV或V的標(biāo)記化合物引入到患者內(nèi)，使該化合物與淀粉樣蛋白沉積物結(jié)合足夠時(shí)間，然后從患者內(nèi)取出組織樣品，并離開患者檢測(cè)組織內(nèi)的標(biāo)記化合物。在本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方式中，從患者內(nèi)取出組織樣品，將式I、II、III、IV或V的標(biāo)記化合物加入到組織樣品中。在該化合物與淀粉樣蛋白沉積物結(jié)合足夠時(shí)間之后，檢測(cè)該化合物。
將該標(biāo)記化合物給予患者可以通過常規(guī)或者局部給藥途徑進(jìn)行。例如，可以將標(biāo)記化合物給予患者，以便它釋放至全身?；蛘?，可以將標(biāo)記化合物給予有興趣的特定器官或組織。例如，為了診斷或跟蹤患者的阿爾茨海默氏病的進(jìn)展，希望定位并定量腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積物。
術(shù)語“組織”是指患者身體的一部分。組織的實(shí)例包括大腦、心臟、肝、血管和動(dòng)脈?？蓹z測(cè)量是必需通過所選檢測(cè)方法檢測(cè)到的標(biāo)記化合物的量。為了提供檢測(cè)而引入到患者中的標(biāo)記化合物的量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地測(cè)定。例如，可以將增加量的標(biāo)記化合物給予患者，直到通過選擇的檢測(cè)方法測(cè)定到該化合物。將一標(biāo)記引入到該化合物中以能夠檢測(cè)到該化合物。
術(shù)語“患者”是指人和其它動(dòng)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員也能夠熟練地決定化合物與淀粉樣蛋白沉積物結(jié)合的足夠時(shí)間。所需的時(shí)間量可以通過將可檢測(cè)量的式I、II、III、IV或V的標(biāo)記化合物引入到患者內(nèi)，然后在給藥之后的不同時(shí)間檢測(cè)該標(biāo)記化合物來容易地測(cè)定。
術(shù)語“結(jié)合”是指在標(biāo)記化合物和淀粉樣蛋白沉積物之間的化學(xué)相互作用。結(jié)合的實(shí)例包括共價(jià)鍵、離子鍵、親水-親水相互作用、疏水-疏水相互作用和絡(luò)合。
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉檢測(cè)標(biāo)記化合物的各種方式。例如，磁共振成像(MRI)、正電子輻射X線斷層攝影術(shù)(PET)或單光子輻射計(jì)算的X線斷層攝影術(shù)(SPECT)可用于檢測(cè)發(fā)射性標(biāo)記的化合物。加入到該化合物內(nèi)的該標(biāo)記將取決于所需的檢測(cè)方法。例如，如果選擇PET作為檢測(cè)方法，那么該化合物必需具有正離子發(fā)射原子，例如11C或18F。
該發(fā)射性診斷劑應(yīng)具有足夠的發(fā)射性和發(fā)射性濃度，這樣可以保證可靠的診斷。例如，在發(fā)射性金屬是锝-99m的情況下，給藥時(shí)通?？梢园?.1-50mCi的約0.5-5.0ml的量。式I、II、III、IV或V的化合物的量例如可以足夠與發(fā)射性金屬形成穩(wěn)定的螯合化合物。
由此形成的螯合化合物作為發(fā)射性診斷劑足夠穩(wěn)定，因此本身可以立即給藥或者貯藏直到其使用。如果需要的話，該發(fā)射性診斷劑可以含有任意添加劑如pH控制劑(例如，酸、堿、緩沖劑)、穩(wěn)定劑(例如，抗壞血酸)或等滲劑(例如，氯化鈉)。
淀粉樣蛋白沉積物的成像也可以定量地進(jìn)行，以便可以測(cè)定淀粉樣蛋白沉積物的量。
成像用的優(yōu)選化合物包括發(fā)射性同位素如123I、125I、131I、18F、76Br或77Br。
本發(fā)明還涉及一種淀粉樣蛋白沉積物的成像方法。腦的體內(nèi)成像劑的一個(gè)關(guān)鍵條件是在靜脈推注之后通過整個(gè)血-腦屏障的能力。
本發(fā)明的另一方面是一種抑制淀粉樣蛋白斑聚集物的方法。本發(fā)明還提供了一種抑制淀粉樣蛋白聚集形成淀粉樣蛋白沉積物的方法，包括向患者給予淀粉樣蛋白抑制量的上面式I、II、III、IV或V的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過簡(jiǎn)單地以增加量給予患者式I、II、III、IV或V的化合物、直到淀粉樣蛋白沉積物的生長(zhǎng)減少或停止而容易地測(cè)定淀粉樣蛋白抑制量。該生長(zhǎng)速度是使用如上所述的成像或者通過從患者內(nèi)取出組織樣品并觀察其中的淀粉樣蛋白沉積物來評(píng)價(jià)的。本發(fā)明的化合物可以每天約0.1-約1,000mg的劑量水平給予患者。對(duì)正常人而言，體重為約70kg的成年人，劑量為約0.01-約100mg/kg體重/天就足夠了。然而，所用的具體劑量可以變化。例如，該劑量可以取決于許多因素，它們包括患者的要求、正在治療的癥狀的嚴(yán)重程度、以及所用化合物的藥理學(xué)活性。具體患者的最佳劑量的確定對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是公知的。
以下實(shí)施例描述了本發(fā)明的方法和組合物，但并不限于此。通常遇到并且對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的對(duì)這些條件和參數(shù)的其它適宜的修改和改變都在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
實(shí)施例12-碘芐基膦酸二乙酯(11)在160℃下將2-碘芐基溴10(5g，16.84mmol)和亞磷酸三乙酯(3.3g，20mmol)的混合物攪拌。4小時(shí)之后，將該混合物冷卻至室溫。殘余物經(jīng)受閃式色譜(EtOAc∶Hex，1∶4)，得到2.3g的11(39％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.24(t，J＝7.04Hz，6H)，3.40(d，J＝22.00Hz，2H)，4.03(m，4H)，6.91(m，1H)，7.32(m，1H)，7.44(m，1H)，7.82(m，1H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ16.27(J＝6.00Hz)，38.31(J＝137.50Hz)，62.16(J＝6.70Hz)，101.16(J＝9.45Hz)，128.23(J＝3.35Hz)，128.45(J＝3.55Hz)，130.60(J＝5.10Hz)，135.36(J＝8.80Hz)，139.60(J＝2.85Hz).
實(shí)施例2(E)-2’-碘-N，N二甲基-4-茋胺(4)在80℃、氮?dú)猸h(huán)境下向NaH(2mmol，80％油懸液)，膦酸3-碘芐酯2(500mg，1.42mmol)的6mL的THF混合物中滴加4-(二甲基胺)苯甲醛(210mg，1.41mmol)。室溫下過夜之后，加入NH4Cl溶液(飽和，5mL)并且該混合物用CH2Cl2萃取(3×30mL)。將合并的有機(jī)萃取液在Na2SO4上干燥并蒸發(fā)，得到(E)-2’-碘-N，N二甲基-4-茋胺11，將其通過閃式色譜純化(EtOAc∶Hex，1∶9)，得到3(330mg，67％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.06(s，6H)，6.82(m，2H)，6.93-7.02(m，1H)，7.01(d，J＝15.98Hz，1H)，7.25(d，J＝15.99Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.53-7.59(m，2H)，7.69(dd，J＝7.88Hz，J＝1.54Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.92Hz，J＝1.20Hz，1H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ40.26，100.20，112.22，125.12，125.61，127.83，127.87，127.97，128.2，131.66，139.42，140.84，150.23；HRMSm/z計(jì)算為C16H16IN349.0328；實(shí)測(cè)349.0342。
實(shí)施例33-碘芐基膦酸二乙酯(13)在160℃下將3-碘芐基溴12(5g，16.84mmol)和亞磷酸三乙酯(3.3g，20mmol)的混合物攪拌。4小時(shí)之后，將該混合物冷卻至室溫。殘余物經(jīng)過閃式色譜(EtOAc∶Hex，1∶4)，得到5.4g的13(91％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.15(t，J＝7.05Hz，6H)，2.97(d，J＝21.65Hz，2H)，3.92(m，4H)，6.93(t，J＝7.76Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.52(m，2H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ16.25(J＝5.95Hz)，33.15(J＝137.60Hz)，62.19(J＝6.70Hz)，94.13(J＝3.50Hz)，128.89(J＝6.35Hz)，130.07(J 3.00Hz)，133.95(J＝9.10Hz)，135.87(J＝3.55Hz)，138.51(J＝6.65Hz).
實(shí)施例4(E)-3’-碘-N，N二甲基-4-茋胺(5)在80℃、氮?dú)猸h(huán)境下向NaH(2mmol，80％油懸液)和3-碘芐基膦酸酯13(370mg，1.05mmol)的5mL THF的混合物中滴加4-(二甲基胺)苯甲醛(155mg，1.05mmol)。室溫下過夜之后，加入NH4Cl溶液(飽和，5mL)，混合物用CH2Cl2萃取(3×20mL)。合并的有機(jī)萃取液在Na2SO4上干燥并蒸發(fā)，得到(E)-3’-碘-N，N二甲基-4-茋胺5，將其通過閃式色譜純化(EtOAc∶Hex，1∶9)，得到3(209mg，57％).1HNMR(200MHz，CDCl3)δ2.99(s，6H)，6.71(m，2H)，6.77(d，J＝16.41Hz，1H)，7.02(d，J＝16.22Hz，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36-7.52(m，4H)，7.82(s，1H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ40.37，94.78，112.38，112.53，122.21，127.76，128.56，130.19，134.76，135.34，140.56，150.36；HRMSm/z計(jì)算為C16H16IN349.0328；實(shí)測(cè)349.0302.
實(shí)施例54-碘芐基膦酸二乙酯(15)在160℃下將4-碘芐基溴14(5.2g，17.51mmol)和亞磷酸三乙酯(3.3g，20mmol)的混合物攪拌。4小時(shí)之后，將該混合物冷卻至室溫。殘余物經(jīng)受閃式色譜(EtOAc∶Hex，1∶4)，得到3.27g的15(53％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.24(t，J＝7.04Hz，6H)，3.07(d，J＝21.72Hz，2H)，4.01(m，4H)，7.04(m，2H)，7.62(m，2H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ16.24(J＝5.90Hz)，33.21(J＝137.55Hz)，62.04(J＝6.70Hz)，92.15(J＝4.80Hz)，131.31(J＝9.10Hz)，131.57(J＝6.55Hz)，137.43(J＝2.95Hz).
實(shí)施例6(E)-4’-碘-N，N二甲基-4-茋胺(6)在80℃、氮?dú)猸h(huán)境下向NaH(2mmol，80％油懸液)和4-碘芐基膦酸酯15(420mg，1.19mmol)的5mL的THF混合物中滴加4-(二甲基胺)苯甲醛(180mg，1.20mmol)。室溫下過夜之后，加入水(5mL)。將形成的固體過濾出并用醚洗滌，得到粗產(chǎn)物6，將其通過用CH2Cl2/己烷再結(jié)晶純化，得到純的6(156mg，38％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.99(s，6H)，6.71(d，J＝8.60Hz，2H)，6.81(d，J＝16.65Hz，1H)，7.04(d，J＝16.12Hz，1H)，7.21(d，J＝8.15Hz，1H)，7.38(d，J＝8.59Hz，2H)，7.63(d，J＝8.28Hz，2H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ40.39，91.32，112.38，123.04，127.69，127.73，128.23，129.65，137.55，137.77，150.29；HRMSm/z計(jì)算為C16H16IN349.0328；實(shí)測(cè)349.0288.
實(shí)施例7(E)-4’-碘-4-O-甲氧基茋醇(8)在80℃、氮?dú)猸h(huán)境下向NaH(2mmol，80％油懸液)和3-碘芐基膦酸酯13(450mg，1.27mmol)的7mL的THF的混合物中滴加茴香醛(172mg，1.27mmol)。室溫下3天之后，加入NH4Cl溶液(飽和，5mL)，該混合物用CH2Cl2萃取(3×30mL)。合并的有機(jī)萃取液在Na2SO4上干燥，蒸發(fā)并通過閃式色譜純化(EtOAc∶Hex，1∶9)，得到(E)-1-碘-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]苯8(400mg，90％).1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.84(s，3H)，6.84(d，J＝16.29Hz，1H)，6.90(m，2H)，7.05(d，J＝16.30Hz，1H)，7.07(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.56(m，4H)，7.85(s，1H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ55.32，94.76，114.20，124.85，125.48，127.88，129.58，129.62，130.25，135.00，135.91，139.97，159.62；HRMSm/z計(jì)算為C15H13IO336.0011；實(shí)測(cè)336.0006.
實(shí)施例8(E)-3’-碘-4-茋醇(9)在-78℃、干冰-丙酮浴中向8(350mg，1.00mmol)的CH2Cl2(200mL)的溶液中滴加BBr3(10mL，1M的己烷中)。將該混合物加熱至室溫。加入水，同時(shí)在冰浴中在0℃下冷卻該反應(yīng)混合物?；旌衔镉肅H2Cl2萃取。將該有機(jī)相干燥并過濾。濾液通過閃式色譜純化(EtOAc∶Hex，1∶9)得到9(296mg，92％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.81(s，1H)，6.83(d，J＝16.17Hz，1H)，6.84(m，2H)，7.03(d，J＝16.32Hz，1H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36-7.57(m，4H)，7.84(s，1H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ94.75，115.67，124.96，125.49，128.09，129.48，129.87，130.25，135.01，135.96，139.90，155.53；HRMSm/z計(jì)算為C14H11IO321.9855；實(shí)測(cè)321.9840.
實(shí)施例94-氟芐基膦酸二乙酯(17)在170℃下將4-氟芐基溴16(1.89g，10mmol)和亞磷酸三乙酯(1.66g，10mmol)的混合物攪拌4小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫。殘余物經(jīng)受閃式色譜(EtOAc∶Hex，1∶4)得到1.4g的17(57％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.23(t，J＝7.1Hz，6H)，3.10(d，J＝21.4Hz，2H)，3.92(q，J＝7.1Hz，4H)，7.02(m，2H)，7.25(m，2H)。
實(shí)施例10(E)-4-氟-4’-二甲基氨基-茋(7)在室溫下向磷酸酯17(246mg，1mmol)和4-二甲基氨基苯甲醛(149mg，1mmol)的DMF(2mL)的混合物中分份以固體形式加入KOtBu(224mg，2mmol)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(10mL)，通過抽濾收集固體并用水洗滌，干燥得到190mg產(chǎn)物(80％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.99(s，6H)，6.71(d，J＝8.9Hz，2H)，6.85(d，J＝16.3Hz，1H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43(m，2H)；13C NMR(200MHz，CDCl3)δ41.00，113.01，115.78，116.21，123.76，126.18，127.83，127.99，128.05，129.19，134.91，150.72，164.81.
實(shí)施例11(E)-3-三丁基甲錫烷基-4’-二甲基氨基-茋(18)在90℃下將5(139mg，0.38mmol)、雙-(三丁基錫)(0.4mL)和Pd(Ph3P)4(30mg)的混合溶劑(20mL，二噁烷∶三乙胺，3∶1)的混合物攪拌過夜。除去溶劑并將殘余物通過PTLC純化(Hex∶EtOAc，2∶1)得到35mg產(chǎn)物(18％，非最佳產(chǎn)率)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.94(t，J＝7.2Hz，9H)，1.08-1.66(m，18H)，3.01(s，6H)，6.75(m，2H)，6.94(d，J＝16.3Hz，1H)，7.08(d，J＝16.3Hz，1H)，7.25-7.57(m，6H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ9.56，13.67，27.37，29.10，40.45，112.45，124.84，125.44，125.98，127.51，128.01，128.51，134.36，134.89，137.41，142.09，150.06；HRMSm/z計(jì)算為C28H44NSn(MH+)514.2496；分析514.2512.
實(shí)施例12發(fā)射性碘標(biāo)記的配體的制備使用與5的三丁基錫前體的碘化甲錫烷基化反應(yīng)制備所需的125I-標(biāo)記的化合物。將過氧化氫(50μL，3％w/v)加入到在密封小瓶中的50μL相應(yīng)的三丁基錫前體18(1μg/μL EtOH)、50μL 1N HCl和[125I]NaI(1-5mCi)的混合物中。室溫下將該反應(yīng)進(jìn)行10分鐘并通過加入100μL飽和NaHSO3將其終止。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3×1mL)，之后用飽和碳酸氫鈉溶液中和。將合并的萃取液蒸發(fā)至干。殘余物溶解在100μL的EtOH中并使用反相柱通過HPLC純化(Waters C-18ubondpad，3.9×300mm)，使用等度溶劑80％乙腈-20％緩沖劑，3，3-二甲基戊二酸(5mM，pH7.0)，流速為0.8mL/min。將含有產(chǎn)物的所需餾分收集，濃縮，再次用乙酸乙酯萃取。將未加入載體的產(chǎn)物蒸發(fā)至干并再次溶解在100％EtOH(1μCi/μL)中，該最終125I探針的特異性活性為2,200Ci/mmole，發(fā)射化學(xué)純度大于95％，貯藏在-20℃下至多6周，然后用于體外結(jié)合研究。
實(shí)施例13使用聚集的Aβ(1-40)肽的溶液的結(jié)合試驗(yàn)固體形式的肽Aβ(1-40)購(gòu)自Bachem(King of Prussia，PA)。通過將該肽(0.5mg/mL)輕輕溶解在含有10mM磷酸鈉和1mM EDTA的緩沖液(pH 7.4)中進(jìn)行肽聚集。在37℃下將該溶液培養(yǎng)36-42小時(shí)，同時(shí)輕輕且恒定地?fù)u動(dòng)。在12×75mm硼硅酸鹽玻璃管中按照所述步驟1進(jìn)行結(jié)合研究。將聚集的原纖維(在最終測(cè)定混合物中為10-50nM)加入到含有50μl發(fā)射性配體(0.01-0.5nM的40％EtOH溶液)和10％EtOH、最終體積為1mL的混合物中用于飽和研究。EtOH的最終濃度是10％。在有2μM硫黃素T的存在下定義為非特異性結(jié)合。就抑制研究而言，1mL該反應(yīng)混合物含有40μl抑制劑(10-5-10-10M的10％EtOH中)和0.05nM發(fā)射性示蹤劑的40％EtOH。在室溫下將該混合物培養(yǎng)3小時(shí)，在室溫下使用Brandel M-24R細(xì)胞收獲器通過Whatman GF/B過濾器經(jīng)真空過濾將結(jié)合和游離的發(fā)射活性分離，接著用2×3mL的10％乙醇洗滌。含有結(jié)合的I-125配體的過濾器在γ計(jì)數(shù)器(Packard5000)(計(jì)數(shù)效率是70％)中計(jì)數(shù)。在這些測(cè)定條件下，特異性結(jié)合部分的百分比小于總發(fā)射活性的20％。將飽和和抑制試驗(yàn)的結(jié)果使用軟件EBDA2進(jìn)行非線性回歸分析，由此計(jì)算Kd和Ki取值。取值(Ki，nM)是3個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)的平均取值±SEM，每個(gè)試驗(yàn)重復(fù)一次。式I的化合物的其它Ki取值提供在圖1和圖2中。
在體外結(jié)合試驗(yàn)中，使用預(yù)先形成的合成肽的Aβ聚集物和[125I]TZDM作為配體，這些新的茋顯示與TZ部位極高的結(jié)合親和力(2-40nM)，而與SB部位的親和力非常低(＞1,000nM)。顯而易見，含有給電子基團(tuán)如二甲基氨基-、-OH或-OMe基團(tuán)的茋類，顯示出對(duì)Aβ聚集物優(yōu)異的結(jié)合親和力。苯并噻唑環(huán)對(duì)在Aβ聚集物的TZ結(jié)合部位的結(jié)合似乎不必要。該信息是非常重要的，這是由于它減少了與TZ部位結(jié)合所需的分子的大小(TZDM和1的分子量分別是380和349)；其本身顯著提高了設(shè)計(jì)新配體的靈活性。碘化茋類，例如2和5呈現(xiàn)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單性，這提示結(jié)合Aβ聚集物的最低要求可能有3個(gè)1)被乙烯基分開的兩個(gè)苯環(huán)。2)一個(gè)芳族環(huán)含有電負(fù)性基團(tuán)，二甲基氨基-、-OH或-OMe基團(tuán)。3)對(duì)于在第二個(gè)芳族環(huán)上的取代似乎有體積耐受性。為了進(jìn)一步表征這些化合物，發(fā)射性碘化配體，[125I]2是在有Na[125I]I和過氧化氫的情況下轉(zhuǎn)化相應(yīng)的三丁基錫衍生物制備的，由此以高產(chǎn)率獲得沒有加入載體的產(chǎn)物(發(fā)射化學(xué)純度＞95％)。該直接結(jié)合試驗(yàn)顯示采用[125I]2的死后的AD腦切片的新評(píng)價(jià)提示，正如所預(yù)期的，該新的配體標(biāo)記Aβ斑。
實(shí)施例14
新探針在正常小鼠體內(nèi)的生物分布在醚麻醉下，將0.15mL含有標(biāo)記劑(5-10μCi)的鹽水溶液直接注入ICR小鼠(2-3月齡，平均體重20-30g)的尾靜脈。在照射后的不同時(shí)間點(diǎn)通過切除心臟將小鼠殺死。取出感興趣的器官并稱重，用自動(dòng)γ計(jì)數(shù)器(Packard 5000)計(jì)數(shù)其發(fā)射活性。通過將組織計(jì)數(shù)與適當(dāng)稀釋的注射物料的等分試液比較，計(jì)算每個(gè)器官的百分比劑量。在如下假定下計(jì)算血液和肌肉的總活性它們分別是總體重的7％和40％。
靜脈內(nèi)注射之后[125I]2在正常小鼠中的體內(nèi)生物分布研究顯示了良好的腦滲透性。在注射之后的2、30、60和120分鐘，腦攝取分別是0.84、1.08、0.91和0.54％劑量/器官(在所有時(shí)間點(diǎn)，血液水平相對(duì)低，為5.2-3.6％劑量/器官)。與Aβ1-40聚集物結(jié)合的發(fā)射性配體是可飽和的，Kd是0.2nM。
盡管現(xiàn)在詳細(xì)描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解的是，在條件、配方和其它參數(shù)的寬泛且等價(jià)的范圍內(nèi)，在不影響本發(fā)明的范圍或其任何實(shí)施方式的情況下，同樣可以實(shí)施。本文引證的所有專利、專利申請(qǐng)和出版物全部通過引用全文加入本文。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 或其藥用可接受的鹽，其中R5是氫或C1-4烷基；在每一種情況下，R1、R2和R3獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-4烷基、氰基、羧基(C1-5)烷基、三氟甲基、硝基、甲基氨基、二甲基氨基、鹵(C1-4)烷基和甲?；?；R4選自如下基團(tuán)a.C1-4烷硫基，b.鹵(C1-4)烷氧基，c.羧基(C1-5)烷基，d.羥基，e.C1-4烷氧基，f.NR6R7，其中R6和R7是氫、氟(C1-4)烷基或C1-4烷基，g.苯基(C1-4)烷基，h.C6-10芳基，i.雜芳基，j.雜環(huán)，k.雜環(huán)(C1-4)烷基，和l.C3-6環(huán)烷基，其中所述苯基(C1-4)烷基、C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-4)烷基或C3-6環(huán)烷基被如下的取代基之一取代C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、甲氧基、羥基、二甲基氨基或甲基氨基；和，X’是125I、123I、131I、18F、18氟(C1-4)烷基、[18氟(C1-4)烷基]氨基、[18氟(C1-4)烷基]烷基氨基、76Br、77Br或Sn(烷基)3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是氫或甲基；和R3是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2是氫或C1-4烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R5是氫。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是氫，和R4是C1-4烷硫基、鹵(C1-4)烷氧基、羥基、C1-4烷氧基或NR6R7，其中R6和R7是氫、氟(C1-4)烷基或C1-4烷基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2是氫。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是甲硫基、羥基、甲氧基或NR6R7，其中R6和R7是氫、氟(C1-4)烷基或甲基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中X’是123I。
9.通式II的化合物 或其藥用可接受的鹽，Z是O、S或NRa，其中Ra是C1-4烷基；在每一種情況下，R9、R10和R11獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-4烷基、氰基、羧基(C1-5)烷基、三氟甲基、硝基、甲基氨基、二甲基氨基、鹵(C1-4)烷基和甲?；籖12選自如下基團(tuán)a.C1-4烷硫基，b.鹵(C1-4)烷氧基，c.羧基(C1-5)烷基，d.羥基，e.C1-4烷氧基，f.NR13R14，其中R13和R14是氫、氟(C1-4)烷基或C1-4烷基，g.苯基(C1-4)烷基，h.C6-10芳基，i.雜芳基，j.雜環(huán)，k.雜環(huán)(C1-4)烷基，和l.C3-6環(huán)烷基，其中所述苯基(C1-4)烷基、C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-4)烷基或C3-6環(huán)烷基被如下的取代基之一取代C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；⒓籽趸?、羥基、二甲基氨基或甲基氨基；和，X’是125I、123I、131I、18F、18氟(C1-4)烷基、[18氟(C1-4)烷基]氨基、[18氟(C1-4)烷基]烷基氨基、76Br、77Br或Sn(烷基)3。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R11是氫。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中R9和R10是氫或C1-4烷基。
12.權(quán)利要求9的化合物，其中Z是O。
13.權(quán)利要求9的化合物，其中R9是氫，R12是C1-4烷硫基、鹵(C1-4)烷氧基、羥基、C1-4烷氧基或NR13R14，其中R13和R14是氫、氟(C1-4)烷基或C1-4烷基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R10是氫。
15.權(quán)利要求9的化合物，其中R12是甲硫基、羥基、甲氧基或NR13R14，其中R13和R14是氫、氟(C1-4)烷基或甲基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中X’是123I。
17.通式III的化合物 或其藥用可接受的鹽，其中R28是氫或C1-4烷基，n等于0-4的數(shù)值，Z是O、S或-CR15＝CR16-，其中R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25獨(dú)立地選自如下基團(tuán)a.氫、b.C1-4烷硫基、c.羥基、d.C1-4烷氧基、e.NR26R27，其中R26和R27是氫或C1-4烷基，f.苯基(C1-4)烷基、g.C6-10芳基、h.雜芳基、i.雜環(huán)、j.雜環(huán)(C1-4)烷基，和k.C3-6環(huán)烷基，其中所述苯基(C1-4)烷基、C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-4)烷基或C3-6環(huán)烷基被如下取代基之一取代C1-4烷硫基、C1-4烷基、甲氧基、羥基、二甲基氨基或甲基氨基；條件是R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25中一個(gè)或多個(gè)不是氫；和，RP是氫或硫保護(hù)基團(tuán)，例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、對(duì)-甲氧基芐基或芐基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中Z是O。
19.權(quán)利要求17的化合物，其中Z是S。
20.權(quán)利要求17的化合物，其中Z是CR15＝CR16，其中在每一種情況下，R15和R16如上所述。
21.權(quán)利要求17的化合物，其中R17是NR26R27，其中R26和R27如上所述，和R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R28是氫。
22.權(quán)利要求20的化合物，其中n等于0。
23.權(quán)利要求17的化合物，其中R26和R27獨(dú)立地是氫或C1-4烷基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R26和R27是甲基。
25.一種含有發(fā)射性同位素絡(luò)合物并且具有下式的化合物 其中R28是氫或C1-4烷基，n等于0-4的數(shù)值，Z是O、S或-CR15＝CR16-，其中R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25獨(dú)立地選自如下基團(tuán)a.氫、b.C1-4烷硫基、c.羥基、d.C1-4烷氧基、e.NR26R27，其中R26和R27是氫或C1-4烷基，f.苯基(C1-4)烷基、g.C6-10芳基、h.雜芳基、i.雜環(huán)、j.雜環(huán)(C1-4)烷基，和k.C3-6環(huán)烷基，其中所述苯基(C1-4)烷基、C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-4)烷基或C3-6環(huán)烷基被如下取代基之一取代C1-4烷硫基、C1-4烷基、甲氧基、羥基、二甲基氨基或甲基氨基；條件是a)R15、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R24和R25中一個(gè)或多個(gè)不是氫；和b)R20和R23之一選自如下基團(tuán)a.氫、b.苯基(C1-4)烷基、c.C6-10芳基、d.雜芳基、e.雜環(huán)、f.雜環(huán)(C1-4)烷基、和g.C3-6環(huán)烷基，其中所述苯基(C1-4)烷基、C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-4)烷基或C3-6環(huán)烷基被如下取代基之一取代C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、甲氧基、羥基、二甲基氨基或甲基氨基；R20和R23中的另一個(gè)代表未取代的位置。
26.通式IV的化合物 或其藥用可接受的鹽，其中n等于0-4的數(shù)值，R29、R30、R31、R32、R33、R34和R35獨(dú)立地選自如下基團(tuán)a.氫，b.C1-4烷硫基，c.C1-4烷基磺酰基，d.羥基，e.C1-4烷氧基，f.NR6R7，其中R6和R7是氫或C1-4烷基，g.苯基(C1-4)烷基，h.C6-10芳基，i.雜芳基，j.雜環(huán)，k.雜環(huán)(C1-4)烷基，和l.C3-6環(huán)烷基，其中所述苯基(C1-4)烷基、C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-4)烷基或C3-6環(huán)烷基被如下的取代基之一取代C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、甲氧基、羥基、二甲基氨基或甲基氨基；條件是R29至R35中的一個(gè)是一烷基氨基苯基或二烷基氨基苯基；和RP是氫或硫保護(hù)基團(tuán)，例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、對(duì)-甲氧基芐基或芐基。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R34是一烷基氨基苯基或二烷基氨基苯基。
28.權(quán)利要求26的化合物，其中R34是一甲基氨基苯基或二甲基氨基苯基，R29、R30、R31、R32、R33和R35是氫，并且N等于0。
29.權(quán)利要求26的化合物，其中R32是一烷基氨基苯基或二烷基氨基苯基。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R32是一甲基氨基苯基或二甲基氨基苯基，R29、R30、R31、R33、R34和R35是氫，并且N等于0。
31.一種含有發(fā)射性同位素絡(luò)合物并且具有下式的化合物 其中n等于0-4的數(shù)值，R29、R30、R31、R32、R33、R34和R35獨(dú)立地選自如下基團(tuán)a.氫、b.C1-4烷硫基、c.C1-4烷基磺酰基、d.羥基、e.C1-4烷氧基、f.NR6R7，其中R6和R7是氫或C1-4烷基，g.苯基(C1-4)烷基、h.C6-10芳基、i.雜芳基、j.雜環(huán)、k.雜環(huán)(C1-4)烷基，和l.C3-6環(huán)烷基，其中所述苯基(C1-4)烷基、C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-4)烷基或C3-6環(huán)烷基被如下取代基之一取代C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、甲氧基、羥基、二甲基氨基或甲基氨基；條件是a)R33至R35中的一個(gè)是一烷基氨基苯基或二烷基氨基苯基；和b)R29和R32之一選自如下基團(tuán)a.氫、b.苯基(C1-4)烷基、c.C6-10芳基、d.雜芳基、e.雜環(huán)、f.雜環(huán)(C1-4)烷基、和g.C3-6環(huán)烷基，其中所述苯基(C1-4)烷基、C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-4)烷基或C3-6環(huán)烷基被如下取代基之一取代C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、甲氧基、羥基、二甲基氨基或甲基氨基；R29和R32中的另一個(gè)代表未取代的位置。
32.權(quán)利要求8的化合物，其中X’是18氟甲基、18氟乙基或18氟丙基。
33.權(quán)利要求16的化合物，其中X’是18氟甲基、18氟乙基或18氟丙基。
34.通式V的化合物 或其藥用可接受的鹽，其中R選自如下基團(tuán)a.C1-4烷硫基、b.鹵(C1-4)烷氧基、c.羧基(C1-5)烷基、d.羥基、e.C1-4烷氧基、f.NR36R37，其中R36和R37是氫、氟(C1-4)烷基或C1-4烷基、g.苯基(C1-4)烷基、h.C6-10芳基、i.雜芳基、j.雜環(huán)、k.雜環(huán)(C1-4)烷基、l.C3-6環(huán)烷基，其中所述苯基(C1-4)烷基、C6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-4)烷基或C3-6環(huán)烷基被如下的取代基之一取代C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、甲氧基、羥基、二甲基氨基或甲基氨基，和m.烷基；和RP是氫或硫保護(hù)基團(tuán)。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中所述保護(hù)基團(tuán)選自甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、對(duì)-甲氧基芐基或芐基。
36.藥用組合物，包含權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)的化合物。
37.用于成像淀粉樣蛋白沉積物的診斷組合物，它包括權(quán)利要求1-33任一項(xiàng)的發(fā)射性標(biāo)記化合物；和藥用可接受的賦形劑或稀釋劑。
38.用于成像淀粉樣蛋白沉積物的方法，該方法包括a.將可檢測(cè)量的權(quán)利要求37的診斷組合物引入到哺乳動(dòng)物體內(nèi)；和b.使所述標(biāo)記化合物與淀粉樣蛋白沉積物結(jié)合足夠的時(shí)間；和c.檢測(cè)與一種或多種淀粉樣蛋白沉積物結(jié)合的所述標(biāo)記化合物。
39.抑制哺乳動(dòng)物體內(nèi)淀粉樣蛋白斑聚集的方法，該方法包括給予有效抑制淀粉樣蛋白斑聚集量的權(quán)利要求36的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種成像淀粉樣蛋白沉積物的方法和標(biāo)記的化合物，以及用于成像淀粉樣蛋白沉積物的標(biāo)記化合物的制備方法。本發(fā)明還涉及用于抑制淀粉樣蛋白聚集形成淀粉樣蛋白沉積物的化合物以及這種化合物的制備方法，并涉及向淀粉樣蛋白沉積物輸送治療劑的方法。
文檔編號(hào)C07C211/45GK1549731SQ02816829
公開日2004年11月24日 申請(qǐng)日期2002年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月27日
發(fā)明者H·F·昆格, M-P·昆格, Z-P·莊, H F 昆格, じ 申請(qǐng)人:賓夕法尼亞州大學(xué)理事會(huì)